Benefort 250 Mg/250 Mg/1 Mg/300 Mg Gastrorezistan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BENEFORT® 250 mg/250 mg/1 mg/300 mg gastrorezistan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

B

1

Vitamini 250 mg

B6 Vitamini 250 mg

B

12

Vitamini 1 mg

Alfa Lipoik Asit 300 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Gastrorezistan tablet.

Beyaz, oblong, bikonveks gastrorezistan tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Klinik veya subklinik B1, B6, B12 vitaminlerinin birlikte eksikliinin veya eksiklii için risk faktörü bulunduu periferal (sensomotor) diyabetik polinöropatili hastaların tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklıı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmedii takdirde günde 1-2 tablettir. Tedavi süresi doktor tarafından belirlenmelidir.

Uygulama şekli:

BENEFORT gastrorezistan tabletler çinenmeden, yeterli miktarda sıvı ile mide boşken bütün olarak yutulmalıdır. Gıdalarla birlikte alınımı alfa lipoik asit emilimini azaltabilir. Bu nedenle,özellikle gastrik boşalma süresi uzamış hastalarda BENEFORT kahvaltıdan yarım saat önce

Belge Dcalinmâİ$dıTİZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karacier yetmezlii:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiinden renal veya hepatik yetmezlii bulunan hastalarda kontrendikedir (4.3 bölümüne bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adölesanlarda kullanımına ait yeterli klinik deneyim olmadıından, BENEFORT çocuklarda ve adölesanlarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) özel çalışma yürütülmemiştir.

Dier:

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiinden, hamilelikte ve laktasyon sırasında kontrendikedir (4.3 bölümüne bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Ürünün içeriinde yer alan etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıı olan bireylerde, Hamilelikte ve laktasyonda,

• Yeterli klinik deneyim olmadıından, 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adölesanlarda,

• Böbrek veya karacier yetmezlii bulunan hastalarda, BENEFORT kullanımıkontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doktor tarafından önerilen dozaj ve tedavi süresi aşılmamalıdır.

Yüksek düzeyde B6 vitamini (piridoksin hidroklorür) içermesinden dolayı BENEFORT, daha yüksek doz seviyelerinde ya da önerilenden daha uzun bir süre boyunca alınmamalıdır. B6vitamini (piridoksin hidroklorür) önerildii gibi alınmadıı takdirde (doz aşımı tehlikesi, “Dozaşımı” bölümüne bakınız), ciddi nörotoksisite görülebilir.

B6 vitamini, tedavi amacıyla verilen levodopanın yıkılımını hızlandırır ve onun etkisini azaltır. Bu nedenle levodopa ile tedavi edilen hastalarda BENEFORT kullanılmamalıdır.Hastaya periferal dekarboksilaz inhibitörü veya levodopa ve periferik dekarboksilaz inhibitörükombinasyonu uygulandıında bu etkileşim söz konusu deildir.

Leber hastalıı olanlarda optik atrofı riskini artırabileceinden vitamin B^'nin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

2

Ciddi megaloblastik anemisi olan hastalarda vitamin B

12

ile youn bir tedavi uygulandıında hipokalemi, trombositoz ve ani ölüm gelişebilir.

Kanda vitamin B

12

konsantrasyonunun azalması durumunda, 3 aydan daha uzun süre yetersiz BENEFORT tedavisi alındıında geri dönüşümsüz nörolojik hasar meydana getirebilir.

Folat eksikliinin terapötik cevabı gölgeleyebilecei ihtimali göz ardı edilmemelidir. İçeriindeki alfa lipoik asit nedeniyle BENEFORT uygulaması sonrasında klinik önemiolmayan anormal idrar kokusu gözlenebilir.

İnsülin Otoimmün Sendromu

Alfa lipoik asit (Tioktik asit) ile tedavi sırasında insülin otoimmün sendromu vakaları bildirilmiştir. HLA-DRB1*04:06 ve HLA-DRB1*04:03 allelleri gibi insan lökosit antijengenotipli hastalar, alfa lipoik asitle tedavi edildiinde insülin otoimmün sendrom geliştirmeyedaha yatkındır. HLA-DRB1*04:03 alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı:1,6) özellikle beyaz ırkta bulunur ve kuzeyden çok güney Avrupa'da yaygınlık gösterir.HLADRB1*04:06 alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı: 56,6) özellikleJapon ve Koreli hastalarda bulunur.

