Calderol 1 Mcg/ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CALDEROL 1 mcg/ml I.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 ampul (1 ml) içinde:

Kalsitriol

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür Sodyum askorbatAnhidr dibazik sodyum fosfatMonobazik sodyum fosfat monohidratEDTA disodyum dihidrat

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksizden sarı renge kadar değişen renklerde, gözle görülebilir kontaminasyon içermeyen çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CALDEROL (enjeksiyonluk kalsitriol) kronik renal diyalize giren hastalardaki hipokalseminin tedavisinde kullanılır. Yükselmiş olan paratiroid hormon düzeylerini belirginbiçimde düşürdüğü gösterilmiştir. PTH'daki azalmanın renal osteodistrofi'de iyileşmeylesonuçlandığı gösterilmiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

CALDEROL'ün (enjeksiyonluk kalsitriol) optimal dozu her hasta için dikkatle belirlenmelidir.

CALDEROL tedavisinin etkinliği her hastanın yeterli ve uygun miktarda günlük kalsiyum aldığı varsayımına dayandırılmaktadır. Her hastanın günlük yeterli kalsiyum alımınıgarantilemek için hekim ya kalsiyum destek preparatı vermeli ya da hastaya uygun diyetönerilmelidir.

Kalsitriolün genellikle önerilen başlangıç dozu hipokalseminin ve/veya sekonder hiperparatiroidizmin şiddetine bağlı olarak haftada üç kere, yaklaşık gün aşırı uygulanan 1.0

1/12

mcg (0.02 mcg/kg) ile 2 mcg'dır. Haftada üç kere 0.5 mcg gibi küçük dozlar ve 4.0 mcg gibi yüksek dozlar da başlangıç dozu olarak kullanılmıştır. Kalsitriol, intravenöz yol ile bolusşeklinde uygulanabilir. Eğer hastalığın biyokimyasal parametrelerinde ve klinik belirtilerindetatmin edici bir tepki görülmezse, doz iki - dört haftalık aralıklarla 0.5 - 1.0 mcg arttırılabilir.0.25 mcg'den 2.0 mcg'ye kadar basamaklı olarak arttırılan dozlar kullanılmıştır ve haftada üçkez 8 mcg'ye kadar olan maksimal dozlar bildirilmiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Bu titrasyon döneminde haftada en az iki kez serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri belirlenmeli ve hiperkalsemi veya serum kal si yum-fosfat çarpımı 70'ten yüksek bulunursa, buparametreler normale dönünceye kadar ilaç derhal kesilmelidir.

Daha sonra kalsitriol, daha düşük bir dozla tekrar başlatılmalıdır. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri azalırken, dozun da azaltılması gerekebilir. Böylelikle, basamaklı doz artışlarıbireylere göre uyarlanmalı ve PTH, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleriyle orantılı olmalıdır.

Doz titrasyonu için tavsiye edilen yaklaşım aşağıda verilmektedir:

PTH Düzeyleri	Kalsitriol Dozu
Aynı veya artmış	Artırılır
< % 30 azalma	Artırılır
> % 30 < % 60 azalma	Aynı dozda sürdürülür
> % 60 azalma	Azaltılır
Normal aralığın 1.5 - 3 katı	Aynı dozda sürdürülür

Barbitürat veya antikonvülsan alan hastalar için daha yüksek dozlarda CALDEROL gerekli olabilir. Çünkü barbitürat veya antikonvülsanlar, CALDEROL'ün etkileriniazaltabilir. Kortikosteroidler ile CALDEROL'ün etkileri önlenebilir.

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir. Kalsitriolün kendisi renksiz, billursu bir bileşik olmasına karşın CALDEROL'e birantioksidan olarak eklenen sodyum askorbat beyaz veya çok soluk sarı renktedir veoksijen ile kombine olduğunda sarı renk alabilir.

Uygulama şekli:

CALDEROL sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır.

CALDEROL plastik bir 1 ml tüberkülin şırıngasına çekilmeli ve diyalizin sonunda intravenöz olarak bolus dozunda uygulanmalıdır. Hemodiyalizin sonunda kateterden uygulanabilir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz, PTH, kalsiyum ve fosfor düzeylerine göre bireysel olarak düzenlenmelidir (Bakınız Uygulama sıklığı ve süresi).

