Vopazzi 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VOPAZZİ 200 mg film kaplı tablet Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Her bir film kaplı tablet;

Etkin madde:

Pazopanib hidroklorür.......................216,7 mg (200 mg pazopanibe eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Pembe renkli, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• Pazopanib, daha önce herhangi bir VEGF-TKI (Vasküler endotelyal büyüme faktörü-Tirozin kinaz inhibitörü) kullanmamış rezeke edilemeyen lokal relaps veya metastatik renalhücreli kanseri olan hastalarda tek ajan olarak progresyona kadar kullanımda endikedir.

• VOPAZZİ metastatik hastalık için en az bir seri kemoterapi/ en fazla iki seri kemoterapikullanılmış ve sonrasında progresyon göstermiş metastatik sarkomun aşağıda belirtilen alttiplerinde endikedir:

Fibroblastik sarkomlar (erişkin fibrosarkom, miksofibrosarkom, sklerozan epiteloid fibrosarkom, malign soliter fibröz tümör), fibrohistiositik sarkomlar (pleomorfik malign fibrözhistiositom, dev hücreli malign fibröz histiositom (indiferansiye pleomorfik sarkom (UPS)olarak da bilinir), inflamatuar malign fibröz histiositom), leiomyosarkom pleomorfik veyaalveolar rabdomyosarkom, epiteloid hemanjioendotelyoma, anjiosarkomlar, epiteloidsarkomlar, sinoviyal sarkom, alveolar soft part sarkoma, malign glomüs tümörü, berrak hücrelisarkom, desmoplastik küçük yuvarlak hücreli sarkom, malign mezenkimoma, PEComa, intimalsarkom, malign periferik sinir kılıfı tümörlerinde endikedir.

1 / 45

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VOPAZZİ tedavisi ancak kanser ilaçlarının uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Renal hücre karsinomu (Renal Cell Carcinoma; RCC) veya yumuşak doku sarkomu (Soft Tissue Sarkoma; STS) tedavisi için önerilen pazopanib dozu günde bir kez oral alınan 800mg'dır.

Dozun Değiştirilmesi

İstenmeyen etkilerin kontrolü için sonraki doz değişiklikleri bireysel tolerabiliteye göre kademeli şekilde artırılarak 200 mg'lık dozlarla değiştirilmelidir. Pazopanib günlük dozu 800mg'ı aşmamalıdır.

Uygulama şekli:

Pazopanib aç karnına (yemeklerden en az bir saat önce veya iki saat sonra) uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Tabletler, bölünmeden, parçalanmadan ve çiğnenmeden bütün olarak bol su ileyutularak alınmalıdır.

Bir dozun alınması unutulursa ve sonraki doza 12 saatten daha az bir süre kaldıysa unutulan doz alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Pazopanib ve metabolitlerinin renal yolla atılmasının düşük olduğu göz önüne alındığında böbrek yetmezliğinin pazopanib farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etki yapmasıbeklenmez (bkz. Bölüm 5.2). Kreatinin klirensi 30 mL/dak'nın üzerinde olan hastalarda dozajayarlaması gerekli değildir. Ancak kreatin klirensi 30 ml/dak değerinin altında olan hastalardapazopanib kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj önerileri, değişik derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pazopanib ile yapılan farmakokinetik çalışmalara dayanmaktadır(bkz. Bölüm 5.2). Pazopanib tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasında karaciğerbozukluklarının olup olmadığını belirlemek üzere tüm hastalara karaciğer fonksiyon testleriuygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar,potansiyel olarak ilaca maruziyetin artması sebebiyle dikkatle ele alınmalı ve izlenmelidirler.Karaciğer fonksiyon testlerinde hafif anormallik bulunan (normal bilirubin ve herhangi birdüzeyde alanin aminotransferaz (ALT) artışı veya ALT değerinden bağımsız olarak üst normalsınırın (ULN) 1,5 katı bilirubin (> %35 direkt) artışı olarak tanımlanan) hastalarda tedaviye

2 / 45

günde bir kez 800 mg pazopanib dozu ile başlanılması önerilir. Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (ALT değerlerinden bağımsız olarak bilirubinde > 1,5 x ila 3 x ULNkat artış olarak tanımlanır) pazopanib dozunun günde bir kez 200 mg'a düşürülmesiönerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pazopanib, şiddetli karaciğer yetmezliği (ALT düzeyinden bağımsız olarak total bilirubin değerinin > 3 x ULN kat artışı şeklinde tanımlanır) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi ve ilaçla indüklenen karaciğer toksisitesi olan hastalarda doz ayarlaması için Bölüm 4.4'e bakınız.

Pediatrik popülasyon:

Organ büyümesi ve matürasyonu ile ilgili güvenlilik endişeleri nedeniyle pazopanib 2 yaş altı çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Pazopanibin 2 ile 18 yaş arası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstündeki hastalarda pazopanib kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda en az 65 yaşın üzerindeki hastalar ile daha genç hastalar arasındapazopanibin güvenliliğine ilişkin klinik açıdan anlamlı fark bulunmamıştır. Bildirilen diğerklinik deneyimde yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında yanıt açısından bir farktanımlanmamakla birlikte bazı yaşlı hastaların daha duyarlı olabileceği göz ardı edilemez.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

VOPAZZİ gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

2 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatik etkiler:

Pazopanib kullanımı sırasında karaciğer yetmezliği vakaları (ölümle sonuçlananlar dahil) bildirilmiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalara pazopanib uygulamasıdikkatli yapılmalı ve bu hastalar yakından izlenmelidir.

3 / 45

Serum karaciğer testlerinde hafif anormallik (ya normal bilirubin ve herhangi bir derece ALT yükselmesi ya da ALT değeri fark etmeksizin 1,5 x ULN'ye kadar bilirubin yükselmesişeklinde) olan hastalarda tedaviye günde bir kez 800 mg pazopanib dozu ile başlanması önerilir.Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde 200 mg'lık azaltılmış pazopanib dozuönerilmektedir (ALT değeri fark etmeksizin > 1,5 ila 3 x ULN bilirubin yükselmesi) (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2). Pazopanib, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez (ALTdeğeri fark etmeksizin toplam bilirubin > 3 x ULN) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Bu hastalarda 200mg'lık dozda maruziyet, her ne kadar oldukça değişken olsa da, belirgin şekilde azalmaktadır;değerlerin, klinik açıdan anlamlı bir etki elde etmek için yeterli olmadığı düşünülmektedir.

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda serum transaminazlar (ALT, aspartat aminotransferaz [AST]) ve bilirubin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Olguların çoğunda,alkalin fosfataz ya da bilirubin artışlarının eşlik etmediği izole ALT ve AST yükselmeleribildirilmiştir. 60 yaşın üzerindeki hastalar hafif (>3xULN) ila şiddetli (>8xULN) ALTyükselmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. HLA-B*57:01 aleli taşıyan hastalarpazopanib ile ilişkili ALT yükselmeleri açısından daha yüksek risk altındadır. Genotip ya dayaşa bakılmaksızın pazopanib kullanan tüm hastalarda karaciğer işlevi izlenmelidir (bkz.Bölüm 5.1).

Pazopanib ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavinin 3, 5, 7 ve 9. haftalarında serum karaciğer testi izlenmelidir. Serum karaciğer testi daha sonra 3 ve 4. aylarda da yapılmalı ve klinikdurumun gerektirdiği durumlarda diğer testler de izlenmelidir. Periyodik izlem, 4. aysonrasında devam etmelidir.

Aşağıdaki kılavuzlar, başlangıçta toplam bilirubin değerleri < 1,5 x ULN ve AST ve ALT < 2 x ULN olan hastalara yöneliktir.

• Serum transaminaz düzeylerinde 3 x ULN ila 8 x ULN arasında izole artışlar görülenhastalarda, serum transaminaz değerleri evre 1 (NCI CTCAE) veya başlangıç düzeyinedönene kadar karaciğer fonksiyonu haftalık olarak izlenerek pazopanib tedavisine devamedilebilir.

• Serum transaminazlarının değeri > 8 x ULN olan hastalarda pazopanib tedavisi, serumtransaminaz değerleri evre 1 (NCI CTCAE) veya başlangıç düzeyine dönene kadarkesilmelidir. Pazopanib tedavisinin yeniden başlatılmasıyla elde edilecek potansiyel yararınhepatotoksisite riskinden daha fazla olduğu düşünülüyorsa, pazopanib tedavisi günlük 400mg'lık daha düşük dozda yeniden başlatılmalı ve 8 hafta süreyle haftada bir kez serumkaraciğer testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Pazopanibin yeniden uygulanmasınıtakiben ALT değerleri > 3 x ULN düzeyinde yeniden artarsa, pazopanib tedavisi kalıcıolarak kesilmelidir.

4 / 45

• Serum transaminazlarının düzeyleri > 3 x ULN ve bilirubin düzeyleri > 2 x ULN düzeyine yükselirse pazopanib tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Hastalar, evre 1 (NCI CTCAE)veya başlangıç düzeyine dönene kadar izlenmelidir. Pazopanib bir üridin glukronosilattransferaz (uridine glucuronosyl transferase; UGT1A1) inhibitörüdür. Gilbert sendromugörülen hastalarda hafif, indirekt (konjuge edilmemiş) hiperbilirubinemi meydana gelebilir.Gilbert sendromu olduğu bilinen veya şüphelenilen, sadece hafif indirekthiperbilirubinemisi olan ve ALT değerlerinde > 3 x ULN'lik artış görülen hastalar, izoleALT artışlarına yönelik öneriler uyarınca kontrol edilmelidir.

Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımı, ALT düzeylerinde artış riskini artırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5) ve bu ilaçlar dikkatli bir şekilde ve yakın gözetim altında kullanılmalıdır.

Hipertansiyon:

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda, yeni tanı konmuş semptomatik yükselmiş kan basıncı epizodları (hipertansif krizler) dahil olmak üzere hipertansiyon olayları meydana gelmiştir.Pazopanib tedavisinden önce kan basıncı iyi kontrol edilmelidir. Hastalar, tedaviyebaşlanmasının hemen ardından (pazopanib tedavisine başladıktan sonra bir haftayı geçmeyecekşekilde) hipertansiyon yönünden değerlendirilmeli ve ondan sonra da sıklıkla kan basıncınıkontrol altında tutmak amacıyla izlenmelidir. Pazopanib tedavisinin erken dönemlerinde(vakaların yaklaşık %40'ı 9. günden önce meydana gelirken yaklaşık %90'ı ilk 18 haftadameydana gelmiştir) kan basıncında yükselmeler (sistolik kan basıncı > 150 veya diyastolik kanbasıncı > 100 mmHg) meydana gelmektedir. Kan basıncı izlenmeli ve anti-hipertansif tedaviile pazopanib doz modifikasyonundan (klinik karara göre tedaviye ara verme ve daha düşük birdozda tekrar başlama) oluşan bir kombinasyon ile derhal kontrol altına alınmalıdır (bkz. Bölüm4.2 ve 4.8). Hipertansif kriz yönünde bir gösterge varsa ya da hipertansiyon şiddetli ise ve anti-hipertansif tedavi ve pazopanib dozunda azaltmaya rağmen devam ediyorsa pazopanib tedavisikesilmelidir.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)/Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

PRES/RPLS pazopanib ile ilişkili olarak bildirilmiştir. PRES/RPLS baş ağrısı, hipertansiyon, nöbet, letarji, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile kendinigösterebilir ve ölümcül olabilir. PRES/RPLS gelişen hastalarda pazopanib kalıcı olarakbırakılmalıdır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni

Pazopanib ile bağlantılı olarak ölümcül olabilen ILD bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, ILD'ye/pnömoniye işaret edebilecek pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir ve ILD yada pnömoni geliştiren hastalarda pazopanib tedavisi kesilmelidir.

