Teril CR 400 mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Carboksamid Türevleri » Carbamazepin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TERİL® CR 400 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Karbamazepin...............................400 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat...........................85 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakımz.

3. FARMASÖTİKFORM

Kontrollü salım sağlayan, bölünebilir tablet.
Beyaz, beyazımsı kapsül şeklinde iki tarafi çentikli bİr tarafi “Tl2” yazılı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Epilepsi
Sekonder jeneralizasyon ile veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın kompleks veya basit parsiyel nöbetler (bilinç kaybı ile veya bilinç kaybı olmaksızın).
Jeneralize tonik-klonik nöbetler, nöbetlerin karma şekilleri.
TERİL® CR hem monoterapi hem de kombine tedavi için uygundur.
TERİL® CR genellikle absans nöbetlerinde (petit mal) ve miyoklonik nöbetlerde etkin değildir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri)
Akut mani ve bipolar afektif bozuklukları önlemek ve nüks etmesini azaltmak için idame tedavisi.
Alkolü bırakma {alkol yoksunluk) sendromu.
İdiyopatik trigeminal nevralji ve multipl skleroza bağlı (tipik veya atipik) trigeminal nevralji. İdiyopatik glossofaringeal nevralji.
Ağniı diyabetik nöropati.
Santral Diabetes insipidus. Nörohormonal kökenli poliüri ve polidipsi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

TERİL® CR tabletler bütün veya reçetede belirtilmiş ise yanm tablet olarak az miktar su ile çiğnenmeden yutulmalıdır.
Etkin maddenin TERİL® CR tabletlerden yavaş, kontrollü salmı sağla

ması

sonucu doz aralığı günde 2 defa olacak şekilde tasarlanmıştır.
Normal tabletten, CR tablet uygulamasına geçildiğinde, klinik çalışmalar bazı hastalarda CR tablet dozunun artınlması gerekebileceğini göstermiştir.
Epilepsi;
Mümkünse, TERİL® CR monoterapi şeklinde uygulanmalıdır.
Tedavi düşük dozla başlatılmalı ve daha sonra optimal etki elde edilene kadar, doz yavaş yavaş artınhnalıdır.
Plazma düzeylerinin tayini, optimum dozun belirlenmesine yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Antiepileptik tedavi gören hastaya TERİL CR uygulanacağı zaman, bu işlem diğer antiepileptik ilaçla tedavi devam ederken, kademeli olarak yapılmalı veya gerekirse bir önceki ilacın dozu ayarlanmalıdır {Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Erişkinler:
Tedaviye günde 1-2 kez 100-200 mg ile başlanır. Daha sonra doz optimum cevap alınıncaya kadar yavaş yavaş arttınimahdır (genellikle günde 2-3 kez 400 mg). Bazı hastalarda günde 1600 mg veya 2000 mg uygun olabilir.
Trigeminal nevralji;
Günlük 200-400 mg başlangıç dozu, ağn kayboluncaya kadar azar azar arttmlmalı (genellikle günde 3-4 kez 200 mg), sonra doz mümkün olan en düşük idame dozuna ulaşmca)^ kadar, ^ kademeli olarak azaltılmalıdır. Yaşlılarda günde iki kez 100 mg lık bir başlangıç dozu önerilir.
Alkolü bırakma (alkol yoksunluk) sendromu:
Ortalama doz günde 3 kez 200 mg'dır. Ağır durumlarda bu doz ilk birkaç gün içinde artırılabilir (öm. günde 3 kez 400 mg). Alkolü bırakmaya bağlı şiddetli belirtilerin tedavisine başlarken, TERİL® CR sedatif hipnotik ilaçlarla (öm. klometiyazol, klordiazepoksid) kombine verilmelidir. Akut devre atlatıldıktan sonra, tedaviye sadece TERİL® CR ile devam edilebilir.
Santral Diabetes insipidus:
Erişkinler için ortalama doz günde 2-3 kez 200 mg'dır.
Çocuklarda doz, çocuğun yaşı ve vücut ağırlığı ile orantılı olarak azaltılmalıdır.
Ağnlı diyabetik nöropati:
Ortalama doz, günde 2-4 kez 200 mg'dır.
Akut mani ve bipolar afektif bozukluklann idame tedavisi:
Doz aralığı günde 400-1600 mg'dır. Mutad doz, günde 2-3 kez bölünmüş dozlar halinde
400-600 mg şeklinde uygulanır. Akut mani tedavisinde doz mümkün olduğunca kısa sürede artınlmalıdır. Buna karşılık, bipolar bozukluklann idame tedavisinde optimal tolerabiliteyi elde etmek için dozun azar azar artıniması tavsiye edilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği;

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması ile ilgili bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

4 yadında veya daha küçük çocuklarda başlangıç dozu günde 20 - 60 mg'dır. Gûnaşın 20 -60 mg artırılması önerilir. 4 yaşından büyük çocuklarda, tedaviye günde 100 mg ile başlanabilir, haftada bir 100 mg artmlabilir.
Vücut ağırlığımn kg başına günde 10-20 mg olacak şekilde;


Bu miktarlar günde birkaç doza bölünerek verilir.

Geriyatrik popülasyon:

