Fingolitu 0,5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FİNGOLİTU 0.5 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Fingolimod hidroklorür 0.56 mg (0.5 mg fingolimoda eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

FİNGOLİTU, beyaz-beyazımsı toz içeren opak sarı kapaklı, opak beyaz gövdeli size no:3 sert jelatin kapsüldür.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FİNGOLİTU, hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak, çok aktif durumlarda relapsing remitting tipindeki erişkin ve 10 yaş ve üzerindeki pediyatrik MS hastalarının tedavisinde şu durumlardaendikedir:

1) En az bir hastalığı modifiye edici tedavi ile tam veya yeterli tedavi kürüne rağmen hastalığıyüksek düzeyde aktif olan hastalar (istisnalar ve arınma periyotlarına ilişkin bilgiler için bkz.bölüm 4.4 ve 5.1) veya

2) Bir yılda 2 ya da daha fazla relaps ve beyin MRG'sinde 1 ya da daha fazla Gadolinyum tutanlezyon veya yakın zamanda çekilmiş önceki bir MRG'ye kıyasla T2 lezyonda anlamlı bir artış iletanımlanan şekilde ilerleyen relapsing remitting multipl skleroz hastaları,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Sayfa 1 / 34

Pozoloji

Yetişkinlerde ve 10 yaş ve üzerindeki ve ağırlığı 40 kg'ın üzeri,nde olan çocuklarda FİNGOLİTU'nun önerilen dozu aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet0,5 mg kapsüldür.

0.25 mg'dan 0.5 mg'lık günlük doza geçildiğinde, tedaviye başlarken olduğu gibi yine aynı ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir.

Kapsüller her zaman açılmadan, bütün olarak yutulmalıdır.

Bradiaritmi ve atrioventriküler (AV) blok riski nedeniyle, FİNGOLİTU tedavisi başlatılırken hastalar gözlem altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin bırakılmasının ardından tekrar başlatılması:

FİNGOLİTU'nun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkiler yeniden görülebilir ve bu nedenle ilk doz uygulamasındaki önlemler (Bkz. Bölüm 4.4) aynengeçerlidir. İlk doz gözlemi aşağıdaki durumlarda tekrarlanmalıdır:

• Tedavinin ilk 2 haftası sırasında, tedaviye bir veya birkaç gün süreyle ara verilirse

• Tedavinin üçüncü ve dördüncü haftalarında tedaviye 7 günden uzun süreyle ara verilirse

• Bir aylık tedaviden sonra tedaviye 14 günden uzun süre ara verilirse

Eğer tedavi kesilmesinin süresi yukarıdaki sürelerden daha kısa ise, tedaviye planlandığı gibi bir sonraki doz alınarak devam edilebilir.

Hastalar nötropeni gibi ilgili tedaviyle ilişkili anomali görülmediği sürece beta-interferon veya glatiramer asetattan FİNGOLİTU tedavisine doğrudan geçebilir, bir arınma dönemi gereklideğildir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0,5 mg kapsüldür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Klinik farmakoloji araştırmalarına göre Fingolimod dozuna ilişkin herhangi bir ayarlama gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Sayfa 2 / 34

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda FİNGOLİTU'ya ilişkin herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. FİNGOLİTU şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C)olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

FİNGOLİTU'nun 10 yaş altındaki çocuk hastalarda güvenlik ve etkinliği çalışılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

10-12 yaş arasındaki çocuklarda limitli veri mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

FİNGOLİTU 65 yaş ve üzerindeki hastalarda etkililiği ve güvenliliği için yeterli veri bulunmadığından dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Irk:

Etnik orijine göre FİNGOLİTU dozu ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Cinsiyet:

Cinsiyete göre FİNGOLİTU dozu ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya ürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine(Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık,

• İmmün yetmezlik sendromu,

• İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısındanartmış risk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veyaönceki tedaviden dolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil),

• Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz),

• Aktif maligniteler,

• Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C),

• Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü, unstabil anjina pektoris, inme/geçiciiskemik atak, hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliği veya New YorkKalp Birliği sınıf TTT/TV kalp yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4),

• Mobitz Tip II ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hastasinüs sendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı (Bkz. Bölüm 4.4),

• Başlangıçtaki QTc aralığının >500 milisaniye olduğu hastalar (Bkz. Bölüm 4.4),

• Sınıf Ta veya TTT anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren şiddetli kardiyak aritmisi olanhastalar (Bkz. Bölüm 4.4).

Sayfa 3 / 34

• Gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bradiaritmi:

Fingolimod tedavisine başlanması, kalp atım hızında geçici bir düşüş ile sonuçlanır ve ayrıca geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok ile ilgili izole bildirimler de dahil olmak üzereatrioventriküler iletim gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

İlk dozdan sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içinde başlar ve 6 saat içinde maksimum seviyededir. Bu doz sonrası etki izleyen günlerde, genellikle daha hafif düzeyde olmakla birliktedevam eder ve genellikle takip eden haftalarda hafifler. Devam eden uygulama ile birlikteortalama kalp atım hızı bir ay içinde tedavi başlangıcındaki değere doğru dönüş gösterir. Bununlabirlikte münferit hastalar ilk ayın sonu itibariyle başlangıçtaki kalp atım hızına dönmeyebilir.İletim anormalliklerinin tipik olarak geçici ve asemptomatik olduğu görülmüştür. Genellikletedavi gerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmişlerdir. Gerektiğinde, kalp atımhızında fingolimodun neden olduğu düşüş, atropin veya izoprenalinin parenteral dozları iletersine çevrilebilir.

Tüm hastalarda, FİNGOLİTU'nun ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncıölçümünü de içerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyleizlenmelidir. Bu 6 saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemiönerilmektedir. Gözlem süresinin sonunda tüm hastaların elektrokardiyogramıçekilmelidir.

Hastalar 0,25 mg'dan 0,5 mg'lık günlük doza geçtiklerinde, tedavi başlangıcı ile aynı önlemlerin alınması önerilmektedir.

İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir. Hasta ilk doz gözlemi sırasındafarmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece boyunca gözlenmeli ve ilk dozgözlemi ikinci FİNGOLİTU dozunu aldıktan sonra da tekrar edilmelidir.

Eğer ilk dozun uygulanmasından itibaren 6. saatte kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmamışolabileceğini düşündürür), kalp atım hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresiuzatılmalıdır.

Sayfa 4 / 34

Bunlara ek olarak, 6 saatten sonra kalp atım hızı yetişkin hastalarda <45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ila 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da EKG yenibaşlangıçlı ikinci derece veya daha yüksek AV bloğu ya da > 500 milisaniye QTc aralığıgösterirse, uzatılmış izlem (en az gece boyu izlem) gerçekleştirilmeli ve bulgular kaybolana kadardevam ettirilmelidir. Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun görülmesi de uzatılmışizleme (en az gece boyu izlem) yol açmalıdır.

Tedaviye ara verilme süresine ve fingolimod tedavisinin başlangıcından itibaren geçen zamana bağlı olarak, fingolimodun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV iletiüzerindeki etkiler yeniden görülebilir. Tedaviye ara verildiğinde, tedavi başlarken olduğu gibiyine aynı şekilde ilk doz gözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Fingolimod ile tedavi edilen yetişkin hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokart iskemisi işaretve belirtileri olmadığından emin olmalıdır. Miyokart iskemisi şüphesi varsa bir kardiyoloğuntavsiyesi istenmelidir.

Ciddi ritim bozuklukları veya önemli bradikardi riski nedeniyle, sino-atriyal kalp bloğu, semptomatik bradikardi öyküsü tekrarlayan senkop veya kardiyak arrest öyküsü olan hastalardaya da önemli QT uzaması (QTc>470 milisaniye [yetişkin kadın], QTc>460 milisaniye [kızçocuk] veya > 450 milisaniye [yetişkin erkek veya erkek çocuk]), kontrol edilemeyenhipertansiyonu veya şiddetli uyku apnesi olan hastalarda FİNGOLİTU kullanılmamalıdır (ayrıcabkz. Bölüm 4.3). Bu gibi hastalarda FİNGOLİTU ile tedavi ancak beklenen faydalar potansiyelrisklere ağır bastığı takdirde düşünülmelidir ve tedaviye başlanmadan önce en uygun izleme kararvermek için bir kardiyoloğun tavsiyesi alınmalıdır. Tedavi başlangıcı için en az gece boyuuzatılmış izlem önerilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil veya diltiazem) ya da kalp atım hızını düşürme olasılığı olan diğer ilaçlar (örn., ivabradin, digoksin,antikolinesteratik ilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalardafingolimod ile deneyim sınırlıdır. Fingolimod tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızınınyavaşlamasına da neden olduğundan Fingolimod ile bu ilaçların eşzamanlı kullanımı şiddetlibradikardiye veya kalp bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilave etkinedeniyle, bu ilaçları kullanmakta olan hastalarda FİNGOLİTU tedavisine başlanmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.5.). Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel risklere ağır bastığındaFİNGOLİTU tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedaviye başlamadan önce kalpatım hızını düşürme özelliği olmayan ilaçlara geçerken bir kardiyoloğun görüşü alınmalıdır. Eğerkalp atım hızını düşürücü ilaçlar kesilemiyorsa, bir kardiyoloğa danışılması, tedavi başlangıcı içinen az gece boyu süren uzatılmış gözlem önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Sayfa 5 / 34

Fingolimod, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia ve sınıfIII antiaritmik ilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ileilişkilendirilmiştir.