5 / 45

Kardiyak Disfonksiyon/Kalp yetmezliği

Tedavi öncesinde kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda tedaviye başlamadan önce pazopanibin riskleri ve yararları göz önüne alınmalıdır. Orta şiddet ila şiddetli kalp yetmezliğiolan veya normalin altında LVEF olan hastalarda pazopanibin güvenliliği ve farmakokinetiğiçalışılmamıştır.

Pazopanib ile yürütülen klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliği ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması gibi kardiyak fonksiyon bozukluğu olaylarıbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). RCC'de (VEG108844) pazopanib ile sunitinibin karşılaştırıldığırandomize bir klinik çalışmada gönüllülerin çalışma başlangıcında ve sonrasında LVEFölçümleri yapılmıştır. Miyokard fonksiyon bozukluğu, pazopanib kolundaki hastaların

%%

11 (42/369) olmuştur. Konjestifkalp yetmezliği her iki tedavi kolunda da % 0,5 hastada gözlenmiştir. Faz III VEG110727 STSçalışmasında konjestif kalp yetmezliği 240 olgunun 3'ünde bildirilmiştir (% 1). Başlangıçsonrası ve takip LVEF ölçümleri olan olgularda LVEF düşüşleri, pazopanib kolundakihastaların % 11'inde (15/140) görülürken aynı oran plasebo kolunda % 3 (1/39) bulunmuştur.

Risk faktörleri:

STS faz III çalışmasının pazopanib kolundaki 15 hastanın 13'ünde eşzamanlı hipertansiyon olup bu durum, kardiyak art yükü artırma suretiyle risk altındaki hastalardakardiyak fonksiyon bozukluğunu kötüleştirmiş olabilir. Bu 15 hasta dahil olmak üzere STS fazIII çalışmasına katılan hastaların % 99'u (243/246) antrasiklin ile tedavi edilmiştir. Öncekiantrasiklin tedavisi, kardiyak fonksiyon bozukluğu açısından bir risk faktörü olabilir.

Tedavi sonucu:

Sonuç olarak 15 kişinin 4'ü tamamen iyileşirken (temel değerin % 5'inin içerisinde) ve 5'i kısmen iyileşmiştir (normal aralığın içerisinde, fakat % 5 temel değerinaltında). Bir kişi iyileşmemiştir ve diğer 5 kişi için izleme verileri mevcut değildir.

Tedavi:

LVEF'de önemli azalmalar görülen hastalarda, klinik olarak endike olduğu şekilde, pazopanibin kesilmesi ve/veya dozunun azaltılmasına hipertansiyon (mevcutsa, yukarıdakihipertansiyon uyarı bölümünü inceleyiniz) tedavisi de eşlik etmelidir. Hastalar konjestif kalpyetmezliğini gösteren klinik belirti ve semptomlar için dikkatle izlenmelidir. Kardiyakdisfonksiyon riski bulunan hastalarda başlangıçta ve periyodik olarak LVEF değerlendirmesiönerilmektedir.

QT uzaması ve Torsade de Pointes:

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda QT uzaması ve Torsade de Pointes vakaları meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazopanib, QT aralığı uzama hikayesi olan hastalarda,antiaritmikler veya QT aralığında uzamaya neden olabilen diğer ilaçları kullanan veya öncedenmevcut önemli kardiyak hastalığı olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

6 / 45

Pazopanib kullanımı sırasında EKG parametrelerinin başlangıçta ve periyodik olarak izlenmesi ve elektrolit dengesinin (örn, kalsiyum, magnezyum, potasyum) normal aralık dahilindetutulması önerilmektedir.

Arteriyel trombotik olaylar:

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda miyokard infarktüsü, miyokardiyal iskemi, iskemik inme ve geçici iskemik atak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ölümcül olaylar gözlenmiştir.Pazopanib, trombotik olay riski yüksek veya bir trombotik olay öyküsü bulunan hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Pazopanib, geçmiş 6 ay içerisinde bir olay yaşamış hastalardaincelenmemiştir. Hastanın bireysel yarar/risk durumu değerlendirilerek bir tedavi kararıverilmelidir.

Venöz tromboembolik olaylar:

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboz ve ölümcül pulmoner emboli dahil olmak üzere venöz tromboembolik olaylar meydana gelmiştir. Gerek RRC gerekse STSçalışmalarında gözlenmiş olmakla birlikte RCC popülasyonuna (%2) kıyasla STSpopülasyonunda insidans daha yüksek olmuştur (%5).

Trombotik Mikroanjiyopati:

Monoterapi olarak, bevasizumab ile kombinasyon halinde ve topotekan ile kombinasyon halinde pazopanibe ilişkin klinik çalışmalarda trombotik mikroanjiyopati (TMA) bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). TMA gelişen hastalarda pazopanib kalıcı olarak bırakılmalıdır. Tedavibırakıldıktan sonra TMA etkilerinde düzelme gözlenmiştir. Pazopanib diğer ajanlarlakombinasyon halinde kullanım için endike değildir.

Hemorajik olaylar:

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda hemorajik olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ölümcül hemorajik olaylar meydana gelmiştir. Pazopanib son altı ay içerisinde hemoptizi,serebral veya klinik açıdan anlamlı gastrointestinal (GI) hemoraji öyküsü bulunan hastalardakullanılmamalıdır. Pazopanib anlamlı hemoraji riski bulunan hastalarda dikkatli şekildekullanılmalıdır.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. Pazopanib başlamadanönce, hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatledeğerlendirilmelidir.

Gastrointestinal perforasyon ve fistül:

7 / 45

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda GI perforasyon ve fistül olayları meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ölümcül perforasyon olayları meydana gelmiştir. Pazopanib GI perforasyonuveya fistül için yüksek risk bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Yara iyileşmesi:

Yara iyileşmesinde pazopanibin etkisine ilişkin bir çalışma yapılmamıştır. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) inhibitörleri yara iyileşmesini geciktirebildiği için pazopanib tedavisiplanlanan cerrahiden en az 7 gün önce kesilmelidir. Cerrahiden sonra pazopanib tedavisinedevam edilmesi kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinik değerlendirmeyedayandırılmalıdır. Yara açılması bulunan hastalarda pazopanib kesilmelidir.

Hipotiroidizm:

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda hipotiroidizm olayları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tiroid fonksiyonları için başlangıç laboratuvar ölçümleri tavsiye edilir, hipotiroidizmli hastalarpazopanib tedavisine başlamadan önce standart medikal uygulamalara bağlı olarak tedaviedilmelidir. Tüm hastalar pazopanib tedavisinde tiroid bozukluk belirtileri için yakından takipedilmelidir. Tiroid fonksiyon testleri periyodik olarak izlenmeli ve standart medikaluygulamalara bağlı olarak tedavi edilmelidir.

Proteinüri:

Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda proteinüri rapor edilmiştir. Tedavi süresince, başlangıçta ve periyodik olarak idrar analizleri önerilmektedir ve hastalar proteinürininkötüleşmesi açısından izlenmelidir. Eğer hastada nefrotik sendrom gelişirse pazopanibkesilmelidir.

Tümör lizis sendromu (TLS):

Pazopanib kullanımı ile ölümcül TLS de dahil olmak üzere TLS oluşumu ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TLS riski artmış olan hastalar; hızlı büyüyen tümörlere, yüksek bir tümöryüküne, renal disfonksiyona veya dehidrasyona sahip hastalardır. VOPAZZİ başlatılmadanönce, yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi ve intravenöz hidrasyon gibi önleyici tedbirlerdüşünülmelidir. Risk altındaki hastalar yakından takip edilmeli ve klinik olarak endike olduğudurumlarda tedavi edilmelidir.

Pnömotoraks:

İlerlemiş yumuşak doku sarkomunda pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda, pnömotoraks vakaları meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazopanib tedavisi gören hastaların pnömotoraksbelirtileri ve sendromları açısından yakından izlenmesi gereklidir.

8 / 45

Enfeksiyonlar:

Bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyon vakaları (nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmadan) bildirilmiştir.

Diğer sistemik anti-kanser tedavileri ile kombinasyon:

Pazopanibin pemetrexed (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC)) ve lapatinib (serviks kanseri) ile kombinasyon halinde kullanıldığı klinik çalışmalar, artan toksisite ve/veyamortalite sebebiyle ve bu rejimlerle güvenli ve efektif doz kombinasyonu belirlenemediği içinerken aşamada sonlandırılmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pazopanibin etki mekanizması, erken post natal gelişim döneminde organ büyümesini ve olgunlaşmasını ciddi şekilde etkileyebildiği için (bkz. Bölüm 5.3), pazopanib tedavisi 2yaşından küçük pediyatrik hastalara uygulanmamalıdır.

Gebelik:

Hayvanlar üzerinde yürütülen klinik öncesi çalışmalar üreme toksisite varlığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Eğer pazopanib gebelik sırasında kullanılıyorsa ya da hasta pazopanibkullanırken hamile kalırsa, fetüs için oluşabilecek potansiyel tehlike hastaya anlatılmalıdır.Gebe kalma potansiyeli bulunan kadınlara, pazopanib kullandıkları süre boyunca gebeliktenkaçınmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Etkileşimler:

Güçlü sitokrom P450(CYP)3A4, meme kanseri direnç proteini (BCRP) veya P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı, pazopanibe maruziyet riskini artırdığı için bu bileşiklerde beraber kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). CYP3A4, BCRP veya P-gp inhibisyon potansiyeli bulunmayan veya minimum olan tıbbi ürünlerin alternatifkombinasyonlarının seçimi göz önünde bulundurulmalıdır.

Pazopanib maruziyetini azaltma riskinden dolayı CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ketokonazol ile birlikte kullanımında hiperglisemi vakaları gözlenmiştir.

Pazopanib üridin difosfat glukuronil transferaz 1A1 (UGT1A1) inhibitörü olduğu için, pazopanib UGT1A1 substratları (örn. irinotekan) ile birlikte uygulanırken dikkat edilmelidir(bkz. Bölüm 4.5).

Pazopanib tedavisi sırasında greyfurt suyu kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

9 / 45

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların pazopanib üzerindeki etkileri

İn vitro

çalışmalar insan karaciğer mikrozomlarında pazopanibin oksidatif metabolizmasına temelde CYP3A4 enziminin aracılık ettiğini ve CYP1A2 ve CYP2C8 enzimlerinin minörkatkıda bulunduğunu düşündürmüştür. Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileripazopanib metabolizmasını değiştirebilir.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitörleri

Pazopanib, CYP3A4, P-gp ve BCRP için bir substrattır.

Pazopanibin (günde bir kez 400 mg) güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörü, ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile birlikte art arda 5 gün uygulanması sonucunda; pazopanibin tek başınaverilmesine (7 gün boyunca günde bir kez 400 mg) kıyasla, ortalama pazopanib Eğri Altı Alan(EAA)(0-24) ve Cmaks değerlerinde sırasıyla

%

66 ve % 45 artış meydana gelmiştir. Tek başınapazopanib 800 mg uygulamasından sonra ve pazopanib 400 mg artı ketokonazol 400 mguygulamasından sonra yapılan pazopanib Cmaks (ortalamalar aralığı 27,5 ila 58,1mikrogram/ml) ve EAA(0-24) (ortalamalar aralığı 48,7 ila 1040 mikrogram*h/ml)farmakokinetik parametreleri karşılaştırmaları (ortalama Cmaks 59,2 mikrogram/ml, ortalamaEAA(0-24)13 00 mikrogram*h/ml), güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörü varlığında günde bir kezpazopanib 400 mg dozuna azaltmanın çoğu hastada, tek başına günde bir kez pazopanib 800mg uygulamasından sonra gözlenen ile benzer sistemik maruziyet ile sonuçlanacağınıgöstermiştir. Ancak bazı hastalar tek başına günlük 800 mg pazopanib uygulaması sonrasındagözlenenden daha fazla sistemik maruziyet gösterebilmektedir.

