Anasayfaİlaçlarİlaç Araİlaç Firmaları
Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Truvada 200 Mg/245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRUVADA® 200 mg/245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler

: Her bir film kaplı tablet 200 mg emtrisitabin ve 245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer 300 mg tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler

:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen laktoz): 96 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “GILEAD”, diğer tarafında da “701” işaretli mavi, 19 mm x 8,5 mm boyutlarında, kapsül şeklinde, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TRUVADA®, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaş üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

Antiretroviral tedavide emtrisitabin ve tenofovir disoproksil kombinasyonunun faydasının gösterimi, yalnızca daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalara dayanmaktadır(bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinler:

Günde 1 kere, 1 tablet.

TRUVADA bileşenlerinden biriyle tedavinin kesilmesinin gerektiği veya doz modifikasyonunun gerektiği durumlarda, emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin ayrı preparatları HIV-1 tedavisi içinmevcuttur. Lütfen bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

Oral yolla alınır. TRUVADA'nın yiyeceklerle birlikte alınması tercih edilmelidir. TRUVADA tablet yaklaşık 100 mL su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritilip hemen alınabilir.

1

Eğer TRUVADA dozu atlanmışsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saatin içindeyse, TRUVADA en kısa sürede alınmalı ve normal dozlama planına devam edilmelidir.TRUVADA dozunun atlanmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saatiyaklaştıysa, atlanan doz alınmamalı ve normal dozlama planına devam edilmelidir.

Hasta TRUVADA'yı aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir tablet alınmalıdır. Hasta TRUVADA'yı almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa, başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliğiTablo 1: Renal fonksiyon bozukluğu olan kişiler için dozlam önerileri

HIV-1 enfeksiyonu tedavisi

Hafif renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dk):

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, günde bir kez TRUVADA uygulanmasının uygunolduğunu destekler (bkz. Bölüm 4.4).

Orta derecede renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dk):

 Her 48 saatte bir TRUVADA alımı önerilir, bu öneri değişen derecelerde renal fonksiyonbozukluğu bulunan HIV ile enfekte olmamışhastalarda emtrisitabin ve tenofovir disoproksil içintek doz farmakokinetik verilerin modellemesinedayanır (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli renal fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve hemodiyaliz hastaları:

Uygun doz azaltımları kombinasyon tablet ile elde edilemediğinden, şiddetli böbrek yetmezliği olan(kreatinin klerensi < 30 ml/dk.) ve hemodiyalizeihtiyaç duyan hastalara TRUVADA önerilmez.

Karaciğer yetmezliğiPediatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda TRUVADA'nın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine aşırı duyarlılık.

24.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel


HIV transmisyonu


Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun HlV'in cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmakla birlikte, kalan risk yine de dışlanamaz. Transmisyonuönlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmalıdır.

HIV-1 mutasyonu olan hastalar


K65R mutasyonu olan HIV-1 ile enfekte, daha önce anti-retroviral kullanmış hastalarda, TRUVADA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Hepatit B veya C virüsü ile enfekte olan hastalar


HIV-1 ile enfekte, anti-retroviral tedavi görmüş kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından artmış bir risk altındadır.Hekimler, hepatit B virüsü (HBV) veya hepatit C virüsü (HCV) ile ko-enfekte olmuş HIV-1hastalarının tedavisi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

Hepatit B veya C için eş zamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen aynı zamanda bu tıbbi ürünlerle ilgili Kısa Ürün Bilgilerine başvurun.

Ledipasvirsofosbuvir veya sofosbuvir vevelpatasvir

ile kullanım başlığının altında da bulabilirsiniz.

Tenofovir disoproksil HBV tedavisinde endikedir ve emtrisitabin farmakodinamik çalışmalarda HBV'ye karşı aktivite göstermiştir ancak kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi açısındanTRUVADA'nın güvenliliği ve etkililiğispesifik olarak belirlenmemiştir.

HBV ile enfekte hastalarda TRUVADA tedavisinin kesilmesi, hepatit semptomlarının ciddi akut kötüleşmesiyrle ilişkilendirilebilir. HBV ile enfekte olmuş hastalar, TRUVADA ile tedavinindurdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuar takibi açısından yakındanizlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemişkaraciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesiyle hepatikdekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı


Altta yatan önemli karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, TRUVADA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Tenofovirin farmakokinetiği karaciğer fonksiyonbozukluğu olan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.Emtrisitabinin farmakokinetiği hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir.Emtrisitabinin böbrek yolundan eliminasyonuna ve minimal hepatik metabolizmasına dayanarak,karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TRUVADA için doz ayarlamasına gerekduyulması pek olası değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan HIV-1 ile enfekte hastalarda, , karaciğer fonksiyon anormalliklerindeki sıklık kombine antiretroviraltedavi (KART) sırasında artmıştır ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda,

3

karaciğer hastalığının kötüleşmesine dair kanıt görülür ise, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

Yetişkinlerde renal ve kemik etkiler


Renal etkiler


Emtrisitabin ve tenofovir, esas olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile vücuttan atılır. Tenofovir disoproksilin kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrekfonksiyon bozukluğu, kreatinin düzeyinde artış, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconisendromu dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Renal izleme


HIV-1 enfeksiyonu için TRUVADA tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması önerilir.

Renal risk faktörü taşımayan hastalarda, böbrek fonksiyonunun (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedaviden 2 - 4 hafta sonra, ardından her üç ayda bir ve sonrasında her 3-6 ayda birizlenmesi önerilir.

Böbrek hastalığı riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi gereklidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanım

için aşağıdakilere bakınız.

HIV-1 ile enfekte olmuş hastalarda renal yönetim


TRUVADA alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 mL/dk olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şekerkonsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir(bkz. Bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın veya serum fosfatdüzeyi 1,0 mg/dl'nin (0,32 mmol/L) altına düşen hastalarda TRUVADA tedavisine ara verilmeside düşünülmelidir. Böbrek işlevlerinde progresif azalma olması ve başka bir nedenbulunamaması durumunda da TRUVADA tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 mL/dk) hastalarda, TRUVADA'nın renal güvenliliği çok sınırlı düzeydeincelenmiştir. Kreatinin klerensi 30-49 ml/dk olan hastalarda dozaralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Sınırlı düzeydeki klinikçalışma verileri, uzatılmış dozlam aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artışa vemuhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca, yapılan küçük bir klinikçalışmada, kreatinin klerensi 50 ila 60 mL/dk arasında olan ve her 24 saatte bir emtrisitabinlekombinasyon halinde tenofovir disoproksil alan hastalardan oluşan bir alt grupta 2-4 kat dahayüksek tenofovir maruziyeti ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2).Dolayısıyla, TRUVADA'nın kreatinin klerensi < 60 ml/dk olan hastalarda kullanımı sırasındadikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinin yapılması ve böbrek fonksiyonunun yakındanizlenmesi gerekir. Ayrıca, uzun dozlam aralıklarıyla TRUVADA alan hastalarda tedaviye verilenklinik cevap yakından izlenmelidir. Kombinasyon tabletiyle gereken doz azaltımıyapılamadığından, TRUVADA'nın şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi< 30 ml/dk) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

4

Kemik üzerine etkileri


Kemik anormallikleri (ısrarcı ya da kötüleşen belirgin kemik ağrısı ve seyrek şekilde kırıklara katkıda bulunan osteomalazi gibi) tenofovir disoproksil ile indirgenen proksimal renaltübülopatiyle ilişkilendirilebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir disoproksil, kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmaya sebep olabilir.

Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa veya tespit edildiyse, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi


Lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksilin karşılaştırıldığı daha önce anti-retroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü birklinik çalışmada (GS-99-903), her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın KMY'de küçükazalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral KMY'de azalmalar ve başlangıca göre kemikbiyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil tedavi grubunda anlamlıoranda daha büyüktür. Kalçanın KMY'deki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlıoranda daha büyüktür. Bununla birlikte, bu çalışmada 144. haftadan sonra klinik olarak ilgilikemik anormallikleri açısından kırık riski veya kanıtı artmamıştır.

Başka çalışmalarda (prospektif ve kesitsel) KMY'deki en bariz azalmalar güçlendirilmiş proteaz inhibitörü içeren rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil ile tedavi edilen hastalardagörülmüştür. Sonuç olarak, tenofovir disoproksil ile ilişkilendirilen kemik anormallikleriaçısından ve tenofovir disoproksilin uzun vadede kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkilerihakkındaki limitli veri göz önüne alındığında, kırık riski yüksek olan osteoporozlu hastalar içinalternatif tedavi rejimleri düşünülmelidir.

Laktik Asidoz/Steatozla birlikte Şiddetli Hepatomegali


TRUVADA'nın bileşenleri, tenofovir DF ve emtrisitabin dahil olmak üzere nükleozid analogların tek başına ya da diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde kullanımıyla laktikasidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali, ölümcül vakalar da dahil, bildirilmiştir. Laktikasidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminaz yükselmeleri olmadığında daoluşan hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinik veya laboratuvar bulgularıgeliştiren tüm hastalarda veya enfekte olmamış kişilerde TRUVADA ile tedaviye araverilmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler


Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve glukoz düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlıolabilir. Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisine dair kanıt vardır ancak vücut ağırlığıartışını herhangi bir belirli tedaviyle ilişkilendiren güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidleri veglukozun izlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipidbozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

In uteromaruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon


Nükleo(t)id analogları bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok

5

stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir.

İn uteroin utero

olarak maruz kalan ve özelliklenörolojik bulgular gibi etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulguları olan çocuklarda dikkatealınmalıdır. Bu bulgular, gebe kadınlarda HIV'in vertikal transmisyonunu önlemek için mevcutantiretroviral tedavi kullanımına yönelik önerileri etkilememiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu


KART başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir veciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tipreaksiyonlar, KART tedavisi başlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir.Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonlarıve

Pneumocystis jirovecii

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, immün reaktivasyon durumunda otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, rapor edilen başlangıçzamanı oldukça değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar


TRUVADA veya diğer anti-retroviral tedavilerden birini alan hastalarda, fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle, HIV ileilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altındatutulmalıdırlar.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz özellikleilerlemiş HIV hastalığı ve/veya KART'a uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda bildirilmiştir.Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalaratıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması


Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda TRUVADA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). TRUVADA ile nefrotoksik ajanların eş zamanlıkullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan HIV-1 ile enfekte hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ)başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil bir

6

NSAİİ ile birlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistatla güçlendirilmiş bir proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil alan HIV-1 ile enfekte hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığıbildirilmiştir. Bu hastalarda böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm

4.5) . Böbrek risk faktörleri bulunan HIV-1 hastalarda tenofovir disoproksilin güçlendirilmiş birproteaz inhibitörüyle birlikte uygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

TRUVADA, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid, emtrisitabin veya lamivudin gibi diğer sitidin analogları içeren başka tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm

4.5) . TRUVADA adefovir dipivoksil ile beraber kullanılmamalıdır.

Ledipasvirsofosbuvir, sofosbuvir ve velpatasvir veya sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir

ile kullanım

Tenofovir disoproksilinledipasvir/sofosbuvir,sofosbuvir/velpatasvirveya

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile birlikte uygulanmasının, özellikle tenofovir disoproksil ve bir farmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren HIV rejimi ile birliktekullanıldığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir.

Tenofovir disoproksilinledipasvir/sofosbuvir,sofosbuvir/velpatasvirveya

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. Ledipasvir/sofosbuvirin tenofovir disoproksil ve güçlendirilmişHIV proteaz inhibitörü (örn. atazanavir veya darunavir) ile birlikte uygulanmasıyla ilişkilipotansiyel riskler ve faydalar, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu riski yüksek hastalarda gözönünde bulundurulmalıdır. Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veyasofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile eş zamanlı tenofovir disoproksil ve güçlendirilmiş HIVproteaz inhibitörü alan hastalar, tenofovir disoproksil ile ilişkili advers reaksiyonlar açısındanizlenmelidir.

Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması:


Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Üçlü nükleozid tedavisi


HIV-1 hastalarında tenofovir disoproksil, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, yüksek oranda virolojik yetmezlik veerken aşamada direnç geliştiği bildirilmiştir. Lamivudine ile emtrisitabin arasında yapısalbenzerlik vardır, bu iki ajanın farmakokinetiği ve farmakodinamiğinde de benzerlikler vardır. Bunedenle, TRUVADA, üçüncü bir nükleozid analoğuyla birlikte uygulanırsa aynı sorunlargörülebilir.

Yaşlılar


TRUVADA 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir. Ancak yaşlılarda, böbrek işlevlerinin azalma olasılığı fazla olduğu için, yaşlı hastaların TRUVADA ile tedavisi sırasında bu açıdandikkat edilmelidir.

Yardımcı maddeler


TRUVADA, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp

7

laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

TRUVADA emtrisitabin ve tenofovir disoproksil içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim TRUVADA kullanımıyla da meydana gelebilir. Etkileşim çalışmalarıyalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil, tek başına uygulanan her tıbbi ürün dozuna karşılık birlikte uygulandığında emtrisitabin ve tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği etkilenmemiştir.

İn vitro

ve klinik farmakokinetik etkileşim çalışmaları, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil ile diğer tıbbi ürünlerin, CYP450 aracılı etkileşim olasılığının düşük olduğunu göstermiştir.

Eş zamanlı kullanım önerilmeyen ilaçlar


TRUVADA, emtrisitabin, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid veya diğer sitidin analogları; lamivudin (bkz. Bölüm 4.4) gibi herhangi birini içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

TRUVADA, adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin:

TRUVADA'nın didanozin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve tablo 2).

Böbrek yoluyla itrah edilen tıbbi ilaçlar:

Emtrisitabin ve tenofovir, esasen böbrek yoluyla itrah edildiğinden dolayı, TRUVADA'nın böbrek işlevlerini azaltan ya da aktif tübüler sekresyon(örn: sidofovir) için yarışan ilaçlar ile birlikte kullanımı emtrisitabinin, tenofovirin ya da diğerbirlikte kullanılan tıbbi ilaçların serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda TRUVADA kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer etkileşimler


TRUVADA veya tek tek bileşen(ler)i ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 2'de sıralanmıştır (artış “|” ile, düşüş “j” ile, değişim olmaması “^” ile, günde iki kez“b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir). Varsa,

%

90 güven aralıkları paranteziçinde gösterilmiştir.