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1,25 veya 2,5 mg'lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ilesonuçlanmış olup, % 90 GA(güven aralığı)'nın üst sınırı <13,0 ms'dir. Fingolimod ve QTcIuzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut değildir. Fingolimod tedavisi ileilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışailişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QT uzamasıaçısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir.

Örneğin hipokalemi veya konjenital QT uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatan tıbbi ürünlerden kaçınmak en iyi yaklaşımdır.

Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkiler

Fingolimod, ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere hastaları enfeksiyon riskine açık hale getiren ve başta deride olmak üzere lenfomalar ve diğer malignitelergeliştirme riskini artıran bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahiptir. Hekimler hastaları,özellikle de eşzamanlı rahatsızlıkları veya önceki bir bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gibibilinen faktörleri olan hastaları dikkatle izlemelidir. Eğer bu riskten şüphe ediliyorsa, hekimtarafından tedavinin durdurulması olgu bazında değerlendirilmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.4“Enfeksiyonlar” ve “Kutanöz neoplazmalar” ve bölüm 4.8 “Lenfomalar”).

Enfeksiyonlar:

Fingolimodun temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin % 20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlüolarak lenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

FİNGOLİTU ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) ( son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak (3.ayda ve sonrasındaen az yılda bir kez) ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKSdeğerlendirmelerinin yapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/l değerindedoğrulanırsa, iyileşme görülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlak^{lenfosit sa}y^ımı <°^,2x1°^{9/l olan has}tala^rda fmgdim^. tedavici Mmştir

Sayfa 6 / 34

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden FİNGOLİTU tedavisine başlangıç ertelenmelidir.

FİNGOLİTU'nun immün sistem etkileri fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalardaetkili tanısal ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır. Ciddi olabilecek şüpheli bir enfeksiyonu olanbir hasta değerlendirilirken enfeksiyonların tedavisinde deneyimli bir hekime sevk edilmesidüşünülmelidir. Fingolimod tedavisi sırasında hastalara enfeksiyon semptomlarını doktorlarınaderhal bildirmeleri söylenmelidir.

Eğer hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse FİNGOLİTU tedavisine ara verilmesi düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Tedavinin bırakılmasından sonra fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle bu dönemde enfeksiyona karşı dikkatli olunmaya devam edilmelidir. Hastalara,fingolimod kesildikten sonra 2 aya kadar enfeksiyon belirtilerini bildirmeleri söylenmelidir.

Herpes viral enfeksiyonu:

FİNGOLİTU ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda herpes simpleks ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit, menenjit veyameningoensefalit vakaları meydana gelmiştir. Herpes ensefaliti, menenjit veya meningoensefalitortaya çıkarsa, FİNGOLİTU kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır.

FİNGOLİTU tedavisinden önce, hastaların varisellaya (suçiçeği) karşı bağışıklıklarının değerlendirilmesi gerekir. Fingolimod tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veyavarisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından testedilmelidir. FİNGOLİTU ile tedavi başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZVaşısı yapılmalı ve ardından FİNGOLİTU ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesinisağlamak için 1 ay ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kriptokok menenjiti:

Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi süresi sonrasında, bazıları ölümcül olan, kriptokok menenjiti (bir mantar enfeksiyonu) vakalarıbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kriptokok menenjiti ile uyumlu belirti ve semptomları (örn.konfüzyon, halüsinasyonlar ve/veya kişilik değişiklikleri gibi mental değişikliklerinin eşlik ettiğibaş ağrısı) olan hastalar derhal tanısal değerlendirmeden geçmelidir. Kriptokok menenjiti tanısıkonulduğu takdirde fingolimod tedavisine ara verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Eğerfingolimod tedavisine yeniden başlanması gerekiyorsa multidisipliner bir konsültasyonyapılmalıdır (örn.enfeksiyon hastalıkları uzmanı).

Sayfa 7 / 34

Progresif multifokal lökoensefalopati

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) pazarlama ruhsatından beri fingolimod tedavisi ile bildirilmektedir (bkz., Bölüm 4.8). PML ölümcül olabilecek ya da şiddetli maluliyet ilesonuçlanabilecek, John Cunnigham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.Geçmiş dönemde natalizumaba maruziyet olmaksızın, yaklaşık 2-3 yıllık monoterapi sonrasındaPML vakaları ortaya çıkmıştır. Tahmini riskin zaman içinde kümülatif maruziyet ile arttığıgörülmekle birlikte, tedavi süresi ile kesin ilişkisi bilinmemektedir. PML ile ilişkisi bilinennatalizumab ile daha önce tedavi görmüş hastalarda ilave PML vakaları ortaya çıkmıştır. PMLsadece bir JCV enfeksiyonunun varlığında meydana gelebilir. JCV testi yapılırsa, lenfopenininanti-JCV antikoru testinin doğruluğu üzerindeki etkisinin fingolimod ile tedavi edilen hastalardaaraştırılmadığı akılda bulundurulmalıdır. Ayrıca, negatif anti-JCV antikoru testinin daha sonraolabilecek JCV enfeksiyonu olasılığını ekarte etmediğine de dikkat edilmelidir. Fingolimod iletedavi başlatılmadan önce referans olarak bir başlangıç MRG'si çekilmelidir (genellikle 3 ayiçinde). Klinik belirtilerden veya semptomlardan önce MRG bulguları göze çarpabilir. RutinMRG sırasında (ulusal ve yerel önerilerle uyumlu olarak), hekimler PML'yi düşündürenlezyonlara dikkat etmelidir. MRG, PML açısından artmış risk taşıdığı düşünülen hastalardaartırılmış takip kapsamında dikkate alınabilir. Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda MRGbulgularına dayanan asemptomatik PML ve beyin omurilik sıvısında JCV pozitif DNA vakalarıbildirilmiştir. PML'den şüphe edilirse, derhal tanı amaçlı MRG çekilmeli ve fingolimod iletedavi PML ekarte edilene kadar askıya alınmalıdır.

İnsan papilloma virüs enfeksiyonu:

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodunimmünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileridikkate alınarak HPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakımstandardına göre Pap smear testi dahil kanser taraması önerilir.

Maküler ödem:

Fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların

%

0,5'inde özellikle tedavinin ilk 3-4 ayında görme kusuru ile birlikte olan veya olmayan maküler ödem geliştiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.8). Bu nedenle tedavi başlatıldıktan sonraki 3-4. ayda oftalmolojik bir değerlendirmeönerilmektedir. Hastalar FİNGOLİTU ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görmebozukluğu bildirirse, makülayı da içeren fundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

Üveit öyküsü olan hastalar ve diabetes mellituslu hastalar maküler ödem açısından artmış risk taşımaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Fingolimod eşlik eden diabetes mellitusu olan multipl sklerozhastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastaların FİNGOLİTUtedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri ve FİNGOLİTUtedavisi sırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Sayfa 8 / 34

Maküler ödemi olan hastalarda FİNGOLİTU tedavisine devam edilmesi araştırılmamıştır. Eğer hastada maküler ödem gelişirse FİNGOLİTU tedavisine devam edilmemesi önerilir.FİNGOLİTU tedavisinin bırakılıp bırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastayapotansiyel faydaları ve riskleri dikkate alınarak verilmelidir.

