İmidara %5 Krem Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

İMİDARA %5 krem

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 100 mg krem 5 mg imikimod içerir.

Yardımcı maddeler:

Metil Paraben............0,50 mg

Propil Paraben...........0,05 mg

Setil alkol....................10,00 mg

Stearil alkol.................10,00 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Krem

Beyaz - hafif sarı krem.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar:

İMİDARA aşağıdaki durumların topikal tedavisinde endikedir:

• Erişkinlerde dış genital ve perianal siğiller (kondilomata akuminata)

• Erişkinlerde küçük yüzeyel bazal hücreli karsinomlar (BHK)

• Lezyonların büyüklüğü veya sayısı kriyoterapi etkinliğini ve/veya kabul edilebilirliğini sınırladığıdurumlarda ve diğer topikal tedavi seçeneklerinin kontrendike ya da daha az uygun olduğuimmun sistemi sağlam erişkin hastalarda, yüz veya saçlı derideki klinik açıdan tipik,hiperkeratotik (dışı) olmayan, hipertrofik (dışı) olmayan aktinik keratozlar (AK)

Belge DozjF^a^P Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli:

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

İMİDARA Krem'in uygulama sıklığı ve süresi her bir endikasyonu için farklıdır.

Erişkinlerde dıs genital siğiller:

İMİDARA haftada 3 kez (örneğin: Pazartesi, Çarşamba ve Cuma; ya da Salı, Perşembe ve Cumartesi) normal uyuma saatlerinden önce uygulanmalı ve 6 ila 10 saat deride kalmalıdır.İmikimod krem tedavisi, görünürdeki genital ve/veya perianal siğiller temizleninceye kadar ya daher bir siğil episodunda en fazla 16 hafta sürdürülmelidir.

Erişkinlerde yüzeysel bazal hücreli karsinom:

İMİDARA 6 hafta süre ile haftada 5 kez (örneğin: Pazartesi'den Cuma'ya) normal uyuma saatlerinden önce uygulanmalı ve yaklaşık olarak 8 saat deride kalmalıdır.

Erişkinlerde aktinik keratoz

:

Tedavi bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. İMİDARA Krem, 4 hafta süre ile, haftada 3 kez (örneğin: Pazartesi, Çarşamba ve Cuma) normal uyuma saatlerinden önce uygulanmalı veyaklaşık 8 saat deride kalmalıdır. Tedavi edilecek alanı kaplayacak kadar yeterli miktarda kremuygulanmalıdır. 4 haftalık tedavisiz dönemden sonra, aktinik keratoz temizlenmesideğerlendirilmelidir. Herhangi bir lezyon devam ediyorsa bir diğer 4 haftalık tedavi tekrarıyapılmalıdır.

Yoğun lokal inflamatuvar reaksiyon oluşursa (bkz. Bölüm 4.4) veya tedavi yerinde enfeksiyon gözlenirse dozlamaya ara verme düşünülmelidir. Enfeksiyon durumunda uygun diğer tedbirleralınmalıdır. Doz atlanması ve dinlenim dönemi de dahil olmak üzere, her bir tedavi periyodu 4haftayı aşmamalıdır.

Son 4 haftalık tedavi küründen yaklaşık 8 hafta sonra yapılan takip incelemesinde, tedavi uygulanan bölgede tam klirens görülmediği durumlarda ilave 4 haftalık bir kürle İMİDARA kremtedavisi düşünülebilir.

Tedavi uygulanan lezyon/lezyonların İMİDARA'ya yetersiz yanıt vermesi halinde farklı bir tedavi uygulanması önerilmektedir.

Bir veya iki kür tedavi ardından kaybolan ve sonrasında tekrar eden aktinik keratoz lezyonları için,

tedaviye en az 12 hafta ara verilmesi ardından ilave bir veya iki kür İMİDARA ile yeniden tedavi uygulanabilir. (bkz. Bölüm 5.1).

Tüm endikasyonlar için uygulama bilgisi:

Eğer bir doz atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz krem uygulamalıdır ve daha sonra düzenli tedavi şemasına devam etmelidir. Ancak, krem günde bir kezden fazla uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

Dıs genital siğiller:

İMİDARA ince bir tabaka şeklinde uygulanmalı ve krem uygulama yerinden kayboluncaya kadar temiz siğil üzerinde iyice yedirilerek sürülmelidir. Sadece etkilenen alanlara uygulanmalıdır veherhangi bir iç yüzeye temasından kaçınılmalıdır. İMİDARA normal uyuma saatlerinden önceuygulanmalıdır. 6 ila 10 saatlik tedavi periyodu sırasında duş almak veya banyo yapmaktankaçınılmalıdır. Bu süre sonunda krem, su ve sabunla yıkanarak uzaklaştırılmalıdır. Aşırı miktardakrem uygulaması veya cildin daha uzun süre kremle teması, ciddi uygulama yeri reaksiyonuylasonuçlanabilir (bakınız bölümler 4.4, 4.8 ve 4.9). Tek bir saşe kullanımı, 20 cm²'lik bir alan içinyeterlidir. Saşeler bir kez açılıp kullanıktan sonra tekrar kullanılmamalıdır. Kremin sürülmesiöncesi ve sonrasında eller dikkatle yıkanmalıdır.

Sünnet derisi altındaki siğillerin tedavi edildiği sünnet olmamış erkeklerde sünnet derisi geri çekilmeli ve bölge her gün yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Yüzeyel bazal hücreli karsinom:

Krem sürülmeden önce, tedavi bölgesi sabun ve su ile yıkanmalı ve tamamen kuruyana kadar beklenilmelidir. Tümörü çevreleyen 1 cm'lik deri de dahil olmak üzere yeterli miktarda kremtedavi edilecek alana uygulanmalıdır. Krem tedavi bölgesine görünmez olana kadar sürülmelidir.İMİDARA normal uyuma saatlerinden önce uygulanmalıdır ve yaklaşık 8 saat süreyle deridekalmalıdır. Bu dönem esnasında duş almak veya banyo yapmaktan kaçınılmalıdır. Bu süre sonundaİMİDARA, su ve sabunla yıkanarak

mutlaka

uzaklaştırılmalıdır.Saşeler bir kez açılıp

kullanıldıktan sonra tekrar kullanılmamalıdır. Kremin sürülmesi öncesi ve sonrasında eller dikkatle

yıkanmalıdır.