2/12

Pediyatrik popülasyon:

CALDEROL'ün çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Pediyatrik hastalardaki kalsitriol kullanımı üzerine sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Kalsitriol ile yapılan klinik çalışmalarda, genç deneklere göre daha farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek amacıyla yeterli sayıda 65 yaş ve üstü denek yer almamıştır.Bildirilen diğer klinik deneyimlerde yaşlı ve genç hastaların yanıtları arasında herhangi birfark tanımlanmamıştır. Genel olarak yaşlı hastalarda doz seçimi; hepatik, renal veya kardiyakfonksiyon azalmasının ve eşzamanlı başka hastalık ya da başka ilaç tedavilerinin daha sıkolduğu göz önüne alınarak dikkatle yapılmalı, genellikle dozaj aralığının alt sınırındanbaşlanmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

- CALDEROL, kalsitriol veya ilaçta bulunan diğer maddelere karşı, daha önceden aşırıduyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

- CALDEROL (enjeksiyonluk kalsitriol) hiperkalsemili hastalara veya vitamin D toksisitesibelirtileri bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsitriol, vitamin D'nin mevcut en güçlü metaboliti olduğu için, benzer ek etkilerden ve hiperkalsemiden kaçınmak için, tedavi sırasında vitamin D ve türevleri kullanılmamalıdır.

Kalsitriolün aşırı dozu, hiperkalsemi ve bazı durumlarda hiperkalsiüriye yol açar; bu nedenle, tedavinin erken dönemlerinde doz ayarlaması sırasında, serum kalsiyum ve fosfor düzeylerihaftada en az iki kez belirlenmelidir. Hiperkalsemi gelişirse, ilaç derhal kesilmelidir.

Digital tedavisi gören hastalara kalsitriol dikkatle verilmelidir, çünkü bu hastalarda hiperkalsemi kardiyak aritmilere neden olabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. Eğer diğer nedenlerden (diagnostik) dolayı biopsi yapılamıyorsa, kemik döngü oranını göstermekiçin PTH düzeyleri kullanılabilir. Eğer kalsitriol uygulanan hastalarda PTH düzeyleri önerilenhedef aralığın (normal üst limitin 1.5 - 3 katı) altına düşerse kalsitriol dozu azaltılmalı veyatedaviye son verilmelidir. Kalsitriol tedavisinin kesilmesi geri tepme etkisi ile sonuçlanabilirdolayısıyla idame dozuna ulaşana kadar uygun bir doz azaltma titrasyonu önerilir.

Yüksek fosfor seviyeleri ile seyreden ve diyalize giren hastalarda uygun serum fosfat bağlayıcıları kullanılmalıdır. İstisnai durumlar dışında, alüminyum içeren fosfat bağlayıcılarıkullanılmamalıdır.

Vitamin D analogları ile birlikte kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alırken hiperkalsemi gelişen hastalarda az miktarda kalsiyum içeren diyaliz sıvıları yardımcı olabilir.

Vitamin D'nin herhangi bir formunun doz aşımı tehlikelidir (bkz. Bölüm 4.9.).

Vitamin D ve metabolitlerinin doz aşımına bağlı progresif hiperkalsemi acil tedavi

3/12

gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Kronik hiperkalsemi, genel vasküler kalsifikasyon, nefrokalsinoz ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir. Serum kalsiyum fosfatçarpımının (Ca x P) 70 mg²/dL²'i aşmasına izin verilmemelidir. Bu durumun erken tespiti içinşüpheli anatomik bölgelerin radyografik değerlendirmesi yararlı olabilir.

Cerrahi operasyon geçiren imobilize hasta esasen hiperkalsemi riskine açıktır.

Normal renal fonksiyonlara sahip CALDEROL alan hastalar dehidrasyondan kaçınmalıdır.

Kalsitriol, serum inorganik fosfat seviyesini yükseltir. Bu durum hipofosfatemiye sahip hastalarda istenmesine karşın, ektopik kalsifikasyon sebebiyle renal yetmezliği olanhastalarda dikkatli olunmalıdır. Böyle durumlarda, plazma fosfat seviyesi oral yollauygulanan uygun fosfat bağlayıcı ajan veya düşük fosfat diyeti ile normal düzeyde (2-5mg/100ml veya 0.65,1.62 mmol/l) tutulmalıdır.

Ergokalsiferol'den (vitamin D2) kalsitriole geçiş durumunda, kandaki ergokalsiferol seviyesinin başlangıç değerine ulaşması bir kaç ay sürebilir (bakınız Bölüm 4.9).