8

Tablo 2: TRUVADA'nın tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

ANTİ-ENFEKTİFLER


Antiretroviraller

Proteaz inhibitörleri

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproksil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
q.d.)
 Atazanavir:
EAA: | % 25 (i 42 ila | 3)
Cmaks: | % 28 (i 50 ila t 5)

Cmin: i % 26 (i 46 ila t 10)

Tenofovir:
EAA: t % 37 Cmaks: t % 34Cmi„: t % 29

 Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek fonksiyon bozukluklarını daiçeren dahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir. Böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtrisitabin

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Darunavir/Ritonavir/Tenofovir

disoproksil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg qd)

 Darunavir: EAA: ~

Cmin:

Tenofovir: EAA: t % 22Cmin! t % 37

 Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek fonksiyon bozukluklarını daiçeren, tenofovirle ilişkili adversolayları artırabilir. Böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtrisitabin

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir
disoproksil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.)
 Lopinavir/Ritonavir: EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Tenofovir:
EAA: i % 32 (i 25 ila i 38)
Cmaks:
Cmin: i % 51 (i 37 ila t 66)

 Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek fonksiyon bozukluklarını daiçeren, tenofovirle ilişkili adversolayları artırabilir. Böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtrisitabin

Etkileşim

araştırılmamıştır.

9

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

NRTI'ler

Didanozin/Tenofovir disoproksil
 Tenofovir disoproksil iledidanozinin birlikteuygulanmasıdidanozine sistemikmaruziyette % 40-60artışa neden olur.

TRUVADA ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm4.4).

Didanozine karşı artmış sistemik maruziyet, didanozine bağlı adversreaksiyon riskini artırabilir. Bazenölümcül olan pankreatit ve laktikasidoz olayları seyrek olarak raporedilmiştir. Tenofovir disoproksil iledidanozinin günlük 400 mgdozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile edilmiş(etkin) didanozini artıranintrasellüler etkileşimden dolayı,CD4 hücre sayımındaki anlamlıdüşüşle ilişkilendirilmi ştir.Tenofovir disoproksil tedavisiylebirlikte uygulanan 250 mg'lıkazaltılmış didanozin dozu, HIV-1enfeksiyonunun tedavisi için testedilen birkaç kombinasyondayüksek oranda virolojik başarısızlıkraporlarıyla ilişkilendirilmiştir.

Didanozin/Emtrisitabin

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Lamivudin/Tenofovir disoproksil
 Lamivudin:
EAA: | % 3 (j % 8 ila t 15)
Cmaks: | % 24 (1 44 ila | 12)

Cmin: NC

Tenofovir:

EAA: | % 4 (j 15 ila

t 8)
Cmaks: t % 102 (1 96 ilat 108)
Cmin: NC

 Lamivudin ve TRUVADA birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm4.4).

10

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Efavirenz/Tenofovir disoproksil

Efavirenz:

EAA: | % 4 (i 7 ila 1 1)

Cmaks: i % 4 (| 9 ila

i 2)

Cmin: NC

 Efavirenz için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Tenofovir:

EAA: i % 1 (i 8 ila

i 6)

Cmaks: i % 7 (i 6 ila i 22)

Cmin: NC

ANTİ-ENFEKTİFLER

Hepatit B virüs (HBV) antiviral ajanlar

Adefovir dipivoksil /Tenofovir disoproksil

Adefovir dipivoksil: EAA: i % 11 (i 14ila i 7)
Cmaks: i % 7 (i 13 ila i 0)

Cmin: NC

 Adefovir dipivoksil ve TRUVADA birlikte uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Tenofovir:

EAA: i % 2 (i 5 ila

i 0)

Cmaks: i % 1 (i 7 ila i 6)

Cmi„: NC

Hepatit C virüs antiviral ajanlar

11

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir
 Ledipasvir:
 Tenofovir disoproksilin
(90 mg/400 mg q.d.) +
 EAA: t % 96 (t 74
 ledipasvir/sofosbuvir ve
Atazanavir/Ritonavir
 ila t 121)
 atazanavir/ritonavir ile birlikte
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
 Cmaks: t % 68 (t 54
 uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin /Tenofovir
 ila t 84)
 tenofovirin yükselen plazma
disoproksil
 Cmin: t % 118 (t 91
 konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/245 mg q.d.)1
 ila t 150)
 bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların artmasına sebebiyet

 Sofosbuvir:
 verebilir. Tenofovir disoproksilin

 EAA: ~
 ledipasvir/sofosbuvir ve bir

 Cmaks:
 farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte

 GS 3310072:
 kullanımında güvenliliği

EAA: ~

Cmaks:

 belirlenmemiştir.

 Cmin: t % 42 (t 34
 Başka alternatiflerin uygun

 ila t 49)
 olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte

Atazanavir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: t % 63 (t 45 ila t 84)

Ritonavir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: t% 45 (t 27 ila t 64)

Emtirisitabin:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Tenofovir:

EAA: ~

Cmaks: t % 47 (t 37 ila t 58)
Cmin: t % 47 (t 38 ila t 57)

 kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

12

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir
 Ledipasvir:
 Tenofovir disoproksilin
(90 mg/400 mg q.d.) +
 EAA: ~
 ledipasvir/sofosbuvir ve
Darunavir/Ritonavir
 Cmaks:
 atazanavir/ritonavir ile birlikte
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
 Cmin:
 uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin /Tenofovir
tenofovirin yükselen plazma
disoproksil
 Sofosbuvir:
 konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/245 mg q.d.)1
 EAA: | % 27 (i 35
 bozukluklarını da içeren advers

 ila | 18)
 reaksiyonların artmasına sebebiyet

 Cmaks: | % 37 (i 48
 verebilir. Tenofovir disoproksilin

 ila i 25)
 ledipasvir/sofosbuvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn.

 GS 3310072:
 ritonavir veya kobisistat) ile birlikte

 EAA: ~
 kullanımında güvenliliği

Cmaks:

Cmin:

 belirlenmemiştir.

 Darunavir:
 Başka alternatiflerin uygun

 olmaması halinde, sık renal izleme

 EAA: ^
 yapılması uyarısıyla birlikte

Cmaks:

Cmin:

Ritonavir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: i % 48 (t 34 ila t 63)

Emtirisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir:
EAA: t % 50 (t 42 ila t 59)
Cmaks: t % 64 (t 54 ila t 74)
Cmi„: t % 59

 kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

13

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/ Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:
EAA: |

%

34 (i 41 ila | 25)
Cmaks: |% 34 (1 41 ila t 25)

Cmin: | % 34 (i 43 ila t 24)

Sofosbuvir:
EAA: ~

Cmaks:

GS 3310072:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Efavirenz:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Tenofovir:
EAA: t % 98 (t 77 ila t 123)
Cmaks: t % 79 (t 56 ila t 104)
Cmin: t % 163 (t 137 ila t 197)

 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artışböbrek bozuklukları dahil tenofovirdisoproksil ile ilişkili adversreaksiyonları güçlendirebilir.Böbrek fonksiyonu yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

14

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Emtirisitabin/Rilpivirine/Tenofovirdisoproksil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
 Ledipasvir:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Sofosbuvir:

EAA: ~

Cmaks:

GS 3310072:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin: EAA: ~

Cmaks :

Cmin:

Rilpivirine:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir:
EAA: t % 40 (t 31 ila t 50)
Cmaks:
Cmin: t % 91 (t 74 ila t 110)

 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artışböbrek bozuklukları dahil tenofovirdisoproksil ile ilişkili adversreaksiyonları güçlendirebilir.Böbrek fonksiyonu yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

15

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Emtirisitabin/Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

EAA: ~

Cmaks:

GS-3310072 EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Ledipasvir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Dolutegravir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Emtirisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Tenofovir:
EAA: t % 65 (t 59 ila t 71)
Cmaks: t% 61 (t 51 ila t 72)
Cmin: t % 115 (t 105 ila t 126)

 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artışböbrek bozuklukları dahil tenofovirdisoproksil ile ilişkili adversreaksiyonları güçlendirebilir.Böbrek fonksiyonu yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

16

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir:

 Tenofovir disoproksilin
(400 mg/100 mg q.d.) +

EAA: ~

 sofosbuvir/velpatasvir ve
Atazanavir/Ritonavir

Cmaks:

 atazanavir/ritonavir ile birlikte
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

GS-3310072:

 uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin/Tenofovir
 tenofovirin yükselen plazma
disoproksil

EAA: ~

 konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/245 mg q.d.)

