Taxatu 30 Mg /5 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TAXATU 30 mg/5 mL IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre

Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Paklitaksel 6mg/mL

Yardımcı maddeler:

Susuz alkol 391.0mg/mL

Polioksil kastor yağı 527.0 mg/mL

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti

Şeffaf, renksiz hafif sarı çözelti, görünür yabancı partikül içermez.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Over Kanserinde

TAXATU,

• Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birincibasamak tedavisinde,

• İlerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

• TAXATU'nun, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin vesiklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

Birinci basamak tedavide:

• TAXATU ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

- HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğuimmunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarakendikedir.

İkinci basamak tedavide:

• TAXATU, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserininikinci basamak endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinik açıdankontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

TAXATU, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi

Belge DoZVJ56M/)FyRG83 Z W56ZmxXS3kORG§JM0Fy , , Beİğe Takip.Adresi :https://w₁ww.turkiy.e.gqv.tr/saglik-iitck-ebys. ,ww.turkiy.e.gqv.tr/saglik-iitck-ebys. ,

müdahele veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Sayfa 1 / 21

Kaposi Sarkomada

AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlannrn riskini azaltmak için TAXATU uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi TAXATU uygulamasından yaklaşık 6 ve 12saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg deksametazon (veyaeşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin'den oluşabilir.

Daha sonraki TAXATU dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm³ (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm³) olana kadaruygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm³) ya da ciddi periferal nöropati gelişenhastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20 azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı venötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde

Kombinasyon tedavisi

: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V.infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombineedilerek kullanılacak ise TAXATU platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²'dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavi:

TAXATU, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi:

TAXATU, doksorubisin (50 mg/m²) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir.Önerilen TAXATU dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m²'dir.

TAXATU'nun trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²'dir. TAXATU infüzyonuna trastuzumabın ilkdozunu izleyen gün veya önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın daha sonrakidozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi:

Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m² dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, TAXATU uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg) veyafamotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet (difenhidraminhidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg'dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozuönceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik olarak belirgin

Sayfa 2 / 21

bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi:

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır.

Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.

Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise TAXATU platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

TAXATU 175-225 mg/m² dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla uygulanır.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi:

Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m² TAXATU ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100 mg/m²TAXATU uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m²/hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg'a indirilmelidir;

2. TAXATU tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm³ olursa başlatılmalı ya datekrarlanmalıdır;

3. Takip eden TAXATU kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre<500 hücre/mm³) geliştiren hastalarda

%

20 azaltılmalıdır.

4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF)başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

TAXATU, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

TAXATU, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III.-IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tablodasunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Sayfa 3 / 21

< 10 x NÜS	ve	< 1.25 x NÜS	175 mg/m2
< 10 x NÜS	ve	1.26- 2 x NÜS	135 mg/m2
< 10 x NÜS	ve	2.01- 5 x NÜS	90 mg/ m2
> 10x NÜS	veya	>5 x NÜS	Tavsiye edilmez.

^a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

^b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır

Pediyatrik popülasyon:

TAXATU'nun 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

TAXATU'nun yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

(bkz; bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Geriyatrik Kullanım)4.3. Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

TAXATU, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm³'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm³'den düşük olan AIDS'e bağlı Kaposisarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TAXATU kanser ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanlarınbulundurulması gerekir.

TAXATU seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

TAXATU ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır

(bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

TAXATU sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, paklitaksel alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda nadirenölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Sayfa 4 / 21

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse TAXATU infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha TAXATU uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi, dispneve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları TAXATU tedavisinin kesilmesini genelliklegerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. TAXATU ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıç nötrofil sayısı1500 hücre/mm³' den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm³' den az olduğunda) olanhastalara TAXATU uygulanmamalıdır.

TAXATU ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm³'den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. TAXATU uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra TAXATUuygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

Paklitaksel uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun kararıdoğrultusunda TAXATU infüzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. ÖzellikleTAXATU infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletimanormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

TAXATU, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

TAXATU'nun söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyakdeğerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlıolarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir.Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına kararverilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg/m²) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerdekardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyakhasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlartedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devamedilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm TAXATU kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir. TAXATUdehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine olası

etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne bakınız).

Sayfa 5 / 21

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklık şeklinde kendinigöstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonda olduğundan daha sıkgözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitaksel uygulanmasını takiben daha önceekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren raporedilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylarpaklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yerireaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geçgörülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerek infiltrasyonolasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle

n“Pozoloji ve uygulamaşekli ”

bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

TAXATU, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, intrestisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalarında ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddi veyasürekli diyare vakalarının ayırıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanım

TAXATU'nun pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. TAXATU'nun 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m²'den 420 mg/m²'ye kadar giden dozlarda uygulandığı birklinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyükolasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen TAXATU taşıyıcısındaki etanolkomponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyiyoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememeklebirlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla)TAXATU'nun bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri

çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49'u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmaların çoğunda, ciddi

Sayfa 6 / 21

miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, TAXATU ile tedavi edilenyaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgilitahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastalarınsayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalıkkanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük birortalama hayatta kalma oranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubunlehinde olmamıştır.