İlaç etkileşmeleri ve değişik antiepileptik ilaç farmakokinetiklerine bağlı olarak yaşlı hastalarda uygulanacak TERİL® CR dozu dikkatle belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Karbamazepine veya yapısal olarak benzerlik gösteren ilaçlara (trisİklik antidepresanlar) veya formülasyonda bulunan diğer bileşenlere karşı aşın duyarlılık
• Atrioventriküler bloğu olan hastalar
• Geçmişte kemik iliği depresyonu olan hastalar
• Geçmişte hepatik porfirisi olan hastalar ( örn. Akut intermitan Porfırio,variegate porfirisi,
cutanea tarda porfirisi)
gösteren veya TERİL® CR ile tedaviye zaman zaman ara verilen hastalara, yarar-zarar oranı iyice değerlendirildikten sonra ve yakın bir gözetim altmda verilmelidir.
Hematolojik etkiler:
TERİL® CR kullanımı ile ilişkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiştir, ancak bu hastalıklann görülme sıklığmın çok düşük olması nedeniyle, TERİL® CR için anlamlı risk tahminleri yapmak güçtür. Tedavi edilmemiş toplumda risk oranı agranülositoz için yılda yaklaşık olarak milyonda 4.7 kişi, aplastik anemi için yılda milyonda 2 kişi olarak tahmin edilmektedir.
Bazen TERİL® CR kullanımı ile ilişkili olarak, trombosit veya lökosit sayısında geçici veya kalıcı bir azalma oluşur. Bununla birlikte, vakaların çoğunda bu etkilerin geçici olduklan kanıtlanmıştır ve aplastik anemi veya agranülositoz başlangıcının belirtileri olduklan düşünülmemektedir. Bununla beraber, tedaviye başlamadan önce temel alınmak üzere trombositler, muhtemelen retikülositler ve serum demiri dahil, tam kan sayımı yapılmalıdır ve buna periyodik olarak devam edilmelidir.
Eğer tedavi sırasmda kesinlikle düşük veya azalmış lökosit veya trombosit sayısı gözlenirse, hasta ve kan sayımı yakından takip edilmelidir. Eğer önemli bir kemik iliği depresyonu belirtisi görülürse TERİL® CR kesilmelidir.
Hastalara ateş, boğaz ağnsı, kızarıklık, ağız ülserleri, kolay çürük oluşumu, peteşi veya hemorajik purpura gibi muhtemel hematolojik bir problemin erken toksik belirti ve semptomlan ve dermatolojik veya hepatik r^siyonlann semptomlan bildirilmeli ve bu belirtiler görülürse derhal doktora başvurmalan öğütlenmelidir.
Ciddi dermatolojik etkiler:
TERİL® CR kullanımı ile çok seyrek olarak, toksik epidermal nekrolizis (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak üzere ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Cİddİ dermatolojik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici nitelikte olabileceği ve ölümle sonuçlanabileceği için, bunların görüldüğü hastalann hastaneye yatınimalan gerekebilir. SJ S/TEN vakalannın çoğu TERİL® CR tedavisinin ilk birkaç ayında ortaya çıkmaktadır.
Eğer ciddi deri reaksiyonlannı, örneğin; (Stevens-Johnson sendromu, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek belirti ve semptomlar görülürse TERİL® CR tedavisi derhal kesihneli ve alternatif tedavi yöntemleri düşünülmelidir.
Farklı HLA alellerinin hastalann immün aracılı advers reaksiyonlara yatkm hale gelmesinde rolü olduğuna ilişkin kanıtlar artmaktadır.
HLA-A¹3101 ile İlişki:
İnsan lökosit antijeni (HLA)-A* 3101 SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü gibi kutanÖz advers ilaç reaksiyonlanmn gelişiminde bir risk faktörü olabilir. Japon ve Kuzey Avrupa popülasyonlannda yürütülen retrospektif genom düzeyinde çalışmalar bu hastalarda karbamazepin kullanımıyla ilişkili şiddetli deri reaksiyonlan (SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü) ile HLA-A*3101 allelinin varlığı arasında ilişki olduğunu bildirmiştir.
HLA-A*3101 allelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Bu allelin sıklığının Avrupalı, AvustralyalI, Asj^lı, Afrikalı ve Kuzey Amerikalı popülasyonlann büyük bölümünde %5'in altında olduğu tahmin edilmektedir. Sıklığın %5 ila %12 arasında olduğu bazı istisnalar mevcuttur. Güney Amerika (Arjantin ve Brezilya), Kuzey Amerika (ABD Navajo ve Sioux ve Meksika Sanora Seri) ve Güney Hindistan'daki (Tamil Nadu) bazı etnik gruplarda %15 ve aynı bölgelerdeki diğer yerli etnisitelerde %10 ila %15 arasında prevalans hesaplanmıştır.
TERİL® CR ile tedaviye başlanmadan önce HLA-A*3101 allelinin varlığının saptanması için yapılan testlerin genetik olarak risk altındaki popülasyonlardan (örneğin Japon ve Beyaz ırk popülasyonlanndan, Kuzey ve Güney Amerika yerlilerinden gelen kişilerden, Hispanik popülasyonlardan, Güney Hindistanlı kişilerden, Arap kökenli kişilerden) gelen hastalarda yapılması düşünülmelidir. HLA-A*3101 pozitif hastalarda, faydalar belirgin biçimde risklere ağır basmadığı sürece, TERİL® CR tedavisinden kaçınılmalıdır. SJS/TEN, AGEP, DRESS ve makulopapüler döküntü riski, HLA-A*3101 durumundan bağımsız olarak, büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayı ile sınırlı olduğu için mevcut TERİL® CR kullanıcılarında genel olarak tarama tavsiye edilmemektedir.
HLA-B*1502 ile ilişki:
Karbamazepin ile ilişkili SJS/TEN deri reaksiyonlanyla İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-B*1502 aleli arasında güçlü bir korelasyon saptanmıştır. Beyaz ırkta, Afrikalılarda, Amerika yerlilerinde ve örneklenen Hispanİk popülasyonlarda ihmal edilebilir düzeyde olan HLA-B*1502 alelinin prevelansı, bazı Asya ülkelerinde (öm; Tayvan, Malezya ve Filipinler) yüksektir. Soylan açısından genetik risk altında olan bu populasyona ait hastalarda TERİL CR tedavisine başlanmadan önce bu alelin var olup olmadığının tespiti için test yapılması düşünülmelidir. HLA-B*1052 aleli pozitif bulunan hastalarda da yararlar risklere göre kesin ağır basmadığı takdirde TERİL® CR kullanımından kaçınılmalıdır.
HLA-B*1502 alleli taşıyan gönüllülerin belirlenerek bu gönüllülerde karbamazepin tedavisinden kaçımimasımn karbamazepinin neden olduğu SJS/TEN insidansını azalttığı görülmüştür.
Genetik taramanın sınırlanması:
Genetik tarama sonuçlan hiçbir zaman uygun klinik vij ilansın ve hasta kontrolünün yerine kullanılmamalıdır. HLA-B*1502 pozitif olan ve TERİL® CR ile tedavi edilen birçok Asyalı hastada SJS/TEN gelişmemekte, HLA-B*1502 negatif olan herhangi bİr etnik kökene mensup hastalarda yine de SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde, HLA- A*3101 pozitif olan ve TERİL® CR ile tedavi edilen birçok hasta SJS, TEN, DRESS, AGEP veya makulopapüler döküntü geliştirmeyecektir ve herhangi bir etnik kökenden HLA-A*3101 negatif hastalar yine de şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar geliştirebilir. Diğer olası faktörlerin bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonlann (örneğin AED dozu, tedaviye uyum, eşlik eden ilaçlar, komorbiditeler ve dermatolojik takip düzeyi) gelişimindeki ve SJS/TEN kaynaklı morbiditedeki rolü araştırılmamıştır.
