Tisinon 20 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİSİNON 20 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Nitisinon 20 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Opak beyaz gövde/opak beyaz kapak No:3 sert jelatin (sığır kaynaklı) kapsüller içinde beyaz tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 1 herediter tirozinemi (HT-1) tanısı doğrulanmış, yetişkin ve pediyatrik (herhangi bir yaş aralığında) hastaların, tirozin ve fenilalanin diyet kısıtlamasıyla birlikte olmak üzere,tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Nitisinon tedavisi, HT-1 hastalarının tedavisinde uzman bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hastalığın tedavisine, genel sağkalımı artırmak ve karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri ve böbrek hastalığı gibi komplikasyonları önlemek için mümkün olduğunca erken başlanmalıdır.Nitisinon tedavisine ek olarak, fenilalanin ve tirozince kısıtlı diyet gerekmektedir ve plazmaamino asit değerleri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Çocuklarda ve yetişkinlerde tavsiye edilen başlangıç dozu oral yoldan 1 mg/kg/gün'dür. Nitisinon dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır. Dozun günde bir kez uygulanması önerilir.Bununla birlikte, vücut ağırlığı <20 kg olan hastalardaki sınırlı veriden ötürü, bu hastapopülasyonunda toplam günlük dozun ikiye bölünerek verilmesi önerilir.

Doz ayarlaması

Düzenli izleme sırasında, idrarda süksinil aseton, karaciğer fonksiyon test değerleri ve alfa-fetoprotein düzeyleri takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Nitisinon tedavisi başladıktan bir ay sonra idrarda hala süksinil aseton tespit ediliyorsa, nitisinon dozu 1,5 mg/kg/gün'eyükseltilmelidir. Tüm biyokimyasal parametrelerin değerlendirmesi göz önünde

1

bulundurulduğunda, 2 mg/kg/gün'lük doz gerekli olabilir. Bu doz, tüm hastalar için maksimum doz olarak kabul edilmelidir. Biyokimyasal yanıt tatmin edici ise, doz sadece vücut ağırlığıartışına göre ayarlanmalıdır.

Bununla birlikte, yukarıdaki testlere ek olarak, tedavinin başlangıcı sırasında, günde iki dozdan günde bir doza geçiş yapılmalı veya bir kötüleşme varsa, mevcut tüm biyokimyasalparametreler (plazma süksinil aseton, idrar 5-aminolevulinate (ALA) ve eritrosit porfobilinojen(PBG)-sentaz aktivitesi) daha yakından takip edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yaşlılar veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için özel doz önerileri yoktur.

Pediatrik popülasyon:

Mg / kg vücut ağırlığında doz önerisi, çocuklarda ve yetişkinlerde aynıdır.

Bununla birlikte, vücut ağırlığı <20 kg olan hastalarda sınırlı verilere bağlı olarak, bu hasta popülasyonunda toplam günlük dozun ikiye bölünerek uygulanması önerilir.

Uygulama şekli:

TİSİNON oral yoldan alınır.

Kapsülü yutma güçlüğü olan kişilerde ilaç alımından hemen önce kapsül açılmalı, kapsül içeriği az bir miktar su veya yiyecek ile karıştırılmalıdır.

TİSİNON kapsülleri yutmakta zorluk çeken hastalar için 4 mg/ml oral süspansiyon formu da mevcuttur.

Nitisinon tedavisi gıdalarla başlatılıyorsa, bu durum rutin bir şekilde sürdürülmelidir, bkz. Bölüm 4.5.

4.3. Kontrendikasyonlar

TİSİNON'un etkin maddesine veya içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Nitisinon alan anneler emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Plazma tirozin düzeylerinin izlenmesi

Nitisinon tedavisine başlanmadan önce ve sonra yılda en az bir kez düzenli olarak gözlerin Slit-lamp incelemesinin (Biyomikroskopik inceleme) yapılması önerilir. Nitisinon tedavisi sırasında görme bozuklukları gelişen bir hasta gecikmeden bir göz doktoru tarafından muayeneedilmelidir. Bu hastanın diyetini uygulayıp uygulamadığı belirlenmeli ve plazma tirozinkonsantrasyonu ölçülmelidir. Plazma tirozin seviyesinin 500 mikromol/l üzerinde olmasıdurumunda daha kısıtlı tirozin ve fenilalanin diyeti uygulanmalıdır. Metabolik bozuklukhastanın klinik durumunun bozulmasına neden olabileceğinden dolayı, nitisinon alımıazaltılarak veya kesilerek plazma tirozin konsantrasyonunun düşürülmesi tavsiye edilmez.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

2

Karaciğer fonksiyonları, karaciğer fonksiyon testleri ve karaciğer görüntüleme ile düzenli olarak izlenmelidir. Ayrıca, serum alfa-fetoprotein konsantrasyonunun izlenmesi de önerilir.Serum alfa-fetoprotein konsantrasyonu artışı yetersiz tedavinin bir işareti olabilir. Alfa-fetoprotein artışı veya karaciğerde nodül bulguları olan hastalar, her zaman karaciğer kanseriaçısından değerlendirilmelidir.