Pazopanib ile birlikte diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması (örn, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin,vorikonazol) pazopanib konsantrasyonlarını artırabilir. Greyfurt suyu bir CYP3A4 inhibitörüiçermekte olup ayrıca plazmadaki pazopanib konsantrasyonlarını artırabilir.

1500 mg lapatinib (CYP3A4 ve P-gp'nin zayıf bir inhibitörü ve BCRP'nin potent bir inhibitörü) ile 800 mg pazopanib uygulaması tek başına 800 mg pazopanib uygulamasına kıyasla ortalamapazopanib EAA(0-24) ve Cmaks değerlerinde yaklaşık %50 ila %60 artışa neden olmuştur.Lapatinib tarafından P-gp ve/veya BCRP inhibisyonu, muhtemelen pazopanibe maruziyetinartışına katkıda bulunmuştur.

Pazopanibin lapatinib gibi CYP3A4, P-gp ve BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulanması plazma pazopanib konsantrasyonlarında artışla sonuçlanacaktır. Güçlü P-gp veya BCRPinhibitörleriyle birlikte uygulama ayrıca, merkezi sinir sistemine (MSS) dağılım da dahil olmak

10 / 45

üzere pazopanibe maruziyeti ve pazopanibin dağılımını değiştirebilir. Pazopanibin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer güçlübir CYP3A4 inhibitörüne tıbbi olarak uygun bir alternatif bulunması söz konusu değilse, eşzamanlı kullanım süresince pazopanibin dozu günlük 400 mg'a azaltılmalıdır. Bu durumdaadvers reaksiyonlar açısından yakından izlem yapılmalıdır ve ilave doz azaltımları, ilaca bağlıyan etkilerin gözlenmesi halinde eğer uygunsa göz ününde bulundurulabilir.

Güçlü P-gp veya BCRP inhibitörleri ile kombinasyondan kaçınılmalıdır veya P-gp veya BCRP için minimum inhibisyon potansiyeli olan veya hiç olmayan alternatif eşzamanlı ilaç seçilmesiönerilmektedir.

CYP3A4, P-gp, BCRP indükleyiciler

Rifampin gibi CYP3A4 indükleyicileri plazma pazopanib konsantrasyonlarını düşürebilir. Pazopanibin potent P-gp veya BCRP indükleyiciler ile birlikte kullanımı pazopanibmaruziyetini ve MSS'ne yayılma da dahil olmak üzere pazopanib dağılımını değiştirebilir.Enzim veya taşıyıcı indüksiyonu potansiyeli en düşük düzeyde olan veya hiç bulunmayanalternatif eşzamanlı ilaç seçilmesi önerilmektedir.

Pazopanibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitroin vitro%

64 artışa neden olmuştur. Günde bir kez 800 mg pazopanib ve haftada bir kez 80 mg/m²paklitakselin (CYP3A4 ve CYP2C8 substratı) birlikte uygulanması paklitaksel EAA ve Cmaksdeğerlerinde sırasıyla ortalama % 26 ve % 31 artışa neden olmuştur.

In vitroin vivo

Cmaks değerlerine dayanarak, pazopanibin GSK1268992 ve GSK1268997 metabolitleri, pazopanibin BCRP üzerinden net inhibitör etkisine katkı sağlayabilmektedirler.Ayrıca, gastrointestinal kanalda BCRP ve P-gp'nin pazopanib kullanımı ile oluşabilecekinhibisyonu göz ardı edilemez. Pazopanibin diğer oral BCRP ve P-gp substratları ile birliktekullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.

İn vitro

koşullarda pazopanib, insan organik anyon taşıyıcı polipeptidi (OATP1B1) inhibe etmiştir. Pazopanibin, OATP1B1 substratlarının (örn. statinler, bkz. aşağıda “Eşzamanlı

11 / 45

Pazopanib ve Simvastatin kullanımı üzerindeki etkisi”) farmakokinetik özelliklerini değiştirme olasılığı göz ardı edilemez.

Pazopanib,

in vitro

ortamda üridin difosfoglukuronil-transferaz 1A1 (UGT1A1) enziminin bir inhibitörüdür. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38 OATP1B1 ve UGT1A1 substratıdır.

Günde bir kez pazopanib 400 mg'ın setuksimab 250 mg/m² ve irinotekan 150 mg/m² ile bir arada uygulanması, SN-38'e sistemik maruziyette yaklaşık

%

20'lik bir artış ile sonuçlanmıştır.Yabanıl tip aleli olan bireyler ile karşılaştırıldığında UGT1A1*28 polimorfizmi olan bireylerdepazopanib, SN-38 dispozisyonu üzerinde daha büyük bir etkiye sahip olabilir. Ancak UGT1A1genotipinin SN-38 dispozisyonu üzerindeki etkisinde her zaman prediktif niteliğinin olmadığıgörülmüştür. Pazopanib, UGT1A1 substratları ile bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pazopanibin OATP1B1 substratlarının (örn. rosuvastatin) farmakokinetiğini etkileyeceği göz ardı edilemez.

Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımının etkisi

Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımı, ALT değerlerinde yükseliş insidansını artırmaktadır. Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalardan toplanan veriler kullanılarak yapılanbir meta-analizin sonuçları eşzamanlı simvastatin kullanımı olan 11/41 (%27) hastaylakarşılaştırıldığında statin kullanmamış 126/485 (% 14) hastada ALT >3x ULN bildirildiğinigöstermektedir (p = 0,038). Eşzamanlı simvastatin alan bir hastada ALT düzeyleri artarsa,pazopanib dozaj kılavuzları takip edilmeli ve simvastatin kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Diğerstatinlerle pazopanib eşzamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır çünkü ALT düzeyleri üzerineetkilerini belirlemek için yeterli veri mevcut değildir. Pazopanibin diğer statinlerin (örn.atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin) farmakokinetiğini etkileme olasılığıdışlanamaz.

Yiyecek ve içecek ile kullanılması

Yüksek oranda veya düşük oranda yağ içeren öğünlerle birlikte pazopanib uygulanması, EAA ve Cmaks değerlerinde yaklaşık 2 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle pazopanib öğünlerdenen az 1 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır.

Mide asiditesini yükselten ilaçlar

Pazopanibin esomeprazol ile birlikte kullanımı pazopanibin biyoyararlanımını yaklaşık olarak %40 (EAA ve Cmaks) düşürmektedir . Pazopanibin mide asiditesini yükselten ilaçlar ile birlikteuygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer proton pompa inhibitörü (PPI) ile birlikte kullanımı tıbbiaçıdan gerekliyse, pazopanib dozunun günde 1 kez akşam saatlerinde aç karnına PPI ile birliktealınması önerilmektedir. Eğer H2-reseptör antagonisti ile birlikte uygulanması tıbbi açıdan

12 / 45

gerekliyse, pazopanib H2-reseptör antagonist dozundan en az 2 saat önce veya en az 10 saat sonra aç karnına alınmalıdır. Pazopanib, kısa etkili antiasit alınmasından 1 saat önce veya 2 saatsonra alınmalıdır. PPI ve H2-reseptör antagonistlerinin birlikte nasıl uygulanacağı ile ilgilitavsiyeler fizyolojik değerlendirmelere bağlıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlar, pazopanib tedavisi sırasında ve tedaviden en az 2 hafta sonrasına kadar yeterli kontrasepsiyon kullanmaları ve gebelikten kaçınmaları konusundauyarılmalıdır.

Erkek hastalar (vasektomi yaptırmış olanlar dahil) pazopanib kullanırken ve son pazopanib dozunu takiben en az 2 hafta boyunca, üreme potansiyeline sahip kadın partnerlerine ve gebepartnerlerine potansiyel ilaç maruziyetinden kaçınmak üzere cinsel ilişki sırasında prezervatifkullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pazopanib kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik sırasında pazopanib kullanılırsa veya hasta pazopanib alırken hamile kalırsa, fetüse yönelik potansiyel tehlike hastaya açıklanmalıdır.

VOPAZZİ, hastanın klinik durumu pazopanib ile tedaviyi gerektirmedikçe gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Laktasyon sırasında pazopanibin güvenli kullanımı belirlenmemiştir. Pazopanibin veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Pazopanibin hayvan sütü ileatılımına ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Emzirilen çocuk açısından risk göz ardı edilemez.Pazopanib tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları pazopanib ile tedavinin erkek ve kadın fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

13 / 45

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VOPAZZİ'nin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da etki ihmal edilebilir düzeydedir. Pazopanib farmakolojisi göz önüne alındığında bu aktiviteler üzerinde zararlı biretkisi olup olmadığı öngörülemez. Hastanın muhakeme, motor veya kognitif yeteneklergerektiren işleri yapabilme becerisi hastanın klinik durumu ve pazopanibin istenmeyen etkiprofili göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Hastalar, baş dönmesi, yorgunluk yada güçsüzlük durumunda araç ya da makine. kullanımından kaçınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

RRC'li hastalarda pazopanibin (toplam n=1149) güvenliliği ve tolerabilitesinin genel değerlendirilmesinde pivotal RCC çalışması (VEG105192, n=290), uzatma çalışması(VEG107769, n=71), destekleyici Faz II çalışma (VEG102616, n=225) ve randomize, açıketiketli, paralel grup Faz III eşit etkililik çalışmasının (VEG108844, n=557) birleştirilmişverileri değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Öncü STS çalışması (VEG110727, n=369) ve destekleyici Faz II çalışmadan (VEG20002, n=142) elde edilen birleştirilmiş veriler, STS'li hastalarda (toplam güvenlilik popülasyonusayısı=382) pazopanibin genel güvenlilik ve tolerabilite incelemesinde değerlendirilmiştir(bkz. Bölüm 5.1).

RCC veya STS çalışmalarında tespit edilmiş, pazopanib tedavisi ile ilişkili en önemli istenmeyen etkiler geçici iskemik atak, iskemik inme, miyokard iskemisi, miyokard infarktüsüve serebral infarktüs, kardiyak disfonksiyon, gastrointestinal perforasyon ve fistül, QT uzaması,Torsade de Pointes ve pulmoner, gastrointestinal ve serebral hemoraji olup bu olayların tümütedavi uygulanan hastaların %1'inden daha azında bildirilmiştir. STS çalışmalarındatanımlanmış diğer önemli ciddi istenmeyen etkiler, venöz tromboembolik olaylar, sol ventriküldisfonksiyonu ve pnömotoraks olarak belirtilmiştir.

Pazopanib ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen ölümcül olaylar arasında gastrointestinal hemoraji, pulmoner hemoraji/hemoptizi, anormal hepatik fonksiyon, intestinal perforasyon veiskemik inme bulunmaktadır.

RCC ve STS çalışmalarındaki, tedavi ile ilişkili herhangi bir evredeki en yaygın istenmeyen etkiler (hastaların en az %10'unda meydana gelen) aşağıdakilerden oluşmaktadır: Diyare, saçrenginde değişiklik, ciltte hipopigmentasyon, eksfolyatif döküntü, hipertansiyon, bulantı, başağrısı, yorgunluk, anoreksi, kusma, tat alma duyusunda bozulma, stomatit, kilo azalması, ağrı,alanin aminotransferaz düzeyinde artış ve aspartat aminotransferaz düzeyinde artış.

14 / 45

RCC ve STS hastalarında bildirilen tedavi ile ilişkili tüm evrelerdeki yan etkiler aşağıda MedDRA vücut organ sistemi sınıfına göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklıkkategorilendirilmesi için aşağıdaki kategori ölçeği kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kategoriler klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklar temelinde değerlendirilmiştir. Tüm pazopanib klinik çalışmalarından ve spontan bildirimlerden güvenlilik ve tolerabiliteye ilişkinpazarlama sonrası veriler de değerlendirilmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, aynı sıklığasahip advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sunulmaktadır.

