Cellcept 500 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CELLCEPT 500 mg IV infüzyonluk çözelti için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 500 mg mikofenolat mofetile eşdeğer miktarda mikofenolat mofetil hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür: Yeter miktar içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

IV infüzyon solüsyonu için toz içeren flakon.

IV infüzyon solüsyonu için hazırlanmış liyofilize beyaz renkli toz, %5 dekstroz ile sulandırılması sonucu hafif sarı renkte, 1 mL'de 6 mg mikofenolat mofetil içeren solüsyonuoluşturur (bkz. bölüm 6.6).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CELLCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

CELLCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda mikofenolat mofetil (MMF), transplantasyondansonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir.

CELLCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.

CELLCEPT bir kalsinörin inhibitörü ve/veya kortikosteroidle aynı anda kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

CELLCEPT tedavisi transplantasyon konusunda uzman kişiler tarafından başlatılmalı ve takibi yapılmalıdır.

1/23

CELLCEPT 500 mg IV infüzyonluk çözelti için toz, CELLCEPT'in oral formlarına (kapsül ve tablet) alternatif bir dozaj formu olup, 14 güne kadar kullanılabilir. CELLCEPT 500 mgIV infüzyonluk çözelti için tozun başlangıç dozu, transplantasyonu takiben 24 saatteverilmelidir.

Böbrek transplantasyonunda kullanımı

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) önerilir.

Kalp transplantasyonunda kullanımı

CELLCEPT tedavisine transplantasyonu takiben 5 gün içinde başlanmalıdır. Kalp transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g'dır (günlük doz 3 g).

Karaciğer transplantasyonunda kullanımı

Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) önerilir. IV CELLCEPT, karaciğer transplantasyonunu takiben ilk 4 günverilmeli ve tolere edilebildiği andan itibaren oral CELLCEPT'e başlanmalıdır. Karaciğertransplantasyonlu hastalarda önerilen oral CELLCEPT dozu günde iki kez 1,5 g'dır(günlük doz 3 g).

Red epizodları boyunca tedavi

MPA (mikofenolik asit) mikofenolat mofetilin aktif metabolitidir. Böbrek transplantasyon reddi MPA farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmaz; CELLCEPT dozununazaltılmasına veya kesilmesine gerek yoktur. CELLCEPT'in kalp transplantasyonu reddinitakiben doz ayarlaması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer transplantasyonu reddisüresince farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik transplantasyonlu hastalarda ilk veya refrakter reddinin tedavisi hakkında veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

6 mg/mL konsantrasyona rekonstitüe edilmesini takiben CELLCEPT 500 mg IV infüzyonluk çözelti için toz periferal veya santral venden 2 saatlik bir süre boyunca yavaşintravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için CELLCEPT içeriğindeki kuru tozun veya hazırlanmış çözeltilerinin deri veya mukozal

2/23

membranlarla direkt temas etmesinden kaçınılmalıdır. Eğer bu tip bir temas gerçekleşirse, ilgili bölge su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır; gözler sadece su ile iyice yıkanmalıdır.

Tıbbi rünün kullanmadan önce sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m²) böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemindışında günde iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır. Bu hastalarayrıca dikkatle izlenmelidir. Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalardahiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ciddi kronik böbrek yetmezliğiolan karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur.

Ciddi karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parankim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ciddi hepatik parankim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda CELLCEPT IV'nin güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Pediyatrik böbrek nakli hastalarında CELLCEPT IV'nin farmakokinetiğine dair veribulunmamaktadır. Karaciğer nakli alan pediyatrik hastaların farmakokinetiğ ine dair veribulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz yaşlı hastalar için uygundur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• CELLCEPT; mikofenolat mofetil, mikofenolik asit veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarauygulanmamalıdır. CELLCEPT'e karşı hipersensitivite reaksiyonları gözlenmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Polisorbat 80'e alerjisi olan hastalarda CELLCEPT kullanımıkontrendikedir.

3/23

• CELLCEPT, yüksek derecede etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan, çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Gebelikte istenilmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara CELLCEPT tedavisi uygulanmadan önce gebelik testiyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumundaCELLCEPT gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• CELLCEPT emziren kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplazmalar

İlaç kombinasyonları içeren immunsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immunsupresif tedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma ve özelliklederide olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz.Bölüm 4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok,immunosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.

Deri kanseri riskini en aza indirmek için, güneş ışığına ve UV ışınlara maruziyetin koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlandırılmasıtavsiye edilmektedir.

Enfeksiyonlar

CELLCEPT de dahil olmak üzere, immunosupresanlarla tedavi edilen hastalar fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsisaçısından risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Bu enfeksiyonlara Hepatit B veya Hepatit Creaktivasyonunu da içeren, latent viral reaktivasyonları ve polyomavirüslerinin (BK virüsebağlı nöropati, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili bazen ölümcül olabilen ProgresifMultifokal Lökoensefalopati (PML)) neden olduğu enfeksiyonlar dahildir.İmmunosupresan tedavisi gören taşıyıcı hastalarda Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonusonucu Hepatit vakaları bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar sıklıkla total immunosupresanyükün fazlalığıyla ilişkilidir ve ciddi veya ölümcül sonuçlar doğurabilir. Hekimler, böbrekfonksiyonu bozulmakta olan ve nörolojik semptomları olan immunsuprese hastalarda budurumu ayırıcı tanıda dikkate almalıdırlar. Mikofenolik asit, B ve T lenfositleri üzerindesitostatik bir etkiye sahiptir. Bu nedenle COVİD-19'un şiddeti artabilir. Klinik olarakönemli COVİD-19 vakalarında hastalar için CELLCEPT'in dozunun azaltılması veyakesilmesi düşünülmelidir.

