Coseblar 85 Mcg/43 Mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COSEBLAR 85 mcg/43 mcg inhalasyon tozu, sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir sert kapsül;

Etkin madde:

İndakaterol maleat.................143 mcg (110 mcg indakaterol'e eşdeğer)

Glikopironyum bromür..........63 mcg (50 mcg glikopironyum'a eşdeğer)

Her inhalasyonda ağızlıktan iletilen indikaterol maleat dozu, 85 mcg indikaterol'e ve glikopironyum bromür dozu ise 43 mcg glikopironyum'a eşdeğerdir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon tozu, sert kapsül

Beyaz veya beyazımsı toz içeren şeffaf sarı kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

COSEBLAR kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan yetişkin hastalarda semptomların giderilmesi için bir idame bronkodilatör tedavisi olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji

Önerilen doz inhaler cihazı kullanılarak günde bir kez bir kapsülün içeriğinin inhalasyonudur.

COSEBLAR'ın her gün aynı saatte uygulanması önerilmektedir. Eğer bir doz atlanırsa aynı gün mümkün olduğu kadar kısa sürede alınmalıdır. Hastalara günde birden fazla dozalmamaları söylenmelidir.

Uygulama şekli:

Sadece inhalasyon kullanımı içindir. Kapsüller yutulmamalıdır.

Kapsüller sadece kutunun içerisinden çıkan inhaler cihazı kullanılarak uygulanmalıdır. Her

. .Bubelge_f güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Dt^^&dzBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

1 / 26

Hastalara tıbbi ürünü nasıl doğru kullanacakları konusunda talimat verilmelidir. Solunumlarında iyileşme olmayan hastalara tıbbi ürünü inhale etmektense yutup yutmadıklarısorulmalıdır.

Kullanıma ilişkin talimatlar:

2 / 26

İlave bilgiler:

Nadiren kapsülün küçük parçacıkları eleği geçerek ağzınıza gelebilir. Bu durumda parçacıkları dilinizin üzerinde hissedebilirsiniz. Bu parçacıkların yutulması ya da solunmasızararlı değildir. Eğer kapsül birden çok kez delinirse (bkz. 5.Adım) kapsülün parçalanmaihtimali artacaktır.

İnhalasyon cihazı nasıl temizlenir?

İnhalasyon cihazınızı asla su ile yıkamayınız. İnhalasyon cihazınızı temizlemek istiyorsanız, toz artıklarını uzaklaştırmak için, ağızlık kısmının içini ve dışını temiz, kuru, pamuksuz birbezle siliniz. İnhalasyon cihazını kuru tutunuz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

COSEBLAR hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Ciddi böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olanhastalarda sadece beklenen fayda potansiyel riskten fazlaysa kullanılabilir (bkz. bölüm 4.4 ve5.2).

Karaciğer yetmezliği:

COSEBLAR hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür'ün şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanımına dair veriler yoktur, bu yüzden bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

COSEBLAR'ın KOAH endikasyonunda (18 yaşın altındaki) pediyatrik popülasyonda kullanım alanı yoktur. COSEBLAR'ın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

COSEBLAR yaşlı hastalarda (75 yaş ve üstü) önerilen dozda kullanılabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

COSEBLAR, astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.

4 / 26

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediyatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için hem inhale kortikosteroid hem deuzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

COSEBLAR'ın bileşenlerinin ait olduğu farmakoterapötik gruplar olan diğer uzun etkili beta-adrenerjik agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistleri içeren tıbbi ürünler ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Astım

COSEBLAR bu endikasyonda verilerin bulunmamasından dolayı astım tedavisinde kullanılmamalıdır.

Uzun etkili beta2-adrenerjik agonistleri, astım tedavisinde kullanıldıklarında, astımla ilgili ölümler de dahil olmak üzere astımla ilgili ciddi advers olayların riskini arttırabilir.

Akut kullanım için değildir

COSEBLAR akut bronkospazm epizotlarının tedavisi için endike değildir.

Aşırı duyarlılık

COSEBLAR'ın etkin maddeleri olan indakaterol veya glikopironyum uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer alerjik reaksiyonlara işaret eden veözellikle anjiyoödem (nefes ya da yutkunma güçlüğü, dil, dudaklar ve yüzde şişme) ürtiker,deri döküntüsü başta olmak üzere belirtiler meydana gelirse, tedavi hemen bırakılmalı vealternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

COSEBLAR uygulaması yaşamı tehdit edebilen paradoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir. Bu durumda tedavi hemen bırakılmalı ve alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Glikopironyum ile ilgili antikolinerjik etkilerDar açılı glokom

Dar açılı glokom olan hastalara dair mevcut veriler bulunmamaktadır ve dolayısıyla COSEBLAR bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalar akut dar-açılı glokom belirtileri ve semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine bu belirtiler veya semptomların görülmesi halinde COSEBLAR kullanımını

Bırbelge, güvenli elektronik, imza ile imzalanmıştır.

Belge Dt£^mxXaklUZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysXaklUZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5 / 26

Üriner retansiyon

Üriner retansiyon olan hastalara dair mevcut veriler bulunmamaktadır ve dolayısıyla COSEBLAR bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar

Glikopironyuma toplam sistem maruziyetinde (EAA

son²

'den düşük) olan hastalardaCOSEBLAR sadece beklenen fayda potansiyel riskten fazlaysa kullanılmalıdır (bkz. bölüm5.2). Bu hastalar potansiyel advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.

Kardiyovasküler olaylar

COSEBLAR kardiyovasküler rahatsızlığı (koroner arter hastalığı, akut miyokard infarktüsü, kardiyak aritmiler, yüksek tansiyon) hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Beta2-adrenerjik agonistler bazı hastalarda nabızda, kan basıncında ve/veya semptomlarda artış ile ölçülen klinik açıdan anlamlı kardiyovasküler bir etki oluşturabilirler. Bu tıbbi ürünile bu tür etkilerin meydana gelmesi halinde, tedavinin kesilmesi gerekli olabilir. Ayrıca, beta-adrenerjik agonistlerin elektrokardiyografik (EKG) değişiklikler (T dalgasında düzleşme, QTaralığında uzama ve ST segment depresyonu) oluşturduğu bildirilmiştir, ancak bu bulgularınklinik önemi bilinmemektedir. Bu yüzden uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler, (LABA)veya COSEBLAR gibi LABA içeren kombinasyon ürünleri QT aralığında uzama görülen yada şüphelenilen veya QT aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Anstabil iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül yetmezliği, miyokard infarktüsü öyküsü, aritmi (kronik stabil atriyal fibrilasyon hariç), uzun QT sendromu öyküsü olan hastalar veya QTcaralığı (Fridericia yöntemi) uzamış olanlar (>450 ms) klinik çalışmalara dahil edilmemiştir vebu yüzden bu hasta gruplarında deneyim bulunmamaktadır. COSEBLAR bu hasta gruplarındadikkatle kullanılmalıdır.