RCC çalışmasında (n=1149) veya pazarlama sonrası dönemde rapor edilen tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyonlar (nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği)^

Yaygın olmayan: Diş eti enfeksiyonu, enfeksiyöz peritonit

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Tümör ağrısı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni Yaygın olmayan: Polisitemi

Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati (trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom dahil) ^

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması^e Yaygın: Dehidrasyon, hipofosfatemiYaygın olmayan: HipomagnezemiBilinmiyor: Tümör lizis sendromu*

15 / 45

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tat alma duyusunda bozulma^c, baş ağrısı Yaygın: Sersemlik, letarji, parestezi, periferik duyusal nöropati
Yaygın olmayan: Hipoestezi, geçici iskemik atak, uyuklama, serebrovasküler olay, iskemik inme

Seyrek: Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu / Geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu ^

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Retina dekolmanı ^ retina yırtılması ^ kirpikte renksizleşme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, kardiyak disfonksiyon^f miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Sıcak basması, al basması, venöz tromboembolik olaylar^g Yaygın olmayan: Hemoraji, hipertansif krizBilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, disfoni, dispne, hemoptizi
Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji, rinore, pnömotoraks

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı/ pnömoni +

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı^a
Yaygın: Dispepsi, stomatit, flatulans (karında gaz ve şişkinlik), abdominal distansiyon, ağız kuruluğu, ağızda ülser

Yaygın olmayan: Pankreatit, rektal hemoraji, hematokezi, gastrointestinal hemoraji, melena, sık bağırsak hareketleri, anal hemoraji, kalın bağırsak perforasyonu, ağızda hemoraji, üstgastrointestinal hemoraji, enterokutan fistül, hematemez, hemoroidal hemoraji, ileumperforasyonu, özofagus hemorajisi, retroperitoneal hemoraji

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Anormal hepatik fonksiyon, hiperbilirubinemi, hepatotoksisite

16 / 45

Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer yetmezliği, ilaca bağlı karaciğer hasarı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Saç renginde değişiklik, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, alopesi, döküntü

Yaygın: Deride hipopigmentasyon, eritem, prurit, deride depigmentasyon, ciltte kuruluk, hiperhidroz

Yaygın olmayan: Tırnak bozuklukları, foto-duyarlılık reaksiyonu, deride eksfolyasyon (soyulma), kabarcıklı döküntü, jeneralize pruritus, papüler döküntü, plantar eritema, eritematözdöküntü, jeneralize döküntü, maküler döküntü, pruritik döküntü, cilt bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, kas spazmları, artralji Yaygın olmayan: Kas-iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Üriner sistemde hemoraji

Üreme ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Menoraji, metroraji, vajinal hemoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Asteni, mukozal inflamasyon, ödem^b, göğüs ağrısı Yaygın olmayan: Mukoz membran bozukluğu, ürperme

Araştırmalar

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı Yaygın: Kilo kaybı, kanda kreatinin artışı, kanda bilirubin artışı, beyaz kan hücresi sayısındaazalma^d, lipaz artışı, kan basıncında artış, kanda tiroidi uyarıcı hormon artışı, gama-glutamiltransferaz artışı, amilaz artışı, anormal karaciğer fonksiyon testi, kanda üre artışıYaygın olmayan: Elektrokardiyogram QT uzaması, kan glukozunda azalma, transaminaz artışı,diastolik kan basıncında artış, anormal tiroid fonksiyon testi, sistolik kan basıncında artış,hepatik enzim artışı ^Pazarlama sonrası dönemde bildirilen tedavi ile ilişkili advers reaksiyon(tüm pazopanib klinik çalışmalarından spontan olgu raporları ve ciddi advers reaksiyonlar).

17 / 45

Advers reaksiyonların tablo halinde listesiTablo 1: RCC çalışmasında (n=1149) veya pazarlama sonrası dönemde rapor edilen tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar:

Sistem Organ Sınıfı Sıklık (tüm evrelerde) Advers reaksiyon Tüm evreler Evre 3 Sayı (%) Evre 4 Sayı (%) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Enfeksiyonlar (nötropeninin eşlikettiği veyaetmediği)! Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Yaygın olmayan Diş eti enfeksiyonu 1 (<% 1) 0 0 Enfeksiyöz peritonit 1 (<% 1) 0 0 İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar(kist ve poliplerdahil) Yaygın olmayan Tümör ağrısı 1 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Trombositopeni 80 (% 7) 10 (<% 1) 5 (<% 1) Nötropeni 79 (% 7) 20 (% 2) 4 (<% 1) Lökopeni 63 (% 5) 5 (<% 1) 0 Yaygın olmayan Polisitemi 6 (% 0,03) 1 0 Seyrek Trombotik mikroanjiyopati(trombotiktrombositopenikpurpura ve hemolitiküremik sendrom dahil) ! Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Endokrin hastalıkları Yaygın Hipotiroidizm 83 (% 7) 1 (<% 1) 0 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalmasıe 317 (% 28) 14 (% 1) 0 Yaygın Dehidrasyon 16 (% 1) 5 (<% 1) 0 Hipofosfatemi 21 (% 2) 7 (<% 1) 0 Yaygın olmayan Hipomagnezemi 10 (<% 1) 0 0

18 / 45

Bilinmiyor Tümör lizis sendromu* Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Uykusuzluk 30 (% 3) 0 0 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Tat alma duyusunda bozulmac 254 (% 22) 1 (<% 1) 0 Baş ağrısı 122 (% 11) 11 (<% 1) 0 Yaygın Sersemlik 55 (% 5) 3 (<% 1) 1 (<% 1) Letarji 30 (% 3) 3 (<% 1) 0 Parestezi 20 (% 2) 2 (<% 1) 0 Periferik duyusal nöropati 17 (% 1) 0 0 Yaygın olmayan Hipoestezi 8 (<%1) 0 0 Geçici iskemik atak 7 (<%1) 4 (<%1) 0 Uyuklama 3 (<%1) 1 (<%1) 0 Serebrovasküler olay 2 (<%1) 1 (<%1) 1 (<%1) İskemik inme 2 (<%1) 0 1 (<%1) Seyrek Posterior geri dönüşlü ensefalopatisendromu / Geridönüşlü posteriorlökoensefalopatisendromu f Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Göz hastalıkları Yaygın Bulanık görme 19 (% 2) 1 (<% 1) 0 Yaygın olmayan Retina dekolmanı f 1 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Retina yırtılması f 1 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Kirpikte renksizleşme 4 (<% 1) 0 0 Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan Bradikardi 6 (<% 1) 0 0 Kardiyak disfonksiyonf 4 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Miyokard infarktüsü 5 (<% 1) 1 (<% 1) 4 (<% 1) Miyokard iskemisi 3 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipertansiyon 473 (% 41) 115 (% 10) 1 (<% 1) Yaygın Sıcak basması 16 (% 1) 0 0

19 / 45

Al basması 12 (% 1) 0 0 Venöz tromboembolik olaylarg 13 (% 1) 6 (<% 1) 7 (<% 1) Yaygın olmayan Hemoraji 1 (<% 1) 0 0 Hipertansif kriz 6 (<% 1) 0 2 (<% 1) Bilinmiyor Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Yaygın Epistaksis 50 (% 4) 1 (<% 1) 0 Disfoni 48 (% 4) 0 0 Dispne 42 (% 4) 8 (<% 1) 1 (<% 1) Hemoptizi 15 (% 1) 1 (<% 1) 0 Yaygın olmayan Pulmoner hemoraji 2 (<% 1) 0 0 Rinore 8 (<% 1) 0 0 Pnömotoraks 1 (<% 1) 0 0 Seyrek İnterstisyel akciğer Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor hastalığı/ pnömoni t Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare 614 (% 53) 65 (% 6) 2 (<% 1) Bulantı 386 (% 34) 14 (% 1) 0 Kusma 225 (% 20) 18 (% 2) 1 (<% 1) Karın ağrısıa 139 (% 12) 15 (% 1) 0 Yaygın Dispepsi 83 (% 7) 2 (<% 1) 0 Stomatit 96 (% 8) 4 (<% 1) 0 Flatulans (karında gaz ve şişkinlik) 43 (% 4) 0 0 Abdominal distansiyon 36 (% 3) 2 (<% 1) 0 Ağız kuruluğu 28 (% 2) 3 (<% 1) 0 Ağızda ülser 27 (% 2) 0 0 Yaygın olmayan Pankreatit 8 (<% 1) 4 (<% 1) 0 Rektal hemoraji 8 (<% 1) 2 (<% 1) 0 Hematokezi 6 (<% 1) 0 0 Gastrointestinal hemoraji 4 (<% 1) 2 (<% 1) 0 Melena 4 (<% 1) 1(<% 1) 0

20 / 45

Sık bağırsak hareketleri 3 (<% 1) 0 0 Anal hemoraji 2 (<% 1) 0 0 Kalın bağırsak perforasyonu 2 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Ağızda hemoraji 2 (<% 1) 0 0 Üst gastrointestineal hemoraji 2 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Enterokutan fistül 1 (<% 1) 0 0 Hematemez 1 (<% 1) 0 0 Hemoroidal hemoraji 1 (<% 1) 0 0 İleum perforasyonu 1 (<% 1) 0 1 (<% 1) Özofagus hemorajisi 1 (<% 1) 0 0 Retroperitoneal hemoraji 1 (<% 1) 0 0 Hepato-biliyer hastalıklar Yaygın Anormal hepatik fonksiyon 29 (% 3) 13 (% 1) 2 (<% 1) Hiperbilirubinemi 38 (% 3) 2 (<% 1) 1 (<% 1) Hepatotoksisite 18 (% 2) 11(<% 1) 2 (<% 1) Yaygın olmayan Sarılık 3 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Karaciğer yetmezliği 1 (<% 1) 0 1 (<% 1) İlaca bağlı 2 (<% 1) 2 (<% 1) 0 karaciğer hasarı Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Saç renginde değişiklik 404 (% 35) 1 (<% 1) 0 Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu 206 (% 18) 39 (% 3) 0 Alopesi 130 (% 11) 0 0 Döküntü 129 (% 11) 7 (<% 1) 0 Yaygın Deride hipopigmentasyon 52 (% 5) 0 0 Eritem 25 (% 2) 0 0 Prurit 29 (% 3) 0 0 Deride depigmentasyon 20 (% 2) 0 0 Ciltte kuruluk 50 (% 4) 0 0

21 / 45

Hiperhidroz 17 (% 1) 0 0 Yaygın olmayan Tırnak bozuklukları Nail disorders 11 (<% 1) 0 Foto-duyarlılık reaksiyonu 7 (<% 1) 0 0 Deride eksfolyasyon (soyulma 10 (<% 1) 0 0 Kabarcıklı döküntü 6 (<% 1) 0 0 Jeneralize pruritus 2 (<% 1) 0 0 Papüler döküntü 2 (<% 1) 0 0 Plantar eritema 1 (<% 1) 0 0 Eritematöz döküntü 6 (<% 1) 0 0 Jeneralize döküntü 2 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Maküler döküntü 4 (<% 1) 0 0 Pruritik döküntü 3 (<% 1) 0 0 Cilt bozukluğu 5 (<% 1) 0 0 Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku vekemik hastalıkları Yaygın Miyalji 35 (% 3) 2 (<% 1) 0 Kas spazmları 25 (% 2) 0 0 Artralji 48 (% 4) 8 (<% 1) 0 Yaygın olmayan Kas-iskelet ağrısı 9 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın Proteinüri 135 (% 12) 32 (% 3) 0 Yaygın olmayan Üriner sistemde hemoraji 1 (<% 1) 0 0 Üreme ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Menoraji 3 (<% 1) 0 0 Metroraji 1 (<% 1) 0 0 Vajinal hemoraji 3 (<% 1) 0 0 Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk 415 (% 36) 65 (% 6) 1 (<% 1) Yaygın Asteni 82 (% 7) 20 (% 2) 1 (<% 1) Mukozal inflamasyon 86 (% 7) 5 (<% 1) 0