TAXATU her mililitrede 0.391 g alkol içerir. 300 mg/50 ml'lik bir TAXATU dozu 450 ml bira ya da 175 ml şaraba eşdeğer 20 g alkol içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamileveya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk gruplarındakihastalarda dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı diğer ilaçların etkilerinin değişmesine sebep olabilir.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı araç ve makine kullanmanızı etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların TAXATU üzerindeki etkisi:

Sisplatin

Klinik kombinasyon çalışmalarında TAXATU'nun sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında, paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirginmiyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve İnhibitörleri

Paklitaksel metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. Paklitaksel bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratları,nıninhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin,fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

In vitroin vivoin vitroin vivo

olarak da değiştirilebilir.

Simetidin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

Sayfa 7 / 21

TAXATU'nun başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin

TAXATU doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine TAXATU ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik vestomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (paklitaksel 24 saatte, doksorubisin 48saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleriTAXATU ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik TAXATU infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın verilerinde toksisite paterniüzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

TAXATU'nun metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktifmetabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artanepirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışmalarına ait veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışmalarına ait veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, TAXATU ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığından dolayıpaklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye alınmalıdır.

Gebelik dönemi:

TAXATU gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. Paklitakselin embriyo ve fetüs üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebekadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TAXATU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Sayfa 8 / 21

TAXATU gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. TAXATU ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

TAXATU'nun fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TAXATU etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerindeyapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken bu konularda dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti paklitaksel tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS'e bağlı Kaposi sarkomuolan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar*dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyici tedaviyegereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex,

Pneumocystis carinii, M. avium intracellulare,

özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (özellikle üriner sistem ve üst solunum yolu enfeksiyonları)

Yaygın olmayan: Septik şok

Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virüs enfeksiyonu,

pneumocystis cariniimycobacterium avium

kompleks enfeksiyonu,özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex, idrar yoluenfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni,

Sayfa 9 / 21

Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma

Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker

Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (periferal nöropati), anormal görsel uyarılmış potansiyeller Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motornöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi, atriyoventriküler blok ve taşikardi

Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu,ekstrasistoller, sinus bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, dispne, akciğer zarında efüzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma

Sayfa 10 / 21

Bilinmiyor: Bağırsak tıkanması, bağırsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, özafajit, mukozal enflamasyon,kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış

Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem,onikoliz, akne

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji Yaygın olmayan: Bel ağrısıBilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme

Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel ile (135 veya 175 mg/m² dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleriolan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite:

Paklitakselin doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği

süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm³) 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyon üzerindeki etkisidozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önceradyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Sayfa 11 / 21

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1'inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yoluenfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri HIV hastalığı ve kötüprognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hastapopülasyonunda, hastaların %61'inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropenigelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir. Hastaların yüzde yirmisinintrombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000 hücre/mm³'ün altına düşmüştür; %7'sinintrombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm³ düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütünkürlerin % 4'ünde ve bütün hastaların %14'ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodlarınçoğunluğu lokalize olmuş ve bu olayların sıklığı paklitaksel dozu ve planı ile bağlantısızbulunmuştur.

Nörolojik:

Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genelliklehiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1'inde paklitakselin kesilmesebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensor semptomlariyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler paklitaksel tedavisiiçin bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR):

Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu ve planındanetkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüsağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, terleme ve hipertansiyon dabildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırı duyarlılık reaksiyonları terapötikmüdahale veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülitile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir.Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlikinfüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortayaçıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikmegörülmüştür.

Kardiyovasküler:

Bütün hastaların %12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3'ünde infüzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3'ünde ve bütün kürlerin %1'indeinfüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinus bradikardi, sinustaşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram(EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisi süresince hastaların <%1'inde ciddi kardiyakiletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uyguntedavi uygulanmalı ve paklitaksel tedavisi süresince sürekli elektrokardiyografik izleme

yapılmalıdır.

Sayfa 12 / 21

Gastrointestinal (GI) Toksisite:

Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonlaolduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şokSeyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)

Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)

Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsek bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Sayfa 13 / 21

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi, AV

blok ve senkop, miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizmÇok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu

Seyrek: Bağırsak tıkanması, bağırsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal

sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit,ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)

Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Sayfa 14 / 21

Laboratuvar bulguları

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselmeSeyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş over kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan paklitaksel alanameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/siklofosfamid'den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarakpaklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS'e bağlı Kaposisarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinikçalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin:

Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite,artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilenhastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonlapaklitakseli takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre dahaseyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139-209 ve CA139-022'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m² ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m² dozda paklitaksel ileciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m² doza göre (%3) dahayaygın olduğunu göstermiştir.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceğibildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte trastuzumab

: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonlauygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisinebakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi,diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simpleks, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit veenjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/trastuzumab kombinasyontedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasındankaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan paklitaksel tedavisindeciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığının artmasıylasonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar harici bütüntedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

Sayfa 15 / 21

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin:

Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalpyetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyonfraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi

: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TAXATU doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Pediyatrik hastalardaki doz aşımları akutetanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:

TAXATU'nun aktif maddesi olan paklitaksel antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşim düzeyini arttıran ve depolimerizasyonu önleyerekmikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsalinterfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamikreorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca mikrotübüllerde anormalmikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterleriniindüklemektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m² dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artan dozlar ilebirlikte Cmaks ve EAA'daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunugöstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir.