İMİDARA krem tedavisine tedavi edilen tümör yanıtı, tedavi bitiminden 12 hafta sonra değerlendirilmelidir. Tedavi edilen tümörlerde tam olmayan bir yanıt söz konusu ise farklı birtedavi kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.4).

İMİDARA krem hastayı aşırı rahatsız edecek lokal deri reaksiyonuna neden olursa veya tedavi bölgesinde enfeksiyon gözlenirse birkaç günlük bir dinlenim süresi verilebilir ve tedaviye araverilebilir. Enfeksiyon durumunda uygun tedbirler alınmalıdır.

Aktinik keratoz:

Krem sürülmeden önce, tedavi bölgesi sabun ve su ile yıkanmalı ve tamamen kuruyana kadar beklenilmelidir. Tedavi edilecek alanı kaplayacak kadar yeterli miktarda krem uygulanmalıdır.Krem tedavi bölgesine görünmez olana kadar iyice yedirilerek sürülmelidir. İmikimod krem normaluyuma saatlerinden önce uygulanmalıdır ve yaklaşık 8 saat süreyle deride kalmalıdır. Bu dönemesnasında duş almak veya banyo yapmaktan kaçınılmalıdır. Bu süre sonunda imikimod krem,su ve sabunla yıkanarak mutlaka uzaklaştırılmalıdır. Saşeler bir kez açılıp kullanıldıktan sonratekrar kullanılmamalıdır. Kremin sürülmesi öncesi ve sonrasında eller dikkatle yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

İMİDARA kremin perkutanöz emilimi sınırlı olduğundan ve hem idrarla hem de feçesle atıldığı için (bkz. Bölüm 5.2) bu grup hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Onaylı endikasyonlarda çocuklar ve adölesanlarda imikimod kullanımına ait mevcut veri bulunmamaktadır.

İMİDARA, molluskum kontagiosumu olan çocuklarda, bu endikasyonda etkili olmadığı için kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

Aktinik keratoz tedavisinde, yaşlı hastalarla genç hastalar arasında güvenilirlik ya da etkinlik

açısından bir fark gözlenmemiştir. Bazı yaşlı hastalarda daha fazla gözlenen duyarlılık dışında, klinik deneyimlerde yaşlı ve genç hastalar arasında yanıt açısından bir fark bulunamamıştır.İmikimod kremin 65 yaş üstündeki dış anogenital siğilleri bulunan hastalardaki güvenilirliğiyleilgili veriler sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar:

İMİDARA, imikimod ya da krem bileşiminde bulunan diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. İçindeki maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivitereaksiyonu görüldüğünde tedavi kesilmelidir.

4.4. Özel uyarılar ve özel kullanım önlemleri:

Genel uyarı ve önlemler:

İMİDARA, sadece deri kullanımı içindir. Burun deliği, dudak ve göze temastan kaçınılması gereklidir.

İmikimod derideki inflamatuvar durumları alevlendirme potansiyeline sahiptir.

İMİDARA, otoimmün hastalık durumları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Otoimmün hastalık durumlarında olası kötüleşme riski olan hastalarda imikimod tedavisinin yararıgözden geçirilmelidir.

İMİDARA, organ transplantasyonu geçiren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Organ reddi veya “graft-versus-host” hastalığı olasılığı ile ilişkili riskleri olan hastalarda imikimodtedavisinin yararı gözden geçirilmelidir.

İMİDARA tedavisi, daha önceden herhangi bir ilaç veya cerrahi tedavi görmüş deride, deri iyileşinceye kadar önerilmemektedir. Hasarlı deriye uygulanması, advers etkilerde daha fazla riskartışına yol açabilecek sistemik emilim artışıyla sonuçlanabilir. (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).

İMİDARA tedavisi ile oklusif etki yapacak şekilde bandajlama veya bölgenin kapatılması önerilmemektedir.

Yardımcı maddeler metil paraben, propil paraben alerjik reaksiyonlara sebep olabilir (muhtemelen gecikebilir). Setil alkol ve stearil alkol lokal cilt reaksiyonlarına neden olabilir (örneğin; kontaktdermatit).

Nadiren, sadece birkaç İMİDARA uygulamasından sonra ciltte sulanma ve erozyon gibi yoğun

lokal inflamatuvar reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Lokal inflamatuvar reaksiyonlar, hastalık hali, ateş, bulantı, kas ağrısı ve titreme gibi nezle-benzeri sistemik belirti ve bulgularla birlikte deolabilir. Dozlamaya ara verilmesi düşünülmelidir.

İMİDARA, hematolojik rezervleri azalmış hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8.d).

Dış genital siğiller:

Sünnet derisi ile ilişkili siğilleri olan erkeklerin tedavisinde imikimod krem kullanımına ait deneyim sınırlıdır. Haftada üç kez imikimod krem ile tedavi edilen ve günlük rutin sünnet derisihijyenini yapan sünnet olmamış erkeklerdeki güvenlilik veritabanı 100 hastadan azdır. Günlükrutin sünnet derisi hijyenine uyulmamış diğer çalışmalarda, ciddi fimozis gösteren iki vakaolmuştur ve bir vakada sünnet derisinin yapışıklığına bağlı daralmaya yol açmıştır. Bu nedenle buhasta popülasyonundaki tedavi, sadece günlük rutin sünnet derisi hijyenine uyabilecek erkekhastalarda önerilmektedir. Darlığın erken belirtileri, lokal deri reaksiyonları (örneğin, erozyon,ülserasyon, ödem, endürasyon) veya sünnet derisinin geri çekilmesinde zorluk artışı olabilir.

Bu semptomlar görülürse, tedavi derhal durdurulmalıdır. Mevcut bilgilere göre, üretral, intra-vajinal, servikal, rektal veya intra-anal siğillerin tedavisinde önerilmemektedir. Açık yara bulunan dokularda bölge iyileşinceye kadar İMİDARA krem tedavisi başlatılmamalıdır.