22 / 45

		Ödemb	72 (% 6)	1 (<% 1)	0
		Göğüs ağrısı	18 (% 2)	2 (<% 1)	0
	Yaygın olmayan	Mukoz membran bozukluğu	1 (<% 1)	0	0
		Ürperme	4 (<% 1)	0	0
Araştırmalar	Çok yaygın	Alanin aminotransferaz artışı	246 (% 21)	84 (% 7)	14 (% 1)
		Aspartat aminotransferaz artışı	211 (% 18)	51 (% 4)	10 (<% 1)
	Yaygın	Kilo kaybı	96 (% 8)	7 (<% 1)	0
		Kanda kreatinin artışı	55 (% 5)	3 (<% 1)	0
		Kanda bilirubin artışı	61 (% 5)	6 (<% 1)	1 (<% 1)
		Beyaz kan hücresi sayısında azalmad	51 (% 4)	3 (<% 1)	0
		Lipaz artışı	51 (% 4)	21 (% 2)	7 (<% 1)
		Kan basıncında artış	15 (% 1)	2 (<% 1)	0
		Kanda tiroidi uyarıcı hormonartışı	36 (% 3)	0	0
		Gama- glutamiltransferaz artışı	31 (% 3)	9 (<% 1)	4 (<% 1)
		Amilaz artışı	35 (% 3)	7 (<% 1)	0
		Anormal karaciğer fonksiyon testi	12 (% 1)	6 (<% 1)	1 (<% 1)
		Kanda üre artışı	12 (% 1)	1 (<% 1)	0
	Yaygın olmayan	Elektrokardiyogram QT uzaması	7 (<% 1)	2 (<% 1)	0
		Kan glukozunda azalma	7 (<% 1)	0	1 (<% 1)
		Transaminaz artışı	7 (<% 1)	1 (<% 1)	0
		Diastolik kan basıncında artış	2 (<% 1)	0	0
		Anormal tiroid fonksiyon testi	3 (<% 1)	0	0
		Sistolik kan basıncında artış	1 (<% 1)	0	0

23 / 45

jPazarlama sonrası dönemde bildirilen tedavi ile ilişkili advers reaksiyon (tüm pazopanib klinik çalışmalarından spontan olgu raporları ve ciddi advers reaksiyonlar).

*Yalnızca pazarlama sonrası dönemde bildirilmiş tedaviyle ilişkili advers reaksiyon. Sıklık mevcut verilerden tahmin edilemez.

Aşağıdaki terimler birleştirilerek sunulmuştur. ^a Karın ağrısı, üst karın ağrısı ve alt karın ağrısı^b Ödem, periferal ödem, gözde ödem, lokalize ödem ve yüzde ödem^c Disguzi, aguzi ve hipoguzi

^d Beyaz hücre sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma ve lökosit sayısında azalma ^e İştah azalması ve anoreksi
^f Kardiyak disfonksiyon, sol ventrikül disfonksiyonu, kardiyak yetmezlik ve restriktif kardiyomiyopati

^g Venöz tromboembolik olay, derin ven trombozu, pulmoner emboli ve tromboz

Nötropeni, trombositopeni ve palmar- plantar eritrodisestezi sendromu Doğu Asya kökenli hastalarda daha sıklıkla gözlenmiştir.

STS çalışmalarında (n=382) ya da pazarlama sonrası dönemde raporlanan tedavi ile ilişkili advers

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Gingiva enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Çok yaygın: Tümör ağrısı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları^f

Çok yaygın: Lökopeni, trombositopeni, nötropeni

Yaygın olmayan: Trombotik mikroanjiyopati (trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom dahil)

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipoalbuminemi, iştah azalması Yaygın: Dehidratasyon
Yaygın olmayan: Hipomagnezemi Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu*

24 / 45

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tat alma duyusunda bozulma^c, baş ağrısı
Yaygın: Periferik duyusal nöropati, sersemlik

Yaygın olmayan: Somnolans, serebral infarktüs, parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kardiyak disfonksiyon^g, sol ventrikül
disfonksiyonu, bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon
Yaygın: Venöz tromboembolik olay, sıcak basması, al basması
Yaygın olmayan: Hemoraji

Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, disfoni, dispne, öksürük, pnömotoraks, hıçkırık, pulmoner hemoraji Yaygın olmayan: Orofaringeal ağrı, bronşiyal hemoraji, rinore, hemoptiziSeyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı/pnömoni^

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı^a, stomatit
Yaygın: Karın şişliği, ağız kuruluğu, dispepsi, ağızda hemoraji, flatulans,anal
hemoraji

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji, enterokutanöz fistül, gastrik hemoraji, melena, özofagus hemorajisi, peritonit, retroperitonealhemoraji, üst gastrointestinal hemoraji, ileum perforasyonu

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal hepatik fonksiyon Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği*

25 / 45

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Saç renginde değişiklik, deride hipopigmentasyon, eksfolyatif döküntü Yaygın: Alopesi, cilt bozukluğu⁰, cilt kuruluğu, tırnak bozukluğu, pruritus,eritem, aşırı terleme, hiperhidrozis

Yaygın olmayan: Cilt ülseri, blister, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, ışığa duyarlılık reaksiyonu, papüler döküntü, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı, miyalji, kas spazmları Yaygın olmayan: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Proteinüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinal hemoraji, menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk
Yaygın: Ödem^b, göğüs ağrısı, ürperme

Yaygın olmayan: Mukoza enflamasyonu^e, asteni

Araştırmalar^h

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Anormal kulak, burun, boğaz muyenesi^e, alanin aminotransferaz artışı, anormal kan kolesterol düzeyi, aspartat aminotransferaz artışı, gamma glutamiltransferaz artışıYaygın olmayan: Kan bilirubin artışı, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz,trombosit sayısında düşüş, elektrokardiyogramda QT uzaması

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 2: STS çalışmalarında (n=382) ya da pazarlama sonrası dönemde raporlanan tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Sıklık (tüm evrelerde) Advers reaksiyon Tüm evreler Evre 3 Sayı (%) Evre 4 Sayı (%) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Diş eti enfeksiyonu 4 (<% 1) 0 0

26 / 45

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)	Çok yaygın	Tümör ağrısı	121 (% 32)	32 (% 8)	0
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Trombositopeni	86 (% 36)	7 (% 3)	2 (<% 1)
		Nötropeni	79 (% 33)	10 (% 4)	0
		Lökopeni	106 (% 44)	3 (% 1)	0
	Yaygın olmayan	Trombotik mikroanjiyopati (trombotik trombositopenikpurpura ve hemolitik üremik sendrom dahil)	1 (<% 1)	1 (<% 1)	0
Endokrin hastalıkları	Yaygın	Hipotiroidizm	18 (% 5)	0	0
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	İştah azalması	108 (% 28)	12 (% 3)	0
		Hipoalbüminemif	81 (% 34)	2 (<% 1)	0
	Yaygın	Dehidrasyon	4 (% 1)	2 (<% 1)	0
	Yaygın olmayan	Hipomagnezemi	1 (<% 1)	0	0
	Bilinmiyor	Tümör lizis sendromu*	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Uykusuzluk	5 (% 1)	1 (<% 1)	0
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Tat alma duyusunda bozulmac	79 (% 21)	0	0
		Baş ağrısı	54 (% 14)	2 (<% 1)	0
	Yaygın	Sersemlik	15 (% 4)	0	0
		Periferik duyusal nöropati	30 (% 8)	1 (<% 1)	0
	Yaygın olmayan	Parestezi	1 (<%1)	0	0
		Uyuklama	3 (<%1)	0	0
		Serebral infarktüs	1 (<%1)	0	1 (<%1)
Göz hastalıkları	Yaygın	Bulanık görme	15 (% 4)	0	0
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Bradikardi	4 (% 1)	0	0
		Kardiyak disfonksiyong	21 (<% 5)	3 (<% 1)	1 (<% 1)
		Sol ventrikül disfonksiyonu	13 (% 3)	3 (<% 1)	0
	Yaygın olmayan	Miyokard infarktüsü	1 (<% 1)	0	0

27 / 45

Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipertansiyon 152 (% 40) 26 (% 7) 0 Yaygın Sıcak basması 12 (% 3) 0 0 Al basması 4 (% 1) 0 0 Venöz tromboembolik olaylard 13 (% 3) 4 (% 1) 5 (% 1) Yaygın olmayan Hemoraji 2 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Bilinmiyor Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Yaygın Epistaksis 22 (% 6) 0 0 Disfoni 20 (% 6) 0 0 Dispne 14 (% 4) 3 (<% 1) 0 Öksürük 12 (% 3) 0 0 Pnömotoraks 7 (% 2) 2 (<% 1) 1 (<% 1) Hıçkırık 4 (% 1) 0 0 Pulmoner hemoraji 4 (% 1) 1 (<% 1) 0 Yaygın olmayan Orofaringeal ağrı 3 (<% 1) 0 0 Bronşiyal hemoraji 2 (<% 1) 0 0 Rinore 1 (<% 1) 0 0 Hemoptizi 1 (<% 1) 0 0 Seyrek İnterstisyel akciğer hastalığı/ pnömoni f Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare 174 (% 46) 17 (% 4) 0 Bulantı 167 (% 44) 8 (% 2) 0 Kusma 96 (% 25) 7 (% 2) 0 Karın ağrısıa 55 (% 14) 4 (% 1) 0 Stomatit 41 (% 11) 1 (<% 1) 0 Yaygın Karın şişliği 16 (% 4) 2 (% 1) 0 Ağız kuruluğu 14 (% 4) 0 0 Dispepsi 12 (% 3) 0 0 Ağızda hemoraji 5 (% 1) 0 0 Flatulans 5 (% 1) 0 0 Anal hemoraji 4 (% 1) 0 0 Yaygın olmayan Gastrointestinal hemoraji 2 (<% 1) 0 0 Rektal hemoraji 2 (<% 1) 0 0 Enterokutan fistül 1 (<% 1) 1 (<% 1) 0 Gastrik hemoraji 1 (<% 1) 0 0

28 / 45

		Melena	2 (<% 1)	0	0
		Özofagus hemorajisi	1 (<% 1)	0	1 (<% 1)
		Peritonit	1 (<% 1)	0	0
		Retroperitoneal hemoraji	1 (<% 1)	0	0
		Üst gastrointestineal hemoraji	1 (<% 1)	1 (<% 1)	0
		İleum perforasyonu	1 (<% 1)	0	1 (<% 1)
Hepato-biliyer hastalıklar	Yaygın olmayan	Anormal hepatik fonksiyon	2 (<% 1)	0	1 (<% 1)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Saç renginde değişiklik	93 (% 24)	0	0
		Deride hipopigmentasyon	80 (% 21)	0	0
		Eksfolyatif döküntü	52 (% 14)	2 (<% 1)	0
	Yaygın	Alopesi	30 (% 8)	0	0
		Cilt bozukluğuc	26 (% 7)	4 (% 1)	0
		Cilt kuruluğu	21 (% 5)	0	0
		Tırnak bozukluğu	13 (% 3)	0	0
		Pruritus	11 (% 3)	0	0
		Eritem	4 (% 1)	0	0
		Hiperhidroz	18 (% 5)	0	0
	Yaygın olmayan	Cilt ülseri	3 (<% 1)	1 (<% 1)	0
		Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu	2 (<% 1)	0	0
		Işığa duyarlılık reaksiyonu	1 (<% 1)	0	0
		Papüler döküntü	1 (<% 1)	0	0
		Döküntü	1 (<% 1)	0	0
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Yaygın	Kas-iskelet ağrısı	35 (% 9)	2 (<% 1)	0
		Miyalji	28 (% 7)	2 (<% 1)	0
		Kas spazmları	8 (% 2)	0	0
	Yaygın olmayan	Artralji	2 (<% 1)	0	0
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Proteinüri	2 (<% 1)	0	0
Üreme ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Vajinal hemoraji	3 (<% 1)	0	0
		Menoraji	1 (<% 1)	0	0

