Heact 30 Mg/3 Ml Sc Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

VBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HEACT 30 mg/3 ml SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

3 ml'lik çözelti içeren her bir kullanıma hazır enjektör, 30 mg ikatibanta eşdeğer 34,58 mg ikatibant asetat içerir. Çözeltinin her ml'si, 10 mg ikatibant içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 25,5 mg

Sodyum hidroksit k.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

HEACT, C1-esteraz-inhibitörü eksikliği olan yetişkinlerde, adolesanlarda ve 2 yaş ve üzeri çocuklarda herediter anjiyoödemin (HAÖ) akut ataklarının semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

HEACT, bir Sağlık Mesleği Mensubu kılavuzluğu altında kullanım içindir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji:

Yetişkinler:

Önerilen doz, HEACT 30 mg'ın tek bir subkütan enjeksiyonudur.

Olguların çoğunda, bir atağın tedavi edilmesi için tek bir HEACT enjeksiyonu yeterlidir. Semptomlardaki azalmanın yetersiz olması, veya semptomların nüks etmesi halinde, 6 saatinardından, ikinci bir HEACT enjeksiyonu uygulanabilir. İkinci enjeksiyonun, semptomlarıazaltmada yetersiz kalması durumunda veya semptomların nüks etmesi halinde diğer bir 6 saatinardından üçüncü bir HEACT enjeksiyonu uygulanabilir. Yirmi dört saatlik bir periyot içerisinde,HEACT enjeksiyonu üç defadan fazla uygulanmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, ayda 8'den fazla ikatibant enjeksiyonu uygulanmamıştır.

1/12

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda (2 ila 17 yaş arası) vücut ağırlığına göre önerilen dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 1. Pediyatrik popülasyon için doz rejimi

Vücut Ağırlığı Doz (Enjeksiyon hacmi) 12 - 25 kg 10 mg (1 mL) 26 - 40 kg 15 mg (1,5 mL) 41 - 50 kg 20 mg (2 mL) 51 - 65 kg 25 mg (2,5 mL) > 65 kg 30 mg (3 mL)

Klinik çalışmada, her bir HAÖ atağı başına birden fazla ikatibant asetat enjeksiyonu uygulanmamıştır.

2 yaşından küçük veya 12 kg'dan daha az vücut ağırlığı olan çocuklarda, güvenlilik ve etkililik kanıtlanmadığı için hiçbir dozaj rejimi önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

HEACT, tercihen karın bölgesine subkütan yolla uygulanır.

HEACT, bir sağlık personeli tarafından subkütan enjeksiyon tekniği eğitimi verildikten sonra, hastanın kendisi ya da hasta yakını/bakıcısı tarafından uygulanabilir.

HEACT'ın hastanın kendisi tarafından uygulanmaya başlanması kararı, sadece herediter anjiyoödem tanı ve tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4)

HEACT yalnızca tek bir kullanım içindir.

HEACT, uygulanacak hacimden (3 mL) dolayı, yavaş bir şekilde enjekte edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşından küçük veya 12 kg'dan daha az vücut ağırlığı olan çocuklarda, güvenlilik ve etkililik kanıtlanmadığı için hiçbir dozaj rejimi önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda kullanıma ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Yaşlı hastaların, ikatibanta sistemik maruziyetlerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durumun, HEACT'ın güvenliliği açısından anlamı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

2/12

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Larenjiyal ataklar

Larenjiyal atakları olan hastalar, enjeksiyondan sonra hekimin taburcu edilmeyi güvenli olarak değerlendirmesine kadar, uygun bir sağlık kurumunda kontrol altında tutulmalıdır.

İskemik kalp hastalığı

İskemik koşullar altında, tip 2 bradikinin reseptörü antagonizmasından dolayı, teorik olarak, kardiyak fonksiyonda bir bozulma ve koroner kan akışında bir azalma meydana gelebilir. Bunedenle, HEACT, akut iskemik kalp hastalığı veya stabil olmayan angina pektorisi olan hastalaradikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

İnme

Bir inmenin hemen ardından B2 reseptörü blokajının yararlı etkisini destekleyen kanıtların varlığına rağmen, ikatibantın, bradikinin olumlu 'geç dönem nöroprotektif etkilerini'azaltabileceği şeklinde teorik bir olasılık vardır. Dolayısıyla, bir inmeyi takip eden haftalarda,hastalara ikatibant dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Kendi kendine uygulama

Daha önce hiç HEACT almamış olan hastalar için, ilk tedavi, bir sağlık kurumunda veya bir hekimin kılavuzluğunda verilmelidir.