Trombosit ve beyaz kan hücresi düzeylerinin izlenmesi

Klinik değerlendirme sırasında birkaç vakada reversibl trombositopeni ve lökopeni gözlendiğinden dolayı, trombosit ve beyaz hücre sayısının düzenli olarak izlenmesi tavsiyeedilir.

Kontroller her 6 ayda bir yapılmalıdır; istemeyen etki görülmesi durumunda kontrollerin daha kısa aralıklarla yapılması tavsiye edilir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması

Nitisinon, orta derecede bir CYP2C9 inhibitörüdür. Nitisinon tedavisi bu nedenle, öncelikle CYP2C9 yoluyla metabolize edilen birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Varfarin ve fenitoin gibi CYP2C9 yoluylametabolize edilen dar terapötik pencereye sahip tıbbi ürünlerle birlikte nitisinon kullananhastalar dikkatle izlenmelidir. Birlikte verilen bu tıbbi ürünlerin doz ayarlaması gerekli olabilir(bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nitisinon, CYP3A4 tarafından

in vitro

olarak metabolize edilir ve bu nedenle nitisinon CYP3A4 enzim inhibitörleri ya indükleyicileri ile eş zamanlı alındığında doz ayarlaması gerekliolabilir.

Kararlı durumda 80 mg nitisinon ile yapılan bir klinik etkileşim çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, nitisinon orta derecede bir CYP2C9 inhibitörüdür (tolbütamid EAAdeğerinde 2,3 kat artış), bu nedenle nitisinon tedavisi, birlikte uygulanan öncelikle CYP2C9aracılığıyla metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artmasına nedenolabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Nitisinon, zayıf bir CYP2E1 indükleyicisi (klorzoksazon EAA değerinde % 30 azalma) ve zayıf bir OAT1 ve OAT3 inhibitörüdür (furosemidin EAA değerinde 1,7 kat artış) iken nitisinonCYP2D6'yı inhibe etmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Gıdalar ile resmi etkileşim çalışmaları yapılmamıştır, ancak etkinlik ve güvenlilik verileri oluşturulurken nitisinon yemekler ile birlikte uygulanmıştır. Bu nedenle, nitisinon yemekler ilebirlikte alınmaya başlanmış ise, bu şekilde devam edilmesi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm4.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Nitisinonun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ve doğum kontrol

3

yöntemlerine etkisine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Nitisinonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TİSİNON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nitisinonun insanlarda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları anne sütündeki nitisinona maruziyete bağlı olarak postnatal istenmeyen etkiler ortaya koymuştur.Emzirme dönemindeki bebekler için risk göz ardı edilemediğinden dolayı, TİSİNON kullanananneler emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Nitisinonun üreme yeteneği üzerindeki etkileri konusunda veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nitisinon, araç sürme ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etkiye sahiptir. Gözleri ilgilendiren advers reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8) görmeyi etkileyebilir. Görme etkilenirsehasta, durum düzelene kadar araç ve/veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Nitisinon etki mekanizmasına göre, nitisinon ile tedavi edilen tüm hastalarda tirozin düzeylerini arttırır. Bu nedenle, konjonktivit, kornea opaklığı, keratit, fotofobi ve göz ağrısı gibi yüksektirozin seviyelerine bağlı gözle ilgili advers reaksiyonlar yaygın bir durumdur. Diğer yaygınadvers reaksiyonlar trombositopeni, lökopeni ve granülositopeni dir. Eksfoliyatif dermatitnadiren ortaya çıkabilir.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

En azından tedavi ile ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına ve mutlak sıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklıklar şu şekildetanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlarazalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni, lökopeni, granülositopeni Yaygın olmayan: Lökositoz

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit, korneal opasite, keratit, fotofobi, gözlerde ağrı Yaygın olmayan: Blefarit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

4

Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit, eritematöz döküntü, kaşıntı

Araştırmalar

Çok yaygın: Yüksek tirozin seviyeleri

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Nitisinon tedavisi artmış tirozin düzeyi ile ilişkilidir. Yüksek seviyedeki tirozinin korneal opasite ve hiperkeratoz ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Diyetteki tirozin ve fenilalaninkısıtlaması bu tür tirozinemi ile ilişkili toksisiteyi sınırlandırmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda gözlenen, granülositopeni sadece nadiren şiddetlidir (<0,5x10⁹/L) ve enfeksiyonlarla ilişkili değildi. MedDRA sistem organ sınıfı “Kan ve lenfatik sistemhastalıkları” ile ilgili advers reaksiyonlar devam eden nitisinon tedavisi sırasında gerilemiştir.