Eritem, erozyon, ekskoriasyon, pul pul dökülme ve ödem gibi lokal deri reaksiyonları yaygındır. Endürasyon, ülserasyon, kabuklanma ve vesikül gibi diğer deri reaksiyonları da bildirilmiştir.Tolere edilemeyen deri reaksiyonu ortaya çıkarsa, İMİDARA krem bölgenin su ve sabun ileyıkanmasıyla uzaklaştırılmalıdır. İmikimod krem tedavisi deri reaksiyonu hafifledikten sonrayeniden başlatılabilir. Ciddi lokal deri reaksiyonu riski, imikimod önerilen dozlardan (bkz. bölüm4.2) daha yüksek kullanıldığında artabilir. Ancak, nadir vakalarda tedavi gerektiren ve/veyageçici olarak iş görememeye neden olan ciddi lokal reaksiyonlar talimatlara göre imikimodkullanan hastalarda gözlenmiştir. Üretra ağzında bu tür reaksiyonlar ortaya çıktığında bazı kadınlar,idrar yapma güçlüğü bildirmiştir, bazen bu durum acil kateterizasyon ve etkilenen alanın tedavisinigerektirmiştir.

Dış genital veya perianal siğillerin tedavisi için kutanöz olarak uygulanan diğer ilaçların kullanımının hemen ardından imikimod kullanıma ait hiçbir klinik deneyim bulunmamaktadır.Cinsel aktiviteden önce İMİDARA krem deriden yıkanarak temizlenmelidir. İmikimod krem

kondom ve diaframları zayıflatabilir, dolayısıyla bunların imikimod ile eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir. Alternatif doğum kontrol yöntemleri düşünülmelidir.

İmmün sistemi zayıflamış hastalarda İMİDARA ile tedavi tekrarı önerilmemektedir.

HIV pozitif hastalarda siğil azalmasının oranının arttığı sınırlı verilerle gösterilmesine rağmen, bu hasta grubunda siğilin temizlenmesi açısından İMİDARA kremin etkili olduğu gösterilmemiştir.

Yüzeyel bazal hücreli karsinom:

İmikimod, göz kapakları, burun, dudaklar ve saç çizgisinde 1 cm içerisindeki bazal hücreli karsinom tedavisinde değerlendirilmemiştir.

Tedavi sırasında ve iyileşinceye kadar, etkilenen deri bölgesi genelde normal deriden belirgin şekilde farklı görünecektir. Lokal deri reaksiyonları yaygındır, ancak bu reaksiyonlarınşiddeti genelde tedavi sırasında azalır veya İMİDARA tedavisinin kesilmesinden sonra kaybolur.Tam temizlenme ile lokal deri reaksiyonlarının (eritem gibi) şiddeti arasında bir ilişki vardır. Bu türderi reaksiyonları lokal immün yanıtın uyarılmasıyla ilintili olabilir. Gerektiğinde hastanınrahatsızlığı veya lokal cilt reaksiyonunun ciddiyeti nedeniyle birkaç günlük bir dinlenim dönemiuygulanabilir. İmikimod krem tedavisi, deri reaksiyonu hafiflediğinde yeniden başlatılabilir.Tedavinin klinik sonucu, tedavi edilen derinin yenilenmesinden sonra, yaklaşık olarak tedavisonlandırılmasından 12 hafta sonra saptanmalıdır.

İmmün sistemi zayıflamış hastalarda İMİDARA krem kullanımına ait klinik deneyim bulunmamaktadır.

Daha önce tedavi edilmiş yüzeyel BHK'lı ve tekrarlayan BHK'lı hastalarda hiçbir klinik deneyim mevcut değildir, dolayısıyla daha önce tedavi edilmiş tümörlerde kullanımıönerilmemektedir.

Açık tasarım bir klinik çalışmaya ait veriler, geniş tümörlerin (>7,25 cm²) imikimod tedavisine yanıt vermesinin daha az olası olduğunu ileri sürmektedir.

Tedavi edilen deri yüzeyi alanı, güneş ışınına maruz kalmaktan korunmalıdır.

Aktinik keratoz:

AK için klinik olarak atipik olan veya malinite şüphesi olan lezyonlara uygun tedavinin belirlenmesi için biyopsi yapılmalıdır.

İmikimod, gözkapakları üzerindeki, burun veya kulak delikleri içerisindeki ya da dudakların

kenarı alandaki aktinik keratoz tedavisinde değerlendirilmemiştir.

Yüz veya saçlı deriden başka anatomik lokalizasyonlardaki aktinik keratoz tedavisinde imikimod kullanımına ait çok az veri bulunmaktadır. Kollardaki ve ellerdeki aktinik keratoz üzerine mevcutveriler, bu endikasyondaki etkililiğini desteklememektedir ve dolayısıyla kullanımıönerilmemektedir.

İmikimod kutanöz boynuzsu çıkıntıların görüldüğü belirgin hiperkeratoz veya hipertrofili AK lezyonlarının tedavisinde önerilmemektedir.

Tedavi sırasında ve iyileşinceye kadar, etkilenen deri bölgesi genelde normal deriden belirgin şekilde farklı görünecektir. Lokal deri reaksiyonları yaygındır, ancak bu reaksiyonların şiddetigenelde tedavi sırasında azalır veya İMİDARA krem tedavisinin kesilmesinden sonra kaybolur.Tam temizlenme ile lokal deri reaksiyonlarının (eritem gibi) şiddeti arasında bir ilişki vardır. Bu türderi reaksiyonları lokal immün yanıtın uyarılmasıyla ilintili olabilir. Gerektiğinde hastanınrahatsızlığı veya lokal deri reaksiyonunun ciddiyeti nedeniyle birkaç günlük bir dinlenim dönemiuygulanabilir. İMİDARA tedavisi, deri reaksiyonu hafiflediğinde yeniden başlatılabilir.

Doz atlanması ve dinlenim dönemi de dahil, her bir tedavi periyodu 4 haftayı aşmamalıdır. Tedavinin klinik sonucu, tedavi edilen derinin yenilenmesinden sonra, yaklaşık olarak tedavisonlandırılmasından 4-8 hafta sonra saptanmalıdır.

İmmün sistemi zayıflamış hastalarda İMİDARA krem kullanımına ait klinik deneyim bulunmamaktadır.

Bir veya iki kür tedavi ardından kaybolan ve sonrasında tekrar eden aktinik keratoz lezyonlarının yeniden tedavisi hakkında bilgi, Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler bölümlerinde sunulmaktadır.