CELLCEPT'i, diğer immunosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır.Bu vakaların bazılarında CELLCEPT tedavisinden alternatif immunosupresan tedavileregeçildiğinde serum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonlarıngörüldüğü CELLCEPT kullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler.Sürekli, klinik olarak anlamlı hipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin T-ve B-lenfositleri üzerindeki potent sitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygunklinik önlem alınmalıdır.

4/23

CELLCEPT'i, diğer immunosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda bronşektazi görüldüğüne dair yayınlanan raporlar olmuştur. Buvakaların bazılarında CELLCEPT tedavisinden başka bir immunosupresan tedaviyegeçildiğinde solunum semptomlarında iyileşme görülmüştür. Bronşektazi riskihipogammaglobulinemiye veya akciğer düzerinde direkt etkiye bağlı olabilir. Ayrıca,bazıları ölümcül olan interstisyal akciğer hastalığı ve pulmoner fibroza dair izole raporlarda olmuştur (bkz Bölüm 4.8). Öksürük ve nefes darlığı gibi tekrarlayan pulmonersemptomları olan hastaların durumlarının ayrıntılı incelenmesi önerilir.

Kan ve immün sistem

CELLCEPT alan hastalar, CELLCEPT'in kendisine, eşzamanlı olarak kullanılan bir ilaca, viral enfeksiyonlara veya bunların kombinasyonlarına bağlı olarak görülebilecek nötropeniiçin takip edilmelidir. CELLCEPT alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikincive üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımıyaptırmalıdırlar. Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1,3 x 10³/mcL),CELLCEPT kullanımına ara verilmeli veya kesilmelidir.

CELLCEPT'i diğer immunosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklıPRCA'nın mekanizması bilinmemektedir. Doz azaltılması veya CELLCEPT tedavisininkesilmesi durumunda PRCA geri dönüşümlü olabilir. Gref reddini minimize etmek için,CELLCEPT tedavisindeki değişiklikler nakil hastalarında yalnızca uygun gözetim altındayapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

CELLCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği yetmezliğine ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunlarıderhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.

Hastalara, CELLCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).İnfluenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusalkılavuzlara başvurmalıdır.

Gastrointestinal

CELLCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla ilişkilendirilmiştir.CELLCEPT aktif ciddi sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.

CELLCEPT, bir IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu yüzden ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhanve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.

Etkileşimler

Kombinasyon tedavisinde mikofenolik asidin (MPA) enterohepatik resirkülasyonu ile etkileşen immunosupresanlar (örn. siklosporin) içeren rejimlerden bu etkiyi göstermeyendiğerlerine (örn. takrolimus, sirolimus, belatacept) geçilirken ya da bunun tam tersiyapılırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu durum MPA maruziyetinde değişikliklere nedenolabilir. MPA'nın enterohepatik döngüsü ile etkileşen diğer sınıflara ait ilaçlar (örn.

5/23

kolestiramin), CELLCEPT'in plazma düzeylerini ve etkililiğini azaltma potansiyel ine sahip olmaları nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). CELLCEPT'in intravenözolarak uygulanmasını takiben bir dereceye kadar enterohepatik resirkülasyonbeklenmektedir. MPA'nın terapötik ilaç monitörizasyonu, kombinasyon tedavisinegeçerken (örn.; siklosporinden takrolimusa veya tam tersi) veya yüksek immunolojik riskiolan hastalarda doğru immunosupresyondan emin olmak için (örn: rejeksiyon riski,antibiyotiklerle tedavi, etkileşimli bir ilacın eklenmesi veya çıkarılması) uygun olabilir.

CELLCEPT'in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, çünkü bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamıştır.

Mikofenolat mofetilin sirolimus ile kombinasyonundaki yarar/risk oranı saptanmamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalarda, bir takım enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invazif hastalığı dahil) ile muhtemel gastrointestinal hemoraji ve pulmoner ödem gibi advers etkilerin riski gençbireylere kıyasla daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

Teratojenik etkiler

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir. Gebelik sırasında MMF maruziyetini takiben spontan düşük (%45 ile 49 oranında) ve konjenital malformasyonlar (%23 ile 27'liktahmini oran) bildirilmiştir. Bu yüzden, organ reddini önlemek için uygun bir alternatiftedavi olması durumunda CELLCEPT gebelik sırasında kontrendikedir. Çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar hastalar, CELLCEPT ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasındariskler hakkında bilgilendirilmeli ve Bölüm 4.6'da sunulan önerileri takip etmelidir (örn.doğum kontrol yöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadınların ilacınbebeğe zarar verme riskini, etkili doğum kontrolü gerekliliğini ve gebelik ihtimalidurumunda acilen hekimleri ile iletişime geçmeleri gerektiğini anladıklarından eminolmalıdır.

Doğum kontrolü (bkz. Bölüm 4.6)

Güçlü klinik kanıtlar, hamilelerde mikofenolat mofetil kullanımında, yüksek düşük riski ve konjenital malfarmasyon gösterdiğinden, tedavi sırasında hamilelikten kaçınmak için tümönlemler alınmalıdır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, ilişkidenkaçınma tercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELLCEPT tedavisinebaşlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı hafta boyunca en az birgüvenilir doğum kontrol yöntemi (bkz. Bölüm 4.3) kullanmalıdır. Başarısız doğum kontrolyöntemi ve istenmeyen gebelik potansiyelini en aza indirmek için eş zamanlı olarakbirbirini tamamlayan iki doğum kontrol yöntemi tercih edilmelidir.