Kendi kendine veya hasta yakını /bakıcı tarafından uygulanan tedavinin ardından semptomların yeterince azalmaması veya semptomların nüks etmesi halinde, hastanın veya hasta yakını/bakıcının doktorabaşvurması önerilmektedir. Yetişkinler için aynı atak için gerekli olabilecek bir sonraki doz birsağlık kurumunda uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Adolesanlar veya çocuklarda aynı atak içintekrar eden dozların uygulanmasına ilişkin veri yoktur.

Bir laringeal atak yaşayan hastalar, daima doktora başvurmalıdır ve evde bir enjeksiyon almalarının ardından bir sağlık kurumunda gözlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda ikatibant ile birden fazla HAÖ atağının tedavisi konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP450 ile ilgili farmakokinetik ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

3/12

HEACT'ın, anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. ACE inhibitörleri, bradikinin düzeylerindeki olası artıştan dolayı, HAÖhastalarında kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda ikatibant ile etkileşim konusunda veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı ile ilgili bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İkatibant için, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar rahim implantasyonu ve doğum üzerinde etkileri olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) ancak insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

HEACT, gebelik süresince sadece hastanın elde edeceği olası yararlar fetüsün maruz kalacağı olası risklerden fazla olduğu zaman (ör. potansiyel olarak yaşamı tehdit eden laringeal atakların tedavisiiçin) kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İkatibantın, insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak, emziren ve HEACT almak isteyen kadınların, tedaviden sonra 12 saat süreyle emzirmemesi önerilmektedir.

İkatibant, emziren sıçanların sütüne, maternal kandakine benzer konsantrasyonlarda geçmektedir. Sıçan yavrularının doğum sonrası gelişiminde herhangi bir etki saptanmamıştır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda, hem sıçanlarda hem de köpeklerde ikatibantın tekrarlı kullanımı ile, üreme organları üzerinde etkisi olduğu görülmüştür. İkatibantın, erkek farelerin ve sıçanlarınüreme yeteneği üzerine etkisi yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

39 sağlıklı erişkin kadın ve erkek üzerinde yapılan çalışmada bireyler gün içerisinde her 6 saatte birer dozdan toplam 3 doz uygulanacak şekilde 3 gün boyunca toplam 9 doz 30 mg ile tedaviedilmiştir. Referans değerlere göre kadın ya da erkek üreme hormonlarının bazal ve GnRH ilestimule edilmiş konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişim gözlenmemiştir.İkatibantın, kadınlarda luteal faz progesteron ve luteal fonksiyon ya da menstrual siklus uzunluğuüzerinde, erkeklerde de sperm sayısı, hareketliliği ve morfolojisi üzerinde anlamlı etkileriolmamıştır. Bu çalışma için kullanılan doz rejiminin klinik ortamda sürdürülmesi pek mümkündeğildir.

4/12

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HEACT, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. HEACT kullanımının ardından, bitkinlik, letarji (uyuşukluk), yorgunluk, uyku hali ve baş dönmesi bildirilmiştir. Bu semptomlar,bir HAÖ atağının sonucu olarak meydana gelebilir. Hastalara, yorgunluk veya baş dönmesihissettiklerinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Ruhsatlandırma için kullanılan klinik çalışmalarda, toplam 999 HAÖ atağı, bir sağlık personeli tarafından subkütan olarak uygulanan 30 mg İkatibant ile tedavi edilmiştir. İkatibant 30 mg SC, birsağlık personeli tarafından, 129 sağlıklı deneğe ve 236 HAÖ hastasına uygulanmıştır.