Açık tasarımlı bir klinik çalışmaya ait veriler, 8 AK lezyonundan fazla lezyonu olan kişilerin, 8'den daha az lezyonu olan hastalara kıyasla azalmış bir tam temizlenme oranı gösterdiğini ilerisürmektedir.

Tedavi edilen deri yüzeyi alanı, güneş ışınına maruz kalmaktan korunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri:

İmmünsüpresif ilaçların da dahil olduğu herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemi ştir; sistemik ilaçlarla bu tip etkileşimler imikimod kremin minimal perkütan emilimiyle sınırlıdır.

İmmünstimülan özelliği nedeniyle, immünsüpresif ilaç kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim bilinmemektedir. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler)

4.6. Gebelik ve laktasyon:

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Cinsel aktiviteden önce İMİDARA deriden yıkanarak temizlenmelidir. İMİDARA kondom ve diaframları zayıflatabilir, dolayısıyla bunların imikimod ile eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.Alternatif doğum kontrol yöntemleri düşünülmelidir.

Gebelik dönemi

İMİDARA krem'in gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve kontrollü çalışmaları yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişimile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).Gebe kadınlara reçete edilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Topikal olarak kullanılan imikimodun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Tek doz veya tekrarlayan topikal dozlardan sonra serumda ölçülebilen imikimod düzeyleri (>5 ng/ml)saptanamadığından, emziren annelerde kullanılıp kullanılamayacağına dair herhangi bir özel tavsiyeverilememektedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Bildirilmemiştir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler:

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Bölüm 4.8'de kaydedilen istenmeyen etkilere göre, tedavinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine herhangi bir etkisininolması beklenmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler:

a)

Genel tanım

Dıs genital siğiller:

Haftada 3 kez dozlamaya ait pivot çalışmalarda, İMİDARA krem tedavisi ile olası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, siğil tedavi bölgesindeki uygulamayeri reaksiyonlarıdır (imikimod tedavisi alan hastaların %33.7'si). Baş ağrısı (%3.7), nezle-benzerisemptomlar (%1.1) ve miyalji (%1.5) gibi bazı sistemik advers reaksiyonlar da bildirilmiştir.Plasebo kontrollü ve açık tasarım klinik çalışmalarda imikimod ile tedavi edilen 2292 hastaya aithastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu advers olaylar, imikimodtedavisi ile en azından olası nedensel ilişkilidir.

Yüzeyel bazal hücreli karsinom:

Haftada 5 kez dozlamalı çalışmalarda hastaların %58'i en az bir advers olay yaşamıştır. İmikimod krem ile olası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers olaylar %28.1 sıklıklauygulama yeri rahatsızlıklarıydı. Sırt ağrısı (%1.1) ve nezle-benzeri semptomlar (%0.5) dahil bazısistemik advers reaksiyonlar, İMİDARA krem ile tedavi edilen hastalar tarafından bildirilmiştir.Yüzeyel bazal hücreli karsinomda plasebo kontrollü faz III klinik çalışmalarda imikimod ile tedaviedilen 185 hastaya ait, hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar aşağıda sunulmaktadır. Bu adversolayların, imikimod tedavisi ile en azından olası nedensel ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Aktinik keratoz:

Her biri 4 er haftalık 2 tedavi kürüne kadar olan ve haftada 3 kez dozlamalı pivot çalışmalarda imikimod hastalarının %56'sı en az bir advers olay bildirmiştir. İmikimod krem tedavisi ileolası veya mümkün olarak ilişkilendirilen en sık bildirilen advers olaylar uygulama yerireaksiyonlarıydı (imikimod tedavisi alan hastaların %22'si). Miyalji (%2) dahil bazı sistemik adversreaksiyonlar da bildirilmiştir.

Aktinik keratozda taşıyıcı kontrollü faz III klinik çalışmalarda imikimod ile tedavi edilen 252

hastaya ait, hastaların bildirdiği advers reaksiyonlar a

şşş

ünülmektedir.

b) Advers olay liste çizelgesi

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmı

ş

tır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100).

Klinik çalı

şşş

tir.

Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf) N= 2292 Yüzeyel bazal hücrelikarsinom(5x/hf, 6 hf) N =185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf)N = 252 Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Enfeksiyon Yaygın Yaygın Yaygın olmayan Püstül Yaygın Yaygın olmayan Herpes simplex Yaygın olmayan Genital kandidiazis Yaygın olmayan Vajinit Yaygın olmayan Bakteriel enfeksiyon Yaygın olmayan Fungal enfeksiyon Yaygın olmayan Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan Vulvitis Yaygın olmayan Rinit Yaygın olmayan Influenza Yaygın olmayan Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lenfadenopati Yaygın olmayan Yaygın Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Yaygın olmayan Yaygın Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk Yaygın olmayan Depresyon Yaygın olmayan Yaygın olmayan

Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf) N= 2292 Yüzeyel bazal hücrelikarsinom(5x/hf, 6 hf) N =185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf)N = 252 İritabilite Yaygın olmayan Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Yaygın Yaygın Parestezi Yaygın olmayan Baş dönmesi Yaygın olmayan Migren Yaygın olmayan Somnolans Yaygın olmayan Göz hastalıkları Konjunktival iritasyon Yaygın olmayan Gözkapağı ödemi Yaygın olmayan Kulak ve iç kulak hastalıkları Tinnitus Yaygın olmayan Vasküler hastalıklar Flushing (sıcak basması) Yaygın olmayan Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Farenjit Yaygın olmayan Rinit Yaygın olmayan Burun tıkanıklığı Yaygın olmayan Faringolarengeal ağrı Yaygın olmayan Gastrointestinal hastalıkları Bulantı Yaygın Yaygın olmayan Yaygın Karın ağrısı Yaygın olmayan Diyare Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kusma Yaygın olmayan Rektal bozukluk Yaygın olmayan Rektal tenesmus Yaygın olmayan Ağız kuruluğu Yaygın olmayan

Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf)N = 2292 Yüzeyel bazal hücrelikarsinom(5x/hf, 6 hf) N =185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf)N = 252 Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı Yaygın olmayan Dermatit Yaygın olmayan Yaygın olmayan Folikülit Yaygın olmayan Eritematöz döküntü Yaygın olmayan Egzema Yaygın olmayan Deri döküntüsü Yaygın olmayan Terleme artışı Yaygın olmayan Ürtiker Yaygın olmayan Aktinik keratoz Yaygın olmayan Eritem Yaygın olmayan Yüzde ödem Yaygın olmayan Deri ülseri Yaygın olmayan Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Miyalji Yaygın Yaygın Artralji Yaygın olmayan Yaygın Sırt ağrısı Yaygın olmayan Yaygın Ekstremitelerde ağrı Yaygın olmayan Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Dizüri Yaygın olmayan Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erkek genital ağrı Yaygın olmayan Penis rahatsızlığı Yaygın olmayan Disparoni Yaygın olmayan Erektil fonksiyon bozukluğu Yaygın olmayan Uterovajinal prolapsus Yaygın olmayan Vajinal ağrı Yaygın olmayan Atrofik vajinit Yaygın olmayan

Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf)N = 2292 Yüzeyel bazal hücrelikarsinom(5x/hf, 6 hf) N = 185 Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf)N = 252 Vulva rahatsızlığı Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikinhastalıklar Uygulama yerinde kaşıntı Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Uygulama yerinde ağrı Çok yaygın Yaygın Yaygın Uygulama yerinde yanma Yaygın Yaygın Yaygın Uygulama yerinde iritasyon Yaygın Yaygın Yaygın Uygulama yerinde eritem Yaygın Yaygın Uygulama yerinde reaksiyon Yaygın Uygulama yerinde kanama Yaygın Yaygın olmayan Uygulama yerinde papüller Yaygın Yaygın olmayan Uygulama yerinde parestezi Yaygın Yaygın olmayan Uygulama yerinde döküntü Yaygın Halsizlik Yaygın Yaygın Ateş Yaygın olmayan Yaygın olmayan Nezle benzeri hastalık Yaygın olmayan Yaygın olmayan Asteni Yaygın olmayan Yaygın olmayan Ağrı Yaygın olmayan Keyifsizlik Yaygın olmayan Titreme üşüme Yaygın olmayan Yaygın olmayan Uygulama yerinde dermatit Yaygın olmayan Uygulama yerinde akıntı Yaygın olmayan Yaygın olmayan Uygulama yerinde hiperestezi Yaygın olmayan Uygulama yerinde inflamasyon Yaygın olmayan Uygulama yerinde ödem Yaygın olmayan Yaygın olmayan Uygulama yerinde kabuklanma Yaygın olmayan Yaygın olmayan Uygulama yerinde nedbe Yaygın olmayan Uygulama yerinde deride bozulma Yaygın olmayan Uygulama yerinde şişme Yaygın olmayan Yaygın olmayan

	Dış genital siğil (3x/ hf,16 hf)N = 2292	Yüzeyel bazal hücrelikarsinom(5x/hf, 6 hf) N = 185	Aktinik keratoz (3x/hf, 4 veya 8 hf)N = 252
Uygulama yerinde ülser			Yaygın olmayan
Uygulama yerinde vesiküller		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Uygulama yerinde sıcaklık			Yaygın olmayan
Letarji		Yaygın olmayan
Rahatsızlık			Yaygın olmayan
İnflamasyon			Yaygın olmayan

c)

Sıklıkla ortaya çıkan advers olaylarDıs genital siğiller:

Plasebo kontrollü çalışmaların araştırmacılarından protokol talimatındaki klinik belirtileri (deri reaksiyonları) değerlendirmeleri istenmiştir.Bu protokol talimatındaki klinik belirti

değerlendirmeleri, eritem (%61), erosyon (%30), ekskoriasyon/pul pul dökülme/pullanma (%23) ve ödem (%14) gibi lokal deri reaksiyonlarının haftada 3 kez uygulanan İMİKİMOD ile (bkz.bölüm 4.4) bu plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olduğunu göstermektedir. Eritem gibilokal deri reaksiyonları olasılıkla İMİKİMOD'un farmakolojik etkilerinin bir uzantısıdır.

Bu plasebo kontrollü çalışmalarda başlıca eritem (%44) olmak üzere uzak bölge deri reaksiyonları da, bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, İMİKİMOD ile temas etmiş olabilecek siğil içermeyenyerlerdeydi. Çoğu deri reaksiyonu hafif ila orta derecede ciddiyetteydi ve tedavinin kesilmesindensonra 2 hafta içinde geçmiştir. Ancak, bazı vakalarda bu reaksiyonlar tedavi gerektirecek ve/veyakişinin iş yapmasını engelleyecek ciddiyette olmuştur. Çok nadir vakalarda üretra ağzındaki ciddireaksiyonlar kadınlarda dizüri ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Yüzeyel bazal hücreli karsinom:

Plasebo kontrollü çalışmaların araştırmacılarından protokol talimatındaki klinik belirtileri (deri reaksiyonları) değerlendirmeleri istenmiştir.Bu protokol talimatındaki klinik belirti

değerlendirmeleri, ciddi eritem (%31), ciddi erosyon (%13) ve ciddi kabuk bağlama ve kabuklanma (%19) haftada 5 kez uygulanan İMİKİMOD ile bu çalışmalarda yaygın olduğunugöstermektedir. Eritem gibi lokal deri reaksiyonları olasılıkla imikimod kremin farmakolojik

etkilerinin bir uzantısıdır.

İmikimod ile tedavi sırasında deri enfeksiyonları gözlenmiştir. Ciddi sekel bırakmazken, hasarlı deride enfeksiyon olasılığı her zaman dikkate alınmalıdır.

Aktinik keratoz:

İMİKİMOD ile 4 veya 8 hafta süreyle, haftada 3 kez uygulandığı klinik çalışmalarda en sık ortaya çıkan uygulama yeri reaksiyonları, hedef bölgede kaşıntı (%14) ve yanma (%5) idi. Ciddi eritem(%24) ve ciddi kabuk bağlama ve kabuklanma (%20) çok yaygındı. Eritem gibi lokal derireaksiyonları olasılıkla İMİKİMOD'un farmakolojik etkilerinin bir uzantısıdır. Dinlenim dönemineait bilgiler için bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri.