CALDEROL ile tedavi edilen Vitamin D dirençli kemik hastalığına sahip hastalar (ailesel hipofosfatemi), oral fosfat tedavilerine devam etmelidir.

Hasta için bilgi:

Hasta ve ailesi, diyet ve ek kalsiyum alımı konusundaki uyarılara uymak ve magnezyum içeren antiasitler dahil olmak üzere doktor tarafından onaylanmamış, reçetesiz satılan ilaçlarıkullanmamak konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, ayrıca, hiperkalsemi semptomlarıkonusunda da bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Laboratuar testleri:

Serum kalsiyum, fosfor, magnezyum ve alkali fosfataz düzeyleri ile 24 saatlik üriner kalsiyum ve fosfor düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Uygulamanın başlangıç dönemindeserum kalsiyum ve fosfor düzeyleri daha sık (haftada iki kez) ölçülmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kalsitriol halihazırda mevcut en etkili vitamin D metaboliti olduğu için, hipervitaminozis D gelişmesinden kaçınmak amacıyla kalsitriol ile tedavi sırasında başka vitamin D preparatlarıreçetelenmemelidir.

Magnezyum içeren antiasitler ve CALDEROL birlikte kullanılmamalıdır, çünkü böyle bir kullanım hipermagnezemi gelişimine yol açabilir.

Vitamin D analogları ve kardiyak glikozitlerle birlikte kullanımı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.

Kolestiramin ve kolestipol kalsitriol'ün absorpsiyonunu/etkisini azaltır.

Barbitürat ya da antikonvülsan almakta olan hastalarda vitamin D'nin etkileri azalabilir.

4/12

Kortikosteroidler vitamin D analoglarının etkilerini engelleyebilirler.

Tiazid diüretikleri ile birlikte kullanıldığında hiperkalsemi riski artar.

Magnezyum içerikli antiasitler ile birlikte kullanıldığında hipermagnezemi riski artar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadııılar/Doğııııı kontrolü (kontrasepsiyon)

CALDEROL'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımında doğum kontrolüne ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Preklinik çalışmalarda, oral kalsitriolün üremeüzerine etkisi raporlanmamıştır. CALDEROL ile doğum kontrol gereksinimi üzerine herhangibir veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. CALDEROL gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. CALDEROL gebelikte sadece, potansiyel yararları fetus üzerindeki potansiyel risklerinden fazlaysa kullanılmalıdır.

İnsan için önerilen dozun 4 ve 15 katı kalsitriol, tavşanlara oral yoldan verildiğinde, teratojenik olacağı rapor edilmiştir. Bu dozlarda 15 fetüsten 3 yavru dış ve iskelet anomalilerigöstermiştir. Bununla birlikte, kontrollerle kıyaslandığında diğer 23 yavru (156 fetüs) belirginanomaliler göstermemiştir.

Sıçanlarda 0.45 mcg/kg'a kadar oral dozlarda yapılan teratoloji çalışmaları, teratojenik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve süt çocuklarında kalsitriolün ciddi advers etkileri bulunabileceğinden, anne için ilacınönemi de göz önüne alınarak ilaç ya da emzirmeden hangisinin kesileceğine kararverilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

5/12

Oral kalsitriol kullanımına bağlı olarak fertilitede belirgin bir etki bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler4.8 İstenmeyen etkiler

Nadiren, anaflaksi ve enjeksiyon bölgesinde lokal kızarıklık dahil aşırı duyarlılık olguları rapor edilmiştir.

Enjeksiyon bölgesinde, bazen, hafif bir ağrı gözlenmiştir.

CALDEROL'ün (enjeksiyonluk kalsitriol) advers etkileri, genelde, aşırı vitamin D alımında oluşan etkilere benzer. Hiperkalsemiyle bağlantılı vitamin D entoksikasyonunun erken ve geçsemptom ve belirtileri şunlardır:

Erken:

Asteni, baş ağrısı, uyku hali, bulantı, kusma, ağız kuruluğu, konstipasyon, miyalji, kemik ağrısı, disguzi, iştah azlığı, abdominal ağrı ve dispne. Kalsitriol klinik araştırmalarındabildirilen bu olayların sıklığı, aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosunda sıralanmaktadır.