Pediyatrik hastalar

Kalıtsal tirozinemi tip 1 (HT-1) tanısı konduktan hemen sonra nitisinon tedavisi başlatıldığı için güvenlik profili temel olarak pediyatrik popülasyona dayanmaktadır. Klinik çalışma vepazarlama sonrası verilere göre, emniyet profilinin pediyatrik popülasyonun farklı altgruplarında farklı olduğu ya da yetişkin hastalardaki güvenlik profilinden farklı olduğugösterilememiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Nitisinonun, tirozinden ve fenilalaninden kısıtlı olmayan normal diyet alan kişiler tarafından yanlışlıkla içilmesi tirozin seviyesinde artış ile sonuçlanır. Artmış tirozin düzeyleri göz, deri vesinir sistemi toksisitesi ile ilişkilidir. Diyetteki tirozin ve fenilalanin kısıtlaması bu türtirozinemi ile ilişkili toksisiteyi sınırlandıracaktır. Doz aşımının spesifik tedavisi ile ilgiliherhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri, çeşitli sindirim sistemi ve metabolizma ürünleriATC kodu: A16AX04

Etki mekanizması

Tip 1 herediter tirozinemi (HT-1)'deki biyokimyasal defekt tirozin katabolik yolağının son enzimi olan fumarilasetoasetat hidrolazın eksikliğidir. Nitisinon, tirozin katabolik yolağındafumarilasetoasetat hidrolazdan önce gelen enzim olan 4-hidroksifenil piruvat dioksijenazınkompetitif inhibitörüdür. Nitisinon HT-1 hastalarında tirozinin normal katabolizmasını inhibeederek toksik ara ürünler olan maleilasetoasetat ve fumarilasetoasetat birikimini önler. HT-1hastalarında, bu ara ürünler toksik metabolitler olan süksinil aseton ve süksinil asetoasetata

5

dönüştürülür. Süksinil aseton, 5- aminolevulinat (ALA) birikimine yol açan porfirin sentez yolağını inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

Nitisinon tedavisi, normal eritrosit porfobilinojen (PBG)-sentaz aktivitesi ve idrarda bulunan 5-aminolevulinate (ALA) ile porfirin metabolizmasının normalize olmasına, süksinil asetonun idrardan atılımını azalmasına, plazma tirozin konsantrasyonunun artmasına ve fenolik asitlerinidrardan atılımının artmasına neden olur. Bir klinik çalışmadan elde edilen veriler tedavinin ilkhaftasında hastaların %90'ından fazlasının idrarındaki süksinil asetonun normalize olduğunugösterir. Nitisinon dozu uygun bir şekilde ayarlandığı zaman idrarda ya da plazmada süksinilaseton saptanmamalıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışma açık etiketli ve kontrolsüzdü. Çalışmada doz sıklığı günde iki kez idi. Nitisinon ile 2, 4 ve 6 yıllık tedaviden sonra sağkalım olasılıkları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

NTBC çalışması (N=250)
Tedaviye başlama yaşı	2 yıl	4 yıl	6 yıl
< 2 aylık	%93	%93	%93
< 6 aylık	%93	%93	%93
> 6 aylık	%96	%95	%95
Tümü	%94	%94	%94

Tarihsel kontrollü olarak yapılmış bir çalışmadan elde edilen verilere göre (van Spronsen ve ark., 1994) sağkalım olasılığı aşağıda gösterilmiştir.

Semptomların başlama yaşı	1 yıl	2 yıl
< 2 ay	%38	%29
> 2-6 ay	%74	%74
> 6 ay	%96	%96

Tarih kayıtlı verilerde tek başına diyet kısıtlaması ile karşılaştırıldığında, nitisinon ile tedavide, hepatoselüler karsinom gelişimi riskinin daha düşük olduğu bulunmuştur. Tedaviye erkenbaşlanması hepatoselüler karsinom gelişimi riskini daha fazla düşürür.

