Nauzex 8 Mg/4 Ml Im/iv Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NAUZEX 8 mg/4 mL IM/IV enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her ampul (4 mL);

Ondansetron.............................8 mg (10 mg ondansetron hidroklorür dihidrat olarak)

içerir.

Yardımcı maddeler:

Trisodyum sitrat dihidrat................1 mg

Sodyum klorür..........................36 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti

Enjeksiyon veya infüzyon için şeffaf, renksiz, steril çözelti içeren ampul

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NAUZEX, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmaların tedavisinde, ayrıca post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

:

Kemoterapi ve radyoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma: Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, uygulanan kemoterapi kombinasyonlarının dozlarına ve kullanılan radyoterapirejimlerine göre değişir. NAUZEX'in aynı zamanda uygulama ve dozaj esnekliği sağlayan oraltablet formları da mevcuttur. Kemoterapi ile indüklenmiş bulantı ve kusması olan yetişkinlerdedüşük IV doz rejimi (4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzamariskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır.

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi alan hastalara ondansetron oral veya intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Düşük IV doz rejimi (4 saataralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir; 30 saniyeden az olmamak üzere tedaviden hemenönce yavaş intravenöz enjeksiyon şeklindedir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek doz IVondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezistenkorunmak için, ilk gün uygulanan tedaviyi takiben oral ondansetron tedavisi önerilir.

Yüksek derece emetojenik kemoterapi:

Yüksek dozda sisplatin gibi aşırı emetojenik kemoterapi uygulanan hastalara NAUZEX kemoterapiden hemen önce düşük IV doz rejimi (4 saat

1/18

aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır. 8 mg'dan yüksek dozlar verilecekse 50-100 mL serumfizyolojik veya diğer geçimli olduğu infüzyon sıvıları ile seyreltilmeli ve 15 dakikadan azolmamak üzere infüzyon şeklinde verilmelidir.

Yüksek derecede emetojenik kemoterapinin yönetimi için 30 saniyeden az olmamak üzere kemoterapiden hemen önce uygulanan 8 mg'lık yavaş intravenöz enjeksiyonu veyaintramüsküler enjeksiyonu takiben 2 ila 4 saat ara ile ilave iki 8mg'lık intravenöz doz veya 24saate kadar 1 mg/saat devamlı infüzyon şeklinde verilebilir. Dozaj rejiminin seçimi uygulanantedavinin emetojenik potansiyeline (kusma ve bulantı meydana getirme şiddetine) göreyapılmalıdır. Aşırı derecede emetojenik kemoterapide NAUZEX'in etkisi kemoterapiden önce20 mg'lık tek bir intravenöz deksametazon sodyum fosfat dozunun ilavesiyle arttırılabilir. İlk24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten korunmak için ilk gün uygulanan tedaviyitakiben oral ondansetron tedavisi önerilir.

Post operatif bulantı ve kusma:

Post-operatif bulantı ve kusmayı önlemek için ondansetron oral, intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Önerilen NAUZEXenjeksiyon dozu anestezi indüksiyonunda intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyonşeklinde tek doz 4 mg'dır. Başlamış post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde tek doz 4mg intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Tüm yetişkin hastalarda (yaşlılar dahil) tekrarlayan dozlarda:

•

Tekrarlayan intravenöz ondansetron dozları en az 4 saat arayla uygulanmalıdır.

75 yaşından küçük yetişkin hastalar:

•16 mg'ıUygulama şekli:

İntramüsküler veya intravenöz yolla verilir. (Ayrıca bakınız Bölüm: 6.6)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Günlük dozaj, dozaj sıklığı ve uygulama yolunda değişiklik yapmaya gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede şiddetli veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ondansetron klirensi önemli derecede azalır ve serum yarılanma ömrü önemli derecede uzar. Böylehastalarda günlük toplam doz 8 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

KNBK (sitotoksik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma - 6 aydan 17 yaşa kadar) için doz, vücut yüzey alanı (VYA) ya da ağırlığa göre hesaplanabilir. Pediyatrik klinik çalışmalarda

2/18

ondansetron 25-50 mL serum fizyolojik ya da diğer geçimli infüzyon sıvılarında seyreltilerek infüzyon ile verilmiş ve infüzyon en az 15 dakikada yapılmıştır.

VYA ile dozlama:

Ondansetron 5 mg/m² i.v tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v doz 8 mg'ı geçmemelidir. Oral doz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo1). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.