Alfa lipoik asit (Tioktik asit) kullanan hastalarda spontan hipogliseminin diferansiyel diyagnozu, insülinotoimmün sendromunu düşündürmelidir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

B

1

vitamini (tiamin):

• Tiosemikarbazon ve 5-fluorourasil, tiamin etkinliini inhibe eder.

• Antiasitler tiamin emilimini inhibe ederler.

Laboratuvar testi enterferansları

o Tiamin, Ehrlich reaktifı kullanılarak yapılan ürobilinojen tayininde yanlış pozitif sonuçların görülmesine neden olabilir.

o Yüksek tiamin dozları, serum teofilin konsantrasyonlarının spektrofotometrik tayinini engelleyebilir.

B6 vitamini (pridoksin):

Çeşitli ilaçlar piridoksinle etkileşime geçerler ve daha düşük piridoksin seviyelerinin görülmesine yol açabilirler. Bu ilaçlar arasında şunlar bulunur:

• Sikloserin

• Hidralazinler

Belge Doul^an-56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

3

• Desoksipiridoksin

• D-penisilamin

• Oral kontraseptifler

• Alkol

Yüksek dozda alman B6 vitamini, levodopanın etkisini önlemektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

B

12

vitamini:

Aşırı miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı, aminosalisilatlar, kolşisin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu, histamin (H

21212121212

miktar tayini testlerinin yanlış sonuç vermesine yolaçarlar.

Antibiyotikler, serum ve eritrosit B

12

vitamini konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir ve yalancı düşük sonuçlara neden olabilir.

Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B

1212

V tüketebilir. Vitamin B^'nin oral olarak alımından 1 saat sonrabüyük miktarda C vitamininden sakınmak gerekir.

Alfa Lipoik Asit:

BENEFORT ile birlikte kullanıldıında sisplatinin etkisi azalabilir.

Alfa lipoik asit bir metal şelatörüdür ve dolayısıyla metal içeren ürünler (örn. demir preparatları, magnezyum preparatları ve kalsiyum içeriinden dolayı süt ürünleri) ile beraberuygulanmamalıdır.

Eer BENEFORT'un içeriindeki alfa lipoik asitin toplam günlük dozu (600 mg) kahvaltıdan 30 dakika önce alınmışsa, demir ve/veya magnezyum preparatları öle veya akşamalınmalıdır.

İnsülin ve/veya oral antidiyabetik ajanların kan şekerini düşürücü etkileri artabilir.

T-V T1.. tn1ir*1

Bdge DoÇs^Yıso^ıy^lazözfa^llı^kle_İSa^^^ffkâsiiıi^4sda^vinin fieaş^la^^c^ffe^dakang^l^^kuo^zye^dg^ıjzeryⁱan₁St4ü-zeyn^li

4

bir şekilde izlenmesi gerekir. Bazı vakalarda, hipoglisemi semptomlarından kaçınmak için

insülin ve/veya oral antidiyabetiklerin dozlarının azaltılması gerekli olabilir

Düzenli olarak alkol tüketimi, nöropatik klinik tablonun gelişmesi ve ilerlemesi için önemli

bir risk faktörüdür ve dolayısıyla BENEFORT ile tedavinin başarısını da olumsuz bir şekilde

etkileyebilir. Bu nedenle, diyabetik nöropati şikayeti olan hastaların olabildiince alkol

almaktan kaçınmaları önerilir. Bu durum aynı zamanda tedaviye ara verilen dönemler için de

geçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

BENEFORT ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Yukarıda listenenler bibliyografik verilere dayanmaktadır.