Karaciğer hasarı:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda başta alanin aminotransferaz (ALT) olmak üzere ve ayrıca gamma glutamil transferaz (GGT) ve aspartat transaminaz (AST)değerlerini de içeren hepatik enzimlerde artış bildirilmiştir. Karaciğer nakli ve klinik olarakönemli karaciğer hasarı gerektiren bazı akut karaciğer yetmezliği vakaları da bildirilmiştir.Belirgin şekilde yükselmiş serum karaciğer enzimleri ve total bilirubin de dahil karaciğer hasarıbelirtileri, ilk dozdan on gün sonra ortaya çıkmış ve ayrıca uzun süreli kullanımdan sonra dabildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, plasebo alan hastaların %1,9'u karşısında fingolimod 0,5 mgile tedavi edilen hastaların %8,0'ında ALT normal üst sınırın (NÜS) 3 katı veya daha fazla artışmeydana geldiği saptanmıştır. Fingolimod tedavisindeki hastaların %1,8'inde ve plasebokullanan hastaların %0,9'unda NÜS'ün 5 katı artışlar meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda,artış NÜS'ün 5 katını geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrarmaruziyet durumunda ALT değerinde artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodla ilişkiyidesteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedavi sırasında herhangi birzamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içinde görülmüştür. Serum transaminazdüzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür.

Fingolimod daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

Tedavi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğer transaminazları tedavinin 1, 3, 6,9 ve 12. ayında ve sonrasında FİNGOLİTU kesildikten 2 ay sonrasına kadar periyodik olaraktakip edilmelidir. Klinik semptomların yokluğunda, karaciğer transaminazları serum bilirubindeartış olmaksızın NÜS'ün 3 katından fazla ancak 5 katından az ise, daha fazla artış olupolmadığını belirlemek ve karaciğer disfonksiyonunun alternatif bir etiyolojisi olup olmadığınıanlamak için serum bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP) ölçümünü de içeren daha sık izlemeyapılmalıdır. Karaciğer transaminazları serum bilirubinindeki herhangi bir artışla ilgili olarakNÜS'ün en az 5 katı veya NÜS'ün en az 3 katı ise, FİNGOLİTU kesilmelidir. Karaciğer takibidevam ettirilmelidir. Serum seviyeleri normale dönerse (karaciğer fonksiyon bozukluğununalternatif bir nedeni keşfedilirse dahil), hastada dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesine dayalı^{olarak FİNGOLİTU} y^{eniden ba}şlatıla^bil^ir.

Sayfa 9 / 34

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğerenzimleri ve bilirubin derhal kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarınındoğrulanması durumunda tedavi bırakılmalıdır. Karaciğer hasarının belirti ve semptomları içinmakul bir alternatif etiyoloji belirlenmedikçe tedaviye devam edilmemelidir.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların FİNGOLİTU kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcutolmasa da, FİNGOLİTU önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkatgösterilmelidir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların FİNGOLİTU ile tedaviedilmesi durumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavibaşlatıldıktan yaklaşık 1 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllıkplasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0,5 mg kullanan hastaların % 6,5'inde,plasebo kullanan hastaların ise % 3,3'ünde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kanbasıncı FİNGOLİTU ile tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi (DLCO) ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEV₁) değerlerinde 1. ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, dozabağımlı azalmalar görülmüştür. FİNGOLİTU şiddetli solunum hastalığı, pulmoner fibrozisi vekronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda 0,5 mg dozda yetişkin hastalarda seyrek geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bildirilensemptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, değişken mental durum, görmebozuklukları ve nöbeti içermiştir. Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu semptomlarıgenellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, iskemik inme veya serebral hemorajiye dönüşebilir.Tanı ve tedavide bir gecikme kalıcı nörolojik sekele yol açabilir. Bu sendromdan şüphe edilirse,FİNGOLİTU bırakılmalıdır.

Sayfa 10 / 34

İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi:

Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab tedavilerinden fingolimod tedavisine geçirildiğinde fingolimodun etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği çalışmalar mevcutdeğildir. Hastalar bir başka hastalık modifiye edici tedaviden FİNGOLİTU'ya geçirildiğinde,hastalık reaktivasyonu riskini en aza indirirken ilave immün etkiden kaçınmak için diğertedavinin yarılanma ömrü ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin immünetkilerinin (örn. sitopeni) düzeldiğinden emin olmak için FİNGOLİTU başlatılmadan önce birtam kan sayımı önerilmektedir.

Hastalar genellikle interferon veya glatiramer asetattan FİNGOLİTU tedavisine doğrudan geçebilir.

Dimetil fumarat için arınma dönemi, FİNGOLİTU tedavisi başlatılmadan önce tam kan sayımının düzelmesi için yeterli olmalıdır.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın eliminasyonu, bırakılmasını takiben 2-3 aya kadar sürer.

Teriflunomid de plazmadan yavaş elimine olur. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü yokluğunda teriflunomidin plazmadan klirensi birkaç ay ila 2 yıl alabilir. Teriflunomid kısa ürünbilgisinde tanımlandığı şekilde hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü önerilmektedir ya daalternatif olarak arınma periyodu 3,5 aydan daha kısa olmamalıdır. Hastalar natalizumab veyateriflunomidden FİNGOLİTU'ya geçirildiğinde, potansiyel eşzamanlı immün etkilere dikkatedilmelidir.

Alemtuzumab yoğun ve uzun süren immünosupresif etkilere sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediğinden, alemtuzumab sonrasında FİNGOLİTU tedavisinin başlatılması, bu tedavininfaydaları net bir şekilde hasta için risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.

Kortikosteroidlerle eşzamanlı uzun süre tedavi kullanma kararı dikkatle değerlendirildikten sonra alınmalıdır.

Potent CYP450 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama:

Fingolimodun potent CYP450 indükleyicileri ile kombinasyonu dikkatle kullanılmalıdır. Sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Maligniteler Kutanöz maligniteler:

Fingolimod kullanan hastalarda bazal hücreli karsinom (BCC) ve malign melanom, skuamoz ^hücreli k^-sm^ ^Kap^osi ^{sarkomu ve Merkel} hünreli ^{karsinomu i}ç^{eren diğer kutanöz}Belge D₍ğeoplazmalaF6i^]löiM^]l^pştiU(Wkz^s Bölüm 48). Deri^Elteyofttarwa^:1fearşt^vd'fkkfet^'i- asitfümasTgettekir ve

Sayfa 11 / 34

tedaviye başlanırken ve sonrasında klinik muhakeme göz önünde bulundurularak 6 ila 12 ayda bir derinin medikal değerlendirmesi önerilir. Şüpheli lezyonların tespit edilmesi halinde hasta birdermatoloğa sevk edilmelidir.

Malign deri oluşumları yönünde potansiyel bir risk bulunduğundan, fingolimod ile tedavi edilen hastalar korunmasız bir şekilde güneşe maruz kalmaya karşı uyarılmalıdır. Bu hastalar UV-Bradyasyon veya PUVA-fotokemoterapi ile eş zamanlı fototerapi almamalıdır.

Lenfomalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında lenfoma vakaları olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen vakalar heterojen özellikte olup, esas olarak B hücresi ve T hücresi lenfomaları dahilolmak üzere non-Hodgkin lenfoma olmuştur. Kutanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides)vakaları gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücrelilenfoma vakası da gözlenmiştir. Lenfomadan şüpheleniliyorsa, tedavi kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Fetusla ilişkili risk sebebiyle fingolimod, gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedaviye başlanmadan önce çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar, fetusa olan bu risk hakkında bilgilendirilmeli, gebelik testinegatif olmalı, tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 2 ay süreyle etkinkontrasepsiyon kullanmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.3, 4.6 ve Hekim Bilgilendirme Paketimateryalindeki bilgi).

Tümefaktif lezyonlar

Pazarlama sonrası uygulamalarda MS relapsı ile ilişkili az sayıda tümefaktif lezyonlar bildirilmiştir. Şiddetli relaps vakalarında, tümefaktif lezyonları dışlamak için manyetik rezonansgörüntülemesi (MRG) yapılmalıdır. Tedavinin sonlandırılması, vaka bazlı, bireysel yarar veriskler göz önünde bulundurularak hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound):

Pazarlama sonrası uygulamalarda, fingolimod kullanımını bırakan bazı az sayıda hastada, hastalıkta şiddetli alevlenme gözlenmiştir. Bu genellikle fingolimodun sonlandırılmasındansonraki 12 hafta içerisinde meydana gelmiştir. Fakat fingolimodun sonlandırılmasından sonra 24haftaya kadar da bildirim alınmıştır. Bu sebeple fingolimod tedavisi sonlandırılırken dikkatliolunmalıdır. Eğer fingolimodun sonlandırılması gerekliyse, hastalık aktivitesinin son dereceyüksek bir biçimde yinelenme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır ve hastalar ilgili belirtilerve semptomlar ve uygun tedavinin başlatılması açısından izlenmelidir (Bkz. “Tedavinindurdurulması”).