Tablo 1. VYA'na göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)

VYA 1. Gün 2-6. Günler <0,6 m2 5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 2 mg şurup Her 12 saatte bir 2 mg şurup > 0,6 m2 ila < 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 4 mg şurup veya tablet Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet >1,2 m2 5 mg/m2 i.v. veya 8 mg i.v. + 12 saat sonra 8 mg şurup veya tablet Her 12 saatte bir 8 mg şurup ya da tablet

Vücut ağırlığına göre doz hesaplama

Ondansetron 0,15 mg/kg i.v tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v doz 8 mg'ı aşmamalıdır. Birinci gün dozu 4 saatlik ara ile 2 i.v doz verilebilir. Oral doz 12 saatsonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo 2). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.

Tablo 2. Vücut ağırlığına göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)

Vücut Ağırlığı 1. Gün 2-6. Günler < 10 kg Her 4 saatte bir, 3 doza kadar 0,15 mg/kg i.v. Her 12 saatte bir 2 mg şurup > 10 kg Her 4 saatte bir, 3 doza kadar 0,15 mg/kg i.v. Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet

Postoperatif bulantı ve kusma (1 aydan 17 yaşa kadar)

İki yaşın altındaki çocuklarda postoperatif bulantı ve kusmanın tedavisinde NAUZEX'in kullanımı ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalarda post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde genel anestezi altındaki cerrahi uygulamalarda, ondansetron yavaş i.v enjeksiyonu olarak (30 saniyeden az değil)maksimum 4 mg'a kadar 0,1 mg/kg dozunda anestezi başlangıcından önce ya da sonra veyacerrahi operasyon sonrasında uygulanabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:

65 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda dilüsyon hazırlanması ve uygulanması:

3/18

• Tüm intravenöz dozlar 50-100 mL serum fizyolojik veya başka bir geçimli sıvı içindeseyreltilmeli ve en az 15 dakika boyunca infüzyonla uygulanmalıdır.

75 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalar:

•8 mg'ı

geçmemelidir (en az 15 dakika boyuncainfüzyonla).

Post operatif bulantı ve kusma:

Yaşlılarda, post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ondansetronun kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır.

Diğer

:

Zayıf spartein/debrisokin metabolizması olan hastalar:4.3. Kontrendikasyonlar:

İlacın bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 6.1).

Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer selektif

53

reseptör antagonistlerine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Solunum reaksiyonları semptomatik olarak tedaviedilmelidir ve klinisyenler bu reaksiyonlara hipersensitivite reaksiyonlarının öncüleri olaraközellikle dikkat etmelidirler.

Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Ayrıca ondansetron kullanan hastalarda pazarlama sonrası Torsades de Pointes vakaları bildirilmiştir.Konjenital uzun QT sendromu bulunan hastalarda ondansetron kullanımından kaçınınız.Ondansetron elektrolit anomalileri, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmisi bulunan hastalardaQT uzaması olan veya QT uzaması gelişebilecek hastalarda veya QT uzamasına ya da elektrolitanomalilerine sebep olan diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli şekildeuygulanmalıdır.

Hipokalemi ve hipomagnezemi, ondansetron uygulaması öncesinde düzeltilmelidir.

Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçların (selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) dahil ) eşzamanlı kullanımını takibenserotonin sendromu (mental durumda değişiklik, otonomik instabilite ve nöromusküleranormallikler dahil) tarif edilmiştir.

(bkz. Etkileşimler)

Ondansetron ve diğer serotonerjik

4/18

ilaçlarla eşzamanlı tedavi klinik olarak gerekli olduğunda, hastaları yakın izlem altına almak tavsiye edilmektedir.

Ondansetronun kalın bağırsaktan geçiş süresini uzattığı bilindiğinden, subakut barsak obstrüksiyonu belirtileri olan hastalar ondansetron uygulamasından sonra izlenmelidir.

Adenotonsillektomi ameliyatları olan hastalarda bulantı ve kusmaları ondansetron ile önlemek gizli kanamaları maskeleyebilir. Bundan dolayı, böyle hastalar ondansetron sonrası dikkatletakip edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Hepatotoksik kemoterapi gören pediyatrik hastalarda ondansetron kullanılırken hepatik işlevler yakından izlenmelidir.

Kemoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma

(CINV): mg/kg bazında doz hesaplanır ve 4 saat aralıklarla üç doz uygulanırken toplam günlük doz, 5 mg/m2'lik tek bir doz ve arından bir oraldozun verilmesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek olacaktır. Bu iki farklı doz uygulamarejiminin karşılaştırmalı etkililiği klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Çalışmalar arasıkarşılaştırma iki rejim için benzer etkililiği göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Bu tıbbi ürün her dozunda (4 mL) 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yaygın olarak birlikte uygulandığı ilaçların metabolizmasını artırdığına veya önlediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Spesifik çalışmalar ondansetronun alkol, temazepam,furosemid, tramadol, alfentanil, morfin, lidokain, tiyopental ve propofol ile birlikteuygulandığında farmakokinetik olarak etkileşmediğini göstermektedir.

Ondansetron multipl hepatik sitokrom P-450 enzimleri CYP3A4, CYP2D6 ve CYP1A2 tarafından metabolize olur. Bu metabolik enzimlerin ondansetronu metabolize etmedekiçeşitliliğinden dolayı enzim inhibisyonu ya da bir enzimin düşük aktivitesi (örn. CYP2D6genetik bozukluğu) normal olarak diğer enzimler tarafından telafi edilmektedir ve ondansetronatılımında veya doz gereksiniminde çok az değişikliğe neden olmakta ya da herhangi birdeğişikliğe neden olmamaktadır.

Ondansetronun QT aralığını uzatan ve/veya elektrolit anomalilerine sebep olan ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4).

NAUZEX ile QT uzamasına yol açan ilaçların birlikte kullanılması QT uzamasına katkıda bulunur. NAUZEX ile birlikte kardiyotoksik ilaçların (örn. doksurubisin ve daunorubisin gibiantrasiklinler ya da trastuzumab), antibiyotiklerin (örn. eritromisin), antifungallerin (örn.ketakonazol), antiaritmiklerin (örn. amiodaron) ve beta blokörlerin (örn. atenolol veya timolol)kullanılması riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4.).

5/18

Serotonerjik İlaçlar (örn: SSRİ'ler ve SNRI'lar)

Eş zamanlı ondansetron ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) dahil olmak üzere diğer serotonerjik ilaçlarıtakiben serotonin sendromu (değişmiş ruhsal durum, otonom instabilite ve nöromüsküleranomaliler) tarif edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Apomorfin

Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.

Fenitoin, Karbamazepin ve Rifampisin

CYP3A4'ün potent indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin ve rifampisin) ile tedavi edilen hastalarda ondansetron klirensi artmıştır ve ondansetron kan konsantrasyon düzeyleriazalmıştır.

Tramadol

Küçük ölçekli çalışmalardan elde edilen veriler ondansetronun tramadolün analjezik etkisini azalttığını belirtmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:

Gebeliğin l.trimesterinde: D Gebeliğin 2.ve 3.trimesterinde: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik testi:

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ondansetron tedavisine başlamadan önce gebelik durumu doğrulanmalıdır.

Kontrasepsiyon:

Üreme potansiyeli olan kadınlar ondansetronun gelişmekte olan fetüse zarar verebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Cinsel olarak aktif üreme potansiyeli olan kadınların, tedavisırasında ve ondansetron ile tedaviyi bıraktıktan sonraki iki gün boyunca etkili doğum kontrolü(% 1'den daha az gebelik oranıyla sonuçlanan yöntemler) kullanmaları önerilir.

6/18

Gebelik dönemi:

Epidemiyolojik çalışmalardan edinilen insan deneyimine göre, ondansetronun, gebeliğin birinci trimesterinde kullanıldığında orofasiyal malformasyonlara neden olduğundanşüphelenilmektedir.

1,8 milyon gebenin katıldığı bir kohort çalışmada, ondansetronun birinci trimesterde kullanımı oral yarık riskinde (tedavi edilen her 10.000 kadın için 3 ilave vaka; düzeltilmiş göreceli risk1,24 (%95 GA 1,03-1,48) artışla ilişkiliydi.

Kardiyak malformasyonlarla ilgili mevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar göstermektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Ondansetron gebeliğin birinci trimesterında kullanılmamalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterında ondansetron kullanımı önerilmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmaları, fetüse zarar verdiğine dair kanıt göstermemiştir (bkz. Hayvan verileri).

İnsan verileri

ABD'de yapılan üç epidemiyolojik çalışmada gebeliğin birinci trimesterında ondansetrona maruz kalan annelerin bebeklerinde orofasiyal yarıklar ve kardiyak malformasyonlar dahilspesifik konjenital anomali riskleri değerlendirilmiştir.