Hipokalemi

Beta2-adrenerjik agonistler, bazı hastalarda kardiyovasküler advers etkiler oluşturma potansiyeli olan anlamlı hipokalemi oluşturabilir. Serum potasyum düzeyinde düşüşgenellikle geçicidir ve takviye gerektirmez. Şiddetli KOAH'lı hastalarda hipokalemi; hipoksive eş zamanlı olarak kullanılan tedavilerle (bkz. Bölüm 4.5.) artabilir ve bu da kardiyakaritmilere karşı duyarlılığı artırabilir.

Hipokaleminin klinik açıdan anlamlı etkileri önerilen terapötik dozda yapılan klinik COSEBLAR çalışmalarında gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

6 / 26

Hiperglisemi

Beta2-adrenerjik agonistlerin yüksek dozlarda inhalasyonu, plazma glikozunda artışlara yol açabilir. COSEBLAR tedavisinin başlatılmasını takiben plazma glikozu diyabetik hastalardadaha yakından takip edilmelidir.

Uzun süreli klinik çalışmalar sırasında kan glikozundaki klinik açıdan anlamlı değişiklikler, önerilen dozlarda COSEBLAR uygulandığı grupta (%4,9) plaseboya göre (%2,7) daha sıkgözlenmiştir. COSEBLAR

diabetes mellitus'u

iyi kontrol altında olmayan hastalardaaraştırılmamıştır, bu yüzden dikkatli olunması ve bu hastaların uygun şekilde izlenmesiönerilmektedir.

Genel rahatsızlıklar

COSEBLAR konvülsif bozukluklar veya tirotoksikoz olan hastalarda ya da beta2-adrenerjik agonistlere karşı olağandışı şekilde duyarlı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral olarak inhale edilen indakaterol ve glikopironyumun her iki etkin maddenin kararlı hal koşulları altında eşzamanlı uygulaması bu iki etkin maddenin farmakokinetiğinietkilememiştir.

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür ile özel etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Etkileşim potansiyeline dair bilgiler bu ürünün iki etkin maddesinin potansiyeline dayalıdır.

Eşzamanlı kullanım önerilmeyenler:

Beta-adrenerjik blokerler

Beta-adrenerjik blokerler beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Bu nedenle, kullanılmaları zorunlu olmadığı sürece COSEBLAR beta2-adrenerjikblokerlerle (göz damlaları dahil) birlikte kullanılmamalıdır. Gerekli olan durumlardakardiyoselektif beta-adrenerjik blokerler tercih edilmeli, ancak bunlar dikkatleuygulanmalıdır.

Antikolinerjikler

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür'ün diğer antikolinerjik içeren tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulaması incelenmemiştir ve dolayısıyla önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Sempatomimetikler

Diğer sempatomimetik ajanların eş zamanlı uygulanması (tek başına veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak) indakaterolün istenmeyen etkilerini güçlendirebilir (bkz. bölüm4.4).

7 / 26

Eşzamanlı kullanım durumunda dikkat edilmesi gerekenler:

Hipokalemik tedavi

Metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretikler ile eş zamanlı tedavi, beta2-adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini güçlendirebilir, bu nedenledikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Eşzamanlı kullanımda dikkate alınması gerekenler:

Metabolik ve taşıyıcı bazlı etkileşimler:

İndakaterol klirensinde temel rolü olan CYP3A4 ve P-glikoproteinin (P-gp) inhibisyonu, sistemik indakaterol maruziyetini iki kata kadar artırmaktadır. İndakaterolün önerilenmaksimum terapötik dozların 2 katına kadar olan dozlarda, 1 yıla kadar süreyle kullanıldığıklinik çalışmalarda tedavi konusunda elde edilen güvenlilik deneyimi göz önüne alındığında,ilaç etkileşimlerine bağlı olarak maruziyet büyüklüğünün artışı herhangi bir güvenlilikendişesi oluşturmamaktadır.

Simetidin veya diğer organik katyon taşıması inhibitörleri

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, glikopironyumun böbreklerden atılımına katkıda bulunduğu düşünülen bir organik katyon taşıması inhibitörü olan simetidinglikopironyuma toplam maruziyeti (EAA) %22 oranında arttırırken renal klirensi %23oranında düşürmüştür. Bu değişikliklerin büyüklüğüne dayanılarak, glikopironyum simetidinveya diğer organik katyon taşıması inhibitörleri ile birlikte uygulandığında klinik açıdananlamlı bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için özel bir gereklilik yoktur.

Gebelik dönemi

COSEBLAR'ın gebe kadınlardaki kullanımına dair veriler mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar klinik açıdan anlamlı maruziyet seviyelerinde reprodüktiftoksisiteye dair doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.

^{w w}Bu belge^x

Belge Dcb©lümK5d3:)l^MsarfafH (yöne^^tkpoansiyekMsfe bilinmemektedd©;) i:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8 / 26

İndakaterol uterus düz kası üzerinde gevşetici etkiye bağlı olarak doğum eylemini inhibe edebilir. Dolayısıyla, COSEBLAR gebelik esnasında sadece hasta için beklenen fayda fetüsaçısından potansiyel riskten fazlaysa kullanılmalıdır.

COSEBLAR gerekli olmadıkça (bunun koşulları belirtilmelidir) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İndakaterol, glikopironyum ve metabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mevcut farmakokinetik/toksikolojik veriler indakaterol, glikopironyum ve metabolitlerinemziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir. COSEBLAR'ın emziren kadınlartarafından kullanılması sadece kadın için beklenen fayda bebek için herhangi olası bir risktenfazlaysa düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme çalışmaları ve hayvanlardan elde edilen diğer veriler erkekler veya kadınlarda fertilite ile ilgili bir kaygıya işaret etmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu tıbbi ürünün araç ve makine kullanma üzerinde etkisi yoktur ya da etki ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, sersemlik veya mide bulantısının ortaya çıkması, araç vemakine kullanma yetisini etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin sunumu, indakaterol maleat/glikopironyum bromür ve her bir etkin madde ile elde edilen deneyimi temel almaktadır.

Güvenlilik profilinin özeti

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür ile güvenlilik deneyimi, önerilen terapötik dozda 15 ayakadar maruziyetten oluşmaktadır.

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür ile her bir bileşene karşı ortaya çıkan advers reaksiyonlara benzer advers reaksiyonlar görülmüştür. Bu ürün glikopironyum ve formoteroliçerdiğinden, kombinasyonda, bu bileşenlerin her biri ile ilişkili tipte ve şiddette adversreaksiyonlar beklenebilir.

Güvenlilik profili, kombinasyonun her bir bileşeni ile ilişkili antikolinerjik ve beta-2-adrenerjik sınıf etkileri ile karakterizedir. Tıbbi ürün ile ilişkili yaygın advers reaksiyonlar (İndakaterol maleat/glikopironyum bromür için hastaların en az %3'ünde ve plasebodan dahayüksek oranda bildirilmiş olanlar) öksürük, nazofarenjit ve baş ağrısıdır.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kaynaklardan saptanan advers reaksiyonlar

^ABu belge ^A

Belge DtMedDRA : sistem wgaszıskKtfOTar*gör©xf;ig$eienmiştire(Tblöreli)z_IM''erwbitiirk$i§t©mi'/s®rgancksiimfi

9 / 26

kapsamında, advers reaksiyonlar sıklıklarına göre sıralanmış ve en sık görülen reaksiyonlar ilk sırayı almıştır. Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göresunulmuştur.