29 / 45

Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk 178 (% 47) 34 (% 9) 1 (<% 1) Yaygın Ödemb 18 (% 5) 1 (<% 1) 0 Göğüs ağrısı 12 (% 3) 4 (% 1) 0 Ürperme 10 (% 3) 0 0 Yaygın olmayan Mukoza enflamasyonu e 1 (<% 1) 0 0 Asteni 1 (<% 1) 0 0 Araştırmalarh Çok yaygın Kilo kaybı 86 (% 23) 5 (% 1) 0 Yaygın Anormal kulak, burun, boğaz muayenesi e 29 (% 8) 4 (% 1) 0 Alanin aminotransferaz artışı 8 (% 2) 4 (% 1) 0 Anormal kan kolesterol düzeyi 6 (% 2) 0 0 Aspartat aminotransferaz artışı 5 (% 1) 2 (<% 1) 2 (<% 1) Gama glutamiltransferaz artışı 4 (% 1) 0 3 (<% 1) Yaygın olmayan Kan bilirubin seviyelerinde artış 2 (<% 1) 0 0 Aspartat aminotransferaz 2 (<% 1) 0 2 (<% 1) Alanin aminotransferaz 1 (<% 1) 0 1 (<% 1) Trombosit sayısında düşüş 1 (<% 1) 0 0 Elektrokardiyogramda QT uzaması 2 (<% 1) 1 (<% 1) 0

^ Pazarlama sonrası dönemde bildirilen tedavi ile ilişkili advers reaksiyon (tüm pazopanib klinik çalışmalarından spontan olgu raporları ve ciddi advers reaksiyonlar).

*Yalnızca pazarlama sonrası dönemde bildirilmiş tedaviyle ilişkili advers reaksiyon. Sıklık mevcut verilerden tahmin edilemez.

Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: ^a Karın ağrısı, üst karın ağrısı ve gastrointestinal ağrı^b Ödem, periferik ödem, gözkapağı ödemi

^c Bu olguların büyük çoğunluğu Palmar-plantar eritrodisestezi sendromudur ^d Venöz tromboembolik olaylar -Derin ven trombozu, Pulmoner embolizm ve Trombozterimlerini içerir
^e Bu olayların büyük çoğunluğu mukozit tariflemektedir

^f Sıklık, VEG110727 çalışmasının laboratuvar değerleri tablolarına dayanmaktadır (N=240). Bunlar araştırmacılar tarafından advers olay olarak laboratuvar değerleri tablolarınıngösterdiğinden daha düşük sıklıkla bildirilmiştir.

30 / 45

^g Kardiyak fonksiyon bozukluğu olayları - Sol ventriküler disfonksiyon, Kalp yetmezliği ve Restriktif kardiyomiyopati terimlerini içerir.

^h Sıklık, araştırmacılar tarafından bildirilen advers olaylara dayanmaktadır. laboratuvar anormallikleri araştırmacılar tarafından advers olay olarak laboratuvar değerleri tablolarınıngösterdiğinden daha düşük sıklıkla bildirilmiştir.

Nötropeni, trombositopeni ve palmar- plantar eritrodisestezi sendromu Doğu Asya kökenli hastalarda daha sıklıkla gözlenmiştir.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik hastalardaki güvenlilik profili, Faz I çalışma ADVL0815'teki 44 pediatrik hastadan ve Faz II çalışma PZP034X2203'teki 57 pediatrik hastadan alınan verilere dayalı olarakonaylanmış endikasyonlarda yetişkinlerde pazopanib ile bildirilene benzerdir (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

2000 mg'a kadar olan pazopanib dozları klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Günde 2000 mg ve 1000 mg doz uygulanmış 3 hastadan 1'inde sırasıyla Derece 3 yorgunluk (doz sınırlayıcıtoksisite) ve Derece 3 hipertansiyon gözlenmiştir.

Tedavisi

Pazopanib doz aşımı için spesifik antidot mevcut değildir ve doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemlerle tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, protein-kinaz

inhibitörleri; diğer protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX03

31 / 45

Etki mekanizması

Pazopanib oral yolla uygulamaya yönelik, sırasıyla 10, 30, 47, 71, 84 ve 74 nanomolarlık IC50 değerleri ile Vasküler Endotelyal Büyüme Faktör Reseptörleri (VEGFR)-1, -2 ve -3, platelet-kaynaklı büyüme faktörü (PDGFR)-a ve -0, ve kök hücre faktör reseptörünün (c-KIT) potentçok hedefli tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI). Preklinik deneylerde pazopanib hücrelerdeVEGFR-2, c-Kit ve PDGFR-0 reseptörlerin ligand kaynaklı oto-fosforilasyonunu doza bağlışekilde inhibe etmiştir.

İn vivo,

pazopanib fare akciğerlerinde VEGF-kaynaklı VEGFR-2fosforilasyonu, çeşitli hayvan modellerinde anjiyogenezi ve farelerde çoklu insan tümörksenogreftlerinin büyümesini inhibe etmiştir.

F armakogenomik

Monoterapi olarak ya da başka ajanlarla kombinasyon halinde uygulanan pazopanib ile yürütülen 31 klinik çalışmanın verileri üzerinde gerçekleştirilen bir farmakogenomik meta-analizde 5 x ULN'nin üzerinde (NCI CTC Derece 3) ALT değerleri, HLA-B*57:01 aleltaşıyıcılarının %19'unda ve taşıyıcı olmayanların %10'unda görülmüştür. Bu veri grubundahastaların 133/2235'i (%6) HLA-B*57:01 aleli taşıyıcısıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik Çalışmalar Renal Hücre Kanseri (RCC)

Pazopanibin güvenlilik ve etkililiği bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli çalışmada renal hücre kanserinde (RCC) değerlendirilmiştir. Lokal olarak ilerlemiş ve/veyametastatik RCC hastaları (N= 435) günde bir kez pazopanib 800 mg veya plasebo uygulanmaküzere randomize edilmiştir. Çalışmanın birincil amacı, progresyonsuz sağkalım (PFS) açısındaniki tedavi kolunu değerlendirmek ve karşılaştırmak olmuştur ve ana ikincil sonlanma noktasıgenel sağkalım (OS) olarak belirlenmiştir. Diğer amaçlar genel yanıt oranını ve yanıt süresinideğerlendirmek olmuştur.

Bu çalışmadaki toplam 435 hastadan 233'üne daha önce tedavi uygulanmamış olup 202 hastada daha önce bir IL-2 veya INFa-bazlı tedavi uygulanmıştır. Performans durumu (ECOG),pazopanib ve plasebo grupları arasında benzer olmuştur (ECOG 0:

%

42'ye karşı % 41, ECOG1: % 58'ye karşı % 59). Hastaların büyük çoğunluğunda ya olumlu (%39) ya da orta (%54)MSKCC (Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi) / Motzer prognostik faktörleri söz konusuolmuştur. Tüm hastalarda berrak hücreli histoloji veya ağırlıklı olarak berrak hücreli histolojibelirlenmiştir. Hastaların yaklaşık yarısında 3 veya daha fazla organda hastalık tutulumu tespitedilmiştir ve çoğu hastada, çalışma başlangıcında metastaz yeri olarak akciğer (%74) ve/veyalenf düğümleri (% 54) söz konusu olmuştur.

Her iki kolda benzer oranda hasta önceden tedavi görmemiştir veya sitokin ön tedavisi almıştır (pazopanib kolunda %53 ve %47, plasebo kolunda %54 ve %46 ). Sitokin ön tedavisi alan altgrupta hastaların büyük çoğunluğu (%75) interferon bazlı tedavi görmüştür.

32 / 45

Her iki kolda benzer oranlarda hasta önceden nefrektomi olmuş (pazopanib ve plasebo kollarında sırasıyla %89 ve %88) ve/veya önceden radyoterapi görmüştür (pazopanib veplasebo kollarında sırasıyla %22 ve %15).

Birincil sonlanma noktası PFS'nin birincil analizi, tüm çalışma popülasyonunda (tedavi görmemiş veya sitokin ön tedavisi almış) bağımsız radyolojik değerlendirme ile hastalıkdeğerlendirmesine dayalıdır.

Tablo 3. Bağımsız değerlendirme ile RCC'de genel etkililik bulguları (VEG105192)

Sonlanma Noktaları/Çalışma Popülasyonu Pazopanib Plasebo HR (%95 GA) P değeri (tek yönlü) PFS Genel * ITT N = 290 N = 145 Ortalama (ay) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001 Yanıt oranı % (%95 GA) N = 290 30 (25,1, 35,6) N = 145 3 (0,5, 6,4) <0,001 HR = Risk oranı; ITT = Tedavi amaçlı; PFS = İlerlemesiz sağkalım. * - Tedavi Uygulanmamış ve Sitokin Uygulanmış Popülasyonlar, GA = Güven Aralığı

Şekil 1. Genel popülasyon için (tedavi uygulanmamış ve sitokin uygulanmış popülasyonlar) bağımsız değerlendirme ile ilerlemesiz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (VEG105192)

Ay

33 / 45

Şekil 2. Tedavi uygulanmamış popülasyon için bağımsız değerlendirme ile ilerlemesiz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (VEG105192)

1 0

0 8

0.640.4 -i0?4

Şekil 3. Sitokin uygulanmış popülasyon için bağımsız değerlendirme ile ilerlemesiz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi

Tedaviye yanıt veren hastalar için yanıt elde edilene kadar geçen ortalama süre bağımsız incelemeye göre 11,9 hafta ve ortalama yanıt süresi 58,7 haftaydı (VEG105192). Protokoldebelirtilmiş nihai sağ kalım analizindeki ortalama genel sağkalım (OS) verisi, pazopanib veplasebo kollarına randomize edilmiş hastalar için sırasıyla 22,9 ay ve 20,5 aydır [HR = 0,91 (%95 GA: 0,71, 1,16; p = 0,224)]. Plasebo kolundaki hastaların %54'ü, hastalığın ilerlemesiüzerine bu çalışmanın uzatma kısmında pazopanib almış oldukları için, OS sonuçları potansiyel

34 / 45

sapmaya tabidir. Plasebo hastalarının

%%

30'una kıyasla, çalışma sonrası tedavi almışlardır.

EORTC QLQ-C30 ve EuroQoL EQ-5D kullanılarak ölçülen Global Yaşam Kalitesinde tedavi grupları arasında istatistiksel farklılıklar gözlenmemiştir.

Lokal nükslü ya da metastatik berrak hücreli renal hücre karsinomu olan 225 hastanın yer aldığı bir Faz 2 çalışmada, bağımsız değerlendirmeye göre objektif yanıt oranı %35 ve medyan yanıtsüresi 68 hafta olmuştur. Medyan PFS 11,9 ay bulunmuştur.

Sunitinibe karşı pazopanibin güvenliliği, etkililiği ve kalitesi randomize, açık etiketli, paralel gruplu Faz III bir “eşdeğerlik” çalışmasında (VEG108844) değerlendirilmiştir.