Ondansetrona maruz kalan 88.467 gebe kadında yapılan bir kohort çalışmasında kardiyak malformasyonlarda belirgin bir artış bulunmaksızın oral yarıklar riskinde (tedavi edilen her10.000 kadın için 3 ek vaka, düzeltilmiş göreceli risk (RR) 1,24 (%95 GA 1,03 - 1,48) artışgöstermiştir. İntravenöz yoldan ondansetrona maruz kalan 23.877 gebe kadında ayrı olarakyayımlanan bir alt grup analizinde, oral yarıklar veya kardiyak malformasyonların riskinde birartış bulunmamıştır.

İki veri setindeki 23.200 vakayı içeren popülasyon-temelli doğum defektleri kayıtlarının kullanıldığı bir vaka kontrol çalışmasında bir veri setinde damak yarığı riski artarken, diğer verisetinde risk artışı gösterilmemiştir. Bu çalışmada kardiyak malformasyon riski artmamıştır.

Ondansetrona maruz kalan 3.733 gebe kadında yapılan ikinci kohort çalışmasında ayarlanmış RR 1,7 (% 95 GA 1,0 - 2,9) ile ventriküler septal defekt riskinde artış bulunurken kardiyakmalformasyon riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunmamıştır.

Hayvan verileri

Sıçanlarda ve tavşanlarda gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, gebe hayvanlara organogenez döneminde sırasıyla 15 mg/kg/gün ve 30 mg/kg/gün'e kadar oralondansetron dozları uygulanmıştır. Tavşanlarda maternal vücut ağırlığı artışında hafif bir

7/18

azalma dışında, ondansetronun maternal hayvanların veya yavruların gelişimi üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır. Sıçanlarda 15 mg/kg/gün ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün dozlarındakimaternal doz vücut yüzey alanına bağlı olarak sırasıyla önerilen maksimum 24 mg/gün insanoral dozunun yaklaşık 6 ve 24 katı idi. Doğum öncesi ve sonrası gelişimsel toksisiteçalışmasında gebe sıçanlara gebeliğin 17. gününden yavrulamanın 21. gününe kadar 15mg/kg/gün'e kadar oral ondansetron verildi. Maternal vücut ağırlığında hafif bir düşüş dışındagebe sıçanlar ve çiftleşmiş F1 jenerasyonunun üreme performansı dahil yavruların doğumöncesinde ve sonrasındaki gelişimi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır. Sıçanlarda 15mg/kg/gün dozunda maternal doz BSA'ya göre önerilen maksimum 24 mg/gün insan oraldozunun yaklaşık 6 katı idi.

Laktasyon dönemi:

Ondansetronun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ondansetronun emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya ondansetronun süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veribulunmamaktadır. Bununla birlikte, ondansetronun emziren hayvanların (sıçanların) sütünegeçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, ondansetron kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ondansetronun insan fertilitesi üzerindeki etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Psikomotor testlerde ondansetron performansı etkilememiş ve sedasyona neden olmamıştır. Bu tür aktivitelerde ondansetronun farmakolojisinden beklenen zararlı etkiler gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık açısından listelenmiştir.

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan olaylar genellikle klinik deney çalışmalarından hesaplanmıştır. Plasebolardaki insidans hesaba katılmıştır. Seyrek ve çok seyrek olaylargenellikle satış sonrası spontan verilerden hesaplanmıştır.

Aşağıdaki sıklıklar endikasyon ve formülasyona göre ondansetronun önerilen standart dozlarında hesaplanmıştır. Çocuklarda ve yetişkinlerdeki advers olay profilleri yetişkinlerdegörülenlerle karşılaştırılabilirdir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Bazen ağır olabilen ani aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil)

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı

8/18

Yaygın olmayan: Nöbetler ve hareket bozuklukları (kalıcı klinik sekel kanıtı olmayan distonik reaksiyonlar, okülojirik krizler ve diskinezi gibi ekstrapiramidal reaksiyonlar dahil)¹Seyrek: Hızlı i.v uygulama sırasında görülen sersemlik (birçok durumda infüzyon süresiuzatılarak önlenen veya düzelen)

Göz hastalıkları:

Seyrek: Ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron uygulaması sırasında görülen geçici görme bozuklukları (örn. bulanık görme)
Çok seyrek: Ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici körlük².

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Aritmiler, göğüs ağrısı (ST segment depresyonu ile birlikte olan veya olmayan), bradikardi

Seyrek: QT uzaması (Torsades de Pointes dahil)

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hararet veya sıcak basması hissi Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozukluklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar ³

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz dahil toksik deri döküntüsü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Lokal i.v. enjeksiyon yeri reaksiyonları

¹ Kalıcı klinik sekel yönünde istikrarlı kanıt olmaksızın gözlenmiştir.