Geç:

Poliüri, polidipsi, iştah azlığı, kilo azalması, noktüri, konjuktival çökelti, pankreatit, fotofobi, rinore, pruritus, hipertermi, libido azalması, kan üresinin artması, albüminüri,hiperkolesterolemi, aspartat aminotransferazın artması, alanin aminotransferazın artması,kalsinoz, hipertansiyon, kardiyak aritmiler, kas zayıflığı, parestezi, dehidrasyon, apati, idraryolu enfeksiyonları ve nadiren belirgin psikoz, hipermagnezemi. Kalsitriol klinikaraştırmalarında bildirilen bu olayların sıklığı, aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosundasıralanmaktadır.

Tablo 1: CALDEROL Klinik Araştırmalarındaki Kalsitriol Hastalarında Oluşan __Advers İlaç Reaksiyonlarının Özeti__

Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ila <1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) Bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar İdrar yolu enfeksiyonu Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması Dehidrasyon Polidipsi Hiperkolesterolemi Hipermagnezemi Psikiyatrik hastalıklar Libido azalması Apati Psikoz Sinir sistemi Baş Uyku Disguzi

6/12

hastalıkları	ağrısı	hali/somnolans Parestezi
Göz hastalıkları				Konjoktivada birikme Fotofobi
Kardiyak hastalıkları				Kardiyak aritmi
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar			Rinore
Gastrointestinal hastalıklar		Mide bulantısı Kusma Ağız kuruluğu KabızlıkKarın ağrısıDispepsi	Pankreatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Prurit
Kas - iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları		Miyalji	Kemik ağrısı Kas zayıflığı
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları				Poliüri Noktüri Albuminüri
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Ağrı	Enjeksiyon yerinde ağrıAsteni	Enjeksiyon yerinde reaksiyon Kalsinoz	Hipertermi
Araştırmalar			Kilo kaybı Aspartat aminotransferazın artması	Kan üresinin artması Alanin aminotransferazın artması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

7/12

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hastalara günlük ihtiyaçlarından fazla CALDEROL (enjeksiyonluk kalsitriol) uygulanması hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve hiperfosfatemiye yol açabilir. CALDEROL'ün terapötikdozlarıyla birlikte yüksek miktarda kalsiyum ve fosfat alımı da benzer anomalilere yolaçabilir.

Hemodiyaliz hastalarında hiperkalsemi ve doz aşımının tedavisi:

Hiperkalseminin (normal aralık üst sınırının 1 mg/dl'den daha çok aşılması) genel tedavisinde CALDEROL uygulaması hemen kesilir, düşük kalsiyumlu diyete başlanır ve kalsiyum destekpreparatları kesilir. Diyalizat çözeltisindeki kalsiyum konsantrasyonunun azaltılması gündemegetirilebilir. Normokalsemiye erişinceye kadar serum kalsiyum düzeyleri her günölçülmelidir. Hiperkalsemi genellikle iki-yedi gün içinde ortadan kalkar. Serum kalsiyumdüzeyleri normal sınırları içine çekildiğinde CALDEROL, önceki tedavidekinden 0.5 mcgdaha düşük bir dozda yeniden uygulanabilir. Doz titrasyonları sırasında serum kalsiyumdüzeyleri haftada en az iki kez ölçülmelidir.

Devamlı ve belirgin bir şekilde yükselen serum kalsiyum seviyeleri kalsiyum içermeyen diyalizatlı diyaliz ile düzeltilebilir.

Kazaen oluşan kalsitriol enjeksiyonu doz aşımının tedavisi:

CALDEROL'ün kazaen oluşan akut doz aşımının tedavisi genel destek önlemlerinden oluşmalıdır. Seri şeklinde serum elektrolit (özellikle kalsiyum) ölçümleri yapılmalı, ürinerkalsiyum atılım hızı ve hiperkalsemiye bağlı elektrokardiyografik anormalliklerbelirlenmelidir. Digital glikozitleri alan hastalarda bu izleme kritik önem taşır. Kazaen dozaşımlarında kalsiyum destek preparatlarının kesilmesi ve düşük kalsiyumlu diyetlerebaşlanması gerekir. Kalsitriolün farmakolojik etkisinin sadece 3-5 gün olmasından dolayıdaha fazla ölçüm büyük ihtimalle gerekli değildir. Eğer yüksek serum kalsiyum düzeyleriinatçı olursa, hastada altta yatan tabloya bağlı olarak, gündeme getirilebilecek çeşitli terapötikalternatifler vardır. Literatürde açıklanan tedavi yaklaşımları forse tuz diürezi, kalsiyumsuzbir diyalizat ile hemodiyaliz, periton diyalizi ve bisfosfonatlar, mitramisin, kalsitonin,kortikosteroidler (glukokortikoidler) ve galyum nitrat gibi ilaçların kullanımını içermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D analoğu ATC kodu: A11CC04