Sayfa 12 / 34

Tedavinin durdurulması:

FİNGOLİTU ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (Bkz. Bölüm5.2). Bazı hastalarda tamamen iyileşmenin daha uzun sürebilmesine rağmen, çoğu hastadalenfosit sayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normal aralığına dönmektedir(Bkz. Bölüm 5.1). Bu süre içerisinde diğer tedavilere başlanması fingolimoda eşzamanlı birmaruziyetle sonuçlanacaktır. FİNGOLİTU'nun bırakılmasından hemen sonraimmünosupresanların kullanımı immün sistem üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenlede dikkat gösterilmelidir.

Rebound riskinden dolayı (bkz. “Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)” fingolimod tedavisinin sonlandırılması durumunda dikkatli olunmasıgerekir. FİNGOLİTU tedavisinin bırakılması gerekli görülüyorsa, bu süre boyunca hastalar olasırebound ile ilgili belirtileri için izlenmelidir.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda redistribüsyon nedeniyle kan lenfosit sayısını azalttığından, FİNGOLİTU ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunu değerlendirmek içinperiferik kan lenfosit sayımları kullanılamaz.

Dolaşımda mononükleer hücrelerin değerlendirmesini gerektiren laboratuvar testleri dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha büyük kan hacimleri gerektirmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili, erişkinlerdekine benzerdir ve dolayısıyla erişkinler için geçerli olan uyarılar ve önlemler pediyatrik hastalar için de geçerlidir.

Pediyatrik hastalara FİNGOLİTU reçete edilirken özellikle aşağıdakilere dikkat edilmelidir:

- İlk doz sırasında önlemlerin izlenmesi gerekir (Bkz. “Bradiaritmi”). Hastalar 0,25 mg günlükdozundan 0,5 mg günlük dozuna geçtiğinde de ilk doz için geçerli olanlarla aynı önlemlerönerilir.

- Kontrollü pediyatrik çalışma D2311'de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştırıldığında fingolimod ile tedavi edilen hastalarda nöbet, anksiyete, depresif duygudurumve depresyon daha yüksek bir insidans ile bildirilmiştir. Bu alt grup popülasyonunda dikkatgerekmektedir. (Bkz. bölüm 4.8'de “Pediyatrik popülasyon”).

- Fingolimod tedavisindeki pediyatrik hastalarda hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

- FİNGOLİTU tedavisine başlamadan önce pediyatrik hastaların geçerli bağışıklama kılavuzlarıdoğrultusunda tüm aşılarını tamamlamaları önerilir (Bkz. yukarıda “Enfeksiyonlar”).

- 10-12 yaş aralığında, 40 kg'ın altında ya da Tanner evrelemesi <2 olan çocuklarda çok sınırlı

^{veri mevcuttur (Bkz}. ^bölüm⁴b§_gveü⁵e¹⁾ei^Klnk^â^lı§mâyaa„aitr^bilgⁱⁿⁱⁿ ç°^{k sınırh olması nedeni}y^le

Bdge Dcbu alt gruplarda fdMatpreftmekttdruy^⁰ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 13 / 34

- Pediyatrik popülasyonda uzun süreli güvenlilik verileri mevcut değildir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif (kortikosteroidler dahil) veya immün düzenleyici tedaviler ilave immün sistem etkilerini artırma riski nedeniyle eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm4.3 ve Bölüm 4.4).

Hastalar natalizumab, teriflunomide veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili tedavilerden geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri, İmmünosupresanlarla önceki tedavi). Multipl skleroz klinik çalışmalarında, kısa birkortikosteroid kürünün eşzamanlı olarak uygulanması, genel enfeksiyon oranını artırmamıştır.

Aşı:

Fingolimod ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabileceğinden, bu durumdan kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışmasında atenolol ile birlikte kullanıldığında, fingolimodtedavisinin başlangıcında kalp hızında %15 ilave azalma meydana gelmiş olup, bu, diltiazem ilegörülmeyen bir etkidir. Kalp hızı üzerindeki potansiyel ilave etkilerden dolayı beta blokörleriveya kalp hızını azaltabilecek sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanalı blokörleri (verapamilveya diltiazem gibi), ivabradin, digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpin gibi diğermaddeleri kullanan hastalarda FİNGOLİTU ile tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).Bu tip hastalarda FİNGOLİTU ile tedavi dikkate alınırsa, kalp hızını düşürmeyen tıbbi ürünleregeçiş konusunda bir kardiyologla konuşulmalı veya kalp hızını düşüren ilaç durdurulamazsatedavinin başlangıcında uygun takip, en azından bir gecelik takip önerilmektedir.

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimod başlıca CYP4F2 ile metabolize edilir. CYP3A gibi diğer enzimler de, özellikle güçlü CYP3A4 indüksiyonu durumunda metabolizmasına katkıda bulunabilir. Taşıyıcı proteinleringüçlü inhibitörlerinin fingolimoda di spozisy onunu etkilemesi beklenmemektedir. Fingolimodunketokonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması CYP4F2 inhibisyonu ile fingolimod ve fingolimodfosfat maruziyetinde (EAA) 1,7 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. CYP3A4'ü inhibe edenmaddelerle (proteaz inhibitörleri, azol anti-fungalleri, klaritsomisin veya telitromisin gibi bazımakrolidler) dikkat gösterilmelidir.

Sayfa 14 / 34

Kararlı durumda günde iki kez 600 mg karbamazepin ve tek bir doz fingolimod 2 mg'ın eşzamanlı olarak uygulanması fingolimodun ve metabolitinin EAA değerini yaklaşık %40azaltmıştır. Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ve St. John's wort (sarı kantaron) gibidiğer güçlü CYP3A4 enzim indükleyicileri fingolimod ve metabolitinin EAA değerini en azındanbu boyutta azaltabilir. Bu potansiyel olarak etkililiği bozabileceğinden, eşzamanlı olarakuygulanmasında dikkat gösterilmelidir. Öte yandan sarı kantaron ile eşzamanlı uygulamaönerilmemektedir.

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri ile veya başlıca taşıyıcı proteinlerin substratları ile metabolizması etkilenen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.

Fingolimodun siklosporin ile eşzamanlı olarak uygulanması siklosporin veya fingolimod maruziyetinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle, fingolimodun CYP3A4 substratlarıolan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini değiştirmesi beklenmemektedir.

Fingolimodun oral kontraseptifler (etinilöstradiol ve levonorgestrel) ile eşzamanlı olarak uygulanması ile oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir değişiklik görülmemektedir. Diğerprogestajenleri içeren oral kontraseptifler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır, ancakfingolimodun maruziyeti üzerinde bir etki gösterecekleri beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fingolimod kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu sebeple, tedavinin başlatılmasından önce çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda negatif bir gebelik test sonucu mevcut olmalıdır ve fetüse gelebilecek^ciddi ri^{sk hakkında hastalara danı}ş^manlı^{k sağlan}ra.^alıdn\ Te^mm ^{sonlandırılmasından sonra}fingolimodun vücuttan elimine olmasının yaklaşık 2 ay sürmesi sebebiyle, çocuk doğurma

Sayfa 15 / 34

potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve FİNGOLİTU'un sonlandırılmasından sonra 2 ay süreyle etkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.4).

Hekim Bilgilendirme Paketinde de bu spesifik önlemler hakkında bilgiler yer almaktadır. Kadın hastalara fingolimod reçete edilmeden önce ve tedavi sırasında bu önlemler uygulanmalıdır.

Gebelik planlandığı için fingolimod tedavisi sonlandırıldığında hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Pazarlama sonrası veriler gebelik sırasında fingolimod kullanımının majör konjenital malformasyon riskini, genel popülasyona kıyasla 2 kat artırdığını ortaya çıkarmıştır (%2-3-EUROCAT).

Aşağıda belirtilen majör malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:

- Atriyal ve ventriküler septal defektler, Fallot tetralojisi gibi konjenital kalp hastalıkları

- Renal anormallikler

- Kas iskelet sistemi anomalileri

Fingolimodun doğum sancısı ve doğum üzerine olan etkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında fetal kayıp ve organ defektleri (bilhassa persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septal defekt) dâhil olmak üzere üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).Ayrıca fingolimoddan etkilenen reseptörün (sfingozin-1-fosfat reseptörü) embriyogenezsırasında vasküler oluşuma dâhil olduğu bilinmektedir.

Sonuç olarak fingolimod gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Fingolimod kullanımı gebelik planlamasından 2 ay önce sonlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer bir kadın tedavisırasında gebe kalırsa, fingolimod sonlandırılmalıdır. Fetüse gelebilecek zarara ilişkin risklerhakkında hastalara danışmanlık sağlanmalı ve ultrasonografi yapılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde fingolimod ile tedavi edilen hayvanlarda, fingolimod süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde fingolimoddan kaynaklanan ciddi advers ilaçreaksiyonlarına ilişkin potansiyel risk nedeniyle, FİNGOLİTU kullanan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler fingolimodun azalmış fertiliteye ilişkin artmış bir risk ile ilişkili olmayacağını düşündürmektedir.