² Bildirilen körlük vakalarının büyük kısmı ilk 20 dakika içerisinde kaybolmuştur. Çoğu hastaöncesinde sisplatin dahil kemoterapi ajanları almıştır. Bazı geçici körlük vakalarının kökendekortikal kaynaklı olduğu bildirilmiştir.
³ Bu olaylar yaygın olarak sisplatin ile kemoterapi göre hastalarda bu etkiler gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

9/18

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

Ondansetronun aşırı dozajı hakkında sınırlı bilgi vardır. Vakaların büyük çoğunluğundaki belirtiler, önerilen dozları alan hastalarda bildirilen belirtilere benzerdir (Bkz. Bölüm 4.8).Görüş bozulması, şiddetli kabızlık, hipotansiyon ve geçici ikinci derece AV blok vazovagalvaka içeren belirtiler rapor edilmiştir.

Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır. Doz aşımı halinde, EKG ile izlenmesi önerilmektedir.

Küçük çocuklarda oral doz aşımından sonra serotonin sendromu ile uyumlu vakalar bildirilmiştir.

Tedavi

Ondansetron için spesifik bir antidot bulunmamaktadır, bu nedenle tüm şüpheli doz aşımı durumlarında uygun olduğu şekilde semptomatik ve destekleyici tedavi verilmelidir.

Ek tedavi, klinik durum gerektirdiği ya da mevcut olduğu yerlerde ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği şekilde olmalıdır.

Ondansetron ile doz aşımında, ondansetronun anti-emetik etkisi nedeniyle hastaların yanıt vermeleri olası olmadığından altınkökü kullanımı önerilmez.

Pediyatrik popülasyon

Bebeklerde ve 12 ay ila 2 yaş arası çocuklarda kaza sonucu oral ondansetron doz aşımlarından (4 mg/kg tahmini alımın üzerinde) sonra serotonin sendromu ile uyumlu pediyatrik vakalarbildirilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıyı önleyici ilaçlar, Selektif 5-HT3 reseptör antagonisti

ATC kodu: A04AA01

Ondansetron güçlü, yüksek derecede selektif 5-HT

3

reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebarsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden olarak

53

reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksinibaşlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.

10/18

Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyıartırabilir. Bundan dolayı. ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniylemeydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik vemerkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki

53

reseptörlerini blokeetmesinden ileri gelmektedir.

Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

Ondansetron, opiat kaynaklı emezdeki rolü henüz kesinleştirilmemiştir.

QT Uzaması

Ondansetron QT

cccccKlinik çalışmalar Pediyatrik popülasyon

KNBK

Ondansetron kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantının kontrolündeki etkililiği, 1 ila l8 yaşındaki 415 hastada yürütülen çift kör, randomize çalışmada değerlendirilmiştir(S3AB3006). Kemoterapi gününde, hastalar ya 5 mg/m²

IV ve 4 mg oral ondansetron) ve %41'dir (0,45 mg/kg iv ve oral plasebo). Kemoterapisonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. İkitedavi grubu arasında advers olayların genel insidansı veya yapısı açısından bir fark yoktur. 1ila 17 yaşındaki 438 hastada yürütülen çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma(S3AB4003) kemoterapinin en kötü gününde aşağıdaki oranlarda tam kusma kontrolügöstermiştir:

• Ondansetron 2 ila 4 mg oral deksametazon ile birlikte 5 mg/m²

'lik IV dozda intravenöz yolla uygulandığında hastaların %73'ü.

11/18

• Ondansetron kemoterapi günlerinde 2 ila 4 mg'lık oral deksametazon ile birlikte 8 mg'lık

bir dozda şurup olarak uygulandığında hastaların %71'i.

Kemoterapi sonrasında her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların insidansı veya yapısı açısından bir farkyoktur.

6 ila 48 aylık 75 çocukta ondansetron etkililiği, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu bir çalışmada araştırılmıştır (S3A40320). Tüm çocuklar kemoterapi başlatılmadan önce 30dakikada ve ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra yeniden iv yolla uygulanan 0,15 mg/kg'lık üç dozondansetron almıştır. Tam kusma kontrolü hastaların %56'sında elde edilmiştir.

Bir diğer açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu çalışmada (S3A239) <12 yaşındaki çocuklar için 4 mg ve >12 yaşındaki çocuklar için oral 8 mg'lık iki doz ondansetronu takiben0,15 mg/kg'lık bir IV ondansetron dozunun etkililiği araştırılmıştır (toplam çocuk sayısı n=28).Tam kusma kontrolü hastaların %42'sinde elde edilmiştir.