Buna ilaveten, her bir advers reaksiyon için buna karşılık gelen sıklık kategorisi aşağıdaki şekilde düzenlenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Advers Reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Nazofaranjit Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Sinüzit Yaygın Rinit Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Aşırı duyarlılık Yaygın olmayan Anjiyoödem2 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Hiperglisemi ve diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan İnsomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş dönmesi Yaygın Baş ağrısı Seyrek Parestezi Göz hastalıkları Yaygın olmayan Glokom1 Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan İskemik kalp hastalığı Yaygın olmayan Atriyal fibrilasyon Yaygın olmayan Taşikardi Yaygın olmayan Çarpıntı Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal ıastalıklar Yaygın Öksürük Yaygın Gırtlak iritasyonunu içeren orofaringeal ağrı Yaygın olmayan Paradoksal bronkospazm Yaygın olmayan Disfoni2 Yaygın olmayan Epistaksis Gastrointestinal hastalıklar _Htı helpe. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır._ 'Ydygıfi c Disp^psii

10 / 26

¹ İndakaterol maleat/glikopironyum bromür ile görülen ancak tek tek bileşenler ilegörülmeyen advers reaksiyon.

² Pazarlama sonrası deneyimden alınmış raporlar; ancak sıklıklar klinik çalışma verilerinedayanılarak hesaplanmıştır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonları tanımı

Öksürük yaygındır ancak genellikle şiddeti hafiftir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür ile doz aşımına dair klinik açıdan anlamlı bir bilgi bulunmamaktadır.

Doz aşımı beta2-adrenerjik uyarıcılar için tipik olan abartılı etkilere (yani taşikardi, titreme, çarpıntılar, baş ağrısı, bulantı, kusma, baş dönmesi, ventriküler aritmiler, metabolik asidoz,hipokalemi ve hiperglisemi) yol açabilir veya (ağrıya, görme bozukluklarına veya gözkızarıklığına neden olan) artan intraoküler basınç, obstipasyon veya dışkılama zorluğu gibiantikolinerjik etkileri indükleyebilir. Destekleyici ve semptomatik tedavi endikedir. Ciddivakalarda hastalar hastaneye yatırılmalıdır.Beta2-adrenerjik etkilerin tedavisi için

kardiyoselektif beta-bloker kullanımı düşünülebilir, ancak beta-adrenerjik blokerler

Belge Do

11 / 26

bronkospazmı uyarabildiğinden, bunlar doktor gözetiminde ve çok dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

5. Farmakolojik özellikler5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan ilaçlar;

antikolinerjikler ile kombine adrenerjikler ATC kodu: R03AL04

Etki mekanizması

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür

İndakaterol ve glikopironyum inhaler içerisinde beraberce uygulandığında, düz kasların gevşemesi amacıyla farklı reseptörler ve yolakları hedefleyen farklı etki mekanizmalarısayesinde ek etkinlik sağlamaktadırlar. Akciğerlerin merkezi ve periferik solunum yollarındaM3 reseptörlerin ve beta2-adrenoseptörlerin farklı yoğunlukta olmasının bir sonucu olarak,beta2-agonistler periferik solunum yollarının gevşetilmesinde daha etkili iken antikolinerjikbir bileşik merkezi solunum yollarının gevşetilmesinde daha etkili olabilmektedir. Bundandolayı, insan akciğerinin hem periferik ve hem de merkezi solunum yollarındabronkodilatasyon için bir beta2-adrenerjik agonist ve bir muskarinik antagonistinkombinasyonu faydalı olabilmektedir.

İndakaterol

İndakaterol günde bir kez uygulama için uzun etkili bir beta2-adrenerjik agonisttir. İndakaterol gibi beta2-adrenoseptör agonistlerinin farmakolojik etkileri, en azından kısmen, intraselüleradenil siklazın yani adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3', 5'-adenozin monofosfata (siklikAMP) dönüşmesini katalize eden enzimin stimülasyonuna bağlanabilir. Yüksek siklik AMPdüzeyleri, bronşiyal düz kasta gevşemeye neden olur.

İn vitro

çalışmalar, uzun etkili birindakaterolün beta2 reseptörlerdeki agonist aktivitesinin, beta1 ve beta3-reseptörlerdekindençok daha fazla olduğunu göstermiştir.

İnhale edildiğinde indakaterol akciğerlerde lokal olarak bronkodilatör etki gösterir. İndakaterol, insan beta2-adrenerjik reseptör düzeyinde nanomolar potensi olan bir kısmiagonisttir.

Beta2-adrenerjik reseptörlerin, bronş düz kasında, beta1-adrenerjik reseptörlerin insan kalbinde hakim olan adrenerjik reseptörler olmasına rağmen, insan kalbindeki toplamadrenerjik reseptörlerin %10-50'sini beta2-adrenerjik reseptörler oluşturur. Kalpteki beta2-adrenerjik varlığı yüksek düzeyde seçici beta2-adrenerjik agonistlerin bile kardiyak etkilerininolma olasılığını artırmaktadır.

Glikopironyum

Glikopironyum KOAH'ın günde bir kez uygulanan bronkodilatör idame tedavisine yönelik inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirler

^J '^A

Belge DcgölunumdıyoitasffldakioöaemiiktaönkokflffltrBktif nöral Tyelater©lups ıkolirnejk. gto.»üsgiK-OAHyta

12 / 26

solunum yolu tıkanıklığının kritik geri dönüşümlü bileşenidir. Glikopironyum asetilkolinin solunum yolu düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke ederek ve böylecesolunum yollarını genişleterek etki eder.

Glikopironyum yüksek afiniteli bir muskarinik reseptör antagonistidir. Radyoligand bağlanma çalışmalarında insan M2 reseptörlerine kıyasla insan M3 reseptörleri için seçiciliği4 kat daha fazla olmuştur.

Farmakodinamik etkiler

İnhaler içerisindeki indakaterol ve glikopironyum kombinasyonu dozlamayı takip eden 5 dakika içerisinde hızlı bir etki başlangıcı göstermiştir. Etki 24 saatlik dozlama aralığında sabitkalmıştır.

Seri FEVı ölçümlerinden 24 saatte elde edilen ortalama bronkodilatör etki 26 haftalık tedaviyi takiben 320 ml'dir. Bu etki sadece indakaterol, glikopironyum veya tiotropium ilekıyaslandığında İndakaterol maleat/glikopironyum bromür için anlamlı derecede dahayüksektir (her karşılaştırma için fark 110 ml).

Plasebo veya monoterapi bileşenleri ile karşılaştırıldığında indakaterol maleat/glikopironyum bromür'ün etkisine taşifilaksiye dair bir kanıt görülmemiştir.

Kalp hızı üzerindeki etkiler

Sağlıklı gönüllülerde kalp hızı üzerindeki etkiler, indakaterol maleat/glikopironyum bromür'ün önerilen terapötik dozunun 4 katının birer saat arayla dört doz halindeuygulanmasından sonra araştırılmış; plasebo, indakaterol, glikopironyum ve salmeterol ilekarşılaştırılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında zaman eşleşmeli en büyük kalp hızı artışı +5,69 atım/dakika (%90 GA [2,71, 8,66]), en büyük düşüş ise -2,51 atım/dakika (%90 GA [-5,48, 0,47])olmuştur. Genel olarak, kalp hızı üzerindeki etki, indakaterol maleat/glikopironyumbromür'ün istikrarlı bir farmakodinamik etkisine işaret etmemiştir.