Erkeklere yönelik doğum kontrolü tavsiyeleri için Bölüm 4.6'ya bakınız.

Eğitim materyalleri

Hastalarda mikofenolat mofetil ile fötal maruziyeti önlemek ve ek güvenlilik bilgileri sağlamak amacıyla, sağlık mesleği mensuplarına eğitim materyalleri dağıtılacaktır. Eğitimmateryalleri, mikofenolatın teratojenliği hakkında ayrıntılı bilgi vermekte, tedaviye

6/23

başlamadan önce kontrasepiyon yöntemleri hakkında öneriler ve gebelik testi gerekliliği hakkında yönlendirmeler içermektedir. Teratojenik risk ve gebelik önleme yöntemlerihakkındaki hasta bilgilendirme broşürünün tamamı hekim tarafından, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara ve uygun olduğunda erkek hastalara da sağlanmalıdır.

Ek Önlemler

Hastalar, mikofenolat ile tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca kan bağışında bulunmamalıdır. Erkekler, mikofenolat ile tedavi sırasındaveya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 90 gün boyunca sperm bağışındabulunmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir

Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ilegörülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. MPAG farmakokinetiğindeki değişiklikler(MPAG'de %8 artış) minimaldir ve ve klinik olarak önemli kabul edilmemektedir. Böbrekyetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından,mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübülersekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artmapotansiyeli vardır.

Enterohepatik resirkülasyonuna etki eden tıbbi ürünler (ör: kolestiramin, siklosporin A, antibiyotikler)

CELLCEPT'in etkililiğini azaltma potansiyellerinden dolayı, enterohepatik resirkülasyonuna etki eden tıbbi ürünler ile beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Kolestiramin

4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1,5 g mikofenolat mofetilin oral tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40azalma saptanmıştır. CELLCEPT'in etkililiğini azaltma potansiyelinden dolayı birliktekullanım sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin A

Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak CELLCEPT ve CsA'nın birlikte kullanımı kesilirse, MPA EAA'sında %30 oranında artışbeklenmelidir. CsA, MPA'nın enterohepatik geri dönüşümü ile etkileşerek, CELLCEPT veCsA ile tedavi uygulanan böbrek transplantasyon hastalarında MPA'ya maruziyetlerdesirolimus ya da belatasept ve benzer dozlarda CELLCEPT alan hastalara kıyasla %30-50azalmaya neden olur (bkz. Bölüm 4.4). Bunun aksine, hastalarda CsA'dan MPA'nın

7/23

enterohepatik döngüsü ile etkileşmeyen immunosupresanlardan birine geçildiğinde MPA'ya maruziyette değişikliklerin olması beklenmelidir.

Bağırsakta P-glukuronidaz üreten bakteriyi elimine eden antibiyotikler (örn: aminoglikozid, sefalosporin, flurokinolon ve penisilin sınıfı antibiyotikler) MPAG/MPA enterohepatikdolaşımı etkileyebilir ve bu şekilde düşük sistemik MPA maruziyetine sebep olabilir. Buantibiyotiklerle ilgili bilgi aşağıda mevcuttur:

Siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit

Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında doz öncesi MPA konsantrasyonlarında

%

50 oranındadüşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalma eğilimigöstermiş, antibiyotik kullanımının bırakılmasından sonra birkaç gün içinde kesilmiştir.Doz öncesi seviyedeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olaraktemsil edemeyecektir. Bu nedenle, greft disfonksiyonuna ait klinik kanıt olmamasıdurumunda CELLCEPT dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur. Ancak kombinasyontedavisi boyunca ve antibiyotik tedavisinin hemen sonrasında yakın klinik izlemeyapılmalıdır.

Norfloksasin ve metronidazol

CELLCEPT sağlıklı gönüllülerde ayrı ayrı norfloksasin veya metronidazol ile uygulandığında, önemli bir etkileşim gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin veyametronidazol kombinasyonu, tek doz CELLCEPT sonrasında MPA maruziyetini % 30oranında azaltmıştır.

Trimetoprim/ sülfametoksazol

MPA'nın biyoyararlanımı üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Glukuronidasyonu etkileyen diğer tıbbi ürünler (ör: isavukonazol, telmisartan)

MPA'nın glukuronidasyonunu etkileyen ilaçların birlikte kullanımı, MPA maruziyetini değiştirebilir. Bu nedenle CELLCEPT'in bu ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatliolunması önerilmelidir.

Isavukonazol

isavukonazol ile birlikte uygulandığında MPA EAA0-»da %35 artış gözlenmiştir.

Telmisartan

Telmisartan ile CELLCEPT'in eş zamanlı olarak uygulanması, MPA konsantrasyonlarında yaklaşık %30 azalmaya neden olmuştur. Telmisartan, PPAR gamma (peroksizomproliferatörü ile aktive olan reseptör gamma) ekspresyonunu artırarak ve bunun sonucundaUGT1A9 ekspresyonunda ve aktivitesinde meydana gelen artış ile MPA'nıneliminasyonunu değiştirir. Eş zamanlı olarak telmisartan uygulaması yapılan veyapılmayan CELLCEPT hastaları arasında transplant reddi oranları, greft kaybı oranları yada advers olay profilleri açısından karşılaştırma yapıldığında, farmakokinetik ilaç-ilaçetkileşiminin herhangi bir klinik sonucu görülmemiştir.