İmikimod tedavisi sırasında deri enfeksiyonları gözlenmiştir. Ciddi sekel bırakmamıştır, hasarlı deride enfeksiyon olasılığı daima düşünülmelidir.

d)

Tüm endikasyonlara uygulanabilir advers olaylar:

İmikimod krem kullanımını takiben lokalize hipopigmentasyon ve hiperpigmentasyon raporları alınmıştır. Takip bilgileri, bu cilt rengi değişikliklerinin bazı hastalarda kalıcı olabileceğini önesürmektedir. Yüzeyel BHK tedavisinden sonra 5 yıllık 162 hastalık hasta takibinde, hastaların%37'sinde hafif bir hipopigmentasyon ve %6'sında orta derecede hipopigmentasyon gözlenmiştir.Hastaların %56'sında hipopigmentasyon görülmemiştir; hiperpigmentasyon bildirilmemiştir.

Aktinik keratoz tedavisinde imikimod kullanımının araştırıldığı klinik çalışmalar, tedavi yeri veya çevresindeki alanda %0.4 (5/1214) sıklıkta bir alopesi saptamıştır. Pazarlama sonrası yüzeyel BHKve dış genital siğil tedavisi esnasında şüpheli alopesi bildirimleri alınmıştır.

Hemoglobin, beyaz kan hücresi, mutlak nötrofil ve trombosit sayılarında azalma, klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Normal hematolojik rezerve sahip hastalarda bu azalmalar klinik olarakönemli değildir. Azalmış hematolojik rezerve sahip hastalar, klinik çalışmalarda çalışılmamıştır.Klinik girişim gerektiren hemotolojik parametrelerdeki azalmalar, pazarlama sonrası deneyimlerdebildirilmiştir. Yükselmiş karaciğer enzimlerine ait pazarlama sonrası bildirimler vardır.

Otoimmün hastalık durumlarının alevlenmelerine ait çok seyrek bildirimler alınmıştır.

Eritema multiforme dahil uzak bölge dermatolojik ilaç reaksiyonlarına ait nadir vakalar klinik

çalışmalarda bildirilmiştir. Pazarlama sonrası bildirilen ciddi deri reaksiyonları eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu ve kutanöz lupus eritematosusu içermektedir.

e)

Pediyarik Hastalar

İMİKİMOD, pediyatrik hastalarla yapılan kontrollü klinik çalışmalarda araştırılmış olup, sistemik reaksiyonlara yönelik herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Uygulama bölgesi reaksiyonları,taşıyıcıya kıyasla daha sık meydana gelmiştir. Bununla birlikte, bu reaksiyonların görülme sıklığıve yoğunluğu yetişkinlerden farklı değildi. Pediyatrik hastalarda imikimodun neden olduğu ciddiadvers reaksiyona yönelik kanıt bulunmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; Tel:0800314 00 08; Faks:0 312 218 35 99)

4.9. Doz aımı ve tedavisi:

Topikal olarak uygulandığında, perkutanöz emilimi minimal olduğundan İMİDARA'nın sistemik doz aşımı olası değildir. Tavşanlardaki çalışmalarda dermal letal dozu 5 g/kg'dan daha büyükbulunmuştur. Sürekli dermal doz aşımı şiddetli lokal deri reaksiyonlarıyla sonuçlanabilir. Yaklaşıkolarak 16 saşe içeriğine tekabül eden 200 mg'lık imikimod tek dozun kazaen ağız yolundanalınmasını takiben, bulantı, kusma, başağrısı, miyalji ve ateş ortaya çıkmıştır. 200 mg ya da dahafazla imikimodun birden fazla oral dozlarını takiben kaydedilen, klinik açıdan en ciddi advers olayolarak hipotansiyon görülmüş ve bu durum oral ya da intravenöz sıvı uygulamasını takibendüzelmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler:

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanım için kemoterapötik, antiviraller

ATC Kodu: D06BB10

İmikimod bir immün yanıt düzenleyicisidir. Doygunluğa ulaşabilir bağlama çalışmaları immün hücrelerde imikimod için membran reseptör varlığını düşündürmektedir. Imikimodun direkt birantiviral etkisi yoktur. Hayvan modellerinde imikimod viral enfeksiyonlara karşı etkilidir ve alfainterferon ve diğer sitokinlerin indüksiyonuyla antitumör ajan olarak etki göstermektedir. Ayrıcagenital siğil dokusuna İMİDARA krem uygulamasını takiben alfa interferon ve diğer sitokinlerinindüksiyonu klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

Topikal İMİDARA krem uygulamasını takiben alfa interferon ve diğer sitokinlerin sistemik düzeylerindeki artışlar bir farmakokinetik çalışmada gösterilmiştir.

Dış genital siğilller

Klinik Etkinlik

Üç adet Faz III pivot etkinlik çalışmasının sonuçları 16 haftalık imikimod tedavisinin, tedavi edilen siğillerin tam temizlenmesi olarak ölçüldüğünde, taşıyıcı ile tedaviye kıyasla anlamlışekilde daha etkili olduğunu göstermiştir.

İmikimod ile tedavi edilen 119 kadında, birleşik tam temizlenme oranı %60, taşıyıcı ile tedavi edilen 105 hastada ise oran %20 olmuştur (%95 GA, oran farkı: %20 - %61, p<0.001).Siğillerinden tam temizlenmeye ulaşan bu imikimod hastalarında medyan temizlenme süresi 8hafta idi.

İmikimod ile tedavi edilen 157 erkekte, birleşik tam temizlenme oranı %23 idi, taşıyıcı ile tedavi edilenler 161 hastada ise oran %5 olmuştur (%95 GA, oran farkı: %3 - %36, p<0.001).Siğillerinden tam temizlenmeye ulaşan bu imikimod hastalarında medyan temizlenme süresi 12hafta idi.

Yüzeysel bazal hücreli karsinom

Klinik Etkinlik

Altı hafta süre ile haftada 5 kez uygulanan imikimodun etkinliği iki çift-kör taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir. En az 0.5 cm²'lik büyüklükte ve en fazla 2 cm çapındakihedef tümörlerin, primer yüzeyel bazal hücreli karsinom oldukları histolojik olarak

doğrulanmıştır. Göz, burun, ağız, kulaklar veya saç çizgisinin 1 cm içerisinde yerleşik tümörler çalışma dışı bırakılmıştır. Bu iki çalışmaya ait veri havuzunun analizinde, hastaların %82' sinde(152/185) histolojik temizlenme kaydedilmiştir. Klinik değerlendirme de dahil edildiğinde,birleşik sonlanım ile temizlenme hastaların %75'inde (139/185) kaydedilmiştir. Bu sonuçlar,sırasıyla %3 (6/179) ve %2 (3/179) taşıyıcı grubundakilere göre istatistiksel olarak anlamlıydı(p<0.001). Tedavi periyodu sırasında görülen lokal deri reaksiyonlarının (eritem vb) şiddeti ilebazal hücreli karsinomun tam temizlenmesi arasında anlamlı bir ilişki vardı.