Klinik denemelerde subkütan ikatibant ile tedavi edilen deneklerin neredeyse tamamında, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar (cilt irritasyonu, şişkinlik, ağrı, kaşıntı, eritem, yanma hissi ilekarakterize) gelişmiştir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafif ila orta şiddette, geçici idi ve başka birmüdahale olmaksızın iyileşti.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki mevcut verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tablo 2: İkatibant ile bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı (insidans kategorisi) Advers etki Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Bilinmiyor: Döküntü, eritem, kaşıntı Ürtiker Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonları (Enjeksiyon yerinde morarma, hematom, yanma, eritem,hipoestezi, irritasyon, uyuşma, ödem, ağrı,basınç hissi, kaşıntı, şişkinlik, ürtiker vesıcaklık) Yaygın: Ateş Araştırmalar Yaygın: Transaminazda artış

5/12

Pediyatrik popülasyon:

HAÖ bulunan toplam 32 pediyatrik hastaya (2-11 yaş arası 8 çocuk ve 12-17 yaş arası 24 adolesan) klinik çalışmalarda ikatibant tedavisi uygulanmıştır. 31 hastaya tek doz ikatibant uygulanmış ve 1hastaya (adolesan) iki HAÖ atağı için ikatibant (toplamda iki doz) verilmiştir. İkatibant,maksimum doz 30 mg olacak şekilde, vücut ağırlığına göre 0,4 mg/kg'lık bir dozda, subkütanenjeksiyon olarak uygulanmıştır.

Subkütan ikatibant ile tedavi edilen çocuk hastalarda çoğunlukla eritem, şişlik, yanma hissi, cilt ağrısı ve kaşıntı/pruritus gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlenmiştir; bu reaksiyonlar hafifve orta şiddette olup yetişkinlerde bildirilen reaksiyonlar ile uyumludur. İki pediyatrik hastada,ciddi olarak değerlendirilen ve 6 saat içinde tamamen ortadan kalkan enjeksiyon bölgesireaksiyonları yaşanmıştır. Bu reaksiyonlar eritem, şişlik, yanma ve sıcaklık hissidir.

Klinik çalışmalarda üreme hormonlarında klinik olarak önemli değişiklikler gözlenmemiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması İmmünojenisite

Kontrollü faz III denemelerde yetişkinlerdeki tekrarlı tedavi boyunca, nadir olgularda, anti-ikatibant antikorlarına karşı geçici pozitiflik gözlemlenmiştir. Bütün hastalarda, etkililik korunmuştur. İkatibant ile tedavi edilen bir hastanın test sonucu, ikatibant ile tedaviden önce vesonra, anti-ikatibant antikorları için pozitif çıkmıştır. Bu hasta 5 ay süreyle takip edilmiş ve sonrakinumuneler, anti-ikatibant antikorları için negatif çıkmıştır. İkatibant ile herhangi bir aşırı duyarlılıkveya anafilaktik reaksiyonlar rapor edilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına ilişkin herhangi bir klinik bilgi mevcut değildir.

3,2 mg/kg'lık bir intravenöz doz (terapötik dozun yaklaşık 8 katı), sağlıklı deneklerde geçicieritem, kaşıntı veya hipotansiyona neden olmuştur. Terapötik müdahale gerekli olmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, herediter anjiyoödem tedavisinde kullanılan ilaçlar

ATC kodu: B06AC02 Etki mekanizması:

HAÖ'ye (bir otozomal dominant hastalık), C1-esteraz inhibitörünün eksikliği veya fonksiyon bozukluğu neden olur. HAÖ ataklarına, klinik semptomların gelişiminde anahtar mediyatör olanbradikininde bir artış eşlik eder.

6/12

HAÖ, üst solunum yolunu, cildi ve gastrointestinal yolu kapsayan, tekrarlayan subkütan ve/veya submukozal ödem atakları şeklinde görülür. Bir atak genellikle 2 ila 5 gün devam eder.

İkatibant, tip 2 bradikinin (B2) reseptörünün seçici kompetitif antagonistidir. Bradikinine benzer bir yapıya sahip olan, ancak proteinojenik olmayan 5 amino aside sahip bir sentetik dekapeptittir.HAÖ'de bradikinin konsantrasyonlarındaki artış, klinik semptomların gelişimindeki anahtarmediyatördür.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı genç bireylerde, 4 saat boyunca 0,8 mg/kg doz; 3 gün süreyle 1,5 mg/kg/gün veya 0,15 mg/kg/gün dozlarında uygulanan ikatibant ile bradikinin tarafından indüklenen hipotansiyon,vazodilatasyon ve refleks taşikardisi önlenmiştir. Bradikinin test dozu 4 kat artırıldığı zamanikatibantın kompetitif (yarışmalı) bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Etkililik verileri, bir açık-etiketli Faz II çalışmadan ve üç kontrollü Faz III çalışmadan elde edilmiştir.