8/23

Gansiklovir

Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve CELLCEPT (bkz. Bölüm 4.4) ilegansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak;böbrek tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasınınMPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır.MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmemektedir ve MMF dozayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn.valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalar da gansiklovir için dozönerileri gözlemlenmeli ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, CELLCEPT uygulamasından etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Rifampisin

Aynı zamanda siklosporin almayan hastalarda, CELLCEPT ve rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA0-12 saat)

%%

70 arasında bir azalma gözlenmiştir. Bunedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve kliniketkililik sağlanması amacıyla CELLCEPT dozlarının ayarlanması önerilmektedir.

Sevelamer

Sevelamer ve CELLCEPT'in eş zamanlı kullanımı, herhangi bir klinik sonuç görülmeksizin (örn. greft reddi) MPA'nın Cmaks ve EAA(0-12 saat)'sını sırasıyla

%

30 ve %25 azaltmıştır.Ancak MPA absorbsiyonuna etkisini minimize etmek için, CELLCEPT'in sevelameralımından 1 saat önce veya 3 saat sonra verilmesi tavsiye edilmektedir. CELLCEPT'insevelamer dışındaki fosfat bağlayıcıları ile kullanımına ait veri bulunmamaktadır.

Takrolimus

CELLCEPT ve takrolimus kullanmaya başlayan karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimusun beraber kullanımının MPA'nın EAA veya Cmaks'ına etkisi olmamıştır. Budurumun tersine, takrolimus alan karaciğer transplantasyonu hastalarına çoklu CELLCEPTdozları (günde iki defa 1,5 g) uygulandığında, takrolimus EAA'sında yaklaşık % 20 artışolmuştur. Ancak, böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonlarıCELLCEPT'ten etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Canlı aşılar

Bozulmuş immun yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Potansiyel etkileşimler

Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nın plazma EAA'sını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar

9/23

MPAG ile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CELLCEPT kullanırken gebelikten kaçınılmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, kaçınma tercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELLCEPTtedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı haftaboyunca en az bir güvenilir doğum kontrol yöntemi (bkz. Bölüm 4.3) kullanmalıdır. Eşzamanlı olarak iki tane birbirini tamamlayan doğum kontrol yöntemi tercih edilmektedir.

Gebelik dönemi

CELLCEPT'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir(bkz. Bölüm 5.3).

CELLCEPT, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelikte istenmeyen kullanım ihtimalini ortadankaldırmak için negatif gebelik testi sonucu elde edilmeden tedaviye başlanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3).

Üreme potansiyeli olan kadın hastalar tedavinin başında gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artış konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine gebelikönleme ve planlama hakkında danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır.

CELLCEPT tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, embriyonun mikofenolata istenmeyen maruziyetini önlemek için gebelik testi yapmalıdır.En az 25 mIU/mL'lik hassasiyete sahip iki serum veya idrar bazlı gebelik testiönerilmektedir; ikinci test ilkinden 8-10 gün sonra ve mikofenolat mofetil uygulamayabaşlamadan hemen önce yapılmalıdır. Ölen donörlerden gelen transplantlar için, tedavininbaşlamasından önce 8-10 gün arayla iki testin yapılması mümkün değilse (nakledilecekorgan mevcudiyetinin zamanlaması nedeniyle), tedaviye başlamadan hemen önce birgebelik testi yapılmalı ve 8-10 gün sonra bir başka test daha gerçekleştirilmelidir. Gebelik

10/23

testleri klinik olarak gerekli oldukça tekrarlanmalıdır (örn., doğum kontrolünde bir atlama olduğunun bildirilmesi durumunda). Tüm gebelik testlerinin sonuçları hasta ileincelenmelidir. Gebelik gerçekleşmesi durumunda hastaların hekimleri ile hemen iletişimegeçmesi yönünde talimat verilmelidir.

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir; gebelik sırasında maruziyet durumunda spontan düşükler ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artışa sebep olur;

• Solid organ nakli hastalarında, gebelikte mikofenolat mofetile maruz kalmadurumunda gözlenen spontan düşük oranı

%%

49 olarak bildirilmişken buoran mikofenolat mofetil haricinde immunosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda %12 ila % 33 arasındadır.

• Literatür raporlarına dayanarak gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalankadınlarda canlı doğumların % 23'ü ila % 27'sinde malformasyonlar gözlenmiştir (buoran genel popülasyondaki canlı doğumlarda % 2 ila %3 ve mikofenolat mofetilharicinde immunosupresanlar ile tedavi edilen solid organ nakli hastalarındaki canlıdoğumlarda yaklaşık % 4 ila % 5'tir).