VEG108844'te, daha önce sistemik tedavi görmemiş lokal ilerleme gösteren ve/veya metastatik RCC'li hastalar (N = 1110), 4 haftalık tedaviyi takiben 2 haftalık tedavisiz dönem şeklinde 6haftalık sikluslar ile günde bir kez 50 mg sunitinib ile kesintisiz günde 1 kez 800 mg pazopanibkullanımına randomize edilmiştir.

Bu çalışmanın birincil hedefi pazopanib ile tedavi edilen hastalarda PFS'nin değerlendirilmesi ve sunitinib ile tedavi edilenlerle karşılaştırılmasıdır. Demografik özellikler tedavi kollarıarasında benzerdir. İlk tanıda ve taramadaki hastalık özellikleri tedavi kolları arasında dengeliolup, hastaların büyük kısmında berrak hücreli histoloji ve Evre IV hastalık mevcuttur.

VEG108844 birincil sonlanım noktası PFS'yi elde etmiş ve tehlike oranı için %95 GA'nın üst sınırı protokolde belirtilen eşdeğerlik sınırı 1,25 değerinden düşük olduğu için pazopanibinsunitinibe eşdeğer olduğunu göstermiştir. Genel etkililik bulguları Tablo 2'de özetlenmektedir.

Tablo 4. Genel etkililik bulguları (VEG108844)

Sonlanım noktası Pazopanib N=557 Sunitinib N=553 HR (%95 GA) PFS Genel Medyan (ay) (%95 GA) 8,4 (8,3, 10,9) 9,5 (8,3, 11) 1,047 (0,898, 1,22) Genel Sağkalım Medyan (ay) (%95 GA) 28,3 (26, 35,5) 29,1 (25,4, 33,1) 0,915a (0,786, 1,065) HR = Tehlike Oranı; PFS = Bağımsız inceleme komitesi (IRC) değerlendirmesine dayalı olarak Progresyonsuz Sağkalım, GA = Güven AralığıaP değeri = 0,245 (çift taraflı)

35 / 45

Şekil 4. Genel popülasyon için bağımsız değerlendirme ile progresyonsuz sağ kalım için Kaplan-Meier eğrisi (VEG108844)

20 demografik ve prognostik faktör için PFS'nin alt grup analizleri gerçekleştirilmiştir. Tüm alt grupların %95 güven aralıkları 1 risk oranını içermektedir. Bu 20 alt grubun en küçük üçünderisk oranı için nokta tahmini 1,25'i aşmıştır; yani önceden nefrektomi olmuş (n=186,HR=1,403, %95 GA (0,955, 2,061)), başlangıç LDH değeri > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, %95GA (0,943, 3,139)) ve MSKCC: zayıf risk (n=119, HR=1,472, 95% GA (0,937, 2,313))değerleri olan hastalar.

Yumuşak Doku Sarkomu (Soft Tissue Sarcoma - STS)

Pazopanibin STS'deki etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir pivot faz III çalışmada değerlendirilmiştir (VEG110727). İlerlemiş STS'si olantoplam 369 hasta günde bir kez pazopanib 800 mg veya plasebo almak üzere randomizeedilmiştir. Önemli bir nokta olarak, bu çalışmaya sadece STS'nin selektif histolojik alt tiplerinesahip hastaların katılmasına izin verilmiştir; bu nedenle, pazopanibin etkililiği ve güvenliliğininsadece bu alt STS grupları için tespit edildiği kabul edilebilir ve pazopanib ile tedavinin bu STSalt tipleri ile sınırlandırılması gerekir.

Aşağıdaki tümör tipleri uygun görülmüştür:

Fibroblastik (erişkin fibrosarkomu, miksofibrosarkomu, sklerozan epitelioid fibrosarkom, malign soliter fibroz tümörler), fibrohistiyositik (pleomorfik malign fibröz histiositom [MFH],dev hücreli MFH, (indiferansiye pleomorfik sarkom (UPS) olarak da bilinir), enflamatuvar

36 / 45

MFH), leiomyosarkom, malign glomus tümörleri, iskelet kasları (pleomorfik ve alveolar rabdomiosarkom), vasküler (epitelioid hemanjioendotelyoma, anjiyosarkom), kesin olmayandiferansiyasyon (sinoviyal, epitelioid, alveolar yumuşak kısım, berrak hücre, desmoplastikküçük yuvarlak hücre, ekstra-renal rabdoid, malign mezenkimom, PEComa, intimal sarkom),malign periferik sinir kılıfı tümörleri, başka bir tanıma uymayan (NOS) farklılaşmamış(indiferansiye) yumuşak doku sarkomları ve diğer sarkom tipleri (uygun olmayan listesine dahiledilmeyen).

Aşağıdaki tümör tiplerinin uygun olmadığı değerlendirilmiştir:

Adipositik sarkom (tüm alt tipleri), alveolar veya pleomorfik olmayan tüm rabdomiosarkomlar, kondrosarkom, osteosarkom, Ewing tümörleri/Primitif nöroektodermal tümörler (PNET),GIST, dermofibromatoz sarkom protüberans, enflamatuvar miyofibroblastik sarkom, malignmezoteliom ve karma mezodermal rahim tümörleri.

Not: Adipositik sarkomu olan hastalar, bir preliminer faz II çalışmada (VEG20002) olduğu gibi pivot faz III çalışmanın da dışında tutulmuştur; adipositikte pazopanib ile gözlenen aktivite(hafta 12'de PFS), ek klinik testlere izin verilmesi için gerekli ön şart olan oranıkarşılamamıştır.

VEG110727 çalışmasının diğer önemli uygunluk kriterleri şunlardır: Metastatik hastalığa yönelik tedavinin ilk 6 ayı içerisinde yüksek ya da orta dereceli malign STS yönünde histolojikkanıt veya hastalık progresyonu veya (neo)-/adjuvan tedavinin ilk 12 ayı içerisinde rekürens.

Gönüllülerin

%%%

65'i çalışmaya alınmadan önce en az 3 veya daha fazla kemoterapi ajanı kullanmıştır.

Hastalar, başlangıçtaki WHO performans durumu (WHO PS) (0 veya 1) faktörlerine ve ilerlemiş hastalığa yönelik önceki sistemik tedavi basamağı sayısına (0 veya 1 karşısında 2+)göre sınıflandırılmıştır. Her tedavi grubunda ilerlemiş hastalık için önceden 2+ basamaksistemik tedavi görmüş olan hastaların yüzdesi, önceden 0 veya 1 basamak sistemik tedavigörmüş olan hastalar ile karşılaştırıldığında (plasebo ve pazopanib tedavi kolları için sırasıyla%42 ve %45) hafif daha yüksek bulunmuştur (plasebo ve pazopanib tedavi kolları için sırasıyla%58 ve %55). Hastaların medyan takip süresi (randomizasyon tarihinden son iletişim veyaölçüme kadar geçen süre şeklinde tanımlı) iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur (plaseboiçin 9,36 ay [aralık: 0,69 ila 23 ay] ve pazopanib için 10,04 ay [aralık: 0,2 ila 24,3 ay].

Çalışmanın birincil amacı progresyonsuz sağkalım değerlendirmesidir (bağımsız radyolojik inceleme ile değerlendirilen PFS); ikincil sonlanma noktaları genel sağkalımı (OS), genel yanıtoranını ve yanıt süresini içermiştir.

37 / 45

Tablo 5. Bağımsız değerlendirme ile STS'de genel etkinlik bulguları (VEG110727)

Sonlanma noktaları/ çalışma popülasyonu Pazopanib Plasebo HR (% 95 GA) P değeri (çift taraflı) PFS Genel ITT Medyan (ay) N=246 20 N=123 7 0,35 (0,26, 0,48) <0,001 Leiomyosarkom Medyan (ay) N=109 20,1 N=49 8,1 0,37 (0,23, 0,6) <0,001 Sinoviyal sarkom alt grupları Medyan (ay) N=25 17,9 N=13 4,1 0,43 (0,19, 0,98) 0,005 'Diğer STS' alt grupları Medyan (ay) N=112 20,1 N=61 4,3 0,39 (0,25, 0,6) <0,001 OS Genel ITT Medyan (ay) N= 246 12,6 N= 123 10,7 0,87 (0,67, 1,12) 0,256 Leiomyosarkom* Medyan (ay) N= 109 16,7 N= 49 14,1 0,84 (0,56, 1,26) 0,363 Sinoviyal sarkom alt grupları* Medyan (ay) N= 25 8,7 N= 13 21,6 1,62 (0,79, 3,33) 0,115 'Diğer STS' alt grupları* Medyan (ay) N= 112 10,3 N= 61 9,5 0,84 (0,59, 1,21) 0,325 Yanıt Oranı (CR+PR) % (%95 GA) Yanıt süresi Medyan (hafta) (%95 GA) 4 (2,3, 7,9) 38,9 (16,7, 40) 0 (0, 3) HR = Tehlike oranı; ITT = Tedavi amaçlı; PFS = Progresyonsuz sağ kalım; CR = yanıt; PR = Kısmi yanıt, GA = Güven Aralığı; OS = Genel sağkalım *İlgili STS histolojik alt grupları (leiomysosarkom, sinoviyal sarkom ve “Diğer” genel sağkalım, düşük olgu sayısı ve geniş güven aralıkları nedeniyle dikkatleyorumlanmalıdır. Tam STS) için

38 / 45

Plasebo kolu ile karşılaştırıldığında pazopanib kolunda, araştırmacı değerlendirmesine dayalı olarak PFS'de benzer bir iyileşme gözlenmiştir (genel ITT popülasyonunda HR: 0,39;

%

95GA, 0,30 ila 0,52, p <0,001).

Şekil 5. Genel popülasyon için bağımsız değerlendirme ile STS'de progresyonsuz sağ kalım için Kaplan-Meier eğrisi (VEG110727)

	Risk altındaki gruplar		Randomizasyondan itibaren geçen süre (Hafta)
Pazopanib Plasebo		246 123	88 25 5 1 8 1
Not: %95 güven aralığı bantları her bir tedavi için gösterilmiştir

Olayların %76'sı (280-369) meydana geldikten sonra yürütülen nihai OS analizinde iki tedavi kolu arasında OS açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir (HR 0,87, %95 GA 0,67, 1,12p=0,256).

Pediatrik popülasyon

Pazopanib ile ilgili bir Faz I çalışma (ADVL0815), çeşitli tekrarlayan veya dirençli katı tümörleri olan 44 pediyatrik hastada yürütülmüştür. Birincil amaç, çocuklarda pazopanibinmaksimum tolere edilen dozu (MTD), güvenlilik profilini ve farmakokinetik özellikleriniaraştırmak olmuştur. Bu çalışmada medyan maruz kalma süresi 3 aydır (1-23 ay).

Rabdomyosarkom (N= 12), rabdomiyosarkom dışı yumuşak doku sarkomu (N= 11), Ewing sarkomu/pPNET (N= 10), osteosarkom (N= 10), nöroblastom (N= 8) ve hepatoblastom (N= 6)dahil olmak üzere refrakter solid tümörü olan 57 pediatrik hastada pazopanib ile ilgili bir FazII çalışma (PZP034X2203) yürütülmüştür. Çalışma, pazopanibin 1 ila <18 yaş arası çocuklardave adölesanlarda terapötik aktivitesini belirlemek için yapılan tek ajanlı, kontrolsüz, açıketiketli bir çalışmadır. Pazopanib tablet olarak günlük 450 mg/m²/doz dozunda veya oralsüspansiyon olarak 225 mg/m²/doz olarak uygulanmıştır. İzin verilen maksimum günlük

39 / 45

doz, table için 800 mg ve oral süspansiyon için 400 mg'dır. Medyan maruz kalma süresi 1,8 aydır (1 gün-29 ay).