Supraterapötik dozlarda KOAH hastalarının kalp hızı incelenmiştir. İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür'ün 24 saatlik ortalama kalp hızı üzerinde ya da 30 dakika, 4 saat ve 24saat sonra değerlendirilen kalp hızları üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

QT aralığı

Yüksek doz inhale indakaterol (önerilen maksimum terapötik dozun üzerinde) olan sağlıklı gönüllülerde yapılan kapsamlı bir QT (TQT) çalışması, QT aralığı üzerinde klinik olarakanlamlı bir etki göstermemiştir. Yine glikopironyum için bir TQT çalışmasında, önerilenterapötik dozun 8 katı inhalasyon yolu ile uygulandıktan sonra QT uzaması gözlenmemiştir.

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür'ün QTc aralığı üzerindeki etkileri, sağlıklı

^w Bu beıge, güvenli elektronik, imza ıi& imzalanmıştır:^w

gönüllülerde, önerilen terapötik dozun dört katına kadar, birer saat ara ile dört sefere kadar

13 / 26

inhalasyonundan sonra incelenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında en yüksek zaman eşleşmeli fark 4,62 ms (%90 GA 0,4, 8,85 ms), en yüksek zaman eşleşmeli düşüş ise -2,71 ms(%90 GA -6,97, 1,54 ms) olup, bileşenlerinin özellikleri doğrultusunda beklendiği üzere,İndakaterol maleat/glikopironyum bromür'ün QT aralığı üzerinde önemli bir etkisininolmadığına işaret etmiştir.

KOAH hastalarında, 116 mcg/86 mcg ila 464 mcg/86 mcg arası supraterapötik İndakaterol maleat/glikopironyum bromür dozlarında, başlangıç değerlerine kıyasla QTcF değerlerinde 30ms ve 60 ms uzama görülen hasta oranları plaseboya göre daha yüksek (%16,0 ila %21,6;plasebo için %1,9) bulunmuştur; fakat QTcF değerinde başlangıca göre >60 ms'lik uzamaolmamıştır. En yüksek doz düzeyi olan 464 mcg/86 mcg İndakaterol maleat/ glikopironyumbromür uygulaması ile mutlak QTcF değerleri >450 ms olan hasta oranı daha yüksek (%12,2;plasebo için %5,7) bulunmuştur.

Serum potasyum ve kan şekeri

Sağlıklı gönüllülerde, indakaterol maleat/glikopironyum bromür'ün önerilen terapötik dozunun 4 katının uygulanmasından sonra serum potasyum üzerindeki etki çok küçükolmuştur (plasebo ile karşılaştırıldığında maksimum fark -0,14 mmol/L). Kan glikozuüzerindeki maksimum etki 0,67 mmol/L'dir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür'ün Faz III klinik geliştirme programı kapsamında 8.000'den fazla hastanın dahil edildiği altı çalışma yer almıştır:

1) 26 haftalık plasebo ve aktif kontrollü bir çalışma (günde bir kez indakaterol, günde bir kezglikopironyum, günde bir kez açık etiketli tiotropium);

2) 26 haftalık aktif kontrollü bir çalışma (günde iki kez flutikazon/salmeterol);

3) 64 haftalık aktif kontrollü bir çalışma (günde bir kez glikopironyum, günde bir kez açıketiketli tiotropium);

4) 52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma;

5) 3 haftalık plasebo ve aktif kontrollü (günde bir kez tiotropium) bir egzersiz toleransıçalışması; ve

6) 52 haftalık aktif kontrollü (günde iki kez flutikazon/salmeterol) bir çalışma.

Bu çalışmaların dördüne orta - ağır KOAH tanısı olan hastalar alınmıştır. 64 haftalık çalışmaya, önceki yılda >1 orta ya da şiddetli KOAH alevlenmesi olan ağır - çok ağır KOAHhastaları dahil edilmiştir. 52 haftalık aktif kontrollü çalışmaya ise önceki yılda >1 orta ya daşiddetli KOAH alevlenmesi olan orta ila çok ağır KOAH hastaları kaydedilmiştir.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda (bir saniyede zorlu ekspiratuar hacim FEV1 ile ölçülmüştür) klinik olarak anlamlı düzelmelersağlamıştır. Faz III çalışmalarda bronkodilatör etkiler, ilk dozdan sonraki 5 dakika içerisindegörülmüş ve ilk dozdan itibaren 24 saatlik doz aralığında bu etki sürmüştür. Zaman içinde

^w Bu belge

bronkodilatör etkide herhangi bir azalma olmamıştır.

14 / 26

Etkinin büyüklüğü, başlangıçtaki havayolu kısıtlamasının tersine çevrilebilirlik derecesine (kısa etkili muskarinik antagonist ve kısa etkili bir beta2-agonist uygulanarak test edilmiştir)bağlı olmuştur:Başlangıçta en düşük (<%5) tersine çevrilebilirliğe sahip hastalar, daha

yüksek (>%5) tersine çevrilebilirliğe sahip hastalara göre genellikle daha düşük bronkodilatör yanıt sergilemiştir. 26. haftada (birincil sonlanım noktası), İndakaterol maleat/ glikopironyumbromür, plasebo ile karşılaştırıldığında dip FEV1 değerini, başlangıçta en düşük tersineçevrilebilirliğe sahip (<%5) hastalarda 80 ml (İndakaterol maleat/ glikopironyum bromürn=82; plasebo n=42; p=0,053); daha yüksek tersine çevrilebilirliğe sahip (>%5) hastalarda220 ml (İndakaterol maleat/glikopironyum bromür n=392, plasebo n=190; p<0,001)artırmıştır.

Dip ve doruk FEV1:

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür birincil sonlanım noktasında 26. haftada doz sonrası dip FEV1 değerini plaseboya kıyasla 200 mL artırmıştır (p<0,001) ve gerek her birmonoterapi bileşeni (indakaterol ve glikopironyum) tedavi kolu gerekse tiotropium tedavikolu ile karşılaştırıldığında aşağıdaki tabloda görülen şekilde anlamlı artışlar sağlamıştır.