HLA-B*1502 allelinin varlığını saptamak için bir test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü “HLA-B*1502 genotipleme” tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-B*15Û2 allelinin saptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi bir HLA-B*1502 allelinin saptanmaması durumunda test sonucu negatiftir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 allelinin varlığım saptamak için test yapılması gerekiyorsa, “yüksek çözünürlüklü HLA-A*3101 genotipleme” tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-A*3101 allelinin saptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi bir HLA-A*3101 allelinin saptanmaması durumunda test sonucu negatiftir.
Diğer dermatolojik reaksiyonlar:
İzole maküler veya makulopapuliir ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları da görülebilir ve bunlar çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi esnasında veya dozun azaltılmasım izleyen birkaç gün veya birkaç hafta içinde kaybolurlar. Bunımla birlikte, daha ciddi deri reaksiyonlarının erken belirtilerinin hafif ve geçici reaksiyonlardan ayırt edilmesi güç olabileceğinden, hasta yakın gözetim altında tutulmalı ve kullamma devam edildiğinde reaksiyon kötüleştiği takdirde ilacın derhal kesilmesi düşünülmelidir.
HLA-A*310l allelinin karbamazepinden kaynaklanan daha az şiddetli advers kutanöz reaksiyonlarla ilişkili olduğu ve karbamazepine bağlı antikonvülzan aşın duyarlılık sendromu veya ciddi olmayan döküntü (makulopapüler erüpsiyon) gibi reaksiyonlan öngörebileceği belirlenmiştir. Bununla birlikte, HLA-B*1502 allelinin bu belirtilen reaksiyonlan öngördüğü saptanmamıştır.
Aşın duyarlılık reaksiyonu:
TERİL® CR, tek başına ya da sistemik bir reaksiyonun içinde olmak üzere cilt, karaciğer (intrahepatik safra yollan dahil), hematopoetik organlar ve lenfatik sistem ya da diğer organlan etkileyebilen çok sayıda organda aşın duyarlılığı içeren, aşın duyarlılık reaksiyonlarmı tetikleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
HLA-A*3101 allelinin makulopapüler döküntü dahil aşın duyarlılık sendromu ile ilişkili olduğu saptanmıştır.
Karbamazepine karşı aşın duyarlılık reaksiyonlan gösteren hastalara, bu hastalann yaklaşık % 25 ila 30'unun okskarbazepin ile aşın du^lılık reaksiyonlan yaşayabildiği bilgisi verilmelidir.
Karbamazepin ve fenitoin arasında çapraz-hipersensitivite meydana gelebilir.
Genelde, eğer aşın duyarlılık reaksiyonlannı düşündüren belİrtİ ve semptomlar oluşursa, derhal TERİL® CR kesilmelidir.
Nöbetler:
* ®
TERİL CR, tipik ya da atipik absans nöbetlerini de içeren, karma (mixed) nöbetleri olan hastalarda, dikkatle kullamimalıdır. Çünkü bu durumlarda TERİL® CR konvülsiyonlan artırabilir. Nöbetlerin alevlenmesi halinde TERİL® CR kesilmelidir.
Karaciğer fonksiyonu:
Özellikle geçmişinde bir karaciğer rahatsızlı^ olan hastalarda ve yaşlı hastalarda, başlangıçta karaciğer fonksiyonu tayin edilmeli ve TERİL® CR ile tedavi sırasında periyodik kontroller yapılmalıdır. TERİL® CR karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi veya aktif karaciğer hastalığı durumlannda derhal kesilmelidir.
Böbrek fonksiyonu;
Başlangıçta ve periyodik tam idrar tahlili ve kan üre azotu tayinleri tavsiye edilir.
Antikolineıjik etkiler:
TERİL® CR hafif antikolineıjik aktivite gösterir, bu nedenle intraoküler basıncı artmış olan hastalar tedavi sırasında yakından gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Psikiyatrik etkiler:
Latent bir psikozun aktivasyonu yaşlı hastalarda, konfüzyon veya ajitasyon olasılığı akılda tutulmalıdır.
İntihar düşüncesi ve davranışı:
Antiepileptik ilaçlarla birçok endikasyonda tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebo kontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşük oranda artan bir risk göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakmınm tıbbi destek alması önerilmelidir.
Endokrinolojik etkiler:
Oral kontraseptif kullanan kadınlarda TERİL® CR alındığında kanama görüldüğü bildirilmiştir. Oral kontraseptiflerin güvenilirliği TERİL® CR'den olumsuz etkilenebilir ve doğurganlık yaşındaki kadınlara TERİL® CR alırken doğum kontrolünün alternatif şekillerini kullanmalan tavsiye edilmelidir. Enzim indüksiyonuna bağlı olarak TERİL® CR, östrojen ve/veya progesteron içeren ilaçlann terapötik etkisini engelleyebilir (örn. doğum kontrolü başarısızlığı).
® Plazma Seviyelerinin Kontrol Edilmesi
Karbamazepinin dozu ve plazma düzeyleri ve plazma düzeyleri ile klinik etkililiği veya tolerabilitesi arasındaki korelasyon oldukça önemsiz olmasına rağmen aşağıda sıralanan durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: nöbet sıklığında belirgin artış/hasta uyuncunu doğrulama; gebelik; çocukların veya ergenlerin (adölesanlann) tedavisi; şüpheli emilim bozukluklan; birden fazla ilaç kullanıldığında şüpheli toksisite (Bkz, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Doz azaltılması ve ilacın bırakılması:
TERİL® CR'in birdenbire kesilmesi nöbetleri artırabilir. Eğer TERİL® CR tedavisinin birdenbire kesilmesi zorunlu ise, yeni antiepileptik bileşiklere geçiş uygun bir ilaç (ömeğin i.v. veya rektal diazepam veya i.v. fenitoin) kullanımı altında iken yapılmalıdır.
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), aktif metabolit karbamazepin-10-11 epoksitin oluşumunu katalizleyen asıl enzimdir. CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı karbamazepin plazma konsantrasyonlannda artışa neden olarak advers reaksiyonlan indükleyebilir. CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımı karbamazepin metabolizma hızını artırabilir ve karbamazepin serum düzeylerinde ve terapötik etkide potansiyel bir azalmaya yol açabilir. Benzer olarak, CYP3A4 indüklejicisinin bırakılması karbamazepinin metabolizma hızım azaltabilir ve sonuçta karbamazepinin plazma düzejderi artabilir.
Karbamazepin CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemlerinin güçlü bir indükleyicisidir ve bu nedenle başta metabolizmalarının indüksiyonu yoluyla CYP3A4 ile metabolize olanlar olmak üzere eşzamanlı uygulanan ilaçların plazma konsantrasyonlannı düşürebilirler.
İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tammlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz inhibitörlerinin birlikte uygulanması, karbamazepin-10,11 epoksit plazma konsantrasyonlanmn yükselmesine neden olabilir