Beş yıllık, uzun dönem kontrollü olmayan açık tasarımlı bir çalışmanın verileri başlangıçta tedavi alan tüm kişilerin tahmini %77,9' unun [%95 GA (%71,9, %83,8)] klinik olarak temizlendiği ve60 ay temiz kaldıklarını göstermektedir.

Aktinik keratoz

Klinik Etkinlik

Birbirinden 4 haftalık tedavisiz dönem ile ayrılan, bir veya iki 4 haftalık tedavi kürü ile haftada 3 kez uygulanan imikimodun etkinliği, iki çift-kör taşıyıcı kontrollü klinik çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar saçlı kafa derisi ya da yüzde 25 cm²'lik bir tedavi alanında klinikolarak tipik, görülebilir, ayrıştırılabilir, hiperkeratotik ve hipertrofik olmayan aktinik keratozlezyonlarına sahipti. 4 ila 8 AK lezyonu tedavi edilmiştir. Birleştirilmiş çalışmalarda tamtemizlenme oranı (imikimod eksi plasebo) %46,1 idi (GA %39.0, %53.1).

İki kombine gözlemsel çalışmanın 1 yıllık verileri, bir veya iki tedavi küründen sonra klinik olarak temizlenmiş hastalarda %27'lik (35/128 hasta) bir tekrarlama oranı göstermektedir. Her birlezyonun tekrarlama oranı %5.6 (41/737) idi. Taşıyıcı tedavisi için tekrarlama oranları %47 (8/17hasta) ve %7.5 (6/80 lezyon) olmuştur.

Açık etiketli, randomize, kontrollü iki klinik çalışmada, aktinik keratoz olan hastalarda imikuimodun uzun dönem etkileri, in situ veya invaziv skuamöz hücreli karsinoma (SCC)progresyon riski açısından topikal diklofenak ile karşılaştırılmıştır. Tedaviler, resmi olarakönerildiği gibi uygulanmıştır. Tedavi uygulanan AK alanında lezyonların tamamenkaybolmaması durumunda ilave tedavi döngülerine başlanabilmiştir. Tüm hastalar, tedaviyibırakana kadar veya randomizasyondan 3 yıl sonrasına kadar takip edilmiştir. Bulgular, iki

çalışmaya ilişkin bir meta-analizden elde edilmiştir.

Çalışmalara toplam 482 hasta dahil edilmiş olup, 481 hastaya çalışma tedavileri uygulanmıştır ve bu hastalardan 243'ü imikuimod, 238'i topikal diklofenak tedavisi almıştır. Tedavi uygulananAK alanı, her iki tedavi grubunda yaklaşık 40 cm2'lik bitişik bölgenin bulunmasıyla, kelleşmeolan kafa derisinde veya yüzde yerleşim göstermiş ve başlangıçta klinik açıdan tipik AKlezyonlarının medyan sayısı 7 olarak belirlenmiştir. 3 yıllık çalışma dönemi boyunca 3 veya dahafazla imikuimod tedavi kürü alan 90 hastaya ve 5 veya daha fazla imikuimod tedavi kürü alan 80hastaya ilişkin klinik deneyim mevcuttur.

Primer sonlanım noktası olan histolojik progresyon açısından, imikuimod grubundaki 13/242 hastada (%5,4) ve diklofenak grubundaki 26/237 hastada (%11) 3 yıl içinde in situ veya invazivSCC'ye histolojik progresyon meydana geldiği belirlenmiş ve -%5,6'lık bir fark kaydedilmiştir(%95 GA: -%10,7 ila -%0,7). Bu hastalardan, imikimod grubundaki 4/242 hastada (%1,7) vediklofenak grubundaki 7/237 hastada (%3) 3 yıllık dönem içinde invaziv SCC'ye histolojikprogresyon oluştuğu belirlenmiştir.

İmikimod tedavisi uygulanan toplam 126/242 hastada (%52,1) ve topikal diklofenak tedavisi uygulanan 84/237 hastada (%35,4), tedavi uygulanan AK alanında 20. haftada (yani ilk tedavidöngüsünün sona ermesinden yaklaşık 8 hafta sonra) tam klinik klirens gözlenmiş olup, %16,6'lıkbir fark kaydedilmiştir (%95 GA: %7,7 ila %25,1). Tedavi uygulanan AK alanında tem klinikklirens belirlenen hastalarda, AK lezyonlarının rekürrensi değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda,tam klirens elde edilen alanda en az bir AK lezyonu gözlenen hastalarda rekürrens oluştuğu kabuledilmiş ve reküran lezyon, önceki klirens oluşan lezyonla aynı bölgede oluşan veya tedaviuygulanan AK alanındaki herhangi bir yerde yeni belirlenen lezyon olarak tanımlanmıştır. Tedaviuygulanan alanda AK lezyonlarının rekürrens riski (yukarıda tanımlanmıştır); 12. aya kadar -%10,3'lük bir farkla (%95 GA: -%23,6 ila %3,3), imikuimod tedavisi uygulanan hastalarda %39,7(50/126 hasta) ve topikal diklofenak tedavisi uygulanan hastalarda %50 (42/84 hasta), 36. ayakadar ise -%7,1'lik bir farkla (%95 GA: -%19 ila %5,7), imikuimod tedavisi uygulanan hastalarda%66,7 (84/126 hasta) ve topikal diklofenak tedavisi uygulanan hastalarda %73,8 (62/84 hasta)olarak belirlenmiştir.

Tam klirens sağlanan alanda reküran AK lezyonları oluşan (yukarıda tanımlanmıştır) hastanın ilave imikuimod tedavi döngüsü ardından yeniden tam klirens elde etme olasılığı yaklaşık %80olarak belirlenirken, topikal diklofenak ile yeniden tedavi için söz konusu olasılık yaklaşık %50olarak kaydedilmiştir.