Aşağıdaki tabloda, tedaviye başlama yaşı 24 aydan daha büyük hastalar ile 24 ay ve daha küçük hastalar için nitisinon tedavisi sırasında HCC'nin görülmemesi olasılığı 2 yıl, 4 yıl ve 6 yıl içingösterilmektedir;

NTBC çalışması (N=250)
	Hasta sayısı				HCC olmama olasılığı (% 95 güven aralığı)
	başlangıç	2 yıl	4 yıl	6 yıl	2 yıl	4 yıl	6 yıl
Tüm hastalar	250	155	86	15	%98 (95; 100)	%94 (90; 98)	%91 (81; 100)
Başlangıç yaşı < 24 ay	193	114	61	8	%99 (98; 100)	%99 (97; 100)	%99 (94; 100)

6

Başlangıç	57	41	25	8	%92	%82	%75
yaşı > 24 ay					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)

HT-1'li hastalarda yapılan uluslararası bir araştırmada tek başına diyet kısıtlaması, 2 yaş ve üzeri tüm hastaların

%

18'inde HCC teşhis edildiği saptanmıştır.

HT-1'li 19 hastada günde bir kez dozlamanın etkinliği ve güvenliğini, günde iki kez uygulanan doz ile karşılaştırıldığı çalışmada PK değerlendirilmiştir. AE'lerde yada diğer güvenlikdeğerlendirmelerinde günde bir veya iki kez dozlama arasında klinik olarak önemli farklılıklaryoktu. Hiçbir hastada günde bir kez uygulanan tedavi periyodunun sonunda süksinilaseton (SA)düzeyleri saptanamamıştır. Çalışma, günde bir kez uygulamanın her yaştaki hastada güvenli veetkili olduğunu gösteriyor. Veriler vücut ağırlığı <20 kg olan hastalarla sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Nitisinon ile resmi emilim, dağılım, metabolizma ve eliminasyon çalışmaları yapılmamıştır. 10 sağlıklı erkek gönüllüye tek doz nitisinon kapsül (1 mg/kg) verilmesinden sonra nitisinonunterminal yarı ömrü (medyan) plazmada 54 saat (39 - 86 saat aralığında) olarak bulunmuştur.207 HT-1 hastasının bulunduğu grup üzerinde popülasyon farmakokinetik analiziyürütülmüştür. Klerens ve yarılanma ömrü sırasıyla 0,0956 l/kg/gün ve 52,1 saat olarakbelirlenmiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları ve cDNA-eksprese P450 enzimleri kullanılarak yapılan

in vitro

çalışmalar CYP 3A4-aracılı metabolizmanın sınırlı olduğunu göstermiştir.

Kararlı durumda 80 mg nitisinon ile yapılan bir klinik etkileşim çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, nitisinon, CYP2C9 substratı tolbutamid'in EAAro değerinde 2,3 kat artışaneden olmuştur, bu CYP2C9 un orta derecede inhibisyonunun göstergesidir. Nitisinon,klorzoksazon EAAro değerinde ise yaklaşık %30'luk bir düşüşe neden olmuştur, bu zayıf birCYP2E1 indüksiyonunun göstergesidir. Nitisinon, CYP2D6'yı inhibe etmediğinden,metoprolol EAAro değeri, nitisinon uygulanmasından etkilenmez. Furosemid EAArodeğerindeki 1,7 kat artış OAT1 / OAT3'ün zayıf bir inhibisyonunu gösterir (bkz. Bölüm 4.4 ve4.5).

İn vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nitisinon klinik doz seviyelerinde fare ve tavşanlarda embriyo-fötal toksisite göstermiştir. Tavşanlarda, insanlar için önerilen maksimum dozun (2 mg/kg/gün) yaklaşık 2,5 katından dahayüksek bir doz seviyesinde malformasyonların (umbilikal herni ve gastroşizis) doza bağlı artışıindüklenmiştir.

Fareler üzerinde yapılan bir pre ve postnatal gelişimsel çalışmada, sütten kesilme dönemi boyunca yavrunun hayatta kalma süresi üzerine 5 mg/kg/gün'lük dozla başlayan etkisi ilebirlikte, insanlar için önerilen maksimum dozun 125 ve 25 katı dozlarda yavrunun sırasıylahayatta kalma ve büyüme oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlenmiştir.

7

Sıçanlarda, süt ile nitisinona maruziyet ortalama yavru ağırlığının azalması ve kornea lezyonları ile sonuçlanmıştır.

In vitroIn vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Opak beyaz gövde/opak beyaz kapak No:3 sert jelatin kapsüller içinde beyaz toz. (titanyum dioksit, jelatin (sığır kaynaklı))

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C aralığında buzdolabında saklanmalıdır.

Raf ömrü süresi dâhilinde, ürün kullanılacağı zaman buzdolabından çıkartılır ve 3 aylık süre içerisinde tüketilmek üzere 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. Ürünü kullanan kişi 3aylık sürenin başlangıç tarihini kutu üzerine not etmeli ve 3 aylık sürenin sonunda ürünükullanmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 kapsül içeren çocuk kilitli beyaz PP kapaklı, beyaz HDPE şişe

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8

8. RUHSAT NUMARASI

2019/407

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

9