Cmaks:

 fonksiyon bozukluklarını da içeren

Cmin: t % 42 (t 37

 advers reaksiyonların artmasına

ila t 49)

 sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksilin sofosbuvir/velpatasvir

Velpatasvir:

 ve bir farmakokinetik güçlendirici

EAA: t % 142 (t 37

 (örn. ritonavir veya kobisistat) ile

ila t 49)

 birlikte kullanımında güvenliliği

 Cmaks: t % 55 (t 41 ila t 71)
 belirlenmemiştir.

 Cmin: t % 301 (t 41
 Başka alternatiflerin uygun

 ila t 71)
 olmaması halinde, böbrek fonksiyonlarının sık olarak

 Atazanavir:
 izlenmesi uyarısıyla birlikte

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: t % 39 (t 15 ila t 44)

Ritonavir:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: t % 29

Emtirisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Tenofovir:
EAA: ~
Cmaks: t % 55 (t 15 ila t 44)
Cmin: t % 39 (t 15 ila t 44)

 kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

17

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir
 Sofosbuvir:
 Tenofovir disoproksilin
(400 mg/100 mg q.d.) +
 EAA: |% 28 (| 34
 sofosbuvir/velpatasvir ve
Darunavir/Ritonavir
 ila | 20)
 darunavir/ritonavir ile birlikte
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
 Cmaks: I

%

38 (| 46
 uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin/Tenofovir
 ila | 29)
 tenofovirin yükselen plazma
disoproksil
 GS-3310072:
 konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/245 mg q.d.)
 fonksiyon bozukluklarını da içeren

 EAA: ~
 advers reaksiyonların artmasına

 Cmaks:
 sebebiyet verebilir. Tenofovir

 Cmin: ^
 disoproksilin sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici

 Velpatasvir:
 (örn. ritonavir veya kobisistat) ile

 EAA: ~
 birlikte kullanımında güvenliliği

 Cmaks: i % 24 (i 35 ila i 11)
 belirlenmemiştir.

 Cmin: ^
 Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, böbrek

 Darunavir:
 fonksiyonlarının sık olarak

 EAA: ~
 izlenmesi uyarısıyla birlikte

Cmaks:

Cmin: ^

Ritonavir:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: ^

Emtirisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Tenofovir:
EAA: t % 39 (t 33 ila t 44)
Cmaks: t% 55 (t 45 ila t 66)
Cmin: t % 52 (t 45 ila t 59)

 kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

18

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir
 Sofosbuvir:
 Tenofovir disoproksilin
(400 mg/100 mg q.d.) +
 EAA: |

%

29 (i 36
 sofosbuvir/velpatasvir ve
Lopinavir/Ritonavir
 ila | 22)
 lopinavir/ritonavir ile birlikte
(800 mg/200 mg q.d.) +
 Cmaks: | % 41 (i 51
 uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin/Tenofovir
 ila i 29)
 tenofovirin yükselen plazma
disoproksil
konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/245 mg q.d.)
 GS-3310072:
 fonksiyon bozukluklarını da içeren

 EAA: ~
 advers reaksiyonların artmasına

 Cmaks:
 sebebiyet verebilir. Tenofovir

 Cmin: ^
 disoproksilin sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici

 Velpatasvir:
 (örn. ritonavir veya kobisistat) ile

 EAA: ~
 birlikte kullanımında güvenliliği

 Cmaks: i % 30 (i 41 ila i 17)
 belirlenmemiştir.

 Cmin: t % 63 (t 43
 Başka alternatiflerin uygun

 ila t 85)
 olmaması halinde, böbrek fonksiyonlarının sık olarak

 Lopinavir:
 izlenmesiuyarısıyla birlikte

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Ritonavir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Emtirisitabin:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: ^

Tenofovir:

EAA: ~

Cmaks: t % 42 (t 27 ila t 57)
Cmin: ^

 kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

19

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtirisitabin/Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)
 Sofosbuvir:
EAA: ~

Cmaks:

GS-3310072:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: ^

Velpatasvir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Raltegravir:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: j % 21 (j 58 ila t 48)

Emtirisitabin:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: ^

Tenofovir:
EAA: t % 40 (j 58 ila t 48)
Cmaks: t % 46 (| 58 ila t 48)
Cmin: t % 70 (t 61 ila t 79)

 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artışböbrek fonksiyon bozukluklarıdahil tenofovir disoproksil ileilişkili advers reaksiyonlarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).

20Terapötik alanlara göre tıbbi ürün


Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Efavirenz/Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

Sofosbuvir:
EAA: ~
Cmaks: t% 38 (t 14 ila t 67)

GS-3310072:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^


Velpatasvir:

EAA: | % 53 (| 61 ila | 43)

Cmaks: | % 47 (| 57 ila | 36)

Cmin: | % 57 (| 64 ila | 48)

Efavirenz:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^


Emtirisitabin: EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^


Tenofovir:
EAA: t % 81 (t 68 ila t 94)
Cmaks: t % 77 (t 68 ila t 94)
Cmin: t % 121 (t 100 ila t 143)

21


TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)


Sofosbuvir/velpatasvir ve efavirenzin birlikte uygulanmasınınvelpatasvirin plazmakonsantrasyonlarını düşürmesibeklenmektedir.

Sofosbuvir/velpatasvirin efavirenz ile birlikte uygulanacağıtedaviler önerilmemektedir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Emtirisitabin/Rilpivirine/Tenofovir disoproksil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

EAA: ~

Cmaks:

GS-3310072:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: ^

Velpatasvir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Emtirisitabin:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin: ^

Rilpivirine:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: ^

Tenofovir:
EAA: t % 40 (t 34 ila t 46)
Cmaks: t % 44 (t 33 ila t 55)
Cmin: t % 84 (t 76 ila t 92)

 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek fonksiyon bozukluklarıdahil tenofovirle ilişkili adversolayları güçlendirebilir. Renalfonksiyon yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).