Kalsitriol, vitamin D₃'ün (kolekalsiferol) aktif formudur. İnsanda vitamin D'nin doğal ya da endojen olarak üretilmesi, esas olarak, deride 7-dehidrokolesterol'ün vitamin D₃'edönüştürülmesi için gerekli ultraviyole ışınlarına bağlıdır. Vitamin D₃'ün hedef dokulardatamamen aktif hale geçmeden önce karaciğerde ve böbrekte metabolik olarak aktive edilmesigereklidir. Başlangıçtaki değişim karaciğerde bulunan vitamin D ₃-25- hidroksilaz enzimiylekatalize edilir ve bu reaksiyonun ürünü 25-(OH)D₃'tür (kalsifediol). Bu madde böbrekdokusunun mitokondrilerinde hidroksilasyona uğrar ve bu reaksiyon, renal 25-hidroksivitaminD₃-1-alfa-hidroksilaz enzimiyle aktive edilerek, vitamin D₃'ün aktif formu olan 1a,25-(OH)₂D₃ (kalsitriol) oluşturulur.

Barsak, kemik, böbrek ve paratiroid bez kalsitriolün etkinlik gösterdiği bilinen yerlerdir.

8/12

Kalsitriol, barsaklarda kalsiyum transportunu uyarmada vitamin D₃'ün bilinen en etkin formudur. Akut üremik sıçanlarda, kalsitriolün barsaklarda kalsiyum emilimini uyardığıgösterilmiştir. Kemiklerde kalsitriol, paratiroid hormon ile birlikte kalsiyum rezorpsiyonunuuyarır ve böbreklerde, kalsitriol kalsiyumun tubuler reabsorpsiyonunu artırır.

in-vitroin-vivo

çalışmalarda kalsitriolün, PTH sentez ve salgılanmasını doğrudan baskıladığıgösterilmiştir. Böbreğin, öncül maddeleri aktif bileşen kalsitriole yeterli biçimdedönüştürememesinden dolayı üremik hastalarda vitamin D'ye dirençli durum oluşabilir.

Çocuklardaki klinik çalışmalar:

Kalsitriolün güvenlik ve etkililiği, hemodiyalizdeki son evre böbrek hastalığı olan 2-18 yaşındaki 47 pediatrik hastanın 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollüçalışmasında incelenmiştir. Kalsitriol alan en genç hasta 9 yaşındadır. Kalsitriolün başlangıçdozu bazal intakt PTH (iPTH) seviyelerine (<500 pg/ml, 500-1000 pg/ml, >1000 pg/ml)dayanarak haftada üç kez sırasıyla 0.5 mcg, 1.0 mcg veya 1.5 mcg'dir. Kalsitriol dozu serumiPTH, kalsiyum ve Ca x P seviyelerine göre 0.25 mcg'lik doz ile basamaklı arttırılarakayarlanmıştır. 13-18 yaşındaki grubun primer etkinlik analizinde, plasebo alanların %16'sı(19 kişiden 3'ü) ile karşılaştırıldığında kalsitriol alanların % 44'ünün (16 kişinin 7'si) bazaliPTH'dan iki ardışık %30'luk düşüşü olmuştur (tedavi grupları arasında %28 fark). Fakat bufarklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. 2-12 yaş grubunda yetersiz hasta sayısı nedeniyleistatistiksel analiz yapılmazken, kalsitriol hastalarının %80'i (5 kişiden 4'ü) ve plasebohastalarının %29'u (7 kişiden 2'si) bu primer etkinlik sonlanım noktasına ulaşmıştır (tedavigrupları arasında %51 fark). 13-18 yaş grubunda kalsitriol ile tedavi edilenlerden biri geçicihiperkalsemi (>11.0 mg/dl) yaşamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kalsitriol insanlarda doğal olarak bulunan renksiz, kristalize bir bileşiktir. Organik çözücülerde çözünür, suda göreceli olarak çözünmez. CALDEROL (enjeksiyonluk kalsitriol)sentetik olarak üretilmiş kalsitrioldür ve intravenöz enjeksiyon yoluyla kullanılan steril,izotonik, berrak, sulu bir çözeltidir.

Emilim:

Kalsitriol bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, kanda hızla etkin düzeye gelir.