1. Gün ve 26. haftada (birincil sonlanma noktası) doz sonrası dip FEVı (en küçük kareler ortalaması)

Tedavi farkı 1. Gün 26. Hafta İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür - plasebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001) İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür - indakaterol 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001) İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür -glikopironyum 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,0001) İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür - tiotropium 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001)

Ortalama doz öncesi FEV1 değeri (çalışma ilacının sabah dozundan 45 ve 15 dakika önce alınan değerlerin ortalaması) 26. haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında (enküçük kareler ortalaması tedavi farkı 100 mL, p<0,001) [52. haftada plasebo ilekarşılaştırıldığında (en küçük kareler [LS] ortalaması tedavi farkı 189 mL, p<0,001) 64.haftaya kadar tüm vizitlerde glikopironyuma göre (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı70-80 mL, p <0,001) ve tiotropiuma göre (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 60-80 mL,p <0,001) İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür lehine istatistiksel olarak anlamlıbulunmuştur). 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada ortalama doz öncesi FEV1 değeri,flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında 52. haftaya kadar tüm vizitlerde İndakaterolmaleat/ glikopironyum bromür lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (en küçükkareler ortalaması tedavi farkı 62-86 ml, p<0,001).26. haftada indakaterol

maleat/glikopironyum bromür, dozdan sonraki ilk 4 saatte plasebo ile karşılaştırıldığında doruk FEV1 değerinde istatistiksel olarak anlamlı düzelme sağlamıştır (en küçük karelerortalaması tedavi farkı 330 ml) (p<0,001). imza ile imzalanmıştır.

15 / 26

FEVı EAA:

Aktif kontrollü çalışmada, indakaterol maleat/glikopironyum bromür 26. haftada doz sonrası FEVıEAA0-12 değerini (birincil sonlanma noktası) flutikazon/salmeterol ile

karşılaştırıldığında 140 mL daha fazla artırmıştır (p<0,001).

Semptomatik sonlanımlar

Nefes darlığı:

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür Tranzisyonel Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını anlamlı ölçüde azaltmıştır. İndakaterol maleat/ glikopironyumbromür, 26. haftada TDI fokal skorunda plaseboya, tiotropiuma ve flutikazon/salmeterolegöre klinik ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme (sırasıyla en küçük kareler ortalamasıtedavi farkı 1,09, p<0,001; 0,51, p=0,007 ve 0,76, p=0,003) sağlamıştır. İndakaterole veglikopironyuma göre düzelmeler sırasıyla 0,26 ve 0,21 olmuştur.

Plasebo ile karşılaştırıldığında indakaterol maleat/glikopironyum bromür alan hastaların daha büyük bir yüzdesinde 26. Haftada, TDI fokal skorunda 1 puan veya üzerinde bir düzelmesağlanmıştır (sırasıyla %57,5 ve %68,1, p=0,004).26. Haftada, tiotropium ve

flutikazon/salmeterol alanlar ile karşılaştırıldığında İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür alan hastaların daha yüksek bir oranında klinik olarak anlamlı yanıt gözlenmiştir:indakaterol maleat/glikopironyum bromür ile %68,1 ve tiotropium ile %59,2 (p=0,016);indakaterol maleat/glikopironyum bromür ile %65,1 ve flutikazon/salmeterol ile %55,5

(p=0,088).

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi:

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür aynı zamanda St. George Solunum Anketi (SGRQ) ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde, 26. haftada, istatistiksel olarak anlamlıbir düzelme (toplam skorda azalma) sağlamıştır: plaseboya göre fark (en küçük karelerortalaması tedavi farkı -3,01, p=0,002) ve tiotropiuma göre fark (en küçük kareler ortalamasıtedavi farkı -2,13, p=0,009); indakaterol ve glikopironyuma göre azalmalar sırasıyla -1,09 ve -1,18 olmuştur. 64. haftada tiotropium ile karşılaştırıldığında azalma istatistiksel olarak anlamlıbulunmuştur (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı -2,69, p<0,001).52. haftada,

flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirlenmiştir (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı -1,3, p=0,003).

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür alan hastaların daha yüksek bir yüzdesinde SGRQ skorunda klinik olarak anlamlı düzelme (başlangıca göre en az 4 birimlik düşüş) sağlamıştır:26. haftada indakaterol maleat/glikopironyum bromür ile %63,7 (plasebo ile %56,6 [fark içinp=0,088] ve tiotropium ile %56,4 [fark için p=0,047]) ve 64. haftada indakaterolmaleat/glikopironyum bromür ile %57,3 (glikopironyum ile %51,8 [p=0,055] ve tiotropiumile %50,8 [p=0,051]); 52. haftada indakaterol maleat/glikopironyum bromür ile %49,2(flutikazon/salmeterol ile (%49,2 indakaterol maleat/glikopironyum bromür'e karşılık %43,7,risk oranı: 1,3, p<0,001).

16 / 26

Günlük aktiviteler

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür 26 haftada 'normal günlük aktivitelerin gerçekleştirilebildiği gün' yüzdesinde tiotropiumdan daha fazla iyileşme göstermiştir (enküçük kareler ortalaması tedavi farkı %8,45, p<0,001).64. Haftada, indakaterol

maleat/glikopironyum bromür glikopironyuma göre sayısal (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı %1,95; p=0,175) ve tiotropiuma göre ise istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (enküçük kareler ortalaması tedavi farkı %4,96; p=0,001) göstermiştir.

KOAH alevlenmeleri

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür (n=729), glikopironyum (n=739) ve tiotropiumu (n=737) karşılaştıran 64 haftalık bir çalışmada, günde bir kez indakaterolmaleat/glikopironyum bromür yıllık orta veya şiddetli KOAH alevlenmeleri hızınıglikopironyuma göre %12 (p=0,038) ve tiotropiuma göre %10 (p=0,096) azaltmıştır. Hastayılı başına düşen orta veya şiddetli KOAH alevlenmeleri sayısı indakaterolmaleat/glikopironyum bromür için 0,94 (812 olay), glikopironyum için 1,07 (900 olay) vetiotropium için 1,06 (898 olay) bulunmuştur. Ayrıca, indakaterol maleat/glikopironyumbromür yıllık alevlenme (hafif, orta, şiddetli) hızını glikopironyuma göre %15 (p=0,001) vetiotropiuma göre %14 (p=0,002) azaltmıştır. Hasta yılı başına tüm düşen alevlenmelerin sayısıindakaterol maleat/glikopironyum bromür için 3,34 (2,893 olay), glikopironyum için 3,92(3,294 olay) ve tiotropium için 3,89 (3,301 olay) olmuştur.

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür (n=1,675) ve flutikazon/salmeterolün (n=1,679) karşılaştırıldığı 52 haftalık çalışmada, flutikazon/salmeterole kıyasla eşit etkinliğin birincilçalışma amacına KOAH alevlenmelerinin (hafif, orta veya şiddetli) hızı bakımındanulaşılmıştır. Hasta yılı başına düşen tüm KOAH alevlenmeleri sayısı indakaterolmaleat/glikopironyum bromür için 3,59 (4,531 olay) ve flutikazon/salmeterol için 4,03 (4,969olay) olmuştur. İndakaterol maleat/glikopironyum bromür ek olarak yıllık alevlenme hızınıflutikazon/salmeterole göre azaltma açısından üstün (%11; p=0,003) bulunmuştur.

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, orta veya şiddetli alevlenme hızını %17 (p<0,001), şiddetli (hastaneye yatış gerektiren) alevlenmehızını %13 (istatistiksel olarak anlamlı değildir, p=0,231) azaltmıştır. Hasta yılı başına düşenorta veya şiddetli alevlenme sayısı indakaterol maleat/glikopironyum bromür için 0,98 (1,265olay) ve flutikazon/salmeterol için 1,19 (1,452 olay) olarak bulunmuştur. İndakaterolmaleat/glikopironyum bromür ilk orta veya şiddetli alevlenmeye kadar geçen süreyi,alevlenme riskini %22 (p<0,001) azaltarak ve ilk şiddetli alevlenmeye kadar geçen süreyi dealevlenme riskini %19 (p=0,046) azaltarak uzatmıştır.