22

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir/
 Sofosbuvir:
 Tenofovir disoproksilin
Voksilaprevir (400 mg/100 mg/
 EAA: ~
 sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir
 Cmaks:

i

% 30
 ve darunavir/ritonavir ile birlikte
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
 Cmin: N/A
 uygulanmasının sonucu olarak
q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir
tenofovirin yükselen plazma
disoproksil (200 mg/245 mg q.d.)
 GS-3310072:
 konsantrasyonları, böbrek

 EAA: ~
 fonksiyon bozukluklarını da içeren

 Cmaks :^^
 advers reaksiyonların artmasına

 Cmin: N/A
 sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksilin

 Velpatasvir:
 sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir

 EAA: ~
 ve bir farmakokinetik güçlendirici

 Cmaks:
 (örn. ritonavir veya kobisistat) ile

Cmin:

Voksilaprevir:

 birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

 EAA: t % 143
 Kombinasyon böbrek

 Cmaks :f % 72
 fonksiyonlarının yakından

Cmin: t % 300

Darunavir: EAA: ~

Cmaks:

Cmin: | % 34

Ritonavir: EAA: t % 45Cmaks: t % 60Cmin:

Emtricitabine: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir: EAA: t % 39Cmaks: t % 48Cmi„: t % 47

 izlenmesiuyarısıyla birlikte kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

23

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Sofosbuvir (400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

 Sofosbuvir:
EAA: ~

Cmaks: I

%

19 (| 40 ila t 10)

GS 3310072:

EAA: ~

Cmaks: I % 23 (I 30 ila t 16)

Efavirenz:
EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir:
EAA: ~
Cmaks: t % 25 (t 8 ila t 45)
Cmin:

 Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Ribavirin/Tenofovir disoproksil

 Ribavirin:
EAA: t % 26 (t 20 to t 32)
Cmaks: |% 5 (| 11 to t 1)
Cmi„: NC
 Ribavirin için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Herpes virüsü antiviral ajanlar

24

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Famsiklovir/Emtrisitabin

Famciclovir:

EAA: | % 9 (I 16 to 1 1)

Cmaks: | % 7 (I 22 to

i 11)

Cmin: NC

Emtrisitabin:

EAA: | % 7 (I 13 to 1 1)
Cmax: 1 % 11 (I 20 to i 1)
Cmin: NC

 Famsiklovir için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Antimikobakteriyaller

Rifampisin/Tenofovir disoproksil
 Tenofovir:
EAA: | % 12 (| 16 ila | 8)
Cmaks: I % 16 (I 22 ila | 10)
Cmin: I % 15 (I 12 ila I 9)
 Doz ayarlaması gerekmemektedir.

ORAL KONTRASEPTİFLER

Norgestimat/Etinil östradiol/Tenofovir disoproksil
 Norgestimat:
EAA: I % 4 (I 32 ila i 34)
Cmaks: I % 5 (I 27 ila i 24)

Cmin: NC

Ethinyl estradiol: EAA: I % 4 (I 9 ila
i 0)
Cmaks: I % 6 (I 13 ila i 0)
Cmin: I % 2 (I 9 ila
i 6)

 Norgestimate/Etinil östradiol için doz ayarlaması gerekmemektedir.

IMMÜNOS ÜPRESANLAR

25

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, C, Cdeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa % 90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

TRUVADA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler(emtrisitabin 200 mg, tenofovirdisoproksil 245 mg)

Takrolimus/Tenofovir disoproksil /Emtrisitabin

Takrolimus:

EAA: t % 4 (| 3 ila

i 11)

Cmaks: i % 3 (| 3 ila i 9)

Cmin: NC

 Takrolimus için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Emtrisitabin:

EAA: | % 5 (j 9 ila 1 1)

Cmaks: 1 % 11 (1 17 to 1 5)

Cmin: NC

Tenofovir:

EAA: i % 6 (| 1 ila i 13)

Cmaks: i% 13 (i 1 ila i 27)

Cmi„: NC

NARKOTİK ANALJEZİKLER

Metadon/Tenofovir disoproksil

Metadon:

EAA: i % 5 (| 2 ila i 13)

Cmaks: i % 5 (| 3 ila i 14)

Cmin: NC

Metadon için doz ayarlaması gerekmemektedir.

NC = Hesaplanmamıştır N/A = Uygulanabilir değildir

1 Ledipasvir/sofosbuvirin eş zamanlı dozlamasından ortaya çıkan veriler. Aşamalı uygulama (12 saat arayla) benzersonuçlar vermiştir.

2 Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti.

3 HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetini elde etmek için 100 mg ek voksilaprevir ileyapılan çalışma.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

264.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

TRUVADA tedavisi sırasında gebe kalma olasılığı varsa, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil üzerine hayvan çalışmaları üreme toksisitesine işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Çok sayıda (1000'den fazla gebelik sonucu) gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, TRUVADA'nın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde adversetkileri olduğunu göstermemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovir ve emtrisitabinin anne sütüne geçtiği görülmüştür. Emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğan/bebekler üzerindeki etkisiyle ilgili yeterli veri yoktur. Bu nedenle, TRUVADA iletedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte kadınlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlarda TRUVADA'nın etkisine ilişkin veriler bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları emtrisitabin veya tenofovir disoproksilin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunugöstermemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, kişiler, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil tedavisi sırasında baş dönmesigözlendiğinin bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti


Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934, bkz. Bölüm 5.1). muhtemelen emtrisitabin ve/veya tenofovir disoproksil ile ilgili olduğu düşünülen en yaygın olarak bildirilenadvers reaksiyonlar bulantı (% 12) ve ishal (% 7) olmuştur. Bu çalışmada emtrisitabin vetenofovir disoproksilin güvenlilik profili, bu ajanların her birinin diğer antiretroviral ajanlarlabirlikte uygulandığı önceki deneyimlerle tutarlılık göstermiştir.

27

Tablolanmış güvenlilik profili özeti


HIV-1 ile enfekte hastalarda klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak, TRUVADA'nın bileşenleriyle, en azından muhtemelen, ilişkili olduğu düşünülen adversreaksiyonlar, aşağıda Tablo 3'de vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Hersıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre sunulmaktadır. Sıklıklar, çok yaygın(> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100), seyrek (> 1/10,000,< 1/1000).

Tablo 3: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanılarak Truvada'nın ayrı bileşenleriyle ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık

Emtrisitabin

Tenofovir disoproksil

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:


Yaygın:

nötropeni
Yaygın olmayan:

2

anemi2

Bağışıklık sistemi hastalıkları:


Yaygın:

alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:


Çok yaygın:
hipofosfatemi1
Yaygın:

hiperglisemi, hipertrigliseridemi
Yaygın olmayan:
hipokalemi1
Seyrek:
laktik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar:


Yaygın:

uykusuzluk, anormal rüyalar

Sinir sistemi hastalıkları:


Çok yaygın:

baş ağrısı

 sersemlik hali
Yaygın:

sersemlik hali

 baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:


Çok yaygın:

ishal, bulantı

 ishal, kusma, bulantı
Yaygın:

pankreatik amilaz artışı dahil amilaz düzeylerinde artış, serumlipazda artış, kusma, karınağrısı, dispepsi

 karın ağrısı, karında şişkinlik
Yaygın olmayan:
pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar:


Yaygın:

serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde ve/veya serumalanin aminotransferaz (ALT)düzeyinde artış,hiperbilirubinemi

 transaminazlarda artış
Seyrek:
hepatosteatoz, hepatit

Deri bozuklukları ve derialtı doku hastalıkları:


Çok yaygın:
döküntü
Yaygın:

vezikülobüllöz döküntü, püstüler döküntü, makülopapülerdöküntü, döküntü, pruritus,ürtiker, cilt renginde bozulma(pigmentasyon artışı)2

28

Yaygın olmayan:
 anjiyoödem3
Seyrek:

anjiyoödem

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:


Çok yaygın:
 kreatin kinazda artış
Yaygın olmayan:

rabdomiyoliz1, kas zayıflığı1

Seyrek:

osteomalazi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve nadir olarakkırıklara katkıdabulunur)1,3miyopati1

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:


Yaygın olmayan:

kreatininde artış, proteinüri, Fanconi sendromu dahilproksimal renal tübülopati

Seyrek:

böbrek yetmezliği (akut ve kronik), akut tübüler nekroz,nefrit (akut interstisyel nefritdahil)3, nefrojenik diabetesinsipidus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi hastalıkları:


Çok yaygın:

asteni

Yaygın:
 ağrı, asteni

1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovirdisoproksil tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

2 Pediyatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt renginde bozulma (pigmentasyon artışı) çok yaygınolarak gözlenmiştir.