Dağılım:

Vitamin D metabolitlerinin kanda spesifik plazma proteinlerine bağlanarak taşındığı bilinmektedir. Uygulanan kalsitriol dozunun farmakolojik etkinliği yaklaşık 3-5 gün süreyledevam eder.

Biyotransformasyon:

Kalsitriole ilişkin iki metabolik yol belirlenmiştir; 1,24,25-(OH)₃D₃ ve kalsitroik asite dönüşüm.

Eliminasyon:

Enjeksiyonluk kalsitriolün elimimasyon yarılanma ömrü insanlarda belirlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusal bir farmakokinetik gösterir.

9/12

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Kalsitriolün akut toksisitesi değişik veriliş yollarıyla fare ve sıçanlara uygulanarak incelenmiştir. Letal dozlar Tablo 2'de gösterilmiştir:

Tablo 2Fare ve Sıçanlarda Kalsitriolün Akut Toksisitesi Median Letal Dozlar

Türler	Veriliş yolu	LD50 mcg/kg
Fare	IP	1900
	PO	1350
	SC	145
Sıçan	SC	66

Toksisitenin primer belirtileri azalmış lakrimasyon, ataksi, vücut ısısının düşmesi ve uyku halidir.

Kalsitriolun farelerdeki akut toksisite çalışmaları her bir vücut ağırlığının kg'ı için 1350 mcg'lık bir oral öldürücü dozu belirtmişlerdir. Subkutan yolla uygulamada farelerdeki vesıçanlardaki öldürücü dozlar, sırası ile 145 ve 66 mcg /kg idi ve bu durum parenteral yollauygulamadaki akut toksisitenin daha yüksek bir derecesini doğrulamaktaydı. Bu değerler,0,25 mcg ile 2,0 mcg arasındaki olağan klinik dozdan birkaç mertebe daha yüksektir.

Subakut Toksisite

6 aya kadar süren sıçanlardaki ve köpeklerdeki toksisite çalışmaları, kalsitriolun birincil advers etkilerinin öncelikle uzamış hiperkalsemi ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir. 0,02 ile0,03 mcg/kg/gün arasında bir oral dozdaki kalsitriol, hiçbir advers etkiye neden olmamıştırveya minimum advers etki yapmıştır.

Özel çalışmalar

Ven iritasyon çalışması

Önerilen maksimum dozun 10 katı olan 5 mcg/kg kalsitriol tavşanın kulak venine i.v. olarak verildi. Kalsitriolün venleri irite etmediği bulunmuştur.

Üreme çalışmaları

Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmaları, 0,30 mcg/kg/gün'e kadar olan oral dozların üremeyi veya postnatal fetal gelişimini advers olarak etkilemediğini göstermişlerdir.Tavşanlarda, 0,8 mcg/kg/gün ve 0,30 mcg/kg/gün oral dozlarında her gruptan bir batındadoğan yavrularda çoklu fetal anomalileri gözlenmiştir, ancak 0,02 mcg/kg/gün dozundabunlar gözlenmemiştir. Anomali gösteren batın yavrularının veya fetüslerin sayısında düşükbir insidans mevcutken, bu bulguların kalsitriol uygulaması sebebi ile meydana gelmeolasılığı göz ardı edilememekteydi.

10/12

Mutajenite

Kalsitriolun karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli hayvan çalışması yürütülmemiştir. Ames test yöntemi ile yapılan çalışmalarda hiçbir mutajenisitebulgusuna rastalnamamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Sodyum klorür

Sodyum askorbat

Anhidr dibazik sodyum fosfat

Monobazik sodyum fosfat monohidrat

EDTA disodyum dihidrat

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Kalsitriolün PVC kaplarda ve setlerde adsorbe olduğu bilinmektedir. Bundan dolayı, SAPD (Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi) sırasında ilacın PVC kap ve sete adsorbsiyonuyla dozbelirgin bir şekilde azalabileceği için diyalizat ile birlikte kalsitriol infüzyonuuygulanmamalıdır. Önerilen uygulama metodu için bkz. Bölüm 4.2.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz. Dondurmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 1 mL'lik amber renkli tip I cam ampul içerisinde, 25 adet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmada İlaç San. ve Tic. A.Ş.

İnönü Mah. Kayışdağı Cad. Dem Plaza No:172 34755 Ataşehir-İSTANBUL

11/12

Tel: 02165778025

Faks: 0216 5778024

8. RUHSAT NUMARASI

2014/522

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.07.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12/12