Gemful 200 Mg/5 Ml I.v. İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GEMFUL 200 mg/ 5 ml i.v. infüzyonluk konsantre çözelti Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon ml'sinde 40 mg gemsitabine eşdeğer miktarda 45.6 mg gemsitabin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti

GEMFUL çözeltisi berrak, renksiz veya hafif sarı renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mesane kanseri

: Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatininkontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Meme kanseri

: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavideantrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri

: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas

adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir. ¹

Over kanseri

: Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulamaekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikteverilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m² gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2.gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenentoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Birklinik çalışma sisplatin 100 mg/m² dozunda kullanıldığında daha fazla kemik iliği baskılanmasıolduğunu göstermiştir.

Over kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m²'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlıolarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük kürün 1. ve 8.günlerinde verilmelidir. Gemistabinin ardından karboplatin 1.günde dakikada 4.0 mg/ml'likEAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veyakürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım: Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/m²) uygulamasını takiben, her bir 21 günlükkürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250 mg/m²)dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürlerarasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonuna başlanmadanönce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x10⁶/l) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m²'dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı vearkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonratekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında dozazaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalıktakvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m²'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Sisplatin her 3 haftada bir kez 75-100 mg/m²dozlarında kullanılmıştır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veyakürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m²'dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olaraktekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üçhaftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürdedoz azaltılmasına gidilebilir.

3 / 25

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlıolarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (Sınıf 3veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi hekiminkararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisite konusuçözümleninceye kadar kesilmelidir.

Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği Kürün başlanması

Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az 1.500 (x10⁶/l)ve trombosit sayısı da 100.000(x10⁶/l) olmalıdır.

Kür boyunca

Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca doz değişikliği Mutlak granülosit sayısı (x 106/l) Trombosit sayısı (x 106/l) Standart Gemful dozu yüzdesi (%) >1.000 ve >100.000 100 500-1.000 veya 50.000-100.000 75 <500 veya <50.000 Dozu atla*

*Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (x106/l) ve trombosit sayısı 50.000 (x106/l) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

4 / 25

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği Mutlak granülosit sayısı Trombosit sayısı Standart Gemful dozu (x 103/l) (x 103/l) yüzdesi (%) >1.200 ve >75.000 100 1000-<1.200 veya 50.000-75.000 75 700-<1.200 ve >50.000 50 <700 veya <50.000 Dozu atla*

*Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x106/l) ve trombosit sayısı 100.000 (x106/l) e ulaşınca yeniden başlanır.

Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin over kanseri kürü boyunca doz değişikliği Mutlak granülosit sayısı (x 103/l) Trombosit sayısı (x 103/l) Standart Gemful dozu yüzdesi (%) >1.500 ve >100.000 100 1000-1.500 veya 75.000-100.000 50 <1000 veya <75.000 Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (ve trombosit sayısı 100.000 (x106/l) e ulaşınca yeniden başlanır.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıçdozunun %75 ine azaltılmalıdır:
• 5 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 500 x10³/l
• 3 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 100 x10³/l

• Febril nötropeni

• Trombosit < 25.000 x 10³/l
• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

Uygulama şekli

Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başka birdamardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir. ⁴

Gerekli miktarda çözelti aseptik koşullar altında uygun infüzyon torbasına veya şişesine konulmalıdır. Çözelti hazırlandığı gibi veya

%

0.9'luk sodyum klorür çözeltisi ile daha fazlaseyreltilerek uygulanabilir. Sıvılar elle çevrilerek karıştırılır.

Seyreltme talimatı

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir koruyucu içermeyen % 0.9'luk sodyum klorür çözeltisidir (5 ml). Çözünürlük görüşlerine göre,kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml'dir. 40 mg/ml'denbüyük konsantrasyonlarda hazırlanması tamamlanmamış dissolüsyona yol açabileceğindensakınılmalıdır.

1. Seyreltme sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri aseptikteknik kullanılarak yapınız.

2. GEMFUL 40 mg/ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakonun hasta için gerekliolan total miktarı, koruyucusuz 9 mg/ml'lik (% 0.9), en az 500 ml enjeksiyonluk sterilsodyum klorür çözeltisi ile seyreltilerek en az 30 dakika boyunca infüze edilmelidir.Koruyucusuz 9 mg/ml'lik (% 0.9) enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilaveseyreltmeler de yapılabilir. Seyreltilen çözelti berrak, renksizle açık sarı arası renktedir.

3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısındangözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır. (Bkz. Bölüm6.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir. ³

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıtbulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinindurdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyonkısa süreli olup doz azaltmasına neden olmaz ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.

Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğersitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikteuygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2)

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

7 / 25

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri periyodik olarak yapılmalıdır.

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım önerileri için bkz. bölüm 4.5).