3 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak emtrisitabin için yetişkinlerdeki randomize,kontrollü klinik çalışmalarda veya pediyatrik HIV klinik çalışmalarında veya tenofovir disoproksile ilişkin randomize kontrollüklinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomizekontrollü klinik çalışmalarda emtrisitabine maruz kalan (n = 1563) veya randomize kontrollü klinik çalışmalarda ve genişletilmişerişim programında tenofovir disoproksile maruz kalan toplam hasta sayısına (n = 7319) dayalı bir istatistiksel hesaplamadantahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamaları:


Böbrek yetmezliği:

TRUVADA böbrek hasarına neden olabileceğinden dolayı böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Tenofovir disoproksil kesildikten sonraproksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı HIV-1 ileenfekte hastalarda kreatin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil kesilmesine rağmen tamolarak düzelmemiştir. Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal riskfaktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalargibi) tenofovir disoproksil kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmemeriski yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktik asidoz:

Tenofovir disoproksilin tek başına veya diğer antiviraller ile kombinasyon halinde kullanılması sonucunda, laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir. Dekompoze karaciğer hastalığıolan hastalar veya laktik asidozisi uyardığı bilenen eşlikçi ilaçlar alan hastaların, tenofovirdisoproksil tedavisi boyunca ölümcül sonuçları da içeren ciddi laktik asidoz deneyimlediğigörülmüştür.

Metabolik parametreler: Ağırlık,

kan lipit ve glukoz düzeyleri antiretroviral tedavi sırasında yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

29

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmun hepatitgibi) bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıçzamanı daha değişkendir ve bu olaylartedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

TRUVADA'nın bu popülasyonda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Diğer özel popülasyonlar


Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişiler:

Tenofovir disoproksil renal toksisiteye neden olabileceğinden, TRUVADA ile tedavi edilen ve böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan kişilerderenal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

HIV/HBV veya HCV ko-enfekte hastalar:

HIV ile GS-01-934 çalışmasındaki HBV (n=13) veya HCV ile (n=26) ko-enfekte sınırlı sayıda hastada emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin adversreaksiyon profili, ko-enfeksiyon olmaksızın HIV ile enfekte hastalarda gözlenen profillebenzerdir. Ancak, bu hasta popülasyonunda beklenildiği gibi, AST ve ALT'de yükselmeler genelHIV ile enfekte popülasyona kıyasla daha yaygın görülmüştür.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitte kötüleşmeler:

HBV ile koenfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortayaçıkmıştır (bkz. bBölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:


İlacın ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların raporlanması önemlidir. Bu uygulama ilacın fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine olanak tanır. Sağlık uzmanlarındanher türlü şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)üzerinden raporlamaları istenmektedir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, kişi toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Emtrisitabin dozunun en fazla

%%

10'u hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Tenofovir veya emtrisitabinin periton diyaliziyle atılıp atılmayacağıbilinmemektedir.

30

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler.

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlarATC kodu: J05AR03.

Etki mekanizması


Emtrisitabin, sitidinin bir nükleozid analoğudur. Tenofovir disoproksil

in vivo

olarak adenozin monofosfatın bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Hememtrisitabin hem de tenofovir, insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1 ve HIV-2) ve HBVvirüsüne karşı spesifik aktiviteye sahiptir.

Emtrisitabin ve Tenofovir, sırasıyla emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfat oluşturmak üzere hücre enzimleri tarafından fosforile edilir.

İn vitro

çalışmalarhem emtrisitabin ve tenofovirhücrelerde birleştirildiğinde tamamen fosforile olabildiğini göstermiştir. Emtrisitabin trifosfat vetenofovir difosfat, kompetitif olarak HIV-1 revers transkriptazı inhibe ederek DNA zincirininsonlanmasına neden olurlar.

Hem emtrisitabin trifosfat hem de tenofovir difosfat,, memeli DNA polimerazlarının zayıf inhibitörleridir ve mitokondrilere

in vitroin vivo

toksisitesi üzerine hiçbir kanıt yoktur.

İn vitro antiviral aktivite: İn vitro

olarak tenofovir ve emtrisitabinin kombinasyonu ile sinerjistik antiviral aktivite gözlenmiştir. Proteaz inhibitörleri ile ve HIV revers transkriptazın nükleozid venon-nükleozid analog inhibitörleri ile kombinasyon çalışmalarında sinerjistik etkilerin arttığıgözlenmiştir.

Direnç


In vitro:in vitro

olarak direnç görülmüştür.M184V/I mutasyonuna sahip emtrisitabin-dirençli virüsler lamivudine karşı çapraz dirençlidirancak didanozin, stavudin, tenofovir, ve zidovudine duyarlılıklarını kaybetmemişlerdir. K65Rmutasyonu abakavir veya didanozin ile de seçilebilir ve bu ajanlara ek olarak lamivudin,emtrisitabin ve tenofovire duyarlılıkta azalmayla sonuçlanabilir. Tenofovir disoproksil, K65Rmutasyonuna sahip HIV-1 hastalarında kullanılmamalıdır. Ayrıca, tenofovir tarafından HIV 1revers transkriptazında bir K70E substitüsyonu seçilmiştir ve abakavir, emtrisitabin, lamivudinve tenofovire düşük alt düzey duyarlılıkla sonuçlanır. M41L veya L210W revers transkriptazmutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili üç veya daha fazla mutasyonları (TAM'ler)bulunan HIV-1 ekspresyonu, tenofovir disoproksile azalan duyarlılık göstermiştir.

İn vivo:

Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934), genotipleme 48, 96 veya 144 haftada veya çalışma ilacının erkenkesilmesi sırasında, doğrulanmış HIV RNA > 400 kopya/ml'ye sahip tüm hastalardan alınanplazma HIV-1 izolatları üzerinde gerçekleştirilmiştir. 144. hafta itibariyle:

• M184V/I mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil/efavirenz grubundaki hastalardan

31

analiz edilen izolatların 2/19'sinde (% 10,5) ve lamivudin/zidovudin/efavirenz grubundan analiz edilen izolatların 10/29'unda (% 34,5) gelişmiştir (p değeri < 0,05, tüm hastalararasında emtrisitabin+tenofovir disoproksil grubunu lamivudin/zidovudin grubuylakarşılaştıran Fisher kesin olasılık testi).

• Analiz edilen virüslerin hiçbirinde K65R veya K70E mutasyonu yoktur.

• Efavirenze karşı genotipik direnç, baskın olarak K103N mutasyonu, emtrisitabin/tenofovirdisoproksil /efavirenz grubundaki hastalardan 13/19'ünde (% 68) ve karşılaştırmalı gruptahastaların 21/29'inde (% 72) gelişmiştir.