Bu çalışmanın sonuçları, ilgili pediatrik popülasyonda herhangi bir anlamlı anti-tümör aktivitesi göstermemiştir. Bu nedenle pazopanib, pediatrik popülasyonda bu tümörlerin tedavisi içinönerilmemektedir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı, böbrek ve renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatozis, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinom ve böbreğin rabdoidrabdoid tümör hariç) tedavisinde pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında pazopanib ileyapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.25.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

800 mg tek doz pazopanibin solid tümörlü hastalara oral yoldan uygulanmasını takiben, ortalama 3,5 saat sonra (1 ila 11,9 saat aralığında) yaklaşık 19 ± 13 mikrogram/mL'likmaksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve yaklaşık 650 ± 500 mikrogram.saat/ml'lik EAA0-® elde edilmiştir. Günlük dozlama EAA0-T'da 1,23- ila 4 kat artışa neden olur.

EAA veya Cmaks değerlerinde 800 mg'ın üstündeki pazopanib dozlarında tutarlı artış mevcut değildir.

Pazopanib için sistemik maruziyet gıdalarla birlikte uygulandığında artmaktadır. Yüksek oranda veya düşük oranda yağ içeren öğünlerle birlikte pazopanib uygulanımı EAA ve Cmaksdeğerlerinde yaklaşık 2 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle pazopanib öğünlerden en az 1saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Bütün olarak uygulanan tablet ile kıyaslandığında, parçalanmış bir tek pazopanib 400 mg tabletin uygulanması, EAA(0-72)'yı %46 ve Cmaks'ı yaklaşık 2 kat artırmış ve tmaks'ı yaklaşık 2saat azaltmıştır. Bu sonuçlar, tabletlerin bütün uygulanmasına kıyasla parçalanarakuygulanmasının ardından biyoyararlanımın ve pazopanibin oral absorpsiyon hızının arttığınıgöstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Pazopanibin insan plazma proteinine

in vivo%İn vitro

çalışmalarpazopanibin P-gp ve BCRP için bir substrat olduğunu düşündürmektedir.

40 / 45

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar pazopanib metabolizmasına esas olarak CYP3A4'ün aracılık ettiğini ve CYP1A2 ve CYP2C8 enzimlerinin minör katkıda bulunduğunu göstermiştir. Dört temelpazopanib metaboliti plazmadaki maruziyetin sadece %6'sını oluşturmaktadır. Bumetabolitlerden biri, VEGF ile uyarılan insan umblikal ven endotel hücrelerinin çoğalmasınıpazopanibinkine benzer bir potens ile inhibe ederken diğerleri 10 ila 20 kat daha az aktiftirler.Bu nedenle, pazopanibin aktivitesi temel olarak ana pazopanib maruziyetine dayanmaktadır.

Eliminasyon:

Pazopanib önerilen 800 mg dozunun uygulanmasından sonra ortalama 30,9 saatlik yarılanma ömrü ile yavaş elimine edilmektedir. Eliminasyon esas olarak feçes aracılığıyla gerçekleşmekteolup, renal eliminasyon yolu uygulanan dozun <

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Sonuçlar, oral uygulanmış pazopanib dozunun %4'den azının pazopanib ve metabolitleri şeklinde idrar ile atıldığını göstermektedir. Popülasyon farmakokinetik modellemesinden eldeedilen sonuçlar doğrultusunda (başlangıç CLCR değerleri 30,8 mL/dak ila 150 mL/dakaralığında değişen deneklerden elde edilen veriler) böbrek yetmezliğinin pazopanibfarmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olması beklenmemektedir.Kreatinin klirensi 30 mL/dakika'nın üzerinde olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.Kreatinin klirensi 30 ml/dakika'nın altında olan hastalarda, bu hasta popülasyonunda pazopanibile deneyim bulunmadığı için dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif:

Günde bir kez 800 mg uygulandıktan sonra karaciğer parametrelerinde hafif anormallikler (normal bilirubin ve herhangi bir derece ALT yükselmesi şeklinde veya ALT değeri farketmeksizin bilirubin düzeyinde 1,5 x ULN'ye kadar yükselme şeklinde tanımlı) olan hastalardapazopanibin medyan kararlı durum Cmaks ve EAA(0-24) değerleri, karaciğer fonksiyonu normalolan hastalardaki medyan değere benzerdir (bkz. Tablo 4). Günde bir kez 800 mg pazopanib,serum karaciğer testlerinde hafif anormallikler olan hastalarda önerilen dozdur (bkz. Bölüm4.2).

Orta dereceli:

Orta dereceli karaciğer bozukluğu (ALT değeri fark etmeksizin bilirubin düzeyinde >1,5 x ila 3 x ULN yükselme şeklinde tanımlı) olan hastalarda maksimum tolere edilen pazopanib dozu(MTD) günde bir kez 200 mg olmuştur. Günde bir kez 200 mg uygulandıktan sonra orta derecelikaraciğer bozukluğu olan hastalarda pazopanibin medyan kararlı durum Cmaks ve EAA(0-24)

41 / 45

değerleri, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda günde bir kez 800 mg uygulanmasından sonraki karşılık gelen medyan değerlerin sırasıyla yaklaşık %44 ve %39'udur (bkz. Tablo 4).Güvenlilik ve tolerabilite verilerine dayalı olarak, orta dereceli karaciğer bozukluğu olanhastalarda pazopanib dozajı günde bir kez 200 mg'a düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli:

Günde bir kez 200 mg uygulandıktan sonra şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda pazopanibin medyan kararlı durum Cmaks ve EAA(0-24) değerleri, karaciğer fonksiyonu normalolan hastalarda günde bir kez 800 mg uygulanmasından sonraki karşılık gelen medyandeğerlerin sırasıyla yaklaşık %18 ve %15'idir. Azalan maruziyete ve sınırlı hepatik rezervedayalı olarak pazopanib, şiddetli karaciğer bozukluğu (ALT değeri fark etmeksizin toplambilirubin düzeyinin > 3 X ULN olması) olan hastalarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Tablo 5. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda ölçülen medyan kararlı durum pazopanib farmakokinetiği

Grup İncelenen doz Cmaks (mikrogram/ml) EAA (0-24) (mikrogram xsaat/ml) Önerilen doz Normal hepatik fonksiyon 800 mg OD 52 (17,1-85,7) 888,2 (345,5-1482) 800 mg OD Hafif karaciğer bozukluğu 800 mg OD 33.5 (11,3-104,2) 774,2 (214,7-2034,4) 800 mg OD Orta dereceli karaciğer bozukluğu 200 mg OD 22,2 (4,2-32,9) 256,8 (65,7-487,7) 200 mg OD Şiddetli karaciğer bozukluğu 200 mg OD 9,4 (2,4-24,3) 130,6 (46,9-473,2) Kullanımı önerilmez OD-Günde bir kez

Pediatrik popülasyon

Pediatrik hastalarda pazopanib 225 mg/m² (oral süspansiyon olarak) uygulandığında, farmakokinetik parametreler (Cmaks, Tmaks ve EAA), 800 mg pazopanib ile tedavi edilen erişkinhastalarda daha önce bildirilenlere benzer bulunmuştur. Sonuçlar, çocuklar ve erişkinlerarasında vücut yüzey alanı ile normalize edilen pazopanib klirensinde belirgin bir farkolmadığını göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pazopanibin klinik dışı güvenlilik profili fare, sıçan, tavşan ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Kemirgenlerde yapılan tekrarlı doz çalışmalarında çeşitli dokulardaki(kemik, dişler, tırnak yatakları, üreme organları, hematolojik dokular, böbrek ve pankreas)

42 / 45

etkilerin VEGFR inhibisyon farmakolojisi ve/veya VEGF sinyal ileti yolağının bozulması ile ilişkili olduğu düşünülmekte olup bu etkilerin büyük bir bölümü klinikte gözlenen değerinaltındaki plazma maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir. Diğer gözlemlen etkiler, kilokaybı, yüksek lokal mukozal ilaç maruziyetinin (maymunlarda) veya farmakolojik etkilerin(kemirgenlerde) neden olduğu lokal gastrointestinal etkilere bağlı ikincil sonuçlar olan diyareve/veya morbiditeyi içermektedir. İnsan maruziyetinin EAA'sının 2,5 katı maruziyetlerde dişifarelerde proliferatif hepatik lezyonlar (eozinofilik odaklar ve adenom) görülmüştür.

Jüvenil hayvanlarda yapılan toksisite çalışmalarında, sütten kesilme öncesi sıçanlara doğumdan sonra 9. günden başlayarak 14. güne kadar doz uygulandığında pazopanib, erişkin insanlardaEAA değerine dayanarak klinik maruziyetin yaklaşık 0,1 katı dozda mortaliteye ve böbrek,akciğer, karaciğer ve kalpte anormal organ büyümesi/matürasyonuna neden olmuştur. Süttenkesilme dönemi sonrasındaki sıçanlara doğumdan sonraki 21. günden başlanarak doğumdansonraki 62. güne kadar dozlar dozlama yapıldığında toksikolojik bulgular, karşılaştırılabilirmaruziyetlerde yetişkin sıçanlardakiler ile benzer olmuştur. Pediatrik hastalar, erişkin hastalarakıyasla kemik ve diş etkileri açısından daha yüksek risk altındadır zira büyüme baskılanması(daha kısa uzuvlar), kırılgan kemikler ve dişlerin yeniden modellenmesi dahil bu değişiklikler> 10 mg/kg/gün dozlarında (erişkin insanlarda EAA'nın klinik maruziyetin yaklaşık 0,1-0,2katına eşit) jüvenil sıçanlarda görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme, fertilite ve teratojenik etkiler

Pazopanibin sıçanlara ve tavşanlara, insan maruziyetinden > 300 kat daha düşük maruziyetlerde (EAA'ya göre) uygulandığında embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir. Bu etkilerdişilerde azalan fertilite, artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı, erken rezorpsiyon,embriyoletalite, ölümcül düzeyde azalan vücut ağırlığı ve kardiyovasküler malformasyonuiçermiştir. Ayrıca, kemirgenlerde azalan korpora lutea, kistlerde artış ve over atrofisigözlenmiştir. Bir erkek sıçan fertilite çalışmasında çiftleşme ya da fertilite üzerinde etkiolmamış fakat insan maruziyetinin EAA bazında 0,3 katı maruziyetlerde sperm üretim hızı,sperm motilitesi ve epididimal ve testiküler sperm konsantrasyonlarında düşüşler ile birliktetestiküler ve epididimal ağırlıklarda azalmalar gözlenmiştir.

Genotoksisite

Pazopanib genotoksisite testlerinde (Ames testi, insan periferik lenfosit kromozom aberasyon testi ve sıçanlarda

in vivoin vivo

fare mikronükleus testinde genotoksik olduğugörülmüştür.

43 / 45

Karsinojenisite

Pazopanib ile yürütülen iki yıllık karsinojenisite çalışmalarında farelerde karaciğer adenomları ve sıçanlarda duodenal adenokarsinomların sayısında artış belirlenmiştir. Kemirgenlere özgüpatojeneze ve bu bulguların mekanizmasına dayanarak, bunların pazopanib alan hastalardadaha yüksek bir karsinojenik risk oluşturduğu düşünülmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz, Tip 102 Sodyum nişasta glikolat, Tip APovidon, K30Magnezyum stearat

Tablet kaplaması:

Opadry Pink® YS-1-14762-A

Titanyum dioksitHipromelloz 2910 (6 cps)

Hipromelloz 2910 (3 cps)

Makrogol Polisorbat 80Demir oksit kırmızısı

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü:

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak PVC/Aklar ve Aluminyum folyo blister ambalaj malzemeleri kullanılmıştır. Blisterler karton kutular içerisine paketlenir. Bir kutuiçerisinde 30 adet tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

44 / 45

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No:1 34303 Küçükçekm ece/İSTANBULTel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2021/500

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

45 / 45