Faz III klinik çalışmalar (FAST-1 ve FAST-2), randomize edilmiş, çift-kör, kontrollü çalışmadır ve komparator haricinde (birinde, komparator olarak oral traneksamik asit ve diğerinde, plasebokontrollü) özdeş tasarımlara sahiptir. Toplam 130 hasta, 30 mg dozunda ikatibant (63 hasta), veyakomparator (traneksamik asit - 38 veya plasebo - 29 hasta) almak üzere randomize edilmiştir.Takip eden HAÖ atakları, bir açık etiketli uzatma fazında tedavi edilmiştir. Laringeal anjiyoödemsemptomlarına sahip olan hastalar, ikatibant ile açık etiketli tedavi almıştır. Primer etkililiksonlanım noktası, bir görsel analog skala (VAS) kullanılarak gösterilen, semptomların giderildiğiana kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Tablo 3, bu çalışmalar için etkililik sonuçlarınıgöstermektedir.

FAST-3, medyan yaşı 36 yıl olan 98 yetişkin hastadaki, randomize edilmiş, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu bir çalışmasıdır. Hastalar, subkütan enjeksiyon ile 30 mg ikatibant veya plaseboalmak üzere randomize edilmiştir. Bu çalışmadaki hastaların bir alt kümesinde, androjenler,antifibrinolitik ajanlar veya C1 inhibitörleri almakta iken, akut HAÖ atakları meydana gelmiştir.Primer sonlanım noktası, bir 3-maddeli kompozit görsel analog skoru (VAS-3) kullanılarakdeğerlendirilen, şişme, ağrı, abdominal ağrı semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçensüredir. Tablo 4, FAST-3 için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

Bu çalışmalarda, ikatibant kullanan hastalarda, semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen medyan süre (sırasıyla, 2,0, 2,5, ve 2,0 saat), traneksamik asit (12,0 saat) ve plasebo (4,6, ve 19,8saat) ile karşılaştırıldığında, daha kısa olmuştur. İkatibantın tedavi etkisi, sekonder etkililiksonlanım noktaları ile doğrulanmıştır.

Bu kontrollü Faz III çalışmaların entegre analizinde, semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen zaman ve primer semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen süre, yaş grubundan,cinsiyetten, ırktan, ağırlıktan, hastanın androjenler veya antifibrinojenler kullanıpkullanmamasından bağımsız olarak, benzer bulunmuştur.

Yanıt, kontrollü Faz III denemelerdeki tekrarlayan ataklar boyunca da tutarlı bulunmuştur. Toplam

7/12

237 hasta, 1278 akut HAÖ atağı için, 30 mg ikatibantın 1386 dozu ile tedavi edilmiştir. İkatibant ile tedavi edilen ilk 15 atağın (1030 atak için 1114 doz) değerlendirmesinde, semptomlarınhafiflemeye başladığı zamana kadar geçen süre (2,0 ila 2,5 saat), ataklar boyunca benzerdir. BuHAÖ ataklarının % 92,4'ü, tek bir doz ikatibant ile tedavi edilmiştir.