Sayfa 16 / 34

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FİNGOLİTU'nun araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Ancak fingolimod ile tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. FİNGOLİTU tedavisi başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleriönerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Bradiaritmi).

4.8. İstenmeyen etkiler

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans >%10) baş ağrısı (%24,5), hepatik enzim artışı (%15,2), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (%11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır (%10,0).

FİNGOLİTU ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmeyen (eldeki veriler ilebilinemeyen). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine görederecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit

Yaygın: Bronşit, Herpes virus enfeksiyonları, Tinea versicolor Yaygın olmayan: Pnömoni

Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)**, Kriptokok enfeksiyonları**

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış ııeoplazıııalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın: Bazal hücreli karsinom

Yaygın olmayan****: Malign melanom****

Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom****

Çok seyrek****: Kaposi sarkomu****

Bilinmiyor***: Merkel hücreli karsinom***

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi***, Periferik ödem***

Sayfa 17 / 34

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları***

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, migrenYaygın olmayan: Nöbet

Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu (PRES)*

Bilinmiyor***: FİNGOLİTU'un sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi***

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görüş Yaygın olmayan: Maküler ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu***

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın olmayan***: Bulantı***

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor***: Akut karaciğer yetmezliği***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı

Sayfa 18 / 34

Kas-iskelet bozuklıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı Yaygın: Miyalji, artralji

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (alanin transaminaz, gama glutamiltransferaz, aspartat transaminazda artış)

Yaygın: Kilo kaybı***, kan trigliseritleri artışı Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma

* Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır.

**Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

***Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers ilaç reaksiyonları.

****Sıklık kategorisi ve risk değerlendirmesi, tüm klinik çalışmalarda 24.000'in üzerindeki hastanın 0,5 mg fingolimoda tahmini maruziyetine dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0,5 mg dozdaki genel enfeksiyon (% 65,1) oranı plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak başta bronşit ve daha az oranda herpes enfeksiyonu ve pnömoniolmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonları, fingolimod ile tedavi edilen hastalarda daha yaygınbulunmuştur.

0,5 mg dozda dahi, ölümcül sonuca sahip bazı disemine herpes enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası ortamda, viral (örn., varisella zoster virüsü [VZV], Progresif Multifokal Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü [JCV], herpes simpleks virüsü [HSV]),fungal (örn., kriptokok menenjitine neden olan kriptokoklar) veya bakteriyel (örn., atipikmikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül de olabilen, enfeksiyonvakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodunimmünsupresif özellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileri^{dikkate alınarak HPV}'y^{e kar}ş^{ı a}şı^lamamn göz ^önünd^{e bulundurulması} g^ddr ^Bakım

^Belg^e DaffatadaMına ^ö¥e¹Pap^Csffleârtesti^Sdahif^]kafeser taraması Merifei ^:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sayfa 19 / 34

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg'lık önerilen fingolimod dozu ile tedavi edilen hastaların

%%

1,1'indemeydana gelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birliktediğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Makülerödem genellikle ilacın bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir. Tekraruygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık % 0,6'ya karşı üveit öyküsü varlığında % 17).

Fingolimod diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında fingolimod 2,5 mg ve 5 mg ile tedavimaküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslumultipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir(Bkz. Bölüm 4.4).

Bradiaritmi:

Tedavinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 12-13 atışlık azalmalarla dozertesi 6 saatte görülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan yetişkin hastalarda dakikada 40 atışaltındaki, pediyatrik hastalarda dakikada 50 atış kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızıkronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikleasemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyıiçeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlaryaşamıştır.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin ve pediyatrik hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG'de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkin klinikçalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7'sinde, intramüsküler interferonbeta-1a tedavisindeki hastaların %2,8'inde ve plasebo kolundaki hastaların %1,6'sındagörülmüştür. İkinci derece atriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindeki erişkinhastaların %0,2'sinden azında tespit edilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, fingolimodun ilk^{dozunu izle}y^{en altı saatlik izlem} periy°du ^sı^rasında g^eçid_:ı k^{endiliğinden düzelen AV tam} W°^ğaBelge Dc^işkinKiztelevakaia^gözlenMiştirkBuhasfalar keidMğittdefrdüaelmiştirrfKfinrkçafışmalarda ve

Sayfa 20 / 34

pazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişim gerekmemişse de, yapılan klinikçalışmalarda 0,5 mg doz kullanan bir hasta asemptomatik ikinci derece Mobitz I atriyo-ventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda,eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Bu tipolayların fingolimod ile olan ilişkisi kesin değildir.

Kan basıncı:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik ortalamaartışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. Fingolimod 0,5 mgkullanan hastaların

%%Karaciğer fonksiyon testleri:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin ve pediyatrik hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinikçalışmalarda, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilmiş hastaların %8,0 ve %1,8'i, ALT'ninserumdaki düzeylerinde sırasıyla >3x ULN ve >5x ULN olmak üzere asemptomatik yükselmeyaşamıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerindenüksler görülmüş olup, bu durum fingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalardatransaminaz yükselmeleri tedavi herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk12 ay içinde görülmüştür. ALT düzeyleri fingolimod tedavisi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ayiçinde normale dönmüştür. >5x NÜS ALT artışları olan ve fingolimod tedavisine devam eden azsayıda hastada (1,25 mg'da N=10, 0,5 mg'da N=2), ALT düzeyleri yaklaşık 5 ay içerisindenormale dönmüştür (ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Karaciğer fonksiyonu).

Sinir sistemi bozuklukları:

Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5,0 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler, veakut yaygın ensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda fingolimod kullanımı ile status epileptikus ^{dahil nöbet vakaları bildiril}m^işt^ir.

Sayfa 21 / 34

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir.

Solunum sistemi:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) değerlerinde 1. ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör doza bağımlı azalmalargörülmüştür. 24. ayda, öngörülen FEV1 yüzdesinde başlangıç değerlerine göre meydana gelenazalma fingolimod için % 2,7 ve plasebo için

%Lenfomalar:

Gerek klinik çalışmalarda gerekse pazarlama sonrası dönemde, ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma dahil olmak üzere farklı türlerde lenfoma vakaları söz konusu olmuştur. Klinik çalışmalarda lenfoma olgularının insidansı (B hücreli ve T hücreli),genel popülasyonda beklenenden daha yüksek olmuştur. Pazarlama sonrası dönemde kütanöz Thücreli lenfoma (mikozis fungoides) vakaları da dahil, bazı T hücreli lenfoma vakaları dabildirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Maligniteler).

Hemofagositik sendrom:

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda bir enfeksiyon bağlamında çok seyrek olarak ölümcül sonuca sahip hemofagositik sendrom (HPS) bildirilmiştir. HPS enfeksiyonlar, immünosupresyonve çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olarak tarif edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kontrollü çalışma D2311'de (bkz. bölüm 5.1), günlük 0,25 mg veya 0,5 mg Fingolimod alan pediyatrik hastalarda (10 ila 18 yaş altı) güvenlilik profili yetişkin hastalarda görülenlerebenzerdir. Buna rağmen bu çalışmada daha fazla nörolojik ve psikiyatrik bozukluk gözlenmiştir.Klinik çalışmaya ait bilginin çok sınırlı olması nedeniyle bu alt grupta dikkatli olmak gerekir.

Pediyatrik çalışmada, nöbet vakaları fingolimod ile tedavi edilen hastaların %5,6'sı ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %0,9'unda bildirilmiştir.

Multipl skleroz popülasyonunda depresyon ve anksiyetenin daha yüksek sıklıkla meydana geldiği bilinmektedir. Fingolimod ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda depresyon ve anksiyetebildirilmiştir.

Fingolimod tedavisindeki pediyatrik hastalar hafif, izole bilirubin artışları kaydedilmiştir.

Sayfa 22 / 34

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tekli dozlar sağlıklı yetişkin gönüllülerde önerilen dozun (0,5 mg) 80 katına kadar tolere edilebilmiştir. 6 gönüllüden 5'i 40 mg'da küçük çaplı hava yolları (iç çapı <2 mm olanbronşioller) reaktivitesi ile klinik olarak tutarlı hafif nefes darlığı veya rahatsızlığı bildirmiştir.