Pnömoni insidansı indakaterol maleat/glikopironyum bromür kolunda %3,2 iken flutikazon/salmeterol kolunda %4,8 olmuştur (p=0,017). İlk pnömoniye kadar geçen süre,flutikazon/salmeterole göre indakaterol maleat/glikopironyum bromür kolunda daha uzunbulunmuştur (p=0,013).

17 / 26

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür (n=258) ile flutikazon/salmeterolün (n=264) karşılaştırıldığı bir başka çalışmada, 26 haftada orta veya şiddetli KOAH alevlenmelerisayısı/hasta yılı sırasıyla 0,15 ve 0,18 (18 olay karşısında 22 olay) (p=0,512) ve tüm KOAHalevlenmeleri sayısı/hasta yılı (hafif, orta veya şiddetli) da sırasıyla 0,72 ve 0,94 (86 olaykarşısında 113 olay) olmuştur (p=0,098).

Kurtarıcı ilaç kullanımı

26 haftalık süre boyunca günde bir kez indakaterol maleat/glikopironyum bromür ile kurtarıcı ilaç (salbutamol) kullanımı plaseboya göre 0,96 puf/gün (p<0,001), tiotropiuma göre 0,54puf/gün (p<0,001) ve flutikazon/salmeterole göre 0,39 puf/gün (p=0,019) oranında anlamlıdüzeyde azalmıştır. 64 haftalık bir çalışmada, bu düşüş tiotropiuma göre 0,76 puf/gün(p<0,001) olmuştur. 52 haftalık bir çalışmada ise indakaterol maleat/glikopironyum bromürkurtarıcı ilaç kullanımını flutikazon/salmeterole göre 0,25 puf/gün azaltmıştır (p<0,001).

Egzersiz toleransı

Sabah uygulanan indakaterol maleat/glikopironyum bromür, ilk dozdan itibaren dinamik hiperinflasyonu azaltmış ve egzersiz süresini uzatmıştır. Tedavinin ilk gününde egzersizsırasındaki inspiratuar kapasitede, plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı düzelme olmuştur(en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 250 ml, p<0,001). Üç haftalık tedaviden sonrainspiratuar kapasitede indakaterol maleat/glikopironyum bromür ile elde edilen düzelme dahafazla olmuş (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 320 ml, p<0,001) ve egzersizdayanıklılığı süresi plaseboya oranla artmıştır (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 59,5saniye, p=0,006).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) pediyatrik popülasyonun tüm alt setlerinde indakaterol maleat/glikopironyum bromür ile yapılan çalışmalarınsonuçlarının sunulması yükümlülüğünden vazgeçmiştir (pediyatrik kullanıma dair bilgiler içinbkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyumun doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılana kadar geçen medyan süresırasıyla yaklaşık 15 ve 5 dakika olmuştur.

İn vitro

performans verilerine dayanılarak, akciğere ulaşan indakaterol dozunun, indakaterol maleat/glikopironyum bromür ve indakaterol monoterapi ürünü için benzer olması beklenir.İndakaterol maleat/glikopironyum bromür inhalasyonundan sonra indakaterolün kararlı durummaruziyeti, indakaterol monoterapi ürününün inhalasyonundan sonraki sistemik maruziyet ilebenzer ya da bundan biraz düşük olmuştur.

^J Bu belge, güvenir elektronik imza ile imzalanmıştır. Bu belge, güvenir elektronik imza ile imzalanmıştır.

18 / 26

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterolün mutlak biyoyararlanımının uygulanan dozun %61-85'i aralığında olduğu; glikopironyum için buoranın yaklaşık olarak %47 olduğu tahmin edilmektedir.

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür inhalasyonu sonrasında glikopironyuma kararlı durum maruziyeti, glikopironyum içeren monoterapi ürününün inhalasyonu sonrasındakisistemik maruziyet ile benzer bulunmuştur.

İndakaterol

İndakaterolün kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez uygulamadan sonraki 12 ila 15 gün içerisinde ulaşılmıştır. İndakaterolün ortalama birikme oranı, yani gün 1 ilekıyaslandığında 14. veya 15. günde 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca EAA değeri, 60mcg ile 480 mcg (uygulanan doz) arasındaki günde bir kez inhalasyon dozları için 2,9-3,8aralığında bulunmuştur.

Glikopironyum

KOAH'lı hastalarda tekrarlanan günde bir kez inhalasyonu takiben, glikopironyumun kararlı durum farmakokinetiğine tedaviden sonraki bir hafta içinde erişilmiştir. Önerilen günde birdoz rejiminde glikopironyumun kararlı durum ortalama doruk ve dip konsantrasyonlarısırasıyla 166 pikogram/ml ve 8 pikogram/ml olarak saptanmıştır. Kararlı durum maruziyeti(24 saatlik doz uygulama aralığında EAA), ilk dozdan sonraki değere kıyasla yaklaşık 1,4 ila1,7 kat daha yüksek bulunmuştur.

Dağılım

İndakaterol

İntravenöz infüzyondan sonra indakaterolün dağılım hacmi terminal fazda 2557 litre olup yaygın bir dağılıma işaret etmiştir.

İn vitro

koşullarda insan serum ve plazma proteinlerinebağlanma oranı yaklaşık %95 olmuştur.

Glikopironyum

İntravenöz uygulamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi 83 L ve terminal fazdaki dağılım hacmi 376 L'dir. İnhalasyon sonrasında terminal fazda görünendağılım hacmi yaklaşık 20 kat daha yüksek olup inhalasyondan sonraki eliminasyonun çokdaha yavaş oluşunu yansıtmaktadır. Glikopironyumun in vitro insan plazma proteininebağlanma oranı 1 ila 10 nanogram/mL'lik konsantrasyonlarda %38 ila %41'dir.

Biyotransformasyon

İndakaterol

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif element ile işaretlenmiş indakaterolün oral uygulamasından sonra değişmemişindakaterolün serumdaki temel bileşen olduğu belirlenmiştir; bu bileşen 24 saatlik toplamEAA'nın yaklaşık olarak üçte birini oluşturmaktadır. Hidroksillenmiş bir türev, serumdaki enbelirgin metabolittir. Hidroksillenmiş indakaterol ve indakaterolün fenolik O-glukuronidleri

^w Bu belge, güvemielektronikimza ile imzalanmıştır.^w

19 / 26

de diğer belirgin metabolitlerdir. Hidroksillenmiş türevin diastereomeri, indakaterolün bir N-glukuronatı ve C- ve N-dealkile ürünler, belirlenen diğer metabolitler olmuştur.

İn vitro

araştırmalar, UGT1A1'in indakaterolü fenolik O-glukuronata metabolize eden tek UGT izoformu olduğunu göstermiştir. Ancak, farklı UGT1A1 genotiplerine sahippopülasyonlarda yürütülen bir klinik çalışmada gösterildiği üzere, indakaterole sistemikmaruziyet UGT1A1 genotipinden anlamlı şekilde etkilenmemektedir.

Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ile birlikte inkübasyonda oksidatif metabolitler saptanmıştır. CYP3A4'ün indakaterolün hidroksillenmesinden sorumlu olan başlıca izoenzimolduğu sonucuna varılmıştır.

İn vitro

araştırmalar, indakaterolün atım pompası P-gp içindüşük afiniteli bir substrat olduğunu göstermiştir.

Glikopironyum

İn vitroİn vivo

koşullarda M9, inhale glikopironyum bromürdozunun yutulan kısmından oluşur. İnsanda tekrarlı dozlardan sonra idrarda, uygulanandozun %3'üne karşılık gelen glikopironyumun glukoronid ve/veya sülfat konjugatlarıbulunmuştur.

Birçok CYP izoenzimi glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunur. Glikopironyum metabolizmasının inhibisyonu veya indüksiyonunun, etkin maddenin sistemikmaruziyeti üzerinde anlamlı bir değişime yol açması beklenmez.

İn vitroİn vitro

enzim indüksiyonu çalışmalarında glikopironyum bromür test edilenhiçbir sitokrom P450 izoenzimi, UGT1A1 ve MDR1 ve MRP2 taşıyıcılarının klinik açıdananlamlı indüksiyonuna neden olmamıştır.

Eliminasyon

İndakaterol

İdrar örneklerinin de toplandığı klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı, genellikle uygulanan dozun %2,5'inden az olmuştur. İndakaterolünböbrek klirensi ortalama olarak 0,46 ile 1,2 L/saat arasındadır.İndakaterolün 23,3

litre/saat'lik serum klirensi ile karşılaştırıldığında, böbrek klirensinin, sistemik olarak mevcut indakaterolün atılmasında önemsiz bir rol oynadığı açık olarak görülmektedir (sistemikklirensin yaklaşık %2 ila 5'i).

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME çalışmasında oral yolla verilen indakaterol insan dışkısında temelde değişikliğe uğramamış ana bileşen (dozun %54'ü) ve daha küçük bir

^w Bırtielge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.^y

Belge DcöiçüdeMdnoksiüenmişinıdsfcateieoi ametab©iitleri (d©z»na%p2ârü)afekli®döaaıtid«aştıfegiik-titck-ebys

20 / 26

İndakaterol serum konsantrasyonları çok fazlı olarak düşmekte, ortalama terminal yarılanma ömrü 45,5 ile 126 saat arasında olmaktadır. Tekrarlı dozlardan sonra indakaterolbirikiminden hesaplanan efektif yarı ömür 40 ila 52 saat arasında değişmekte olup yaklaşıkolarak 12-15 gün olan kararlı hale kadar geçen süre ile uyumludur.

Glikopironyum

İnsanlara [³H]-işaretli glikopironyum bromürün intravenöz yolla uygulanmasından sonra, 48 saatte ortalama üriner radyoaktivite atılımı dozun %85'ini oluşturmuştur. Ek olarak safradadozun %5'i tespit edilmiştir.

Ana ilacın renal eliminasyonu sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klirensinin yaklaşık %60 ila 70'ini oluştururken, renal dışı klirens prosesleri yaklaşık %30 ila 40'ınıoluşturur. Biliyer klirens renal dışı klirense katkıda bulunur ancak renal dışı klirensin büyükçoğunlukla metabolizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Glikopironyumun ortalama renal klirensi 17,4 ve 24,4 L/s aralığındadır. Aktif tübüler sekresyon glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıda bulunur. Uygulanan dozun%23'üne kadar olan kısmı idrarda ana ilaç olarak tespit edilmiştir.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı olarak azalmıştır. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü intravenöz (6,2 saat) ve oral (2,8 saat) uygulamadan sonrakinekıyasla inhalasyondan sonra (33 ila 57 saat) çok daha uzun sürmüştür. Eliminasyon paternisürekli akciğer emilimini ve/veya inhalasyondan sonra 24. saatte ve sonrasında sistemikdolaşıma glikopironyum geçişini düşündürmektedir

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durumİndakaterol

İndakaterole sistemik maruziyet, artan (120 mcg ila 480 mikrogram) dozlarda (uygulanan) dozla orantılı biçimde artmıştır.

Glikopironyum

KOAH hastalarında glikopironyumun farmakokinetik kararlı durumunda hem sistemik maruziyet hem de toplam üriner atılımı, 44 ila 176 mikrogram (uygulanan) doz aralığındayaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artmıştır.

Özel popülasyonlar

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür

KOAH hastaları ile yapılan bir popülasyon farmakokinetik (PK) analizi, indakaterol maleat/glikopironyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyumasistemik maruziyet üzerinde yaşın, cinsiyetin ve ağırlığın (yağsız beden ağırlığı) anlamlı biretkisi olduğunu göstermemiştir. Yağsız vücut ağırlığı (ağırlık ve boy fonksiyonu) bir eşdeğişken olarak tanımlanmıştır. Sistemik maruziyet ile yağsız vücut ağırlığı (veya vücutağırlığı) arasında negatif bir korelasyon gözlenmiştir ancak değişikliğin boyutuna ya da yağsız

^w Bu belge, güvenli elektronik ımza^ ile imzalanmıştır.^^w

beden ağırlığının öngörü kesinliğine bağlı olarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

21 / 26

Sigara içme ve başlangıçtaki FEVı değerinin indakaterol maleat/glikopironyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyuma sistemik maruziyet üzerinde belirginbir etkisi olmamıştır.

İndakaterol

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde yaş (88 yaşına kadar olan yetişkinlerde), cinsiyet, ağırlık (32 - 168 kg) veya ırkın indakaterolün farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlıbir etkisi olmadığı görülmüştür. Bulgular etnik alt gruplar arasında herhangi bir farka işaretetmemektedir.

Glikopironyum

KOAH hastalarına dair verilerin bir popülasyon PK analizinde beden ağırlığı ve yaş, sistemik maruziyet açısından hastalar arası değişkenlikte rolü olan faktörler olarak tanımlanmıştır.Glikopironyum önerilen dozda tüm yaş ve beden ağırlığı gruplarında kullanılabilir.

Cinsiyet, sigara kullanma durumu ve başlangıçtaki FEVı değerinin, sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkisi görülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür:

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanılarak; indakaterol maleat/glikopironyum bromür önerilen dozda, hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara dair veri mevcut değildir.

İndakaterol:

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar, indakaterolün Cmaks veya EAA değerleri açısından anlamlı değişiklikler göstermemiş, ayrıca hafif ila orta dereceli karaciğeryetmezliği olan gönüllüler ile sağlıklı kontroller protein bağlanması açısından da farklılıksergilememiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Glikopironyum sistemik dolaşımdan ağırlıklı olarak renal atılım ile uzaklaştırılır. Glikopironyumun hepatikmetabolizmasındaki bozulmanın, sistemik maruziyette klinik olarak anlamlı bir artışa nedenolacağı düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür:

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanılarak; indakaterol maleat/glikopironyum bromür önerilen dozda, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olanhastalarda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği ya da diyaliz gerektiren son evre böbrekhastalığı olan hastalarda indakaterol maleat/glikopironyum bromür sadece beklenen fayda,potansiyel riskten fazla olduğu takdirde kullanılmalıdır.