Canlı aşı

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyon ve nöbetgörülmekle birlikte; baş ağrısı, letarji, konfüzyon ve körlük gibi diğer semptomlar dagörülebilir. Tanılar en uygun şekilde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) iledoğrulanmaktadır. Uygun destekleyici ölçümlerle birlikte PRES genellikle geri dönüşümlüdür.Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kalıcı olarak kesilmelidir, kan basıncı kontrolüve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Kapiler kaçış sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kematerapötik ajanlarla combine kulanan hastalarda kapiler kaçış sendromu rapor edilmiştir (bkz.bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilip uygun şekildeyönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu durum sıvı veproteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmış sistemik kapilergeçirgenliği kapsar.

Klinik özelikler yaygın ödem, kilo alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiler kaçış sendromu gelişirse

8 / 25

gemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiler kaçış sendromu geç sikluslarda oluşabilir ve literatürde yetişkin sıkıntılı solunum sendromu ile ilişkilendirilmiştir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Eğer bugibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyicibakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası veriler) (bkz. bölüm 4.8). HÜS, hayatıpotansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ilebirlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'ninyükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemenkesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir vediyaliz gerekebilir.

Üreme yeteneği

/

Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlıinfertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazasıkonusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (bkz. bölüm 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte veya < 7 gün arayla)

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktörebağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğinigöstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1,000 mg/m² dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar

9 / 25

küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyükhacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,795 cm³). Sonradanyapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahipradyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün oldugunu önermektedir. Örneğin küçükhücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin(600 mg/m², dört kez) ve sisplatin (80 mg/m² iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyuncauygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birliktegüvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağrışım reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişe göre dahafazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veyaradyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin baslanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.

Diğerleri

Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMFUL açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde

10 / 25

kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur. Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz.bölüm 5.3)

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabinile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlıinfertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazasıkonusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olabilir.Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmaları konusundauyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Gemsitabin tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda(AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların %50'sindeproteinüri ve hematüri; %10-40'ında dispne (akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığıolan) hastaların yaklaşık %25'inde alerjik deri döküntüleri ve %10'unda da kaşıntı görülmüştür.

Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir. (bkz.bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit vegranülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

11 / 25

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000) olarak sınıflandırılır.

Sistem Organ Sınıfı
Kan ve lenf sistemi	Çok yaygın:
hastalıkları	• Lökopeni (Nötropeni Grade 3 = % 19,3) Grade 4 = %6)Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olupçoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4) • Trombositopeni • Anemi Yaygın: • Febril nötropeni Çok seyrek: • Trombositoz
Bağışıklık sistemi	Çok seyrek:
hastalıkları	• Anaflaktoid reaksiyon
Metabolizma ve	Yaygın:
beslenme hastalıkları	• Anoreksi
Sinir sistemi	Yaygın:
hastalıkları	• Baş ağrısı • Uykusuzluk • Uyuklama Yaygın olmayan: • Serebrovasküler olay
	Çok seyrek: • Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (bkz. bölüm 4.4)

12 / 25

Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan: • Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda • Kalp yetmezliği Seyrek: • Miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Seyrek: • Periferal vaskülit ve gangrenin klinik belritileri • Hipotansiyon Çok seyrek: • Kapiler kaçış sendromu hastalığı (bkz. bölüm 4.4)
Solunum, göğüs	Çok yaygın:
bozuklukları ve	• Dispne - genellikle hafif olup tedavi gerektirmeden hızla
mediastinal hastalıklar	geçer Yaygın: • Öksürük • Rinit Yaygın olmayan: • Interstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4) • Bronkospazm - genellikle hafif ve geçicidir ancakparenteral tedavi gerektirebilir Seyrek: • Pulmoner ödem • Yetişkin respiratuvar distres sendromu (bkz. bölüm 4.4.)
Gastrointestinal	Çok yaygın:
hastalıklar	• Bulantı • Kusma

13 / 25

	Yaygın: • Diyare • Stomatit ve ağızda ülserasyon • Konstipasyon Çok seyrek: • İskemik kolit
Hepatobilier	Çok yaygın:
hastalıklar	• Karaciğer transaminazları (AST/ALT) ve alkalenfosfatazda yükselme Yaygın: • Bilirubin artışı Yaygın olmayan: • Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddi hepatoksisite Seyrek: • Gama glutamil transferazda (GGT) artış
Deri ve deri altı doku	Çok yaygın:
hastalıkları	• Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili • Alopesi Yaygın: • Kaşınma • Terleme
	Seyrek: • Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması ve büllöz deridöküntüsü • Ülserasyon