Fingolimod, tedavi başlangıcı ile birlikte bradikardiye neden olabilmektedir. İlk dozu takiben kalp hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve 6 saat içinde en üst düzeylerdir. Fingolimodnegatif kronotropik etkisi 6 saatten sonra da devam eder ve tedavinin sonraki günlerinde giderekhafifler (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.4). Yavaş atriyoventriküler iletime dair bildirimler vemünferit olarak geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok bildirimleri söz konusu olmuştur(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Eğer doz aşımı, FİNGOLİTU'ya ilk maruziyeti içeriyorsa, hastaların kesintisiz (gerçek zamanlı) EKG ile izlenmesi ve en azından ilk 6 saat süresince kalp hızı ve kan basıncının saat başıölçülmesi önemlidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ek olarak, 6 saat sonrasında kalp hızı yetişkinlerde<45 bpm, 12 yaş ve üzerindeki hastalarda <55 bpm, 10 ile 12 yaş arasındaki hastalarda <60 bpm ise ya da ilk dozdan 6 saat sonraki EKG ikinciderece veya daha yüksek dereceli AV bloğu ya da >500 milisaniye QTc aralığı gösteriyorsa,izlem, en az gece boyu olmak üzere ve bulgular kaybolana kadar uzatılmalıdır. Herhangi birzamanda üçüncü derece AV bloğunun gelişmesi sonucunda da izlem süresi en az gece boyuolacak şekilde uzatılmalıdır.

Fingolimodun vücuttan anlamlı ölçüde uzaklaştırılması için diyaliz veya plazma değişimi yöntemleri etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA27

Sayfa 23 / 34

Etki mekanizması:

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif metaboliti fingolimod-fosfata metabolize edilir. Fingolimod-fosfat düşük nanomolarkonsantrasyonlarda lenfositlerde bulunan sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörü 1'e bağlanır vemerkezi sinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörü 1'e bağlanmak üzerekolaylıkla kan beyin bariyerini geçer. Lenfositlerdeki SIPR'nin fonksiyonel bir antagonisti olarakfingolimod-fosfat lenfositlerin lenf nodlarından çıkış kapasitesini engelleyip, lenfositlerinsayısının azalmasından ziyade redistribüsyonuna neden olur. Bu redistribüsyonun sinirenflamasyonu ve sinir dokusu hasarı ile ilişkili olan patolojik lenfosit hücrelerinin (pro-enflamatuvar Th17 hücreleri dahil) merkezi sinir sistemine (MSS) infiltrasyonunu azalttığıhayvan deneylerinde gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları ve in vitro deneyler fingolimodun multiplskleroz üzerinde ayrıca nöral hücrelerdeki S1P reseptörleri ile etkileşim aracılığıyla da faydalıetkiler sergileyebildiğini göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler: İlk 0,5 mg'lık fingolimod dozu uygulamasından sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık

%

75'ine kadar azalır. Devam edengünlük doz uygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devam edip, yaklaşık500 hücre/pL'lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık % 30'una ulaşır.Hastaların yüzde on sekizi en az bir durumda 200 hücre/pL altındaki en düşük değere ulaşmıştır.Kronik günlük doz uygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T ve B lenfositlerininçoğunluğu lenfoid organlardan düzenli olarak geçmekte olup, bunlar fingolimoddan etkilenenbaşlıca hücrelerdir. T lenfositlerinin yaklaşık % 15-20'si periferik immün sistem hakkında bilgiveren önemli hücreler olan bir efektör hafıza fenotipine sahiptir. Bu lenfosit alt kümesi tipikolarak lenfoid organlara geçmediğinden fingolimoddan etkilenmez. Periferik lenfosit sayısıartışları fingolimod tedavisinin durdurulduğu günler içinde belirgin olup, tipik olarak normalsayısına bir ila iki ay içinde ulaşılır. Kronik fingolimod doz uygulaması nötrofil sayısındabaşlangıcın yaklaşık % 80'ine kadar hafif bir azalmaya yol açar. Monositler fingolimoddanetkilenmez.

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya neden olur (Bkz. Bölüm 4.4 Bölüm 4.8). Kalp atım hızı birinci günden sonra kademeli olarakartar, kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıç düzeylerine döner. Kalp hızına ilişkin diürnalvaryasyon ve egzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonom yanıtları fingolimod tedavisindenetkilenmez. Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyal erken kasılmalarda bir artışgörülmekle birlikte atriyal fibrilasyon/çarpıntı veya ventriküler aritmi veya ektopi oranında birartış görülmez. Fingolimod tedavisi kardiyak çıkışta bir azalma ile ilişkili değildir. Kalp hızındafingolimod tarafından indüklenen bir azalma atropin, izoprenalin veya salmeterol ile geridöndürülebilir.

Sayfa 24 / 34

S1P4 kısmen bu etkiye katkıda bulunuyor olabilir fakat lenfoid tükenmeden sorumlu başlıca reseptör değildir. Bradikardi ve vazokonstrüksiyonun etki mekanizmaları gine domuzlarında veizole tavşan aortunda ve koroner arterde de in vitro olarak çalışılmıştır. Bradikardiye birincilolarak içe doğrultucu potasyum kanalının aktivasyonunun veya içe doğrultucu olan K+ kanalıtarafından aktive edilen G proteininin (IKACh/GIRK) ve böylelikle vazokonstriksiyona Rhokinaz ve kalsiyum bağımlı bir mekanizmanın aracılık ediyor olabileceği sonucuna varılmıştır.

İki hafta boyunca 0,5 ve 1,25 mg'lık tekli veya çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, hava yolu direncinde zorlu vital kapasite(FEVı) ve zorlu ekspiratuar hacim (FEF) 25-75 ileölçülen tespit edilebilir bir artışla ilişkilendirilmemektedir. Ancak, >5 mg'lık tekli fingolimoddozları (önerilen dozun 10 katı), hava yolu direncinde doza bağımlı bir artışlailişkilendirilmektedir. 0,5 mg, 1,25 mg veya 5 mg'lık çoklu dozlarla uygulanan fingolimodtedavisi, oksijenlenmede bozulma veya egzersiz esnasında oksijen desatürasyonu veyametakoline karşı hava yolu duyarlılığında artışla ilişkilendirilmemektedir. Fingolimod tedavisigören gönüllüler, inhale beta- agonistlere normal bir bronkodilatör yanıt vermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Fingolimodun etkililiği relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) yetişkin hastalarda günde bir kez 0,5 mg ve 1,25 mg'lık fingolimod dozlarının değerlendirildiği iki çalışmada gösterilmiştir.Her iki çalışma da önceki 2 yılda >2 relaps veya önceki yıl boyunca >1 relaps yaşayan yetişkinhastalardan oluşmuştur. Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skoru (EDSS) 0 ve 5,5 arasındadır.Aynı yetişkin hasta popülasyonunu hedef alan üçüncü bir çalışma fingolimodunruhsatlandırılmasından sonra tamamlanmıştır.

Çalışma D2301 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya glatiramer asetat kullanmamış ve en azından önceki 6 ayda herhangi bir doz natalizumabkullanmamış tekrarlayan-düzelen tip multipl sklerozlu yetişkin hastalarda 2 yıllık, randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, 1272 katılımcılı (425 hasta 0,5 mg, 429 hasta 1,25 mg, 418 hasta plasebo)bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalama değerler: 37yaş, 6,7 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında anlamlı birfark görülmemiştir.

Sayfa 25 / 34

Bu çalışmanın bulguları

Tablo 1

'de gösterilmektedir.

Tablo 1:Çalışma D2301(FREEDOMS):Ana sonuçlar

Fingolimod 0,5 mg Plasebo Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) 0,18** 0,40 24. ayda atak yaşamadan kalan hasta yüzdesi % 70** % 46 3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerleme riski yüzdesit Tehlike oranı (% 95GA) % 17 0,70 (0,52, 0,96)* % 24 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) 24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,2) ** 0,0 (1,1) 24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama) -0,7 (-0,8) ** -1,0 (-1,3) t Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001, *p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

24 aylık çekirdek FREEDOMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2301E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 920 hasta girmiştir (n=331 0,5mg'a devam etmiş, 289 hasta 1,25 mg'a devam etmiş, 155 hasta plasebodan 0,5 mg'a geçirilmişve 145 hasta plasebodan 1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (36. ayda) 856 hasta (%93) halenkayıtlı haldedir. 24 ve 36. aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'dakalmış hastalar için yıllık relaps oranı (ARR) 0.17'dir (çekirdek çalışmada 0.21). Plasebodanfingolimod 0,5 mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0.22'dir (çekirdek çalışmada 0.42).