Tablo 3: FAST-1 ve FAST-2 için etkililik sonuçları

İkatibant ile Traneksamik asit veya Plasebonun Kontrollü Klinik Çalışması: Etkililik sonuçları FAST-2 FAST-1 İkatibant Traneksamik asit İkatibant Plasebo Tedavi amaçlı analizde 36 38 Tedavi amaçlı analizde 27 29 (TAA) yer alan birey sayısı (TAA) yer alan birey sayısı Başlangıç VAS (mm) 63,7 61,5 Başlangıç VAS (mm) 69,3 67,7 Başlangıçtan 4 saate kadar -41,6 -14,6 Başlangıçtan 4 saate kadar -44,8 -23,5 değişiklik değişiklik Tedaviler arasındaki fark -27,8 (-39,4, -16,2) Tedaviler arasındaki fark -23,3 (-37,1, 9,4) (%95 CI, p-değeri) p < 0,001 (%95 CI, p-değeri) p = 0,002 4 saat içerisinde referans -54,0 -30,3 4 saat içerisinde referans -54,2 -42,4 değere göre değişim değere göre değişim Tedaviler arasındaki fark -24,1 (-33,6, -14,6) Tedaviler arasındaki fark -15,2 (-28,6, -1,7) (%95 güven aralığı, p- je~er:\ p < 0,001 (%95 güven aralığı, p-değeri) p = 0,028 Semptomların Semptomların giderilmesinin giderilmesinin başlamasına kadar geçen başlamasına kadar geçen medyan süre (saat) medyan süre (saat) Bütün ataklar (N=74) 2,0 12,0 Bütün ataklar (N=56) 2,5 4,6 Tedavinin başlamasından 4 Tedavinin başlamasından 4 saat sonraki yanıt oranı (%, saat sonraki yanıt oranı (%, CI) CI) Bütün ataklar (N=74) 80,0 30,6 Bütün ataklar (N=56) 66,7 46,4 (63,1, 91,6) (16,3, 48,1) (46,0, 83,5) (27,5, 66,1) Semptomların Semptomların giderilmesinin başlamasına giderilmesinin başlamasına kadar geçen medyan süre: kadar geçen medyan süre: bütün semptomlar (saat): bütün semptomlar (saat): Abdominal ağrı 1,6 3,5 Abdominal ağrı 2,0 3,3 Ciltte şişkinlik 2,6 18,1 Ciltte şişkinlik 3,1 10,2 Ciltte ağrı 1,5 12,0 Ciltte ağrı 1,6 9,0

8/12

Semptomların neredeyse tamamen hafiflemesinekadar geçen medyan süre(saat)			Semptomların neredeyse tamamen hafiflemesinekadar geçen medyan süre(saat)
Bütün ataklar (N=74)	10,0	51,0	Bütün ataklar (N=56)	8,5	19,4
Semptomların gerilemesine kadar geçen medyan süre,hasta tarafından (saat)			Semptomların neredeyse tamamen giderilmesinekadar geçen medyan süre(saat)
Bütün ataklar (N=74)	0,8	7,9	Bütün ataklar (N=56)	0,8	16,9
Genel hasta iyileşmesine kadar geçen medyan süre,hekim tarafından (saat)			Genel hasta iyileşmesine kadar geçen medyan süre,hekim tarafından (saat)
Bütün ataklar (N=74)	1,5	6,9	Bütün vakalar (N=56)	1,0	5,7

Tablo 4. FAST-3 için etkililik sonuçları

Etkililik sonuçları: FAST-3; Kontrol fazı--ITT popülasyonu Sonlanım noktası İstatistikler İkatibant Plasebo p-değeri N=43 N=45 Primer sonlanım noktası Semptomların Giderilmesinin Başlangıcına Kadar Geçen Süre-- Kompozit VAS (saat) Medyan 2,0 19,8 <0,001 Diğer sonlanım noktaları Primer Semptomların Giderilmesinin BaşlangıcınaKadar Geçen Süre (saat) Medyan 1,5 18,5 <0,001 Kompozit VAS Skorunda, tedaviden 2 saat sonraki değişim Ortalama -19,74 -7,49 <0,001 Kompozit Denek Tarafından Değerlendirilen SemptomSkorunda, 2. saatteki değişim Ortalama -0,53 -0,22 < 0,001 Kompozit Araştırıcı Tarafından Değerlendirilen SemptomSkorunda, 2. saatteki değişim Ortalama -0,44 -0,19 < 0,001

9/12

Semptomların Neredeyse Tamamen Giderilmesine KadarGeçen Süre (saat)	Medyan	8,0	36,0	0,012
Denek Tarafından Değerlendirilen BaşlangıçSemptom İyileşmesine KadarGeçen Süre (saat)	Medyan	0,8	3,5	< 0,001
Araştırıcı Tarafından Değerlendirilen BaşlangıçGörsel Semptom İyileşmesineKadar Geçen Süre (saat)	Medyan	0,8	3,4	< 0,001

Larinksi etkileyen HAÖ atağı geçiren toplam 66 hasta bu kontrollü faz III klinik çalışmalarında tedavi edilmiştir. Semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen süre açısından, laringealolmayan HAÖ atağı geçiren hastaların sonuçları benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

Toplam 32 hasta ile açık etiketli, randomize olmayan, tek kollu bir çalışma (HGT-FIR-086) yürütülmüştür. Tüm hastalar en az bir doz ikatibant (maksimum 30 mg doza kadar 0,4 mg/kg vücutağırlığı) almış ve hastaların çoğu en az 6 ay boyunca takip edilmiştir. On bir hasta prepubertal ve21 hasta pubertal veya postpubertal durumdaydı.