BENEFORT ayrıca 18 yaşın altındaki çocuklar için kontrendikedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar / Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik döneminde kontrendikedir. Çocuk dourma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Vitamin Bl, B6, ve/veya B^'nin hormonal doum kontrol yöntemlerine etkisi yoktur. Ancak dier kontrol metotları hakkında çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

BENEFORT, “Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz B6 vitamini içermesinden dolayı, hamilelik döneminde kullanım için kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

BENEFORT, “Önerilen Günlük Besin Alım Miktarını” büyük ölçüde aşan yüksek doz B6 vitamini içermesinden dolayı, emzirme döneminde kullanım için kontrendikedir.

Üreme yetenei / Fertilite

Alfa lipoik asit ile hayvanlarda yapılmış üreme toksikolojisi çalışmaları, üreme yetenei/fertilite üzerine herhangi bir etki göstermemiştir.

B

112

ile yapılmış fertilite çalışması bulunmamaktadır.

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alfa lipoik asidin araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz etkisi olabilir. Eer, baş dönmesi/vertigo veya dier merkezi sinir sistemi bozuklukları meydana gelirse, trafie katılımgibi yüksek dikkat gerektiren aktiviteler ve makine veya tehlikeli alet kullanımındankaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin deerlendirilmesi aşaıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Bı vitamini/B6 vitamini/Bi2vitamini

Listelenen istenmeyen etkiler spontan raporlara dayanmaktadır. Bu sebeple, her biri için sıklık bilgisi verilmesi mümkün deildir.

Baışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar, ürtiker, yüz ödemi, hırıltılı solunum, eritem, döküntüler ve kabarcıklar dahil olabilir

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş arısı, periferal nöropati, somnolans, parestezi

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar*

Bilinmiyor: Hırıltılı solunum *Yalnızca alerjik reaksiyon balamında

Gastrointestinal hastalıklarDeri ve deri altı doku hastalıklarıBöbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Anormal idrar kokusu

Araştırmalar

Bilinmiyor: Aspartat aminotransferazda artış, kan folat düzeylerinde azalma

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6

Alfa lipoik asitBaışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Ürtiker, kaşıntı ve deride döküntü gibi alerjik reaksiyonlar Bilinmiyor: İnsülin Otoimmün Sendromu (Bkz: Bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Çok seyrek: Tat duyusunda deişiklik ve bozukluk, baş arısı*, hiperhidroz*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Çok seyrek: Gastrointestinal bozukluklar (kusma, mide arısı, baırsak arısı ve diyare)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek: Artmış glukoz kullanımı nedeniyle kan glukoz seviyesinde düşme ve buna balı hipoglisemi belirtileri (baş dönmesi, terleme, baş arısı ve bulanık görme).

*Artmış glukoz kullanımı nedeniyle, çok seyrek durumlarda kan glukoz seviyesinde düşme olabilir. Buna balı olarak, hipoglisemi belirtileri baş dönmesi, terleme, baş arısı ve bulanıkgörme ile birlikte görülür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Alfa lipoik asit ile doz aşımı durumunda, bulantı, kusma ve baş arısı olabilir.

Alkol ile birlikte 10 ila 40 g arasındaki alfa lipoik asit oral dozlarının kazara veya intihar amaçlı alımından sonra bazen ölümle sonuçlanabilen ciddi intoksikasyon görülmüştür. Böylebir intoksikasyonun klinik görünümü, başlangıçta psikomotor huzursuzluk veya bilinçbulanıklıı, daha sonra genellikle jeneralize nöbet ve laktik asidoz gelişimidir. Ayrıca, alfalipoik asit yüksek dozları ile intoksikasyon sonucu, hipoglisemi, şok, rabdomiyoliz, hemoliz,yaygın intravasküler koagülasyon (DIC), kemik ilii depresyonu ve çoklu organ yetersizliibildirilmiştir.