14 / 25

	• Vezikül ve iltihap oluşumu • Kepeklenme Çok Seyrek: • Toksik epidermal nekroliz • Stevens- Johnson sendromu
Kas-iskelet	Yaygın:
bozuklukları, bağ doku	• Sırt ağrısı
ve kemik hastalıkları	• Miyalji
Böbrek ve idrar yolu	Çok yaygın:
hastalıkları	• Hematüri • Hafif proteinüri Yaygın olmayan: • Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.4) • Hemolitik üremik sendromu (bkz. bölüm 4.4)
Genel bozukluklar ve	Çok yaygın:
uygulama bölgesine	• Grip benzeri semptomlar- en yaygın semptomlar ateş, baş
ilişkin hastalıklar	ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni, ve anoreksi. Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumada zorluklar da raporedilmiştir. • Ödem/periferik ödem- yüz ödemi dahil. Tedavisonlandırıldıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür Yaygın: • Ateş • Asteni • Üşüme
	Seyrek: • Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları - genellikle hafif yapıda

15 / 25

Yaralanma, zehirleme,	Seyrek:
prosedürel	• Radyasyon toksisitesi (bkz. bölüm 4.5)
komplikasyonalrı	• Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, sınıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyoninsidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitaksellekombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayanyorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel Hasta sayısı (%) Paklitaksel kolu (N=259) Gemsitabin artı paklitaksel kolu (N=262) Sınıf 3 Sınıf 4 Sınıf 3 Sınıf 4 Laboratuvar Anemi 5(1,9) 1(0,4) 15(5,7) 3(1,1) Trombositopeni 0 0 14(5.3) 1(0,4) Nötropeni 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45(17,2)* Laboratuvar dışı Febril nötropeni 3(1,2) 0 12(4.6) 1(0,4) Yorgunluk 3(1,2) 1(0.4) 15(5,7) 2(0,8) Diyare 5(1,9) 0 8(3,1) 0 Motor nöropati 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0.4) Duyusal nöropati 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4)

* 7 günden daha fazla süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hasta

arın

%12,6'sında paklitaksel kolunda olan hastaların da %5'inde oluşur,

16 / 25

Mesane kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin
	Hasta sayısı (%)
	MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubisin vesisplatin) kolu(N=196)		Gemsitabin artı sisplatin kolu (N=262)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombositopeni	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Laboratuvar dışı
Bulantı ve kusma	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diyare	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Enfeksiyon	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatit	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Over kanserinde kombine kullanım:

	Hasta sayısı (%)
	Karboplatin kolu (N=174)		Gemsitabin artı karboplatin kolu (N=175)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
Nötropeni	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
Trombositopeni	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
Lökopeni	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Laboratuvar dışı
Hemoraji	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0.0)
Febril nötropeni	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0.0)
Nötropeni olmadan enfeksiyon	0(0,0)	0(0,0)	(0.0)	1(0,6)

17 / 25

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon tarzında 5700 mg/m² dozuna varan dozlarla klinikolarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanınkan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analoğu ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çesitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentez döneminde(S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu G1/S fazı geçişindebloke etmektedir. Gemsitabinin

in vitro

sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamanabağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümor aktivite

Hayvanlardaki tümör modellerinde, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüşancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört günde birverilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümöraktivitesi görülebilir.

18 / 25

Etki mekanizması

Hücresel metabolizma ve etki mekanizması: Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP)nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP'ye bağlı ikiayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDP DNA senteziiçin deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalize eden ribonükleotidredüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozidkonsantrasyonlarında, özellikle de dCTP'de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTPDNA'da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).

Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP'nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNApolimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. GemsitabinDNA yapısına girdikten sonra, DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Bu ilaveden sonra,esasen DNA sentezinde tam inhibisyon olur (maskelenmiş zincir sonlandırması) DNA'nınyapısına girdikten sonra, gemsitabin apoptosis olarak bilinen programlı hücre ölümünübaşlatmak için ortaya çıkar.

Klinik veri Mesane kanseri

İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatin'e karşımetotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla 12,8ve 14,8 ay, p=0,547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7,4 ve 7,6 ay, p=0,842) ve cevaporanı (sırasıyla %49,4 ve %45,7, p=0,512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak,gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyi toksisite profilibulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yarar cevaporanı göstermiştir (sırasıyla %23,8 ve %4,8, p=0,0022). Ayrıca, gemsitabinle tedavi edilenhastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı

19 / 25

sağkalım süresinin 0.9 dan 2.3 aya kadar (log-rank p<0,0002) ve istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4,4 den 5,7 aya kadar (log-rank p<0,0024) uzadığı gözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Opere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tek başınasisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla %31,0 ve %12,0,p=<0,0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinle tedavi edilenhastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3,7 aydan 5,6 aya (log-rank p<0,0012)değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7,6 dan 9,1 aya(log-rank p<0,004) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama gözlenmiştir.