Etkililik popülasyonu, HAÖ atağı için ikatibant ile tedavi edilen 22 hastadan (11 prepubertal ve 11 pubertal/postpubertal) oluşmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası, semptom skoru bildiren bir kompozit araştırmacı tarafından ölçülen semptom rahatlamasının (TOSR) başlangıcının olduğu zaman olarak belirlenmiştir.Semptom rahatlaması, %20 oranında semptom iyileşmesinin gerçekleşmesi için geçen zaman(saat) olarak tanımlanmıştır.

Genel olarak, semptom rahatlamasının başlangıcı için medyan süre 1,0 saat olmuştur (%95 güven aralığı, 1,1-1,0 saat). Tedaviden 1 ve 2 saat sonra, sırasıyla hastaların yaklaşık %50 ve %90'ındasemptom rahatlaması başlamıştır.

Genel olarak, minimal semptomların (tüm semptomların hafif ya da yok olduğu, tedavi sonrası en erken zaman) medyan süresi 1,1 saat olmuştur (%95 güven aralığı, 1-2 saat).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İkatibantın farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülere ve hastalara, hem intravenöz, hem de subkütan uygulamanın kullanıldığı çalışmalar ile kapsamlı olarak karakterize edilmiştir. İkatibantın, HAÖ'siolan hastalardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdekine benzerdir.

Emilim:

Subkütan yolla uygulamayı takiben ikatibantın mutlak biyoyararlanımı %97'dir. Maksimum konsantrasyona ulaşana kadar geçen süre yaklaşık olarak 30 dakikadır.

10/12

Dağılım:

İkatibantın dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L'dir. Plazma proteine bağlanma oranı

%

44'tür.

Biyotransformasyon

İkatibant, proteolitik enzimler tarafından büyük ölçüde idrarda atılan inaktif metabolitlere metabolize edilir.

İn vitro

çalışmalar, ikatibantın, oksidatif metabolik yolaklar ile yıkılmadığını ve başlıca sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinin (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) birinhibitörü olmadığını ve CYP 1A2'nin ve 3A4'ün bir indükleyicisi olmadığını doğrulamıştır.

Eliminasyon

İkatibant esas olarak metabolize edilerek elimine olur ve dozunun %10'dan daha az bir kısmı ise idrardan değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Klerens yaklaşık 15-20 L/saat'tir ve dozdanbağımsızdır. Terminal plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1- 2 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik Popülasyon

Elde edilen veriler, klerenste, 40 yaşındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, yaşlılarda (75-80 yaş), yaklaşık %50-60 daha yüksek maruziyete yol açan, yaşla bağlantılı bir azalma olduğunugöstermektedir.

Cinsiyet

Veriler, cinsiyetin ve ağırlığın ikatibant farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermektedir.

Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği

Sınırlı veriler ikatibant maruziyetinin hepatik veya renal bozukluk tarafından etkilenmediğini göstermektedir.

Irk

Irkların ikatibant farmakokinetiği üzerindeki etkisi ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Mevcut veriler beyaz (n=132) ve beyaz olmayan (n=40) bireyler arasında klerenste farklılık olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik Popülasyon

İkatibantın farmakokinetiği, HGT-FIR-086 çalışmasında pediatrik HAÖ hastalarında karakterize edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Tek bir subkütan uygulamayı takiben (maksimum 30 mg'a kadar 0,4mg/kg vücut ağırlığı), maksimum konsantrasyon süresi yaklaşık 30 dakika ve terminal yarı ömrüyaklaşık 2 saattir. Atak olsun ya da olmasın HAÖ hastaları arasında ikatibant maruziyetindeherhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Hem yetişkin hem de pediyatrik veriler kullanılarakpopülasyon farmakokinetik modellemesi, pediyatrik HAÖ popülasyonunda düşük vücut ağırlığıiçin daha düşük klirens değerleri ile ikatibant klirensinin vücut ağırlığına bağlı olduğunu

11/12

göstermiştir. Ağırlık bandına göre dozlama için modellemeye bağlı olarak, pediatrik HAÖ popülasyonunda ikatibanta tahmini maruz kalma, yetişkin HAÖ hastalarıyla yapılan çalışmalardagözlemlenen maruziyetten daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür. Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde, dozla bağlantılı birazalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayı reversibl olarakgeciktirdiği gözlenmiştir.