Gebelik sırasında diğer immunosupresanlar ile birlikte CELLCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında multipl malformasyon bildirimleri dahilolmak üzere konjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıda verilen malformasyonlar ensık bildirilenlerdir:

• Kulakta anormallikler (örn. anormal oluşum veya eksik dış kulak), dış kulak yoluatrezisi (orta kulak)

• Yarık dudak, yarık damak, göz çukurunda mikrognati ve hipertelorizm gibi yüzmalformasyonları

• Gözde anormallikler (örn. kolobom)

• Atriyal ve ventriküler septal defekt gibi konjenital kalp hastalıkları

• Parmaklarda malformasyonlar (örn. polidaktili, sindaktili)

• Trake-Özofagus malformasyonları (örn. özofagus atrezisi)

• Ayrık omurga gibi sinir sistemi malformasyonları

• Renal anormallikler

Buna ek olarak aşağıdaki malformasyonlara dair izole raporlar bildirilmiştir:

• Mikroftalmi

• Konjenital koroid pleksus kisti

• Septum pellucidum agenezisi

• Koku siniri agenezisi

Laktasyon dönemi

CELLCEPT emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Mikofenolat mofetilin emziren sıçanlarda süte geçtiği gösterilmiştir, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetile karşı oluşabilecek potansiyel ciddi istenmeyen etki riski nedeniyle CELLCEPT emziren annelerde kontrendikedir.

11/23

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkekler

Sınırlı klinik kanıtlar, babanın mikofenolat mofetile maruziyetini takiben malformasyon ya da düşük riskinde bir artışa işaret etmemektedir.

MPA güçlü bir teratojendir. MPA'nın spermde mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan verilerine dayanan hesaplamalar, potansiyel olarak kadına aktarılabilecekmaksimum MPA miktarının çok az olduğunu, dolayısıyla bunun bir etkiye yol açmasıihtimalinin çok düşük olduğunu göstermektedir. Mikofenolatın hayvan çalışmalarında insanterapötik maruziyetini az miktarda aşan konsantrasyonlarda genotoksik olduğugösterilmiştir; dolayısıyla sperm hücreleri üzerinde genotoksik etki riski tamamen olasılıkdışı bırakılamaz.

Bu nedenle aşağıdaki önlemlerin alınması önerilir: Cinsel olarak aktif erkek hastalar veya onların kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve mikofenolat mofetilinkesilmesinden sonra en az 90 gün boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemikullanmaları önerilmektedir. Üreme potansiyeline sahip erkek hastalar, baba olmanınpotansiyel risklerinin farkında olmalı ve bu riskleri yetkili bir sağlık profesyoneli iletartışmalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CELLCEPT araç ve makine kullanımı üzerinde orta derecede bir etkiye sahiptir. CELLCEPT uyuşukluğa, konfüzyona, baş dönmesine, titreme veya hipotansiyona nedenolabilir, dolayısıyla hastaların araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları gerekir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tahmini toplam 1557 hasta, akut organ reddinin önlenmesinde beş klinik çalışma sırasında CELLCEPT aldı. Bunlardan 991'i üç böbrek çalışmasına, 277'si bir hepatik çalışmaya,289'u bir kardiyak çalışmasına dahil edilmiştir. Azatiyoprin karaciğer ve kalpçalışmalarında ve böbrek çalışmalarının ikisinde karşılaştırmalı olarak kullanılırken diğerböbrek çalışması plasebo kontrollüdür. Tüm çalışma kollarındaki hastalara ayrıcasiklosporin ve kortikosteroid verilmiştir. CELLCEPT ile pazarlama sonrası boyuncabildirilen advers reaksiyon tipleri ile kontrollü böbrek, kalp ve karacaiğer nakliçalışmalarında görülen advers reaksiyon tipleri benzerdir.

CELLCEPT'in siklosporin ve kortiksteroidlerle kombine olarak kullanımıyla ilişkili yaygın ve/veya ciddi advers reaksiyonlar arasında diyare, lökopeni, sepsis ve kusma yeralmaktadır. Ayrıca bazı enfeksiyon türlerinin görülme sıklığının daha yüksek olduğuna dairkanıtlar da mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo listesi

12/23

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre frekansları ile birlikte Tablo 1'de listelenmiştr. Her biradvers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen görülme sıklığı kategorisi, aşağıdaki kuraladayanmaktadır:çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (>

1/1000 ile < 1/100), seyrek (> 1/10000 ile < 1/1000) ve çok seyrek ( < 1/10000). Belirli advers reaksiyonların sıklığında gözlenen büyük farklılıklar nedeniyle, farklı nakilendikasyonları arasında böbrek, karaciğer ve kalp nakil hastaları için görülme sıklığı ayrıolarak sunulmuştur.

Tablo 1 CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilen advers reaksiyonların özeti

Advers ilaç reaksiyonları (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Böbrek nakli n= 991	Karaciğer nakli n=277	Kalp nakli n= 289
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bakteriyel enfeksiyonlar	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Fungal enfeksiyonları	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Protozoal enfeksiyonlar	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Viral enfeksiyonlar	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar
Benign cilt neoplazması	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Lenfoma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Lenfoproliferatif bozukluk	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Neoplazma	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Cilt kanseri	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Saf kırmızı hücre aplazisi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kemik iliği yetmezliği	Yaygın olmyan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Ekimoz	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Lökositoz	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Lökopeni	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pansitopeni	Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Psödolenfoma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Trombositopeni	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Hipogamaglobülinemi	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
Metobolizma ve beslenme hastalıkları
Asidoz	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Hiperkolestrolemi	Çok yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Hiperglisemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hiperkalemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hiperlipidemi	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Hipokalsemi	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Hipokalemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipomagnezemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın

13/23

Hipofosfatemi	Çok yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Hiperürisemi	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Gut	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Kilo kaybı	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar
Konfüzyon durumu	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Depresyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Uykusuzluk	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Ajitasyon	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
Anksiyete	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Anormal düşünme	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Baş ağrısı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipertoni	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Parestezi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Uyuklama	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Tremor	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Konvülsiyon	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Disguzi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Kardiyak hastalıklar
Taşikardi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Vasküler hastalıklar
Hipertansiyon	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipotansiyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Lenfosel	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Venöz tromboz	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Vazodilatasyon	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuluklukları ve mediastinal hastalıklar
Bronşektazi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Öksürük	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Dispne	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İnterstisyel akciğer hastalığı	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
Plevral efüzyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pulmoner fibroz	Çok seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
Abdominal distansiyon	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Abdominal ağrı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Kolit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kabızlık	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İştah azalması	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Diyare	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Dispepsi	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Özofajit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Geğirme	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Şişkinlik	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Gastrit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gastrointestinal kanama	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gastrik ülser	Yaygın	Yaygın	Yaygın

14/23

Dişeti hiperplazisi Yaygın Yaygın Yaygın İleus Yaygın Yaygın Yaygın Ağız ülseri Yaygın Yaygın Yaygın Bulantı Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Pankreatit Yaygın olmayan Yaygın Yaygın olmayan Stomatit Yaygın Yaygın Yaygın Kusma Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Hepatobiliyer hastalıklar Kanda alkali fosfataz yükselmesi Yaygın Yaygın Yaygın Kanda laktat dehidrojenaz yükselmesi Yaygın Yaygın olmayan Çok yaygın Karaciğer enzimlerinde yükselme Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Hepatit Yaygın Çok yaygın Yaygın olmayan Hiperbilirubinemi Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Sarılık Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Akne Yaygın Yaygın Çok yaygın Alopesi Yaygın Yaygın Yaygın Döküntü Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Deri hipertrofisi Yaygın Yaygın Çok yaygın Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları Artralji Yaygın Yaygın Çok yaygın Kas zayıflığı Yaygın Yaygın Çok yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Kanda kreatinin yükselmesi Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Kanda üre yükselmesi Yaygın olmayan Çok yaygın Çok yaygın Hematüri Çok yaygın Yaygın Yaygın Böbrek yetmezliği Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Titreme Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Ödem Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Fıtık Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Rahatsızlık Yaygın Yaygın Yaygın Ağrı Yaygın Çok yaygın Çok yaygın Ateş Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın De novo pürin sentezi inhibitörleri ile ilişkili akutinflamatuar sendrom Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan

Not: 991 (günlük 2 g/3 g CELLCEPT), 289 (günlük 3 g CELLCEPT) ve 277 (günlük 2 g IV/3 g oral CELLCEPT) hasta sırasıyla böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu sonrası reddinönlenmesi amacı ile Faz III çalışmalarda tedavi edilmiştir.

Periferal venöz infüzyona dayandırılabilen advers reaksiyonlar flebit ve trombozdur; her iki advers reaksiyon da CELLCEPT ile tedavi edilen hastaların %4'ünde görülmüştür.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

15/23

Maligniteler

İlaç kombinasyonları içeren immunosupresantedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immunosupresantedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma veözellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır(bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarındaki üç yıllık güvenlilik verileri, malignite sıklığında, 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğertransplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir.

Enfeksiyonlar

İmmunosupresanlarla tedavi edilen tüm hastalar, fırsatçı ajanların ve gizli viral reaktivasyonun neden olduğu enfeksiyonlar dahil olmak üzere artmış bakteriyel, viral vefungal enfeksiyonların (bazıları ölümcül sonuçlara yol açabilir) riski altındadır. Toplamimmunsupresif yük ile risk artar (bkz. Bölüm 4.4). En ciddi enfeksiyonlar, sepsis, peritonit,menenjit, endokardit, tüberküloz ve atipik mikobakteriyel enfeksiyondur. En az bir yılboyunca takip edilen, diğer immunosupresanlarla birlikte CELLCEPT (günlük 2 g veya 3g) alan böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçıenfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMVviremi/sendromlu hastaların oranı %13.5'tir. BK virüsüne bağlı nefropatinin yanısıra JCvirüsüne bağlı progresif multifokal lökoensefalopatinin (PML) vakaları, CELLCEPT dahilolmak üzere immunosupresanlarla tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik bozukluklar

Lökopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni dahil olmak üzere sitopeni, mikofenolat mofetil ile ilişkili bilinen risklerdir ve enfeksiyon ve kanamaların oluşmasına yol açabilirveya katkıda bulunabilir (bkz. Bölüm 4.4). Agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir, bunedenle, CELLCEPT kullanan hastaların düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir(Bkz. Bölüm 4.4). CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan aplastikanemi ve kemik iliği yetmezliği bildirilmiştir.

CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda, kazanılmış Pelger-Huet anomalisi dahil, izole anormal nötrofil morfolojisi vakaları görülmüştür. Bu değişiklikler bozulmuş nötrofilfonksiyonu ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler hematolojik araştırmalarda nötrofillerinolgunluk durumlarında 'sola kayma' gösterebilir, bu da CELLCEPT kullanan hastalar gibibağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gören hastalarda enfeksiyon belirtisi olarak yanlışbulgulara neden olabilir.