^A Brr belge

22 / 26

İndakaterol:

Toplam vücut eliminasyonunda idrar yolunun çok düşük bir katkısı olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Böbrek yetmezliği, glikopironyum bromüre toplam maruziyete etki etmektedir. Toplam sistemik maruziyette (EAA

son²

)glikopironyum bromürün önerilen dozda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.

Etnik köken

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür:

Japon ve Kafkasyalı gönüllüler arasında her iki bileşiğin toplam sistemin maruziyetinde (EAA) önemli farklar yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için farmakokinetik verileryetersizdir.

İndakaterol:

Etnik alt gruplar arasında hiç bir fark saptanmamıştır. Siyahi popülasyonda kısıtlı tedavi deneyimi mevcuttur.

Glikopironyum:

Japon ve Kafkasyalı gönüllüler arasında toplam sistemin maruziyet (EAA) açısından önemli farklar yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İndakaterol maleat/glikopironyum bromür

Klinik öncesi çalışmalar

in vitroin vivo

güvenlilik farmakolojisi değerlendirmelerini, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz inhalasyon toksisitesi çalışmalarını vesıçanlarda inhalasyon ile yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmasını içermektedir.

Köpeklerde indakaterol maleat/glikopironyum bromür ve her bir monoterapi bileşeninin tüm dozlarında kalp hızında artış barizdir. Kalp hızı üzerindeki etkinin boyutu ve süresiindakaterol maleat/glikopironyum bromür ile artmıştır ve tek başına her bir bileşen ilekarşılaştırıldığında etkinin süresi aditif bir yanıt ile uyumludur. Elektrokardiyogramaralıklarında kısalma; sistolik ve diyastolik kan basıncında azalma da görülmüştür. Köpekleretek başına veya indakaterol maleat/glikopironyum bromür içerisinde uygulanan indakaterolbenzer bir miyokard lezyon insidansı ve şiddeti ile ilişkilendirilmiştir. Miyokard lezyonlarıiçin advers etki gözlemlenmeyen seviyede (NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA) her birbileşen için sırasıyla insanlardan 64 ve 59 kat daha yüksektir.

23 / 26

gözlenmeyen seviyede (NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA) indakaterol ve glikopironyum için insanda belirlenenden sırasıyla 79 ve 126 kat daha yüksek bulunmuştur.

İndakaterol

İndakaterolün beta2-agonistik özelliklerine atfedilebilen kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler köpeklerde taşikardi, aritmi ve miyokart lezyonlarına neden olmuştur. Kemirgenlerdenazal kavite ve larenkste hafif tahriş görülmüştür. Tüm bu bulgular, insanda öngörüleninyeterince üzerindeki maruziyetlerde meydana gelmiştir.

İndakaterol sıçan fertilite çalışmasında genel üreme performansını etkilememiş olmakla birlikte, indakaterol ile tedavi edilen insanlardakinden 14 kat daha fazla maruziyette yürütülenbir peri- ve post-gelişimsel sıçan çalışmasında gebe Fı yavru sayısında bir azalmagözlenmiştir. İndakaterol ve metabolitleri hızla emziren sıçanların sütüne geçmiştir.İndakaterol sıçanlarda veya tavşanlarda embriyotoksik veya teratojenik değildir.

Genotoksisite çalışmaları herhangi bir mutajenik ya da klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Karsinojenisite iki yıllık bir sıçan çalışmasında ve altı aylık transgenik fareçalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanda benign over leiyomiyomu ve fokal hiperplaziinsidanslarındaki artışlar, diğer beta2-adrenerjik agonistler için bildirilenlerle benzerbulunmuştur. Farede karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır. Bu çalışmalarda adversetkinin gözlenmediği seviyede sistemik maruziyetler (EAA), maksimum önerilen terapötikdozda günde bir kez indakaterol ile tedavi edilen insanlardaki değerlerin sırasıyla en az 7 ve49 katı olmuştur.

Glikopironyum

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, kardiyojenik potansiyel ile üreme ve gelişim toksisitesine dair geleneksel çalışmalara dayalıolarak insanlar için özel bir tehlike arz etmemektedir.

Glikopironyum bromürün muskarinik reseptör antagonisti olması ile ilişkilendirilen etkiler köpekte kalp hızında hafif ila orta dereceli artışları, sıçanda lens opasitelerini; sıçan veköpekte glandüler salgılarda azalma ile ilişkili geri dönüşlü değişiklikleri içermektedir.Sıçanda solunum yolunda hafif tahriş ve adaptif değişiklikler görülmüştür. Tüm bu bulgular,insanda öngörülenin yeterince üzerindeki maruziyetlerde meydana gelmiştir.

Glikopironyum, inhale uygulama sonrasında sıçanda ya da tavşanda teratojen etki göstermemiştir. Sıçanda fertilite ve doğum öncesi ve sonrası gelişim etkilenmemiştir.Glikopironyum bromür ve metabolitleri fare, tavşan ve köpekte plasenta bariyerini önemliölçüde geçmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil) emziren sıçanların sütü ileatılmış ve sütte anne kanındakinin 10 katına varan konsantrasyonlara ulaşmıştır.

Genotoksisite çalışmaları glikopironyum bromür için herhangi bir mutajenik ya da klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Transgenik farelerde oral uygulama ve sıçanlarda inhalasyonuygulaması ile yapılan karsinojenisite çalışmaları farelerde insanlar için önerilen maksimum

24 / 26

dozdan yaklaşık 53 kat ve sıçanlarda 75 kat daha yüksek sistemik maruziyetlerde (EAA) karsinojenisite kanıtı olmadığını ortaya koymuştur.

6. Farmasötik özellikler6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz Monohidrat (Inhalac 230) (sığır sütü kaynaklı)

Laktoz Monohidrat (Inhalac 400) (sığır sütü kaynaklı)

HPMC Kapsül (No:3)

Hypromellose Tartrazine- FD&C Yellow 5

6.2 Geçimsizlikler

Geçersizdir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Her bir paket içerisindeki inhaler cihazı söz konusu paketteki tüm kapsüller kullanıldıktan sonra atılmalıdır.

6.4 Özel saklama önlemleri

25°C altındaki sıcaklıkta saklanmalıdır.

Kapsüller nemden korunmak için blister içinde saklanmalı ve yalnızca kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz OPA-Alu-PVC ve Alüminyum folyodan oluşan blister ile ambalajlanmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde, plastik separatör içerisindeki monodoz kuru toz inhalercihazı ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır. Ürünümüzün iki farklı ticari takdimşekli mevcuttur. İlk takdim şekli bir karton kutuda 30 adet kapsül ile plastik seperatöriçerisinde 1 adet cihaz (Monodoz kuru toz inhaler) ve kullanma talimatı şeklindedir. İkincitakdim şekli ise 90 adet kapsül ile plastik seperatör içerisinde 1 adet cihaz (Monodoz kuru tozinhaler) ve kullanma talimatı şeklindedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

BelgeXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

25 / 26

Tel: 0 212 692 92 92

Faks: 0 212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2021/509

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26 / 26