Postoperatif bulantı ve kusma

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek doz ondansetron etkililiği, 1 ila 24 aylık 670 çocukta yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmıştır(kavrama yeteneği elde edildikten sonraki yaş > 44 hafta, kilo >3 kg). Dahil edilen gönüllüleregenel anestezi altında elektif ameliyat randevusu verilmiş olup, ASA durumu <III'tür.Anestezinin başlatılmasını takiben beş dakika içinde 0,1 mg/kg'lık tek bir doz ondansetronuygulanmıştır. 24 saatlik değerlendirme periyodu sırasında (ITT) en az bir kusma epidozuyaşayan gönüllü oranı, plasebo kullananlarda ondansetron kullananlardan daha yüksektir(%11'e karşı %28, p<0,0001 ).

Genel anestezi yaptıran 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo kontrollü çalışma yürütülmüştür. Hastalar ya tekli ondansetron dozlarına (40 kg ya da dahadüşük ağırlıktaki pediyatrik hastalar için 0,1 mg/kg, 40 kg'dan fazla pediyatrik hastalar için 4mg; hasta sayısı = 735)) ya da plaseboya (hasta sayısı = 734) randomize edilmiştir. Çalışmailacı anestezinin başlatılmasından hemen önce ya da sonra en az 30 saniyede uygulanmıştır.Ondansetron bulantı ve kusmanın önlenmesinde plasebodakinden anlamlı olarak daha etkilidir.Bu çalışmaların bulguları Tablo 3'te özetlenmektedir.

Tablo 3. Pediyatrik hastalarda postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi-24 saatte tedavi yanıtı

Çalışma Sonlanını noktası Ondansetron (%) Plasebo (%) p değeri S3A380 CR 68 39 <0,001 S3GT09 CR 61 35 <0,001 S3A381 CR 53 17 <0,001 S3GT11 Bulantı yok 64 51 0,004

12/18

S3GT11 Kusma yok 60 47 0,004

CR = kusma epizotları, kurtarma veya tedavinin kesilmesini içermez.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Ondansetronun intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma düzeyleri eşdeğerdir.

Oral uygulama sonrasında ondansetron, gastrointestinal sistemden pasif bir şekilde ve tam olarak absorbe olur ve ilk geçiş metabolizmasına tabidir. 8 mg'lık bir dozdan yaklaşık 1,5 saatsonra yaklaşık 30 ng/mL pik plazma konsantrasyonları elde edilir. 8 mg'ın üzerindeki dozlariçin ondansetronun doz ile sistemik maruziyetindeki artış, oransaldan daha yüksektir; bu durumdaha yüksek oral dozlarda ilk geçiş metabolizmasında bir miktar azalma olduğunu gösteriyorolabilir. Sağlıklı gönüllülerde 8 mg tabletlerin oral uygulamasını takiben ortalamabiyoyararlanım yaklaşık %55 ila %60'dır. Biyoyararlanım, oral uygulama sonrasında yiyecekile hafif artar fakat antiasit ilaçlardan etkilenmez. Sağlıklı yaşlı gönüllülerdeki çalışmalarondansetronun gerek biyoyararlanımında (%65) gerekse yarılanma ömründe (5 saat) hafif fakatklinik açıdan anlamlı, yaşla ilişkili artışlar göstermiştir.

Dağılım

:

Oral, intravenöz ve intramusküler dozlardan sonra ondansetronun dizpozisyonu, yaklaşık 3 saatlik terminal yarılanma ömrü ve yaklaşık 140 L'lik kararlı durum dağılım hacmi ilebenzerdir. Ondansetron intramusküler ve intravenöz uygulanmasından sonra eşdeğer sistemikmaruziyet elde edilir.

Ondansetronun 5 dakika süreyle verilen 4 mg'lık intravenöz infüzyonu, yaklaşık 65 ng/ml'lik pik plazma konsantrasyonları verir. Ondansetron intramusküler uygulamasını takiben,enjeksiyondan sonraki 10 dakika içerisinde yaklaşık 25 ng/ml'lik pik plazma konsantrasyonlarıelde edilir.

Biyotransformasvon

:

Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır. CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfizmi)ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.