Gastrointestinal bozukluklar

En ciddi gastrointestinal bozukluklar, mikofenolat mofetil ile ilişkili riskler olarak bilinen ülserasyon ve kanamadır. Ağız, özofegal, gastrik, duodenal ve intestinal ülserler genelliklehemoraji ile komplike olur, hematez, melena ve hemorajik gastrit ve kolit formları pivotalklinik çalışmalarda sıklıkla bildirilmiştir. En yaygın gastrointestinal bozukluklar isediyare ,bulantı ve kusma şeklindeydi. CELLCEPT ile ilişkili diyare hastalarında endoskopikincelemede izole intestinal villöz atrofi vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

16/23

Aşırı duyarlılık

Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik reaksiyon dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Gebelik, postpartum ve perinatal durumlar

Özellikle ilk trimestırda, mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarda spontan düşük vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Konjenital bozukluklar

Diğer immunosupresanlar ile birlikte CELLCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında konjenital malformasyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

CELLCEPT ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroz vakaları bildirilmiştir.Ayrıca çocuklarda ve yetişkinlerde bronşektazi vakaları bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

CELLCEPT ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda hipogammaglobulinemi bildirilmiştir

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Periferik, yüz ve skrotal ödem dahil olmak üzere ödem, pivotal çalışmalar sırasında çok yaygın olarak bildirilmiştir. Miyalji, boyun ve sırt ağrısı gibi kas-iskelet sistemi ağrısı daçok yaygın olarak bildirilmiştir.

De novo pürin sentezi inhibitörleri ile ilişkili akut inflamatuar sendrom, pazarlama sonrası deneyimde mikofenolat mofetil ve mikofenolik asit ile ilişkili ateş, eklem ağrıları, artrit, kasağrısı ve yüksek enflamatuar belirteçler ile karakterize edilmiş paradoksal birproinflamatuar reaksiyon olarak tanımlanmıştır. Literatür vaka raporları tıbbi ürünkullanımının kesilmesinin ardından hızlı iyileştirme olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerGeriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) genellikle bağışıklık sisteminin baskılanmasına bağlı olarak advers reaskiyon riski daha fazladır. CELLCEPT'i bağışıklık durumunu baskılayıcıkombine tedavinin bir parçası olarak kullanan yaşlı hastalarda, genç hastalara oranla bazıenfeksiyonların (sitomegalovirüs dokulara yayılan hastalık dahil), gastrointestinal kanamave pulmoner ödem görülme riski daha yüksektir.

17/23

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olaybildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacınbilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. Bölüm4.4). Eğer nötropeni gelişirse, CELLCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

MPA ve MPAG'nin klinik olarak anlamlı miktarlarının hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenmez. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA'yıuzaklaştırabilir (bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif

immunosupresanlar

ATC kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geridönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin

de novode novo5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır.

18/23

Dağılım:

Ana madde olan mikofenolat mofetil intravenöz infüzyon boyunca sistemik olarak ölçülebilir. Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda MPA plazma albuminine

%97

oranında bağlanmaktadır.

Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür.MPA'nın EAA'sındaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiyeuğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıylabağlantılıdır.

Biyotransformasyon:

MPA, inaktif fenolik glukuronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz (UGT1A9 izoformu) ile konjuge olur.

In vivo

koşullarda, MPAGenterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür. Minör bir açilglukuronid de(AcMPAG) oluşur. AcMPAG farmakolojik olarak aktiftir ve MMF'nin yan etkilerindenbazılarından (diyare, lökopeni) sorumlu olduğundan kuşkulanılmaktadır.

Eliminasyon:

İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1'i), idrarla MPA olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 vefeçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si)idrarla MPAG olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 mcg/mL), küçük miktarlarda MPAGuzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. kolestiramin), ilacın enterohepatikresirkülasyonunu etkileyerek MPA'nın EAA'sını azaltır (bkz. Bölüm 4.9).

MPA'nın dispozisyonu bazı taşıyıcılara bağımlıdır. Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) MPA'nın dispozisyonundarol oynamaktadır; OATP izoformları, MRP2 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP),glukuronidlerin biliyer atılımı ile ilişkili taşıyıcılardır. Çoklu ilaç direnci proteini 1 de(MDR1) MPA'yı taşıma yetisine sahiptir; ancak katkısı emilim prosesi ile sınırlıgörünmektedir. MPA ve metabolitleri, böbrekte böbrek organik anyon taşıyıcıları ile güçlüdüzeyde etkileşir.

Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştırıldığında, MPA'nınEAA'sı yaklaşık %30, Cmaks'ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisiolmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın Cmaks'ı %40 kadar azalmıştır.

19/23

Oral doz formları için eşdeğerlik

Erken transplant sonrası fazında renal transplant hastalarına günde iki kez 1 g intavenöz CELLCEPT uygulamasının ardından elde edilen MPA'nın EAA değerleri, günde iki kez 1g oral CELLCEPT sonrasında gözlenenlerle karşılaştırılabilir. Karaciğer transplant asyonuhastalarında, günde iki kez 1 g intavenöz CELLCEPT ve ardından günde iki kez 1.5 g oralCELLCEPT uygulanan böbrek transplantasyonu hastalarında bulunanlara benzer MPA'nınEAA değerleri ile sonuçlandı.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bir tekdoz çalışmasında (her grupta 6 denek), ciddi kronik böbrek yetmezliği olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m²) olgularda, oral dozdan sonraki ortalamaplazma MPA EAA'ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek yetmezliği daha az derecedeolanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek yetmezliği olanolgularda tek doz ortalama MPAG EAA'sı, hafif derecede böbrek yetmezliği olanolgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'ninbilinen böbrek eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda,mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır. Ağır kronik böbrekyetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında çalışma yapılmamıştır.