Çalışma D2309 (FREEDOMS II) [194] Çalışma D2301'inkine (FREEDOMS) benzer bir tasarıma sahiptir: önceki en az 3 ayda inteferon-beta ya da glatiramer asetat kullanmamış veönceki en az 6 ayda natalizumab kullanmamış relapsta remisyonda seyreden multipl sklerozluhastalarda yürütülen replike 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 1083 katılımcılı (358hasta 0,5 mg, 370 hasta 1,25 mg, 355 hasta plasebo) bir Faz III çalışmadır. Veritabanıkarakteristikleri için ortalama değerler: 41 yaş, 8,9 yıl hastalık süresi ve 2,5 EDSS skorudur. Buçalışmanın bulguları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Sayfa 26 / 34

Tablo 2: Çalışma D2309 (FREEDOMS II) Klinik ve MRG Bulguları

Fingolimod 0,5 mg Plasebo Klinik sonlanım noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,21** 0,40 24. ayda relapssız kalan hasta yüzdesi % 71,5** % 52,7 3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerleme riski yüzdesij Tehlike oranı (% 95GA) % 25 0,83 (0,61, 1,12) % 29 MRG sonlanım noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) 24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) 24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama) -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) t Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS'li hastalarda 1 yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü, 1280 katılımcılı (429hasta 0,5 mg, 420 hasta 1,25 mg, 431 hasta haftada 1 defa 30 gg interferon beta-1a intramüskülerenjeksiyon) bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalamadeğerler: 36 yaş, 5,9 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. Bu çalışmanın bulguları Tablo3'de gösterilmektedir. Çalışma bitiş noktalarına göre 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında anlamlı birfark görülmemiştir.

Tablo 3:Çalışma 2'ye İlişkin Klinik Bulgular ve^ MRG Bulguları

Fingolimod 0,5 mg İnterferon beta-1a, 30 dg Klinik Sonlanım Noktaları Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası) 0,16** 0,33 12. ayda relapssız kalan hasta yüzdesi % 83** % 71 3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerleme riski yüzdesij Tehlike oranı (% 95GA) % 60,71 (0,42, 1,21) % 8 MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama) 0,0 (1,7)** 1,0 (2,6) 12. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı Bu T>elge, güvemi elektronik imza ı (°rtakamaık 0,0 (0,2)** le imzalanmıştır. >elge Takip Adresi:https://www.turkiv< 0,0 (0,5) i. gov.tr/saglik-titck-ebvs

Sayfa 27 / 34

12 aylık çekirdek TRANSFORMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2302E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 1030 hasta girmiş ancak buhastalardan 3'ü tedavi almamıştır (n=356 0,5 mg'a devam etmiş, 330 hasta 1,25 mg'a devametmiş, 167 hasta interferon beta-1a'dan 0,5 mg'a geçirilmiş ve 174 hasta interferon beta-la'dan1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (24. ayda) 882 hasta (%86) halen kayıtlı haldedir. 12 ve 24.aylar arasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmış hastalar için yıllıkrelaps oranı (ARR) 0.20'dir (çekirdek çalışmada 0.19). İnterferon beta-la'dan fingolimod 0,5mg'a geçiş yapan hastalar için ARR 0.33'tür (çekirdek çalışmada 0.48).

Çalışma D2301 (FREEDOMS) ve D2302'ye (TRANSFORMS) ilişkin toplanmış bulgular cinsiyet, yaş, önceki multipl skleroz tedavisi, başlangıçtaki hastalık etkinliği veya özürlülükdüzeyleri ile tanımlanan alt gruplarda karşılaştırma ajanına kıyasla yıllık atak oranına ilişkintutarlı bir azalmayı göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 0,25 mg veya 0,5 mg fingolimod dozlarının (vücut ağırlığı ve maruziyet ölçümlerine dayalı olarak seçilmiş doz) etkililiği ve güvenliliği relapsing remitting seyredenmultipl sklerozlu 10 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir.

Çalışma D2311 (PARADIGMS) 10 ila 18 yaş arasındaki 215 hasta ile (fingolimod n=107, haftada bir kez intramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-1a 30 pg n=108) 24 aya varan esneksüreli çift kör, çift plasebo, aktif kontrollü bir çalışmadır.

Başlangıç özellikleri için medyan değerler: 16 yaş, medyan hastalık süresi 1,5 yıl ve EDSS skoru 1,5. Hastaların çoğu Tanner evrelemesi > 2 (%94.4) ve >40 kg'dır (%95.3). Toplamda hastaların180'i (%84) çekirdek fazı çalışma ilacı tedavisinde tamamlamıştır (n=99 [%92.5] fingolimodkolunda, 81'i ise [%75] interferon beta-1a kolunda). Sonuç bulguları Tablo 4'te gösterilmektedir.

Sayfa 28 / 34

Tablo 4: Çalışma D2311 (PARADIGMS): Ana bulgular

Fingolimod 0,5 mg veya 0,25 mg İnterferon beta-1a, 30 ^g Klinik Sonlanım Noktaları N= 107 N= 107# Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası) Relatif düşüş (yüzde) 0,122*** ' 81,9 0,675 24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi % 85,7*** %38,8 Özürlülük progesyonu riski | Tehlike oranı (% 95GA) (3 ay doğrulanmış) 0,23 (0,08, 0,66)** MRG Sonlanım Noktaları Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının yıllık medyanı n=106 n=102 Uyarlanmış ortalama 4,393*** 9,269 Relatif düşüş (yüzde) 52,6 24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama) n=105 n=95 Uyarlanmış ortalama 0,436*** 1,282 Relatif düşüş (yüzde) 66,0 Başlangıçtan 24.aya beyin hacmindeki değişiklikliğin yıllık oranı n=96 -0,80 t Taban çizgisi=0 ise, EDSS'de 1,5 puanlık artış olarak tanımlanan özürlülük ilerlemesi; Taban çizgisi= 1-5 dahil ise EDSS'de 1 puanlık artış; Taban çizgisi > 5,5 ise, EDSS'de 0,5puanlık artış olarak tanımlanır, 3 ay sonra doğrulandı. # İnstramüsküler enjeksiyon ile interferon beta-la almak için randomize edilen bir hasta, çift dummy ilacı yutmayı başaramadı ve çalışmadan çıkarıldı. Hasta tam analiz ve güvenliksetinden çıkarıldı. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 İnterferon beta-1a kıyasla Klinik sonlanım noktarın tüm analizleri tam analiz setindeydi.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Farmakokinetik veriler sağlıklı yetişkin gönüllülerden, yetişkin böbrek nakli hastalarından ve yetişkin multipl skleroz hastalarından elde edilmiştir.

Etkililikten sorumlu farmakolojik aktif metabolit fingolimod fosfattır.

Emilim:

Fingolimod emilimi yavaş (tmaks 12-16 saat) ve fazladır (>% 85, idrara çıkan radyoaktivite miktarı ve feçesteki metabolit miktarına dayalı olarak). Görünür mutlak oral biyoyararlanımyüksektir (% 93).

Sayfa 29 / 34

Besin alımı fingolimodun Cmaks veya maruziyetini (EAA) değiştirmemektedir. Fingolimod fosfatın Cmaks değeri %34, düşmüş fakat EAA değişmemiştir. Bu nedenle FİNGOLİTUöğünlerden bağımsız olarak alınabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Kararlı durum kan konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 1 ila 2 ay içinde erişilir ve kararlı durum düzeyleri başlangıç dozundan yaklaşık 10 kat daha büyüktür.

Dağılım:

Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde, kan hücrelerinin % 86'lık fraksiyonu ile yüksek derecede dağılır. Fingolimod-fosfat kan hücrelerinde <% 17'lik daha küçük bir dağılıma sahiptir.Fingolimod ve fingolimod-fosfat yüksek derecede proteine bağlıdır (>% 99,7). Fingolimod vefıngolimod-fosfatın proteine bağlanması renal veya hepatik bozuklukla değişmemektedir.

Fingolimod yaklaşık 1200±260 L'lik bir dağılım hacmi ile vücut dokularına geniş ölçüde dağılır.

Radyoiyodo-işaretli fingolimod ile tekli intravenöz doz alan dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma, fingolimodun beyne girdiğini göstermiştir. Kararlı durumda 0,5 mg/gün fingolimodkullanan multipl sklerozlu 13 erkek hastada yürütülen bir çalışmada, seminal ejakülattakifingolimod (ve fingolimod-fosfat) miktarı uygulanan dozdan (0,5 mg) >10.000 kat daha düşüktür.

Biyotransformasyon:

Fingolimod insanlarda geri dönüşümlü stereo-seçici fosforilasyon ile farmakolojik olarak aktif (S)-enantiomeri fingolimod fosfata dönüştürülür. Fingolimod başlıca CYP4F2 ve muhtemelendiğer izoenzimlerle katalizlenen oksidatif biyotransformasyon ve ardışık olarak inaktifmetabolitlere yağ asidi benzeri parçalanma ile elimine edilir. Fingolimodun farmakolojik olarakinaktif non-polar seramid analogları da gözlenmiştir. Fingolimod metabolizmasına dahil olanbaşlıca enzim kısmen tanımlanmış olup, CYP4F2 ya da CYP3A4'tür.