Sayfa 16 / 21

Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ileilişkilidir.

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(0-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine dair bir kanıtyoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik sapma göstermektedir.

135 ve 175 mg/m² dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13.1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m²'dir.

Dağılım:

İlacın ortalama

%

89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durum dağılımhacmi 198 ila 688 l/m²'dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının ve/veya dokularabağlandığının göstergesidir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğeri mikrosomları ve doku dilimleri ile yapılan

in vitroIn vitro(bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir. Paklitakselin 15-275mg/m² dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun %

1.3 ila % 12.6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir.3- saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m² paklitaksel dozu uygulanan beşhastada radyoaktivitenin % 14'ü idrarda bulunmuş ve %71'i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunantoplam radyoaktivite dozun % 56'sı ila % 101'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulananradyoaktivitenin ortalama % 5'i paklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzeremetabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m²'lik doz %30 artırılarak 175 mg/m²'ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve eğrialtındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Sayfa 17 / 21

Tedavi gören hastanın sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Susuz alkol Polioksil kastor yağı

6.2 Geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infüzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC infüzyontorbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en aza indirmek içinseyreltilmiş TAXATU çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda (polipropilen,poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Sayfa 18 / 21

Açılmamış TAXATU enjeksiyonluk flakonları orijinal ambalajda 25 °C'nin altında saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda odasıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi etkilenmez. Eğerçözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır.

Açıldıktan sonra seyreltilmeden önce:

Flakona çoklu iğne girişinin ardından 25°C'de 28 gün boyunca kimyasal ve fiziksel olarak stabil olduğu gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan ürün açıldıktan sonra 25°C'de maksimum 28 günsaklanmalıdır. Diğer saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

Seyreltme işleminden sonra:

Seyreltilmiş çözelti, son konsantrasyon 0.3 mg/mL ve 1.2 mg/mL olacak şekilde %0.9 NaCl çözeltisi, %0.9 NaCl çözeltisi + %5 glikoz çözeltisi veya %5 glikoz çözeltisi + ringer çözeltisi ileseyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C'de 14 güne kadar ve % 5 glikoz çözeltisi ile seyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C'de 7 güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir. Mikrobiyolojik açıdanhazırlanan çözelti derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanımöncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğunda olmakla birlikte, seyreltmekontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda yapılmamışsa 2- 8°C'de 24 saatten uzun süresaklanmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

TAXATU, 30 mg paklitaksel içeren, 6R şeffaf Tip I cam flakon, 20 mm teflon kaplı gri kauçuk tıpa ve 20 mm Alüminyum flip off mor kapak.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TAXATU sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır. Derive mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. Eğer TAXATU deriyletemas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz membranlarla temas ederse bol suylayıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma, yanma ve kızarıklık görülmüştür.İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı raporedilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infiltrasyon içininfüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

TAXATU mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısıolmamaktadır.

TAXATU infüzyondan önce % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu, % 5 glikoz enjeksiyonu, % 5 glikoz ve % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 glikozlu Ringer çözeltisi ile son konsantrasyon 0.3

1.2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in-line

Belge Do

filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

Sayfa 19 / 21

TAXATU çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

24 saatlik infüzyon periyodun sonunda nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye neden olabileceğinden, aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önceinfüzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

Seyreltilmiş çözelti, son konsantrasyon 0.3 mg/mL ve 1.2 mg/mL olacak şekilde %0.9 NaCl çözeltisi, %0.9 NaCl çözeltisi + %5 glikoz çözeltisi veya %5 glikoz çözeltisi + ringer çözeltisi ileseyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C'de 14 güne kadar ve % 5 glikoz çözeltisi ile seyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C'de 7 güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir. Ürün hemen kullanılmazsa 2-8°C'de 24 saatten daha uzun süre saklanmamalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır. Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için TAXATU kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmezeldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılanambalajın açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibiişlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hem tıbbi ürünün artanı hem de seyreltilmek için ya da infüzyon için hazırlanmış çözeltinin tamamı hastanenin sitotoksik maddelere uygulanan standart prosedürlerine göre ve zararlı atıkların imhaedilmesi için yürürlükte olan yasal gereklere uygun olarak ortadan kaldırılmalıdır.

Sitotoksik ve sitotoksik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajların atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmi Gazetedeyayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç San. Ve Tic. A.Ş.

Koşuyolu Cad. No: 34 34718 Kadıköy / İSTANBULTel: 0 216 544 90 00Faks: 0 216 545 59 92

8. RUHSAT NUMARASI

2021/484

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

. Bu belge

Belge^İİ^kğf^uhsa^ ctePÖftV56ZmxXS3k0RG83M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Ruhsat yenileme tarihi: -

Sayfa 20 / 21