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

7

Bı vitamini/B6 vitamini/Bi

2

vitamini

Bir doz aşımı vakası kapsamında ortaya çıkan semptomlar, duyusal nöropati ve nöropati sendromları, bulantı, baş arısı, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış veserum folik asit konsantrasyonlarında azalmadır. Tedavi durdurulduu takdirde etkiler düzelir.Tedavi:

Alfa lipoik asit ile (örn. yetişkinlerde 6000 mg'dan fazla ve çocuklarda vücut aırlıına göre kilogram başına 50 mg'dan daha fazla) önemli bir intoksikasyon şüphesi bile, acil hastaneyeyatış ve intoksikasyonu tedavi edecek standart girişimlerin (örn. gastrik lavaj, aktif kömür, vs)başlatılmasını gerektirir. Jeneralize nöbet, laktik asidoz ve yaşamı tehdit edenintoksikasyonun dier sonuçlarının tedavisi, modern youn bakım prensiplerine dayalı olarak,semptomatik olmalıdır. Günümüzde, alfa lipoik asidin zorlu eliminasyonunda hemodiyaliz,hemoperfüzyon veya filtrasyon yöntemlerinin yararları henüz gösterilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Vitamin B6 ve/veya Vitamin B

121

ATC Kodu: A11DB

BENEFORT etkin madde olarak B

112

vitamini ve alfa lipoik asit içerir ve oral yoldan kullanılır. BENEFORT'un içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji üretimi, protein venükleik asit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.

B

1

vitamini:

B

1(örnein piruvat, a-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)(örnein heksoz ve pentoz fosfatları arasında).1

vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji salamak için glikozun yıkımındakibirkaç basamak için TPP'nin gerektii karbohidrat metabolizmasındaki bir ko-enzim görevigörmesidir.

Bir ko-enzim olarak oynadıı metabolik rolün yanı sıra, B

1

vitamini, nörotransmitter fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.

B

112

vitaminleriyle kombinasyon halinde, nöral stimuli iletimini baskılar ve böylece bir analjezik etki gösterebilir.

B

1

vitamini eksikliinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış

^BeigeD<yörömfâfia

^^^^ıir^ıi

erttfe,

8

anoreksi; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mental deişimler; kas zayıflıı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.

Marjinal Bı vitamini yetmezliine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve aır fiziksel efordur.

Şiddetli Bı vitamini yetmezliinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflıı ve periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli Bı vitamini yetmezlii) belirtileriyaşla beraber deişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral(Wemicke-Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal B1vitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli Bı vitaminiyetmezlii vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olmasıolasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehliketeşkil ederler.

B6 vitamini:

B6 vitamini, aminotransferazlar, dekarboksilazlar, rasemazlar ve dehidratazların da dahil olduu, amino asit ve protein metabolizmasında yer alan 100'den fazla enzim için birkoenzimdir. Hem biyosentezindeki İlk basamaı katalize eden S-aminolevulinate sentaz içinve homosisteinden sisteine kadar transsülfurasyon yolaında rol oynayan sistationin P-sentazve sistationinaz enzimleri için bir koenzimdir. Vücuttaki toplam B6 vitamininin birçou,fosforilaz kas baında bulunur.

Amino asit yapım ve yıkım hızının yüksek olması, merkezi sinir sisteminin etkin ve verimli fonksiyon göstermesi için önemli bir parametredir; dolayısıyla yeterli ve uygun miktarda birB6 vitamini tedariki gerekir. Beyindeki biyojenik aminlerin ve nörotransmitterlerin sentezindeönemli bir rol oynar. Glutamik asidin GABA'ya (merkezi sinir sistemindeki inhibe edici birnörotransmitter) dönüşümü için koenzim olarak B6 vitamini gerekir. B6 vitamini, ayrıca,tirozinin dopamin ve noradrenaline, triptofanın 5-hidroksitriptamine ve histidinin histaminedönüşümü için de gereklidir.

B6 vitamini yetmezliinin klasik klinik semptomları şunlardır:

• Cilt ve mukozal lezyonlar, örnein seboreik dermatit, glossit ve bukkal erozyonlar.Duyusal rahatsızlıklara, polinöropatilere neden olan sinir dejenerasyonuyla beraberperiferal nörit.

• Elektroensefalografık anormalliklerle beraber serebral konvülsiyonlar.

• Lenfosit çoalması ve matürasyonununda, antikor üretimi ve T-hücresi faaliyetlerindebozulma.

• Depresyon ve konfüzyon.

• Trombosit fonksiyonu ve pıhtılaşma mekanizmalarında bozulma.