Klinik veriler

Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934) daha önce antiretroviral tedavi almamış, HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar günde bir kez emtrisitabin, tenofovir disoproksil veefavirenz (n=255) rejimi veya günde iki kez uygulanan lamivudin ve zidovudinin sabit birkombinasyonu ile günde bir kez efavirenz (n=254) almıştır. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksilgrubundaki hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar TRUVADA ve efavirenz verilmiştir.Başlangıçta, randomize gruplar benzer ortanca plazma HIV-1 RNA (5,02 ve 5,00log10 kopya/mL) ve CD4 sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm3). Bu çalışmanın birinciletkinlik sonlanım noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/mL'den az, doğrulanmış HIV-1 RNAkonsantrasyonlarının elde edilmesi ve korunmasıdır. 144 hafta sonunda ikincil etkinlik analizleri400 veya 50 kopya/mL'den az HIV-1 RNA konsantrasyonları olan hastaların yüzdesini ve CD4hücre sayımında başlangıca göre değişimi içermiştir.

48. hafta birincil sonlanım noktası verileri, Tablo 4'de gösterildiği gibi, efavirenzle sabit lamivudin ve zidovudin kombinasyonuna kıyasla, emtrisitabin, tenofovir disoproksil veefavirenzin kombinasyon tedavisinin daha üstün antiviral etkililik sağladığını göstermiştir. 144.hafta ikincil sonlanım noktası verileri de Tablo 4'de sunulmaktadır.

Tablo 4: Emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenzin HIV-1 enfeksiyonlu, daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalara uygulandığı GS-01-934 çalışmasından alınan 48 ve144 haftalık etkililik verileri

GS-01-934

48 hafta boyunca tedavi

GS-01-934

144 hafta boyunca tedavi


 Emtrisitabin+
tenofovir
disoproksil+efavirenz
 Lamivudin+ zidovudin+efavi renz
 Emtrisitabin+
tenofovir
disoproksil+efavirenz*

Lamivudin+

zidovudin+efavire

HIV-1 RNA < 400 kopya/mL(TLOVR)
 % 84 (206/244)
 % 73 (177/243)
 % 71 (161/227)
 % 58 (133/229)

p

değeri
 0,002**
 0,004**
% fark (% 95 GA)
 % 11 (% 4 ila % 19)
 % 13 (% 4 ila % 22)
HIV-1 RNA < 50 kopya/mL(TLOVR)
 % 80 (194/244)
 % 70 (171/243)
 % 64 (146/227)
 % 56 (130/231)

p

değeri
 0,021**
 0,082**
% fark (% 95 GA)
 % 9 (% 2 ila % 17)
 % 8 (% 1 ila % 17)

32

CD4 hücre sayımındabaşlangıca göreortalamadeğişim
 +190
 +158
 +312
 +271

p

değeri
 0,002a
 0,089a
Fark (% 95 CI)
 32 (9 ila 55)
 41 (4 ila 79)

* Emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenz alan hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar TRUVADA artı efavirenz verilmiştir.

** Cochran-Mantel-Haenszel Testine dayanan p-değeri başlangıç CD4 hücre sayımına göre gruplandmlmıştır. TLOVR=Virolojik Cevabın Kaybına Kadar Geçen Sürea: Van Elteren Testi

Bir randomize klinik çalışmada (M02-418), daha önce antiretroviral tedavi almamış 190 yetişkin günde bir veya iki kez lopinavir/ritonavir ile kombinasyon halinde verilen günde bir kezemtrisitabin ve tenofovir disoproksil ile tedavi edilmiştir. 48. haftada, hastaların

%%

64'ü, sırasıyla günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle 50 kopya/mL'den az HIV-1 RNA göstermiştir. CD4 hücre sayımında başlangıca göre ortalama değişiklikler, sırasıyla +185hücre/mm3 ve +196 hücre/mm3 olmuştur.

HIV ve HBV ile ko-enfekte olan hastalardaki sınırlı klinik deneyim, emtrisitabin veya tenofovir disoproksil ile kombine antiretroviral tedavisinin, HIV enfeksiyonunu kontrol ettiğini ve HBVDNA'da (sırasıyla 3 log10 azalma ya da 4'den 5'e log10 azalma) bir azalmaya neden olduğunugöstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Absorpsiyon:


Bir TRUVADA film kaplı tabletin, bir emtrisitabin 200 mg sert kapsül ve bir tenofovir disoproksil 245 mg film kaplı tablet ile biyoeşdeğerliği sağlıklı gönüllülere aç karnına tek dozuygulamanın ardından belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülere oral TRUVADA uygulamasınınardından, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil hızla emilir ve tenofovir disoproksil, tenofoviredönüştürülür. Serumda maksimum emtrisitabin ve tenofovir konsantrasyonları, aç karnına dozverildikten sonra 0,5 ila 3 saat içinde gözlenir. TRUVADA yiyecek ile birlikte alındığında, açkarnına uygulamaya kıyasla, yağ içeriği yüksek veya düşük yemekle uygulandığında, maksimumtenofovir konsantrasyonlarına erişim ve tenofovir EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla yaklaşık

%%

15'lik artış yaklaşık bir saatin dörtte üçü kadar bir gecikmeyle sonuçlanmıştır.Tenofovirin absorpsiyonunu optimize etmek için TRUVADA'nın yemekle birlikte alınmasıönerilir.

Dağılım:


İntravenöz uygulamanın ardından, emtrisitabin ve tenofovirin kararlı durum dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 1,4 L/kg ve 0,800 mL/kg'dır. Emtrisitabin veya tenofovir disoproksilin oraluygulamasından sonra, tenofovir ve emtrisitabin vücutta yaygın olarak dağılır. Emtrisitabinin

invitroin vitro

protein bağlanması sırasıyla % 0,7

33

ve % 7,2'den daha azdır.

Biyotransformasyon:


Emtrisitabin metabolizması sınırlıdır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, 3'-sülfoksit diastereomerler (dozun yaklaşık % 9'u) ve 2'-O-glukuronoit oluşturmak üzere glukuronik asitlekonjugasyonunu (dozun yaklaşık % 4'ü) içerir.

İn vitroin vitro

ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir. Ayrıca, emtrisitabinglukuronidasyondan sorumlu enzim olan üridin-5'-difosfoglukuronil transferazı inhibeetmemiştir.

Eliminasyon:


Emtrisitabin primer olarak böbreklerden, tüm dozun geri alımı olacak şekilde idrardan (yaklaşık % 86) ve gaytayla (yaklaşık

%

14) atılır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üçmetabolit olarak bulunur. Emtrisitabinin sistemik klerensi, ortalama 307 ml/dk'dır. Oraluygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir primer olarak böbreklerden hem filtrasyon ve aktif tübüler taşınma sistemi ile atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık % 70-80'i değişmemiş haldedir.Tenofovirin görünen klerensi ortalama yaklaşık 307 ml/dk'dır. Renal klerensin ise yaklaşık 210ml/dk olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübülersekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oraluygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar


Yaşlılarda (65 yaşın üstündeki) emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet


Emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdir.

Etnik yapı:


Emtrisitabinin, klinik olarak önemli ırka bağlı herhangi bir farmakokinetik farklılığı belirlenmemiştir. Farklı etnik gruplarda tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak alınan)farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:


Çocuklar ve adolesanlarda (18 yaş altı) TRUVADA ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı >35 kg olan HIV 1 ile enfekte8 adolesan hastada (yaşları 12 ila < 18) ve yaşları 2 ila < 12 olan HIV 1 ile enfekte 23 çocuktadeğerlendirilmiştir. Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg veya maksimum 245 mg dozakadar 6,5 mg/kg vücut ağırlığı tenofovir disoproksil dozları alan bu pediyatrik hastalarda elde

34

edilen tenofovir maruziyeti, günde bir kez tenofovir disoproksil 245 mg dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyetlere benzerdir. 2 yaşın altındaki çocuklarda tenofovir disoproksil ilefarmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Genel olarak, emtrisitabinin bebekler, çocuklar veadolesanlardaki (4 aylıktan 18 yaşına kadar) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlerlebenzerdir.