Köpeklerle yapılan 9 aylık çalışmada, Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerde (NOAEL), eğri altında kalan alan (EAA) ile tanımlanan maksimum günlük maruziyetler 30 mg'lik bir subkütandozun ardından insanlardaki EAA değerinin 2,3 katı kadar olmuştur. Sıçanlarda bir NOAELölçülememiştir ancak bu çalışmadan elde edilen bütün bulgular, tedavi edilen sıçanlarda yatamamen ya da kısmen reversibl etkiler göstermiştir. Sıçanlarda test edilen tüm dozlarda böbreküstü bez hipertrofisi gözlenmiştir. Böbrek üstü bez hipertrofisinin, ikatibant tedavisininkesilmesinin ardından geriye döndüğü görülmüştür. Böbrek üstü bez bulgularının klinik önemibilinmemektedir.

İkatibant, erkek farelerin (en yüksek: doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmadı.

İkatibantın sıçanlardaki karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amaçlı, 2 yıllık bir çalışmada, bir terapötik dozun ardından insanlarda elde edilenin yaklaşık 2 katına kadarki maruziyetdüzeylerini veren günlük dozlar, tümörlerin insidansı veya morfolojisi üzerinde bir etkiye sahipdeğildi. Sonuçlar ikatibant için bir karsinojenik potansiyeli göstermemektedir.

Bir standart

in vitroin vivo

test dizisinde, ikatibantın genotoksik olmadığı ortaya çıkmıştır.

İkatibant, sıçanda (en yüksek doz, 25 mg/kg/gün) ve tavşanda (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) erken embriyonik ve fötal gelişim sırasında s.c. enjeksiyon ile uygulandığında teratojenikbulunmamıştır. İkatibant, potent bir bradikinin antagonistidir ve bu nedenle yüksek dozdüzeylerinde tedavi uterin implantasyon süreci ve takip eden erken gebelikteki uterin stabilitesiüzerinde etkilere sahip olabilir. Rahim üzerindeki bu etkiler gebeliğin ileri evrelerinde de ortayaçıkabilir. Bu evrelerde ikatibant sıçanlarda doğumda gecikme ile sonuçlanan yüksek dozlarda (10mg/kg/gün) artan fetal distres ve perinatal ölümler ile tokolitik etki göstermektedir.

Jüvenil sıçanlarda 2 haftalık subkütan doz aralığı bulma çalışmasında, maksimum tolere edilen doz olarak 25 mg/kg/gün belirlenmiştir. Cinsel erişkinliğe ulaşmamış sıçanların, 7 hafta süreylegünde 3 mg/kg ile tedavi edildiği bir jüvenil toksisite çalışmasında, testislerde ve epididimisteatrofi gözlenmiş; gözlenen mikroskobik bulgular kısmen geri döndürülebilir olmuştur. İkatibantınüreme dokuları üzerindeki benzer etkileri, cinsel açıdan olgun sıçanlarda ve köpeklerdegörülmüştür. Bu doku bulguları, gonadotropinin bildirilen etkileri ile tutarlıdır ve takip edentedavisiz geçen dönemde geri dönüşlü olduğu görülmüştür.

12/12

In vitroin vivo6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Glasiyal asetik asit (pH ayarı için)

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tapalı (bromobütil piston tıpa), 3 ml'lik kullanıma hazır enjektör (Tip I Cam) içerisinde 3 ml çözelti.

Ürünümüz ambalajı içerisinde pistonu ve emniyet kilidi takılı kullanıma hazır şırınga olarak hipodermik iğne ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Pediyatrik kullanım

Uygun doz, vücut ağırlığına göre uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Çözelti, berrak ve renksiz olmalıdır ve görünür partiküller içermemelidir. Yalnızca tek kullanım içindir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç San. ve Tic. A.Ş.

13/12

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

2021/323

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