Birçok ilaç piridoksin antagonistleri olarak işlev gösterdii için B6 vitamini eksiklii de gözlemlenir. Bunlar arasında:

• Sikloserin (bir antibiyotik)

• Hidralazinler

• İsoniazid (bir tüberkülostatik)

• Desoksipiridoksin (bir antimetabolit)

• D-penisilamin (bir bakır-balayıcı ajan)

• Oral kontraseptifler

• Alkol

B6 vitamininde azalmaya neden olan dier faktörler, astım, diyabet, renal bozukluklar, kalp hastalıı ve meme kanseri gibi hastalıklar ve patolojik rahatsızlıklardır. Bir dizi rahatsızlık,daha yüksek B6 vitamini dozlarıyla tedavi edilir (premenstrual sendrom, karpal tünelsendromu, depresyonlar ve diyabetik nöropati).

30-100 mg/gün arasındaki konsantrasyonlarda bulunan B6 vitamini, genellikle hamilelikte bulantı ve kusmanın birinci-sıra tedavisi olarak reçete edilir.

Uygun dozlarda uygulanan B6 vitamini, hastaları, radyasyon tedavisinin yan etkilerine karşı da korur.

B

12

vitamini (siyanokobalamin):

B

12121212

vitamini, sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noradrenalin ve dopaminin

10

Yüksek B

12

vitamini dozlarının (Bı ve B6 vitaminleriyle kombinasyon halinde), bir analjezik etkisi vardır.

Klinik olarak gözlemlenebilir B

1212

takviyesi ile yapılan tedaviyletamamen düzelirler.

Klinik olarak gözlemlenebilir B

1212

yetmezliinin klinik belirtisiolabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlılar(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyularıözellikle etkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduu motor bozukluklar ortaya çıkar.Duygu durumu deişimlerinin de dahil olduu veya olmadıı, konsantrasyon kaybındanhafıza kaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar deişen kognitif deişimlergerçekleşebilir. Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, impotans, baırsak ve mesanekontrolünde bozulma görülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu deişkenlik göstermeklebirlikte genellikle kademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonradüzelip düzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine balıdır.

B

12

vitamini eksiklii görülme riski taşıyan hastalara özel dikkat gösterilmelidir:

• Yaşlı insanlar

• Veganlar ve vejeteryanlar

• HIV pozitif hastalar

• Gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalar

• Otoimmünite gösteren veya ailesinde bir pernisyöz anemi vakası görülmüş olan hastalar

B

112

vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşimi antaljik, antinevritik, detoksifiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doada da bir arada bulunan bu vitaminler, başta sinirsistemi hücreleri olmak üzere hücrelerin metabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımındanbirbirini tamamlarlar. Sonuç olarak söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ilesalanacak etkinin çok üstünde bir etki gösterir.

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11

Alfa lipoik asit

:

Alfa lipoik asit, vitamin benzeri, ancak alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda koenzim fonksiyonuna sahip endojen bir maddedir.

Diabetes mellitusa balı hiperglisemi, kan damarlarının matriks proteinlerinde glukoz birikimine yol açar ve “İleri Glikozilasyon Son Ürünleri” denen oluşuma neden olur. Buişlem, endonöral kan akımı azalmasına ve periferal sinirlere hasar veren serbest oksijenradikallerinin üretiminin artması ile balantılı endonöral hipoksi/iskemiye neden olmaktadır.Ayrıca, periferik sinirde antioksidan ajanların (glutatyon gibi) tükenmesi de gösterilmiştir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, streptozotosin ile oluşturulmuş diyabet, sonrasında yukarıda tanımlanan biyokimyasal olaylara neden olmuştur. Alfa lipoik asit, bu işlemlerle etkileşerek,İleri Glikozilasyon Son Ürünleri'nin oluşumunda azalmaya, endonöronal kan akımındaiyileşmeye, antioksidan özellikteki glutatyonun fizyolojik düzeylere yükselmesine nedenolmuş ve diyabetik sinirde serbest oksijen radikalleri için antioksidan olarak etki göstermiştir.Deneylerde görülen bu etkiler, periferik sinir fonksiyonlarının alfa lipoik asit iledüzeltilebilecei teorisini desteklemektedir. Bu durum, diyabetik polinöropatide, yanma hissi,arı, uyuşma ve karıncalanma gibi parestezi, his bozuklukları ile gözlenen duyusalbozukluklar için uygundur. Alfa lipoik asit ile diabetik polinöropatinin semptomatik tedavisiaçısından bu güne kadar elde edilen klinik bulgulara ek olarak, yanma hissi, parestezi, uyuşmave arı gibi semptomlar üzerine alfa lipoik asidin olumlu etkisi, 1995 yılında yürütülen çokmerkezli, plasebo-kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