Pediyatrik hastalar:

Onaylı endikasyonları olan genital siğil, aktinik keratoz ve yüzeyel bazal hücreli karsinom genelde pediyatrik popülasyonda görülmeyen durumlardır ve çalışılmamıştır. İMİDARA kremdört randomize, taşıyıcı kontrollü, çift-kör denemede molloskum kontagiosumu olan yaşları 2 ila15 arasında değişen çocuklarda değerlendirilmiştir (imikimod n=576, taşıyıcı n=313). Buçalışmalar, test edilen dozaj rejimlerinde (3x/hafta <16 hafta süreyle ve 7x/hafta, <8 haftasüreyle) imikimodun etkinliğini gösterememiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler:Genel özellikler

Dış genital siğiller, yüzeyel bazal hücreli karsinom ve aktinik keratoz:

İnsanlarda, topikal olarak uygulanan tek doz radyoaktif işaretli imikimodun %0.9'undan daha azı deriden emilmektedir. Sistemik dolaşıma geçen ilacın bu küçük miktarı yaklaşık olarak 1/3 oranındahem idrar yolu ile hem de dışkıyla hızlı bir şekilde elimine olmaktadır. Tek doz veya birden fazlatopikal doz uygulamalarından sonra ilacın ölçülebilen düzeyleri (> 5 ng/ml) serumdasaptanamamıştır.

İlaca sistemik maruziyet (perkutanöz penetrasyon) işaretli [¹⁴C] imikimodun idrar ve dışkıda saptanmasından hesaplanmıştır.

Aktinik keratozlu 58 hastanın derisinden imikimod %5 kremin minimal sistemik emilimi 16 hafta süreyle haftada 3 kez verilmesiyle gözlenmiştir. Bu çalışmada deriden emilimin derecesi ilk doz ileson doz arasında önemli ölçüde değişmemiştir. 16 haftalık çalışma sonunda serum doruk ilaçkonsantrasyonu, 9 ila 12. saatler arasında gözlenmiştir ve yüze uygulamada (12.5 mg, 1 tek-kullanımlık saşe), saçlı deri bölgesine uygulamada (25 mg, 2 saşe) ve eller/kollara uygulamada (75mg, 6 saşe) sırasıyla 0.1, 0.2 ve 1.6 ng/ml olmuştur. Uygulama yüzey alanı saçlı deri ve eller/kollar

gruplarında kontrollü değildi. Doz orantısallığı gözlenmemiştir. Görünür yarılanma ömrü, daha önceki bir çalışmadaki deri altı dozlamayı takiben gözlenen 2 saatlik yarılanma ömründen yaklaşıkolarak 10 kat daha büyük olduğu hesaplanmıştır, bu da ilacın deride uzamış bir retansiyonu olduğunudüşündürmektedir. Bu hastalarda 16. haftada idrarla atılım, uygulanan dozun %0.6'sından daha azdı.

Pediyatrik hastalar:

Molloskum kontagiosumlu (MC) pediyatrik hastalarda tek veya birden fazla topikal uygulamadan sonra imikimodun farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Sistemik maruziyet verileri, 6-12yaşlarındaki pediyatrik hastalarda MC lezyonlu deriye topikal uygulamayı takiben imikimodunemilim derecesinin düşük olduğunu ve sağlıklı erişkinlerdeki ve aktinik keratoz ya da yüzeyel bazalkarsinomlu erişkinlerde gözlenenle kıyaslanabilir olduğunu göstermektedir. 2-5 yaş arasındaki dahaküçük çocuklardaki emilim, C_max değerlerine dayalı olarak erişkinlere kıyasla daha yüksekti.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Klinik olmayan veriler, güvenlilik, mutajenisite ve teratojenisite geleneksel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir zarar verici etki ile ilişkili değildi.

Dört-aylık sıçan dermal toksisite çalışmasında, 0.5 ve 2.5 mg/kg dozda anlamlı şekilde azalmış vücut ağırlığı ve artmış dalak ağırlığı gözlenmiştir; benzer etkiler dört aylık fare dermal çalışmasındagörülmemiştir. Lokal dermal iritasyon, özellikle yüksek dozlarda her iki türde de gözlenmiştir.

İki -yıllık fare karsinojenisite çalışmasında haftada üç gün dermal uygulama, uygulama bölgesinde tümör oluşturmamıştır. Ancak, tedavi edilen hayvanlar arasında hepatosellüler tümör insidansıkontrollere göre daha büyüktü. Bu durumun mekanizması bilinmemektedir, ancak imikimodun insanderisinden sistemik emilimi düşük olduğundan, sistemik maruziyet nedeniyle insanlar için risk düşükolacaktır. Dahası sıçanlarda 2-yıllık oral uygulama sonucunda vücudun herhangi bir yerinde tümöroluşmamıştır.

İmikimod krem, simülasyonlu solar ultraviyole radyasyona (UVR) maruz kalan tüysüz albino farelerde yürütülen fotokarsinojenisite deneyinde değerlendirilmiştir. Hayvanlara 40 hafta süre ilehaftada 3 kez imikimod uygulanmış ve haftada 5 gün ışınlanmıştır. Fareler toplam 52 haftalık süreiçin ek bir 12 hafta daha izlenmiştir. Düşük UVR kontrol grubuna kıyasla taşıyıcı krem uygulanan

fare grubunda tümörler daha erken ve daha fazla sayıda ortaya çıkmıştır. Bunun insanlar için önemi bilinmemektedir. Topikal İMİKİMOD krem uygulaması, herhangi bir dozda taşıyıcı krem grubunakıyasla tümör artışına neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin kalitatif ve kantitatif terkibi

Benzil alkol Metil ParabenPropil ParabenPropilen GlikolGliserin

Beyaz Yumuşak Vazelin Setil AlkolStearil AlkolPolisorbat 60Sorbitan Stearat 60İsostearik AsitKsantan ZamkıSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Saşeler açılıp bir kez kullanıldıktan sonra tekrar kullanılmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

250 mg krem içeren 12 tek kullanımlık Alüminyum folyo saşe/kutuda.

6.6. Beeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği've 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Argis İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Batı Sitesi Mahallesi 2307. Cadde Gersan Sanayi Sitesi No: 80-82-84

Y enimahalle/Ankara/TÜRKİYE

Tel: 0 312 255 54 74 Fax: 0 312 255 54 72

8. RUHSAT NUMARASI

2021/435

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 08.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