Eliminasvon

:

Ondansetron yüksek oranda (%70-76) proteine bağlanmaz. Ondansetron sistemik dolaşımdan çoklu enzimatik yolak aracılığıyla ağırlıklı olarak hepatik metabolizma yoluyla temizlenir.Emilen dozun %5'inden azı değişmeden idrarla atılır. CYP2D6 enziminin yokluğu (debrisokuinpolimorfizmi), ondansetronun farmakokinetiğini etkilemez. Ondansetronun farmakokinetiközellikleri tekrarlı dozlarla değişmez.

13/18

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ondansetronun dağılımında cinsiyet farklılıklar gösterilmiş olup, kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır: sistemik klirens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.

Çocuklar ve gençler (1 aydan 17 yaşa kadar):

1-4 aylık pediyatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klirens 5-24 aylık (n=22) hastalardakinden, yaklaşık %30 daha azdır fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarlakarşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki 2,9saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6,7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4 aylıkhasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar ve ondansetron gibi sudaçözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi. yenidoğanlardaki ve bebeklerdeki total vücutsuyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.

Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun klirensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırıldığındaazalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki parametre de lineer olarak artmış, değerler gençyetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klirens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normaledöndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu popülasyonları arasında benzerolmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse eder ve pediyatrikhastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay-44 yaş arası 428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Buanalize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç çocuklarda veyetişkinlerdeki ondansetron sistemik maruziyeti (EAA) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir.Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür.Klirens kiloya bağlıdır fakat 1 - 4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlı değildir. 1 -4 aylıkbebeklerde yaşa bağlı klirenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayısının azlığına bağlıdoğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştakihastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)'da sadece tek doz ondansetron alacağından,klinik olarak bağlantılı olan düşük klirens olası değildir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yürütülen erken Faz 1 çalışmalar, klirenste bir miktar yaşla ilişkili azalma ve ondansetron yarılanma ömründe bir artış göstermiştir. Bununla birlikte, gönüllülerfarklı yaş gruplarından seçilmiştir: Genç (<65 yaşındaki) ve yaşlı gönüllüler (> 65 yaş) arasındafarmakokinetik parametrelerde dikkate değer bir çakışma ile sonuçlanmış olup, KNBK klinikçalışmalarına kaydedilen genç ve yaşlı kanser hastaları arasında güvenlilik veya etkililikteyaşlılar için farklı bir doz uygulama önerisini destekleyecek genel farklar gözlenmemiştir.

Daha güncel ondansetron plazma konsantrasyonları ve maruziyet-yanıt modellemesine dayalı olarak, genç yetişkinlere kıyasla >75 yaşındaki hastalarda QTcF üzerinde daha büyük bir etkiöngörülmektedir. 65 yaş ve 75 yaş üzerindeki hastalarda intravenöz dozlama için spesifik doz

14/18

uygulama bilgileri sunulmaktadır

(Bkz. Bölüm 4.2 Kemoterapi ve Radyoterapi ile İndüklenen Bulantı ve Kusma Bölümü - Yaşlılar).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-60 mL/dakika) olan hastalarda, ondansetronun i.v. uygulanmasından sonra hem sistemik klirens hem de dağılım hacmi azalmakta, bu daeliminasyon yarılanma ömründe hafif fakat klinik açıdan anlamlı olmayan bir artış ilesonuçlanmaktadır (5,4 saat). Düzenli hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğu olanhastalar ile gerçekleştirilen bir çalışma (diyalizler arası çalışma) ondansetronunfarmakokinetiğinin intravenöz uygulama sonrasında temelde değişmediği göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral, intravenöz veya intramusküler uygulama sonrasında ondansetronun sistemik klirensi, uzayan eliminasyon yarılanma ömürleri (15-32saat) ve pre-sistemik metabolizma nedeniyle %100'e yaklaşan oral biyoyararlanım ile belirginşekilde azalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonuetkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. İnsan gönüllülerde yürütülen kapsamlı QTçalışmasında doza bağımlı QT uzaması gözlenmiştir. (Bkz. bölüm 5.1-QT uzaması)

Üreme toksisitesi

Bkz. Bölüm 4.6.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Sitrik asit monohidratTrisodyum sitrat dihidratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Ondansetron enjeksiyonu başka herhangi bir ilaçla beraber aynı şırınga veya infüzyon ile uygulanmamalıdır.

Ondansetron enjeksiyonu sadece tavsiye edilen solüsyonlarla karıştırılarak yapılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Dilüsyonlar 2-8°C'de 24 saat stabildir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ışıktan koruyarak saklayınız.