Karbamazepin plazma düze>4erini yükselten bileşikler:

Kanda karbamazepin plazma düzeylerinin yükselmesi istenmeyen etkilere (sersemlik, uyuşukluk, ataksi, çift görme gibi) neden olabileceğinden, aşağıdaki bileşiklerle beraber kullamlırken TERİL® CR dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.
Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: destropropoksifen, ibuprofen Androj enler: danazol
Antibiyotikler: makrolid antibiyotikler (öm: eritromisin, troleandomisin, josamisin, klaritromisin, siprofloksasin)
Antidepresanlar: viloksazin, fluoksetin, fluvoksamin, olasılıkla desipramin, nefazodon, trazodone, paroksetin
Antiepileptikler: stiripentol, vigabatrin
Antifungaller: azoller (öm: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol) Antihistaminikler: terfenadin, loratadin Antipsikotikler: olanzapin Antitüberküloz ilaçlar: izoniyazid
Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (öm. ritonavir)
Karbonik anhidraz inhibitörleri: asetazolamid Kardiyovasküler ilaçlar: verapamil, diltiazem
Gastrointestinal ilaçlar: olasılıkla simetidin, omeprazol Kas gevşeticiler: oksibutinin, dantrolen Platelet agregasyon inhibitörleri: tiklopidin
Diğer etkileşimler; greyfurt suyu, nikotinamid (yetişkinlerde yalnız yüksek dozlarda)

Aktif metabolit karbamazepin-lO.ll-eDoksit plazma düze\ierini yükselten bileşikler:

Plazmada yükselen karbamazepin-10,ll-epoksit düzeyleri advers reaksiyonlara (örneğin baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi) neden olabildiğinden, aşağıda tanımlanan maddelerle eş zamanlı olarak kullamidığı takdirde TERIL CR dozajı uygun şekilde ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri takip edilmelidir:
Loksapin, ketiapin, primidon, progabid, valproik asit, valnoktamid ve valpromidin aktif metabolit karbamazepin-10,ll-epoksit konsantrasyonunu yükselttiği bildirilmiştir.

Karbamazepin plazma düze~vderini azaltan bileşikler:

Aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken TERİL® CR dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.
Antiepileptikler: Fenobarbital, fenitoin ve fosfenitoin, primidon, metsüksimid, fensuksimid, felbamat, okskarbazepin, aynca çelişkili bilgilere rağmen muhtemelen klonazepam,
Antineoplastikler: sisplatin veya doksorubisİn
Antitüberküloz ilaçlar; rifampisin
Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: teofilin, aminofilin Dermatolojik ilaçlar: izotretinoinin
Diğer etkileşimler: St John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preperatlar.
* ®

TERIL CR*nin birlikte kullanılan bileşiklerin plazma düzeyleri üzerine etkisi:

Karbamazepin bazı ilaçlann plazma düze>1erini düşürebilir veya etkinliğini azaltabilir, hatta yok edebilir. Klinik gereksinimlere göre dozaj lan ayarlanması gerekebilen ilaçlar:
Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: buprenorfin, metadon, parasetamoİ, fenazon (antipirin), tramadol
Antibiyotikler: doksisiklin
Antikoagülanlar; oral antikoagülanlar (varfarin, fenprokumon, dikumarol, asenokumarol)
Antidepresanlar: bupropion, sitalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, trisiklik antidepresanlar (imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin gibi)
TERİL® CR'nin monoamin-oksidaz inhibitörleriyle (MAOI'ler) birlikte kullanılması 9/21
önerilmez; TERİL® CR uygulamasından önce minimum 2 hafta önce ya da klinik İzm
verirse daha da uzun bir süre önce MAOl'ler bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)
Antiemetik: aprepitant
Antiepileptikler: klobazam, klonazepam, etosüksimid, primidon, valproik asit, felbamat, lamotrijin, okskarbazepin, tiagabin, topiramat, zonisamid.
Karbamazepinin plazma fenitoin düzeylerini hem yükselttiği, hem de düşürdüğü; nadiren de plazma mefenitoin düzeylerini artırdığı bildirihniştir.
Antifungaller: itrakonazol
Antihelmintikler: prazikuantel, albendazol
Antineoplastikler: imatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus
Antipsikotikler: haloperidol, klozapin, bromperidol, olanzapin, ketiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon
Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz İnhibitörleri (örn. indinavir, ritonavir, sakinavir)
Anksiyolitikler: aiprazolam, midazolam Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: teofılin
Kontraseptifler: hormonal kontraseptifler (alternatif kontraseptif metodlar düşünülmelidir)
Kardiyovasküler ilaçlar: kalsiyum kanal blokörleri ( dihidropiridin grubu) (örn. felodipin), digoksin
Kortikosteroidler: kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon gibi)
Erektil disfonsiyonda kullanılan ilaçlar: tadalafıl İmmünosüpresanlar: siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus Tiroid ajanlan: levotiroksin
Diğer ilaç etkileşimleri: östrojen ve/veya progesteron içeren ürünler