Tekli oral [14C] fingolimod uygulamasını takiben, doz sonrası 34. güne kadar toplam radyo-işaretli bileşenlerin EAA'sına sağladıkları katkıya göre belirlenmiş kandaki majör fingolimod ile ilişkili bileşenler fingolimodun kendisi (%23), fingolimod fosfat (%10) ve inaktif metabolitlerdir(M3 karboksilik asit metaboliti %8, M29 seramid metaboliti %9 ve M30 seramid metaboliti %7).

Eliminasyon:

Fingolimod kan klerensi 6,3±2,3 l/saattir ve ortalama belirgin terminal yarılanma ömrü (t1/2) 6-9 gündür. Fingolimod ve fingolimod fosfatın kan düzeyleri terminal fazda paralel olarak azalır, buda, her ikisi için de benzer yarılanma ömrüne yol açar.

Oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık %81'i inaktif metabolitler olarak yavaş olarak idrarla ^atılır. ^Fing°^{limod ve} fmg^olim°d ^{fosfat idrarl}a. atılmaz ancak ^bunlar ^her Mri ^d°^zun %^2,5'm^den

Sayfa 30 / 34

azını temsil eden miktarlarla feçesteki başlıca bileşenlerdir. 34 gün sonra uygulanan dozun geri kazanımı %89'dur.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Fingolimod ve fıngolimod-fosfat konsantrasyonları fingolimod 0,5 mg veya 1,25 mg'ın günde bir kez uygulanan çoklu dozlarından sonra dozla orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, Etnik Köken ve Böbrek yetmezliği:

Fingolimod ve fingolimod fosfatın farmakokinetiği, erkeklerde ve kadınlarda, farklı etnik kökene sahip hastalarda veya hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda farklılık göstermez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B, C) olan gönüllülerde değerlendirildiğinde tekli doz fingolimodun farmakokinetiği (1 veya 5 mg)fingolimod Cmaks'ı üzerinde herhangi bir değişiklik göstermezken EAA'da sırasıyla

%%

44ve % 103'lük bir artış göstermiştir. Sanal eliminasyon yarılanma ömrü hafif karaciğeryetmezliğinde değişmezken, orta şiddetli ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde % 50 uzamaktadır.Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda, fingolimod fosfat Cmaksdeğerini %22 azaltmış ve EAA değerini %38 artırmıştır. Fingolimod-fosfatın farmakokinetiğihafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Karaciğeryetmezliği fingolimod ve fingolimod- fosfatın parçalanmasında değişikliklere yol açmış olsa da,bu değişikliklerin boyutu fingolimod dozunun hafif ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B) olan hastalarda ayarlanmasına gerek olmadığını düşündürmektedir. Ancakdikkatli olunmalıdır. Fingolimod şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olanhastalarda kullanılmamalıdır.

Pediatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda (10 yaş ve üzeri) fingolimod-fosfat konsantrasyonları 0,25 mg ve 0,5 mg arasında net orantılı bir şekilde artar.

Kararlı durumda fingolimod-fosfat konsantrasyonu, günde bir fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen erişkin hastalar ile karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda (> 10 yaş), 0,25 mg veya 0,5 mgfingolimodun günlük uygulaması sonrasında yaklaşık %25 daha düşüktür.

10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda veri bulunmamaktadır.

Geriatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyimler ve farmakokinetik bilgi kısıtlıdır. FINGOLITU, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Sayfa 31 / 34

Irk:

Etnik kökenin fingolimod ve fingolimod fosfat farmakokinetiği üzerindeki etkileri klinik olarak anlamlı değildir.

Cinsiyet:

Cinsiyet fingolimod ve fingolimod-fosfat farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fingolimodun klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Majör hedef organlar çeşitli türlerde lenf sistemi (lenfopeni ve lenfoid atrofi),akciğerler (artmış vücut ağırlığı, bronko-alveolar bağlantıda düz kas hipertrofisi) ve kalp (negatifkronotropik etki, kan basıncında artış, perivasküler değişiklikler ve miyokard dejenerasyonu);sadece sıçanlarda kan damarları (vaskülopati) ve çeşitli türlerde sadece yüksek dozlarda hipofizbezi, midenin ön bölümü, karaciğer, böbrek üstü bezleri, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi(sıklıkla genel toksisite belirtileri ile ilişkili) olmuştur.

Sıçanlarda 0,5 mg dozda insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 50 katını temsil eden, 2,5 mg/kg'lık maksimum tolere edilebilir doza kadar oral fingolimoddozlarında yapılan 2 yıllık bir biyoanalizde karsinojenisiteye ilişkin herhangi bir kanıtgözlenmemiştir. Ancak 2 yıllık bir fare çalışmasında 0,5 mg günlük dozdaki insan sistemikmaruziyetine dayalı olarak (EAA) sınırın yaklaşık 6 katını temsil eden 0,25 mg/kg ve dahayüksek dozlarda artmış bir malign lenfoma insidansı görülmüştür.

Fingolimodun bir Ames testinde ve bir L5178Y fare lenfoma hücre hattında

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Fingolimod erkek ve dişi sıçanlarda 0,5 mg'lık günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 150 katını temsil eden test edilen en yüksek dozlara kadar(10 mg/kg) sperm sayımı/motilitesi ve fertilite üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Fingolimod 0,1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda verildiğinde teratojenik bulunmamıştır. En yaygın görülen fetal iç organ malformasyonları persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septumkusurunu içermiştir. Sıçanlarda 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda implantasyon sonrası kayıptabir artış ve 3 mg/kg'da canlı fetüslerde bir azalma gözlenmiştir. Fingolimod 1,5 mg/kg ve dahayüksek dozlarda artmış bir embriyo-fetal mortalite ve 5 mg/kg'da canlı fetüsün yanı sıra fetal^büy^{ümede bir azalmanın me}y^dana g^el<ii^ği tavşanla^rda teratojemk: ^bulunmamışür

Sayfa 32 / 34

Sıçanlarda F1 nesil yavru sağkalımı erken doğum sonrası periyotta maternal toksisiteye neden olmayan dozlarda azalmıştır. Ancak F1 vücut ağırlığı, gelişimi, davranışı ve fertilitesi fingolimodile tedaviden etkilenmemiştir. Genç sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında yetişkinsıçanlara kıyasla ilave bir hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Keyhole Limpet Hemosiyanin(KLH) ile tekrar eden uyarılar tedavi periyodu sırasında orta derecede azalmış bir yanıtı ancak 8haftalık düzelme periyodunun sonunda tam olarak fonksiyonel immün reaksiyonları göstermiştir.

Fingolimod emzirme sırasında tedavi edilen hayvanların sütüne geçmiştir. Fingolimod ve metabolitleri gebe tavşanlarda plasental bariyerden geçmiştir.

Jüvenil hayvan çalışmaları

Jüvenil sıçanlarda iki toksisite çalışmasından elde edilen bulgular kemik mineral yoğunluğu, nörodavranışsal yanıt, gecikmiş cinsel olgunlaşma ve keyhole limpet hemosiyanin (KLH) iletekrarlanan uyarılara azalmış immün yanıt üzerinde hafif etkiler göstermiş olup, bunlar adversolay olarak kabul edilmemiştir. Genel olarak juvenil hayvanlarda fingolimodun tedaviyle ilişkilietkileri, juvenil hayvanlarda >1,5 mg/kg dozlarında gözlenen kemik mineral yoğunluğundadeğişiklikler ve nörodavranışsal bozukluk (sese karşı irkilme) ve juvenil hayvanlardaakciğerlerde düz kas hipertrofisinin bulunmayışı hariç, benzer doz düzeylerinde erişkin sıçanlardagörülenlere yakın olmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiKapsül çekirdeği:

Prejelatinize nişasta,

Magnezyum stearat.

Kapsül kapağı:

Demir oksit (E172),

Titanyum dioksit (E171),

Jelatin (sığır kaynaklı),

Saf su.

Kapsül gövdesi:

Titanyum dioksit (E171),

Jelatin (sığır kaynaklı),

Saf su.

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

Sayfa 33 / 34

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, PVC/PVdC-Alu blister.

7 ve 28 kapsül içeren blister ambalaj.

Her ambalaj boyutunda pazarda bulunmayabilir.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçsel İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş Koşuyolu Cad. No:3434718 Kadıköy / İstanbulTelefon: +90 (216) 544 90 00Faks:+90 (216) 545 59 92

e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2021/511

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 34 / 34