Emtrisitabin ve tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak alınan) farmakokinetiğinin HIV-1 ile enfekte olmuş ve enfekte olmamış adölesanlarda, emtrisitabin ve tenofovire benzer maruziyetiolan HIV-1 ile enfekte adölesanlar ve yetişkinlere ve emtrisitabin ve tenofovire benzermaruziyeti olan HIV-1 ile enfekte ve enfekte olmayan yetişkinlere dayanarak, benzer olmasıbeklenmektedir.

Böbrek yetmezliği:


Böbrek yetmezliği olan hastalarda ayrı preparatların birlikte uygulanmasının veya TRUVADA olarak uygulamanın ardından emtrisitabin ve tenofovir için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur.Farmakokinetik parametreler temel olarak, başlangıçtaki kreatinin klerensine (CrCl) göretanımlanan (CrCl> 80 mL/dk olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl=50-79 mL/dkolduğunda hafif böbrek fonksiyon bozukluğu; CrCl=30-49 mL/dk olduğunda orta dereceliböbrek fonksiyon bozukluğu ve CrCl=10-29 mL/dk olduğunda ciddi böbrek fonksiyonbozukluğu olarak değerlendirilmiştir) çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan non-HIV enfekte hastaya 200 mg emtrisitabinin veya 245 mg tenofovir disoproksilin tek dozuygulanmasından sonra belirlenmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (% CV) emtrisitabin ilaç maruziyeti 12 (% 25) pg »sa/mL'den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla20 (% 6) pg *sa/mL, 25 (% 23) pg *sa/mL ve 34 (% 6) pg »sa/mL'ye yükselmiştir. Normalböbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (% CV) tenofovir ilaç maruziyeti 2,185 (% 12)ng*sa/mL'den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan gönüllülerde sırasıyla 3,064 (%30) ng*sa/mL, 6,009 (% 42) ng*sa/mL ve 15,985 (% 45) ng*sa/mL'ye yükselmiştir.

Orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TRUVADA için artan doz aralığının, normal böbrek fonksiyonu olan HIV-1 ile enfekte hastalar ile kıyaslandığında, daha yüksek pikplazma konsantrasyonlarına ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir.Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan gönüllülerde, diyaliz arasındailaç maruziyetleri emtrisitabinin 72 saatten sonra 53 (% 19) pg.sa/mL'ye ve tenofovirin 48saatten sonra 42,857 (% 29) ng.sa/mL'ye yükselmesine neden olmuştur.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan HIV ile enfekte hastalarda emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksilin güvenliliği, antiviral aktivitesini ve farmakokinetiğinideğerlendirmek için küçük bir klinik çalışma yapılmıştır. Başlangıçtaki kreatinin klerensi 50 ila60 mL/dk olan ve günde bir kez doz alan hastalardan oluşan bir alt grubun tenofovirmaruziyetinde 2-4 kat artış ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür.

Emtrisitabin ve tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak alınan) farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. Doz ayarlaması için veri bulunmamaktadır(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

35

Karaciğer yetmezliği


TRUVADA'nın farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde çalışılmamıştır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan non-HBV enfekte gönüllülerde incelenmemiştir. Genel olarak, HBV ile enfekte gönüllülerde emtrisitabininfarmakokinetiği, sağlıklı hastalardaki ve HIV'le enfekte hastalardakilerle benzerdir.

Tenofovir disoproksil 245 mg tek dozu Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan karaciğer fonksiyon bozukluğunun değişen derecelerindeki non-HIV enfektegönüllülere uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunanhastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerekolmadığını ortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAA0-® değerleri sırasıyla 223 (% 34,8) ng/mL ve 2,050 (% 50,8) ng.saat/mL'dir; bu değerler, ortaşiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda 289 (% 46) ng/mL ve 2,310 (% 43,5)ng.saat/mL ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda 305 (% 24,8) ng/mL ve2,740 (% 44) ng.saat/mL'dir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emtrisitabin:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verileri insanlar için özelbir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tenofovir disoproksil:

Tenofovir disoproksil üzerine klinik dışı güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinik maruziyet düzeylerine eşitveya daha yüksek ve klinik kullanımla ilgili olabilecek maruziyet düzeylerinde sıçanlar, köpeklerve maymunlarda yapılan tekrarlı doz çalışmalarında böbrek ve kemik toksisitesi ve serum fosfatkonsantrasyonunda bir azalma görülmüştür. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda)ve kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalma (sıçanlar ve köpekler) ile koyulmuştur. Gençyetişkin sıçanlar ve köpeklerde kemik toksisitesi pediyatrik veya yetişkin hastalardakimaruziyetin > 5 katı maruziyetlerde meydana gelmiştir; kemik toksisitesi juvenil enfektemaymunlarda subkütan dozlamanın ardından çok yüksek maruziyetlerde (hastalardakimaruziyetin > 40 katı) meydana gelmiştir. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgular, KMY'depotansiyel sekonder azalma ile birlikte fosfatın bağırsak absorpsiyonunda maddeyle ilişkili birazalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları

in vitroin vivo

fare kemik iliği mikronükleus miktar tayinindenegatif bulunmuştur.

Sıçanlar ve farelerde oral karsinojenisite çalışmalarında sadece farelerde uygulanan aşırı yüksek dozda düşük insidansta duodenum tümörleri bulunmuştur. Bu tümörlerin insanlarla ilgili olmasıolası değildir.

Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, peri ve postnatal toksisiteçalışmalarında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil yavruların viabilite indeksini ve

36

vücut ağırlığını azaltmıştır.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksilin kombinasyonu: Bu iki bileşenin kombinasyonuyla yapılan bir aylık genotoksisite ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, bileşenlerle ayrı ayrıyapılan çalışmalara kıyasla toksikolojik etkilerde kötüleşme bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen laktoz)

Magnezyum stearat (E572)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Prejelatinize nişasta (glutensiz)

Kaplama maddesi:


Gliserol triasetat (E1518)

Hipromelloz (E464)

İndigo karmin alüminyum lake (E132)

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen laktoz)

Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Yok.

6.3 Raf ömrü

48 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır. Şişe sıkıca kapalı olarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı bir kapağı ve silika jel nem çekicisi bulunan ve 30 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine' uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

37

İçerenköy Mahallesi, Umut Sokak, No:10/12, Kat:21 And Ofis

34752 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 559 03 00Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

122/44

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.06.2007 Ruhsat yenileme tarihi: 29.04.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

38

İlaç Bilgileri

Truvada 200 Mg/245 Mg Film Kaplı Tablet

Etken Maddesi: Emtrisitabin+tenofovir

Pdf olarak göster

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri

  • Truvada 200 Mg/245 Mg Film Kaplı Tablet - KUB
  • Truvada 200 Mg/245 Mg Film Kaplı Tablet - KT
    • Google Reklamları

    İlgili İlaçlar

  • Truvada 30 Film Tablet (245 Mg + 200 Mg)
    		•

    Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.