15/18

NAUZEX oda ışığında ya da gün ışığında 24 saat süreyle stabildir. Bu nedenle infüzyon esnasında ışıktan korumaya gerek duyulmamaktadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

4 mL çözelti içeren amber renkli cam ampuller

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Özel hazırlama talimatları:

Ampul formülasyonları korumalı değildir ve sadece bir kez kullanılmalıdır, açtıktan hemen sonra enjekte ya da dilüe edilmelidir, beklemiş çözeltiler dökülmelidir.

Ondansetron enjeksiyon ampulleri otoklav işlemine tabi tutulmamalıdır.

İntravenöz sıvılarla geçimliliği:

Ondansetron enjeksiyon ancak tavsiye edilen infüzyon sıvıları ile karıştırılmalıdır. İntravenöz çözeltiler, “iyi farmasötik pratik'' usullerine uygun olarakinfüzyon zamanında hazırlanıp bekletilmeden kullanılmalıdır. Bununla beraber ondansetronenjeksiyonun oda sıcaklığında (25°C'nin altında), floresan ışığı altında veya bir soğutucudaaşağıdaki intravenöz infüzyon çözeltileri ile birlikte 7 gün stabil olduğu gösterilmiştir:

Sodyum Klorür İntravenöz İnfüzyonu BP %0,9 a/h,

Glukoz İntravenöz İnfüzyonu BP %5 a/h.

Mannitol İntravenöz İnfüzyonu BP % 10 a/h,

Ringers İntravenöz İnfüzyonu,

Potasyum Klorür %0,3 a/h ve Sodyum Klorür %0,9 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP,

Potasyum Klorür %0,3 a/h ve Glukoz %5 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP

Polivinil klorid infüzyon torbaları ve polivinil klorid uygulama setleri ile geçimlilik çalışmaları yapılmıştır. Polietilen infüzyon torbalarında ve tip 1 cam şişelerde de yeterli stabilitesağlanacağı düşünülmektedir. Ondansetron çözeltilerinin %0,9 a/h sodyum klorürde veya %5a/h glukoz çözeltilerinde polipropilen şırıngalarda stabil olduğu gösterilmiştir. Geçimli olduğudiğer infüzyon çözeltileri ile seyreltilmiş ondansetron infüzyonunun polipropilen şırıngalardastabil olacağı düşünülmektedir.

Not:

İnfüzyon sıvıları ile NAUZEX enjektabl karışımları hazırlandıktan sonra uzun süre saklanmak istendiğinde karıştırma işlemi uygun aseptik koşullarda yapılmalıdır.

Diğer ilaçlarla geçimliliği :Sisplatin:5- fluorourasil:

0,8 mg/mL konsantrasyonda (örn. 2,4g/3 litre veya 400 mg/500 mL) saatte en az 20 mL hızla (500 mL/24 saatte) verilir. Daha yüksek5-fluorourasil konsantrasyonları ondansetronun çökmesine neden olur. 5- fluorourasil

16/18

infüzyonlan diğer eksipiyanlara ilaveten %0,045 a/h magnezyum klorür içerdiğinde geçimli olduğu gösterilmiştir.

Karboplatin

:0,18 mg/mL'den 9,9 mg/mL'ye kadar olan

konsantrasyonlarda (örn. 90 mg/500 mL ve 990 mg/100 mL) on dakika ila bir saat süreyle verilebilir.

Etoposid:Seftazidim:Siklofosfamid:Doksorubisin:Deksametazon:

Deksametazon sodyum fosfat 20 mg yavaşintravenöz enjeksiyon şeklinde 2-5 dakika süreyle geçimli olduğu 50-100 mL infüzyonsıvısında seyreltilmiş 8 veya 16 mg ondansetronu yaklaşık 15 dakikada veren infüzyon setininY kısmından verilebilir. Deksametazon sodyum fosfat ve ondansetronun geçimliliği, bu ilaçlarıaynı verme setinden 32 mikrogram-2,5 mg/mL deksametazon sodyum fosfat ve 8 mikrogram-1 mg/mL ondansetron konsantrasyonlarında verilerek gösterilmiştir.

Ampul açma talimatları

Ampuller OPC (Tek Kırma Noktası) açma sistemi ile donatılmışlardır ve aşağıdaki talimatlar doğrultusunda açılmalıdırlar:

• Ampulü, resim 1'de gösterildiği gibi alt kısmından tutunuz.

• Resim 2'de gösterildiği gibi diğer elinizin başparmağını ampuldeki renkli noktaya bastırınız.

Şekil 1 Şekil 2

17 /18

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ. Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel : 0282 675 14 04Faks : 0282 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI

2018/290

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.05.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18