Evre IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposidkombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla %40,6 ve %21,2,p=0,025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4,3 aydan 6,9 aya (p=0,014)değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Over kanseri

Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel over kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin (GCb)veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalar Cb iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde 5,8 aydan 8.6 aya(log-rank p=0,0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Cevaporanlarındaki farklılık GCb kolunda %47,2 iken Cb kolunda %30,9 (p=0,0016), medyansağkalımdaki farklılık da GCb'de 18 ayken Cb kolunda 17,3 (p=0,73) olup GCb kolu tercihedilmiştir.

Meme kanseri

Opere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz III çalışmasında gemsitabinpaklitaksel ile kombine halde tek başına paklitakselle karşılaştırıldığında dokümante edilen

20 / 25

hastalık progresyonu süresinde 3,98 aydan 6,14 aya (log-rank p=0,0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölüm sonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselletedavi edilen hastalarda 18.6 ay iken paklitakselle tedavi edilen hastalarda 15,8 ay (log-rankp=0,0489, HR 0,82), genel cevap oranı da sırasıyla %41,4 ve %26,2 (p=0,0002) bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık %45'inde küçükhücreli dışı akciğer kanseri ve %35'inde pankreas kanseri tanısı vardı. Aşağıdakifarmakokinetik parametreler 0,4-1,2 saat süreyle infüzyonla verilen 500-2592 mg/m² arasındakidozlarda elde edildi.

Emilim:

Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü:

3,2 ve 45,5 pg/ml. 1000 mg/m²/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 pg/ml'dan daha büyük ve ilave saat için0,4 pg/ml'dan daha büyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmanın dağılım hacmi: Kadınlarda 12,4 l/m² ve erkeklerde 17,5 l/m² Bireyler arası farklılık % 91,9 olmuştur.

Periferik kompartman dağılım hacmi: 47,4 l/m² olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır.

İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.

Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11 saatiçinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikmemektedir.

Biyotransformasyon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar vetrifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat ve

21 / 25

trifosfatlannm aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitler plazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'- diflorüridin (dFdU)aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasyon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29,2 l/saat/m² ile 92,2 l/saat/m² arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52,2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdekideğerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klerens hem erkeklerdehem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mg/m² gemsitabin dozu 30dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen düşük klerensdeğerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.

İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı %10'dan daha azdır.

Renal klerens: 2-7 l/saat/m².

Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98'i geri kazanılmakta, bunun %99'u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun %1'i de feçesle atılır.

dFdCTP'nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0,4-5 pg/ml düzeyinde kararlılık durumu konsantrasyonlarıoluşturan, 35-350 mg/m²/30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılı olarak artmaktadır.Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 pg/ml düzeyini aştığında, dFdCTP düzeylerininartmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür.

Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0,7-12 saat. dFdU'nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu,1000 mg/m²'lik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28-52 pg/ml düzeyine ulaşır. Haftada bir dozuygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0,07-1,12 pg/mlarasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal yarılanma ömrü 65 saattir(33-84 saat aralığında).

Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 - %98

Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 l/m²'dir (11 - 22 l/m² aralığı).

Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 l/m²'dir (96 - 228 l/m² aralığı).

22 / 25

Doku dağılımı: kapsamlı

Ortalama görünür klerens: 2,5 l/saat/m² (1-4 l/saat/m² aralığı)

Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez. Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.

Gemsitabin,

in vitroin vivo

kemik iliği mikronukleus testinde mutajeniktir. Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun sureli hayvan çalışmalarıyapılmamıştır.

Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresi veyaperi ve postnatal gelişim değişikliği.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroklorik asit Sodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

23 / 25

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2' deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar

: 2-8°C arasında 24 ay raf ömrüne sahiptir.

İlk açılmasından sonra:

Mikrobiyolojik açıdan, bir kez açıldığında, ürün 2-8°C'de 28 gün saklanabilir.

İnfüzyon için çözelti:

%0,9 sodyum klorür çözeltisinde seyreltilmesinden sonra 2-25 mg/ml (2.0 mg/ml, 12 mg/ml ve 25 mg/ml) arasında final konsantrasyona ulaştığında kimyasal ve fizikselkullanımda kararlılık, 2°C-8°C arasında 28 gün için gösterilmiştir.

Seyreltme kontrollü ve aseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa 2°C-8°C arasında en fazla 24 saat saklanabilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar 2-8°C arasında saklanmalıdır.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

8ml veya 10 ml'lik lastik tıpalı ve polipropilen diskli aluminyum kapaklarla kapatılmış renksiz Tip I cam flakon. Her ambalajda 1 adet flakon bulunur.

6.6. Beeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Taşınması:

İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfüzyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven ve giysikullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.

24 / 25

Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğer ciltle temasederse bol su ile yıkanmalıdır.

"Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2021/541

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 25.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25 / 25
1

/ 25
²

/ 25
³

/ 25
⁴

/ 25