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

Eş zamanlı karbamazepin ve levetirasetam kullammmm karbamazepin ile indüklenen toksisiteyi artırdığı bildirilmiştir,
Karbamazepinin izoniyazid ile birlikte kullanımı sonucu izoniyazide bağlı hepatotoksisitede artış bildirilmiştir.
K.arbamazepin ile lityum veya metoklopramidin ve karbamazepin ile nöroleptiklerin (haloperidol, tiyoridazin) birlikte kullanımı, (son kombinasyonda terapötik plazma düzeylerinde bile), nörolojik yan etkilerde artışa neden olabilir.
TERİL® CR'in bazı diüretiklerle (hidroklorotiyazid, furosemid) birlikte kullanımı semptomatik hiponatremiye neden olabilir.
Karbamazepin depolarizasyonsuz blok yapan kas gevşeticilerinin (pankuronyum gibi) etkilerini antagonize edebilir. Bu kas gevşeticilerin dozunun yükseltilmesi gerekebilir ve hastaların beklenenden daha kısa sürede nöromüsküler blokaj etkisinden uzaklaşabilmeleri için yakından izlenmeleri gerekir.
Karbamazepin, diğer psikoaktif ilaçlar gjbi, hastanın alkole toleransını azaltabilir, bu nedenle tedavi sırasında alkolden sakınılması önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.
Karbamazepin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TERİL® CR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar /Doğum kontrolü/Kontrasepsiyon

Karbamazepin, oral yolla alman doğum kontrol ilaçlan ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bİr doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlara (fare, sıçan, tavşan), annede toksisiteye neden olan günlük dozlarda (> 200 mg/k^gün, mutad insan dozunun 10-20 katı) karbamazepin, organogenez esnasında oral yoldan verildiğinde, embriyonik mortalitede artışa neden olmuştur. Sıçanda 300 mg/kg'gün karbamazepin verildiğinde düşük de görülmüştür. Yine anne için toksik dozlarda doğuma yakın dönemdeki sıçan fetuslanmn gelişmelerinde gecikme görülür. Teste tabi tutulan bu 3 hayvan türünde teratojenik potansiyel ile ilgili bir kanıt yoktur, fakat farelerin kullamidığı bir çalışmada karbamazepin (40-240 mg/kg/gün, oral) defektlere (karbamazepine maruz kalan fetuslann % 4.7 sinde, kontrol grubunda % 1.3 oramnda, başlıca serebral ventriküllerin dilatasyonu şeklinde) neden olmuştur.
Epileptik annelerin bebeklerinde, malformasyonlar dahil, gelişim bozukluklannm ortaya çıkması ihtimali daha yüksektir. Bütün majör antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, karbamazepinin de bu riski artırabileceği bildirilmekle birlikte, karbamazepin monoterapisi İle yapılan kontrollü çalışmalarda, kesin bir sonuca ulaştıracak herhangi bir bulgu bulunamamıştır. Bununla birlikte TERİL® CR kullanımı ile ilişkili, spina bifida dahil, gelişim bozukluklan, malformasyonlar ve diğer konjenital anomaliler (örn. kraniyofasiyal kusurlar, kardiovasküler malformasyonlar, hipospadias ve muhtelif vücut sistemini içeren anomaliler) çok ender olarak bildirilmiştir.

Bu bileiiergözönüne alınmalı:

Epileptik hamilelerin özel bir dikkatle tedavi edilmeleri gerekir.
TERİL® CR kullanmakta olan bir kadm hamile kaldığında veya hamile kalmayı planlıyorsa veya hamile bir kadında TERİL* CR tedavisinin başlatılmasını gerektiren bir durum ortaya çıktığında, özellikle hamileliğin ilk 3 ayı içerisinde yarar/zarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir.
TERİL® CR doğurganlık çağındaki kadınlarda mümkünse monoterapi şeklinde uygulanmalıdır. Çünkü antiepileptik ilaçlarla kombine tedavi gören hamilelerin bebeklerinde konjenital malformasyon (anomali) görülme sıklığı, monoterapi gören hamilelere göre daha fazladır.
Etkili en düşük doz verilmelidir ve plazma düzeylerinin izlenmesi önerilir.
Hastalara yüksek malformasyon riski öğretilmeli ve doğum önce tarama imkanı tamnmalıdır.
• Hamilelik boyunca etkili antiepileptik tedavi kesilmemelidir, şiddetli hastalıkta anne ve fetus birlikte zarar görebilir.

İzleme ve Önleme:

Hamilelerde folik asit eksikliği oluştuğu bilinmektedir. Antiepileptik ilaçların folik asit eksikliğini şiddetlendirdikleri bildirilmiştir. Bu eksiklik tedavi edilen epileptik kadınların bebeklerinde doğum kusurlannın artmasına katkıda bulunabilir. Bu yüzden hamilelikten önce ve hamilelik sırasında folik asit takviyesi tavsiye edilir.

Yenidosanda:

Bebekteki kanama bozukluklannı önlemek için, gebeliğin son haftalannda aımeye ve aynca yeni doğana Kİ vitamininin verilmesi de önerilmektedir.
Matemal TERİL® CR ve eşzamanlı diğer antikonvülsan ilaç kullanımı>da az sayıda neonatal nöbet ve/veya solunum depresyonu vakası olmuştur. Aynca matemal TERİL® CR kullanımıyla ilgili olarak az sayıda neonatal kusma, diyare ve/veya beslenmede azalma vakası bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar bir neonatal çekilme sendromunu yansıtabilir.

Laktasyon dönemi

TERİL® CR terapötik dozlan emziren kadınlara uygulandığı takdirde karbamazepin anne sütüne memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.
Karbamazepin, plazmadaki konsantrasyonunun % 25-60'ı oranında anne sütüne geçer. Emzirmenin yararlan, sütteki karbamazepinle bebekte ortaya çıkabilecek yan etkiler ile karşıIaştınlaraJc değerlendirilmelidir. TERİL® CR kullanan anneler bebeklerini, olası yan etkiler (aşın uyku, alerjik deri reaksiyonu gibi) bakımından bebeğin izlenmesi kaydıyla emzirebilirler.
Anne sütü alan bir bebekte gelişen şiddetli aşın duyarlık deri reaksiyonu olgusu bildirilmiştir.