Böbrek greft işlevi geciken hastalar:

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAA(0-12 saat)'ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzerdüzeydedir, ortalama plazma MPAG EAA(0-12 saat) ise 2-3 kat daha yüksektir. Gecikmişböbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA'nın plazma serbest fraksiyonu vekonsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. CELLCEPT dozunun ayarlanmasına gerekolmadığı gözükmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığınınbu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyerhasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Mikofenolat mofetilin ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin, yaşlı hastalarda (> 65 yaş), genç nakil hastalarına kıyasla değişmediği bulunmuştur.

Oral kontraseptif kullanan hastalar:

CELLCEPT (günde iki kez 1 g) ile birlikte etinilestradiol (0,02 mg ila 0,04 mg) ve levonorgestrel (0,05 mg ila 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) veya gestoden (0,05 mg ila0,10 mg) içeren kombine bir oral kontraseptifin birlikte kullanıldığı 18 transpantasyonsuz(immunosupresan kullanmayan) kadın hastanın 3 ardışık adet döngüsü boyunca yapılan birçalışmada, CELLCEPT'in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılaması üzerine bir etkisigörülmemiştir. LH, FSH ve progesteron serum seviyeleri anlamlı şekilde etkilenmemiştir.CELLCEPT ile birlikte kullanımda oral kontraseptiflerin farmakokinetiği etkilenmemiştir(bkz. Bölüm 4.5).

20/23

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 23 katı ile sonuçlanmıştır.

İki genotoksisite analizi

(in vitroin vivoinvitro

testler genotoksik aktivite göstermemiştir.

20 mg/kg/güne kadar oral dozlarda mikofenolat mofetilin erkek sıçanların fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2-3 katıdır.Sıçanlarda yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4,5 m/kg/günlük oral doz ileanneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoftalmi,agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrektransplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerind e bireyde veya sonraki nesillerde hiçbiretkiye rastlanmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, sıçanlarda 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renalanomaliler, diafragmatik ve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlargerçekleşmiştir. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarınatavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primerorganlardır. Bu etkiler, önerilen 2 g/günlük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha azsistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilendozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerindegözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak,maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemikmaruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hastapopulasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarındagözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. Bölüm 4.8).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80 Sitrik asitSodyum klorür

6.2 Geçimsizlikler

21/23

CELLCEPT IV infüzyon solüsyonu, dekstroz intravenöz infüzyonu hariç diğer intravenöz infüzyonlarla geçimsizlik göstermiştir. CELLCEPT IV, diğer IV ilaç veya infüzyonkarışımlarıyla karıştırılmamalı ve birlikte aynı kataterden verilmemelidir.

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilen ürünler haricinde başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

İnfüzyon solüsyonu hazırlamak için toz: 36 ay.

Sulandırılmış solüsyon ve infüzyon solüsyonu: 15-30^oC arasındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır ve hazırlandıktan sonra 4 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

İnfüzyon solüsyonu hazırlamak için toz: 30^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Sulandırılmış solüsyon ve infüzyon solüsyonu: 15-30^oC arasındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır ve hazırlandıktan sonra 4 saat içinde kullanılmalıdır.

Hazırlanan solüsyonun muhafaza şartları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

CELLCEPT 500 mg IV infüzyonluk çözelti için toz içeren flakon, 4 adet cam flakon.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması (6 mg/mL)

CELLCEPT 500 mg IV infüzyonluk çözelti için toz antibakteriyel koruyucu içermemektedir, bu nedenle ürünün seyreltilmesi ve hazırlanması aseptik koşullar altındayapılmalıdır.

CELLCEPT 500 mg IV infüzyonluk çözelti iki adımda hazırlanmalıdır: İlk adımda %5'lik intravenöz glukoz infüzyonu ile sulandırılır ve ikinci adımda %5'lik intravenöz glukozinfüzyonu ile seyreltilir. Hazırlama işleminin detaylı açıklaması aşağıda yer almaktadır:

1. Adım:

a. Her 1 g dozu hazırlamak için CELLCEPT 500 mg IV infüzyonluk çözelti için tozdan 2adet flakon kullanılmaktadır. Her flakonun içine 14 mL %5'lik intravenöz glukozinfüzyonu enjekte ederek sulandırınız.

b. Hafif sarı renkli çözelti oluşana kadar flakonu hafifçe çalkalayınız.

c. Daha fazla seyreltmeden önce, hazırladığınız çözeltide partikül ve renk kaybı olupolmadığına bakınız. Partikül oluşumu varsa veya renksiz olursa flakonu bertaraf ediniz.

2. Adım:

22/23

a. Sulandırılmış 2 flakonu 140 mL %5'lik intravenöz glukoz infüzyonu ile tekrar seyreltiniz(yaklaşık 2 x 15 mL). Elde edilen çözelti son konsantrasyonunda 6 mg/mL mikofenolatmofetil içermektedir.

b. İnfüzyonluk çözeltide partikül ve renk kaybı olup olmadığına bakınız. Partikül oluşumuvarsa veya çözelti renksiz olursa infüzyon çözeltisini bertaraf ediniz.

İnfüzyon çözeltisi kullanmadan hemen önce hazırlanmadıysa, flakonun sulandırılması ve seyreltilmesinden itibaren 3 saat içinde infüzyon çözeltis i uygulanmalıdır. Çözeltileri 15-30°C'de saklayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul Ayazağa Cad. No.4 D/101 Maslak 34396 Sarıyer-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

114/28

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.07.2003 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23