üreme yetenegi/Fertilite

Nadiren erkek fertilitesinde bozulma ve/veya anormal spermatogenez bildirimi olmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanınu üzerindeki etkiler

TERİL® CR'nin neden olduğu sersemlik ve uyuşukluk, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz ayarlamalan ile ilişkili olarak, hastalann reaksiyon yeteneğini azaltabilir; bu nedenle hastalar araç sürerken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar

4.8. İstenmeyen etkiler

Özellikle TERİL® CR ile tedaviye başlandığında veya başlangıç dozu çok yüksekse veya yaşlı hastalann tedavisinde özel tipte, örneğin santral sinir sistemi ile ilgili yan etkiler (uyuşukluk, baş ağnsı, ataksi, sersemlik, halsizlik, çift görme); gastrointestinal sistem bozuklukları (bulantı, kusma), ve alerjik deri reaksiyonları gibi istenmeyen etkiler çok yaygın veya yaygın biçimde görülür.
Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler genellikle birkaç gün içinde kendiliğinden veya dozajın geçici bir süre azaltılmasından sonra ortadan kalkar. Santral sinir sistemi ile ilgili istenmeyen etkiler nispeten yüksek doza veya plazma düzeylerindeki düzensizliğe bağlı olarak meydana gelebilir. Bu gibi durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.
Advers reaksiyonlar, görülme sıklığı başlıklanmn altında, en sık görülen ilk sırada yer almak üzere ve şu sıklık tanımlamalarına göre aşağıda gösterilmektedir; çok yaygm (> 1/10); yaygın (> 1/100, <I/IO); yaygm olmayan {> 1/1.000, <1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000) çok seyrek (< 1/10.000), izole raporlar dahil.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygm: lökopeni
Yaygın: trombositopeni, eozinofili
Seyrek: lökositoz, lenfadenopati, folik asit eksikliği
Çok seyrek: agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, saf alyuvar aplazisi, anemi, megaloblastik anemi, akut intermitan porfiri, variegata porfiri, porfiri kutena tarda, retikülositoz, muhtemelen hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek: ateş, cilt döküntüleri, vaskülit, lenfadenopati, pseudolenfoma, artralji, lökopeni, eozinofili, hepato-splenomegali ve karaciğer fonksiyon testlerindeki bozuklukların çeşitli kombinasyonlanyla birlikte gözlenebildiği bir gecikmiş aşın duyarlılık reaksiyonu (karaciğer, akciğer, böbrekler, pankreas, miyokart ve kolon gibi başka organlar da etkilenebilir)
Çok seyrek; miyoklonus ve periferik eozinofiliyle seyreden aseptik menenjit, anafilaktik reaksiyon, anjiyonörotik ödem

Endokrin bozuklukları

Yaygın: Ödem, sıvı tutulması, kilo artışı, antidiüretik hormona benzer etkisine bağlı olarak gelişen, çok ender olarak letaıji, kusma, baş ağnsı, konfiizyon durumu, nörolojik bozukluklarla birlikte görülen su entoksikasyonuna yol açan hiponatremi ve kan osmolalitesinde azalma
Çok seyrek: Jinekomasti veya galaktore gibi klinik belirti veren veya belirtisiz kan prolaktin artışı
Anormal tiroid fonksiyon testleri: L-tiroksinde (serbest tiroksin, tiroksin, tri-iyodotironine) azalma ve kan TSH düzeyinde artış (genellikle klinik belirtiler göstermeksizin)
Osteomalazi/osteoporoza neden olan kemik metabolizması bozukluklan (plazma kalsiyum düzeyinde ve 25-hidroksi-kolekalsiferol düzeyinde azalma)
Kan kolesterol (HDL kolesterol dahil) ve trigliserit düzenlerinde artış

Psikiyatrik bozukluldar

Seyrek: halüsinasyonlar (görsel ya da işitsel), depresyon, iştah kaybı, huzursuzluk, agresif davranışlar, ajitasyon, konfiizyon
Çok seyrek: psikoz aktivasyonu

Sinir sistemi bozukluldan

Çok yaygın: sersemlik, ataksi, uyuşukluk, yorgunluk
Yaygın: baş ağnsı, çift görme, akamodasyon bozukluklan (örneğin bulanık görme)
Yaygın olmayan: anormal istem dışı hareketler (Örneğin tremor, kas seyirmesi, distoni, tikler), nistagmus
Seyrek: orofasiyal diskinezi, göz hareketi bozukluklan, konuşma bozukluklan (örneğin disartri ya da geveleyerek konuşma), koreatetoz, periferik nöropati, paresteziler ve parezi
Çok seyrek: tat alma bozukluklan, nöroleptik malign sendrom

Gdz bozuklukları

Çok seyrek: Lenste opaklaşmalar, konjunktivit, intraoküler basınç artışı

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Çok seyrek: İşitme bozukluklan, kulak çmlaması, hiperakuzi, hipoakuzi, meyil algılamasında değişim

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Kardiyak iletim bozukluklan; hipertansiyon veya hipotansiyon
Çok seyrek: Bradikardi, aritmiler, senkopla birlikte atriyoventriküler-blok, dolaşım kollapsı, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığında şiddetlenme, tromboflebit, tromboemboli (pulmoner emboli)

Solunum, göğüs bozukluktan ve mediastinal bozukluklar

Çok seyrek: Ateş, dispne, pnömonit veya pnömoni ile karakterize edilen pulmoner aşın duyarlık

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma Yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon Seyrek: Kann ağnsı

Çok seyrek: Glossit, stomatit, pankreatit

Hepato-biliyer bozukluklar

Çok yaygın: Klinik olarak ilgili olmayan gama-GT düzeylerinde klinik durumla bağdaşmayan yükselme (karaciğer enzim indüksiyonuna bağlı).
Yaygın: Kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme
Yaygm olmayan: Transaminaz düzeylerinde yükselme
Seyrek: Kolestatik hepatit, parenkimal (hepatoselüler) veya karma tipte hepatit, safra kanalınm kaybolması sendromu, sanlık
Çok seyrek: Granülomatöz hepatit, karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygm: Alerjik dermatit, şiddetli olabilen ürtiker Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit ve eritroderma Seyrek: Sistemik lupus eritematozus, kaşıntı
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz, fotosensitivite reaksiyonlan, multiform ve nodüler eritem, deri renginde değişiklikler, purpura, akne, hiperhidroz, saç dökülmesi, kıllanma

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Seyrek: Kaslarda zayıflık
Çok seyrek: Artralji, kas ağnsı veya kas spazmı

Böbrek ve idrar bozuklukları

Çok seyrek: Interstisyel nefrit ve böbrek yetmezliği, böbrek bozukluklan (albüminüri, hematüri, oligüri ve kan üresinde yükselme/ azotemi) sık idrara çıkma, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Çok seyrek: Seksüel işlev bozukluklan/impotans, spermatogenezde anormallikler (sperm sayısında veya hareketinde azalmayla birlikte)

Tetkikler

Çok seyrek: Hipogamaglobulinemi
* Bazı Asya ülkelerinde de seyrek olarak bildirilmiştir. Aynca Bkz. Bölüm 4.4 Özel Kullanım uyanlan ve önlemleri.

Spontan raporlardan ve literatür vakalarmdan alman advers ilaç reaksiyonları (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlan spontan vaka raporlan ve literatür vakalan yoluyla TERİL® CR ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar gönüllü olarak belirsiz büyüklükteki bir popülasyon tarafindan bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir biçimde hesaplamak mümkün değildir; bu nedenle bu reaksiyonların sıklığı bilinmeyen reaksiyonlar olarak kategorize edilmiştir. Advers İlaç reaksiyonlan MedDRA'da sistem organ sımflanna göre listelenmiştir. Her sistem organ sınıfında ADR'ler azalan ciddiyet sırası ile sunulmuştur.

Bağışıkbk sistemi bozuklukları

Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Döküntüsü (DRESS)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Akut Yaygın Eksantematöz Püstüloz (AGEP)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi Belirtiler ve semptomlar

TERİL® CR'in aşın dozuna bağlı bulgu ve belirtiler genellikle santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi ile ilgilidir.

Santral sinir sistemi

: Santral sinir sistemi depresyonu; oryantasyon bozukluğu, uyuklama hali, ajitasyon, halüsinasyon, koma, bulanık görme, telaffuz bozukluğu, dizartri, nistagmus, ataksi, diskinezi, başlangıçta hiperrefleksi, daha sonra hiporefleksi; konvülsiyonlar, psikomotor bozukluklar, miyoklonus, hipotermi, midriyazis

Solunum sistemi

: Solunum depresyonu, akciğer ödemi
Kardiyov

asküler sistem

: Taşikardi, hipotansiyon, bazen hipertansiyon, QRS kompleksinin genişlemesi ile birlikte iletim bozukluğu; kalp durması ile birlikte senkop

Gastrointestinal sistem

: Kusma, midenin boşalmasmda gecikme, bağırsak motilitesinde azalma

Böbrek fonksiyonu

: İdrar retansiyonu, oligüri veya anüri; sıvı retansiyonu, karbamazepinin ADH benzeri etkisine bağlı su entoksikasyonu

Laboratuvar bulgulan

: Hiponatremi, muhtemelen metabolik asidoz, muhtemelen hiperglisemi, kas kreatinin fosfokinazmda artış

Tedavi

Spesifik bir antidotu yoktur. Tedaviye hastanın klinik durumuna göre başlanmalıdır. Hasta hastaneye sevk edilmelidir. Karbamazepin zehirlenmesini doğrulamak ve aşın dozu saptamak için plazma düzeyleri ölçülmelidir.
Mide boşaltılır, gastrik lavaj yapılır ve aktif kömür verilir. Midenin boşaltılmasında geç kalınması zehirlenmede iyileşme sürecinde emilimin gecikmesine neden olabilir .Yoğun bakım ünitesinde destekleyici tıbbi önlemler uygulanmalı, kardiyak monitorizasyon yapılmalı ve elektrolit dengesi dikkatle düzeltilmelidir.

Özel öneriler

Hipotansiyon

: Dopamin veya dobutamin (i.v.) uygulanır.

Kardiyak ritim bozukluklan:

Kişiye göre bireysel yaklaşımla tedavi edilmelidir.

Konvülsivonlar:

Bir benzodiazepin {örn. diazepam) veya fenobarbital gibi diğer bir
antiepileptik (solunum depresyonunda artma yapabileceğinden dikkatle verilmeli), veya paraldehit uygulanır.

Hiponatremi (su entoksikasyonu):

Sıvı kısıtlaması ve yavaş ve dikkatli bir şekilde %0.9 NaCI infüzyonu i.v. uygulanır. Bu önlemler beyin hasannı önlemek için yararlı olabilir.
Kömür hemoperfiizyonu önerilir. Zorlu diürez, hemodiyaliz ve peritoneal diyalizin etkili olmadığı bildirilmiştir.
Aşın doza bağlı zehirlenmenin 2. ve 3. gününde ilacın gecikmiş emilimine bağlı olarak semptomlann yeniden ortaya çıkabileceği ve şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodmamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, nörotrop, psiktrop ajanlar ATC kodu: N03 AFOl
Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks), jeneralize tonik-klonik nöbeder, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlannı içermektedir.
Klinik çalışmalarda epilepsili hastalara, özellikle çocuklar ve ergenlik çağındakilere, 17/21
monoterapi şeklinde uygulanan TERİL® CR'nin anksiyete ve depresyon semptomlan üzerinde pozitif etki ve aynca iritabilite ve agresifliği azaltan psikotropik bir etki gösterdiği bildirilmiştir. Bilişsel ve psikomotor etkisi hakkında, verilen doza da bağlı olarak, bazı çalışmalarda belirsiz veya olumsuz etkileri bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda dikkat, anlama/hafiza üzerine yararlı etkisi olduğu gözlenmiştir.
Nörotropik bir ajan olarak karbamazepin, bir çok nörolojik bozuklukta klinik olarak etkilidir; örneğin idiyopatik ve sekonder trigeminal nevraljide paroksismal ağn ataklarını önler; buna ilaveten, tabes dorsalis, post-travmatik parestezi ve post-herpetik nevraljinin dahil olduğu değişik şartlarda nörojenik ağnnm iyileşmesinde kullanılmaktadır; alkolü bırakma sendromunda, karbamazepin alçalmış bulunan konvülsiyon eşiğini yükseltir ve alkolü bırakma semptomlarını (hipereksitabilite, tremor, yürüme bozukluğu) azaltır; santral diabetes insipidusta idrar miktannı azaltır ve susuzluk duygusunu hafifletir.
Psikotropik bir ajan olarak TERİL® CR'nin, akut mani tedavisinde ve aynca bipolar afektif bozukluklann (manik-depresif) idame tedavisinde, monoterapi şeklinde veya nöroleptikler, antidepresanlar veya lityum ile kombine tedavi şeklinde verildiğinde şizoafektif bozukluk ve diğer nöroleptiklerle kombine halde uyanimış mani ve hızlı devirli olaylarda klinik olarak etkili olduğu kanıtlanmıştır.
TERİL® CR'nin etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen aydınlatılmıştır. Karbamazepin a^ın uyanimış sinir membranlanm stabilize eder, tekrarlanan nöronal desaıjlan inhibe eder ve uyancı impulslann sinaptik yayılımım azaltır. Depolarize nöronlarda, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlemesini önlemesi ve kullanıma bağlı veya voltaja bağlı sodyum kanallarının blokajı ana etki mekanizması olabilir.
Halbuki glutamat salınmasının azalması ve nöronal membranlann stabilizasyonu, özellikle antiepileptik etkilerine bağlı olabilir. Dopamin ve noradrenalin çevrimi üzerindeki depresan etkisi, karbamazepinin antimanik etkileri sonucu olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Karbamazepin, tabletlerden hemen hemen tamamen, fakat göreceli olarak yavaş emilir. Tek oral doz halinde alındığında, aktif madde plazmada doruk konsantrasyona 6-12 saat içinde ulaşır. Emilen etken madde miktan açısından, değişik oral dozaj formları arasında klinik yönden anlamlı bir fark yoktur. Karbamazepinin 400 mg tek tablet oral dozundan sonra değişmemiş karbamazepinin plazmada ortalama doruk konsantrasyonu 4.5 mikrogram/ml dir.
TERİL® CR tablet tek ve tekrarlanan dozlar halinde verildiğinde plazmada, aktif maddenin normal tablet ile elde edilenden yaklaşık olarak % 25 daha düşük doruk konsantrasyonlan elde edilir; 24 saat içinde doruk konsantrasyonlara ulaşır. TERİL® CR tablet ile dalgalanma endeksi (fluctuation index) istatiksel olarak anlamlı derecede düşüktür, fakat kararlı durumda Cmin'da belirgin bir azalma görülmez. Günde iki doz halinde verildiğinde, plazma konsantrasyonlanndaki dalgalanmalar düşüktür. TERİL® CR tabletlerin biyoyararlanımı diğer oral dozaj formlanndan yaklaşık olarak % 15 daha düşüktür.
Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına karbamazepin ile otoindüksiyona, diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; aynca tedavi öncesi durum, dozaj ve tedavi süresine bağlı olarak, yaklaşık 1-2 hafta içinde ulaşılır.
Karbamazepinin “terapötik aralık” olarak kabul edilen kararlı durum plazma konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık 4-12 mikrogram/ml (17-50 mikromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10,11- epoksitin (farmakolojik olarak aktif metabolit) konsantrasyonlan, karbamazepin düzeylerinin yaklaşık % 30'udur.
Yemek yeme hangi dozaj şeklinde olursa olsun karbamazepin, emilim hızı ve oranını önemli derecede etkilemez.

Dağılım:

Karbamazepin serum proteinlerine % 70-80 oramnda bağlanır. Değişmemiş karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine bağlanmamış ilaç oranım (%20-30) gösterir. Anne sütünde elde edilen konsantrasyonlar plazma düze>derinin % 25-60 ma eşdeğerdir,
Karbamazepin plasentadan geçer, Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal dağılım hacmi 0.8-1.9 LAg arasında değişmektedir.

Bivotransformasvpn:

Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize edilir. Burada ana metabolitler olarak 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronidi meydana gelir. Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksit oluşumundan sorumlu olan ana izoformu olarak tammlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumımdan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-lO-karbamoil akridan bu metabolik yol ile ilişkili minör bir metabolittir. Oral olarak tek doz karbamazepin verildikten sonra yaklaşık olarak % 30'u, epoksid biyotransformasyonunun son ürünleri olarak İdrara geçer. Dİğer önemli biyotransformasyon yollan ile karbamazepin, çeşitli monohidroksil türevleri yamnda, UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepin N-glukuronide metabolize olur.

Elimi nasvon:

Tek oral dozdan sonra, değişmemiş karbamazepinin eliminasyon yanlanma ömrü ortalama 36 saattir. Oysa mükerrer uygulamalardan sonra tedavi süresine bağlı olarak 16-24 saattir (hepatik mono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu). Karaciğer enzimlerim indükleyen diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gjbi) birlikte karbamazepin kullanan hastalarda karbamazepinin eliminasyon yanlanma ömrü ortalama 9-10 saat olarak saptanmıştır. Pla2madaki 10,11-epoksit metabolitinin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü epoksidinin tek oral doz halinde verilmesinden sonra yaklaşık olarak 6 saattir.
Oral olarak tek doz halinde 400 mg karbamazepin verildikten sonra, % 72 si idrarla ve %
28 i feçesle atılır. İdrarda, dozun yaklaşık % 2 si değişmemiş ilaç şeklinde ve yaklaşık % l'i farmakolojik olarak aktif 10, II-epoksit metaboliti şeklinde bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Böbrek veya karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği ile ilgili bir bilgi yoktur.
Çocuklar:
Artan karbamazepin eliminasyonu yüzünden, çocuklara yetişkinlerden daha yüksek karbamazepin dozları verilmesi gerekebilir.
Yaşlılar:
Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin değiştiğine dair bir belirti yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karbamazepin ile 2 yıl tedavi edilen sıçanlarda, karaciğerde tümör sıklığında artış gözlenmiştir. Bu bulgularm, karbamazepinin insanlarda kullanımına ilişkin önemi henüz bilinmemektedir. Bakteriyel ve memelilerdeki mutajenisite çalışmaları negatif sonuçlar vermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Eudragit RS 30D*
Mısır nişastası Sodyum nişasta glikolat Dietil ftalat Magnezyum stearat
¦Üretimde Eudragit RS 30D'nin % 30'luk suda dispersiyonu kullanılmaktadır; Dispersiyon amonyum metaknlat tip B NF'nin yanısıra % 0.25 sorbik asit ve az miktarda sodyum hidroksit içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajm niteliği ve İçeriği

Kutuda PVC/PVDC-Al blisterde

6.6. Tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş,
Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli-İstanbul Tel: (0212) 339 39 00 Faks; (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

214/5

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.01.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
TERİL® CR'ın MAO (MonoAmin Oksidaz) inhibitörleri ile kombine kullanımı tavsiye
edilmez. (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

TERİL® CR sadece tıbbi gözetim altında verilmelidir. TERİL® CR geçmişinde kardiyak, hepatik veya renal bozukluğu olan, diğer ilaçlara karşı istenmeyen hematolojik reaksiyon