B1 vitamini (tiamin):

Emilim:

B

1

vitamini, büyük kısmı proksimal ince baırsakta olmak üzere insanlarda hızlı absorbe olur. Bir tanesi düşük fizyolojik konsantrasyonlarda (<2 |im) bir taşıyıcı (carrier) temelli taşımayoluyla, dieri ise daha yüksek konsantrasyonlardan pasif difüzyon yoluyla gerçekleşen ikimekanizma vardır. Absorpsiyon genellikle yüksektir, ancak insanlardaki intestinalabsorpsiyon hız açısından sınırlıdır.

B

1

vitamini ihtiyacı, karbonhidratların alımıyla dorudan balantılıdır: 1000 kalori başına 0,5 mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbonhidratlı besin alımı, balantılı olaraktiamin gereksinimini arttırır.

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12

Daılım:

Bı vitamini vücut dokularına yaygın şekilde daılır ve anne sütünde görülür. Hücre içerisinde en çok difosfat şeklinde mevcuttur.

Yetişkin insanlardaki toplam ortalama Bı vitamini miktarı yaklaşık 30 mg'dır. En yüksek içerie sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,28-0,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58),karacier (0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilik ve beyindeki Bı vitamini seviyesiperiferal sinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan B1 vitamini, 5-12pg/100 mL aralıındadeişir; %90'ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerde bulunur. Lökositlerde bulunankonsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunan konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. Bıvitaminin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispeten daha yüksektir ve hiçbir zaman dokulardayüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla sürekli tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım,biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerine neden olabilir. Bı vitamini alımı100 g vücut arılıı başına yaklaşık 60 pg olduunda (veya 70 kg başına 42 mg) ve toplamvücut B1 vitamini 2pg/g'ye geldiinde (veya 70 kg başına 140 mg), dokuların birçounda birplato düzeyine ulaşır.

Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen B1 vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, baırsakta görülenenerjiye- balı mekanizmadan ve membrana-balı fosfatazlara dayalı olan ve serebral kortekshücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır.

Biyotransformasyon:

Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla difosfata ve daha az miktarda trifosfat esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını, balanma ve saklama kapasitesini aşan B1 vitaminintümü ürinde hızla atılır. Sıçanlarda, 10pg/100 mg vücut aırlıı (veya 70 kg başına 7 mg)tiamin parenteral alımının çoalma için yeterli olduu, ancak normal doku seviyelerindendaha az olduu kanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki eş zamanlı birdüşüşle birlikte tiamin veya monofosfat salımına neden olur.

Eliminasyon:

B1 vitamini vücut içerisinde önemli miktarda depolanmaz. Vücut gereksiniminin üzerindeki miktarlar, deişmemiş tiamin veya metabolitleri şeklinde idrarla atılır.

B1 vitamini idrarla atılır. İnsanlarda, 2,5 mg'dan daha yüksek oral dozlar uygulandıında, üriner B1 vitamini atılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki B1 vitamini yarı-ömrü 10-20gündür. Serbest B1 vitamini ve az miktardaki tiamin difosfat, tiokrom ve tiamin disülfite ekolarak, sıçan ve insanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla B1 vitamini metaboliti rapor

edilmiştir, ancak bunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip tanımlanabilmiştir.

13

Metabolitlerin atılan Bı vitaminine kıyasla oranı, Bı vitamini alımının düşmesiyle birlikte artar.

B6 vitamini (piridoksin):

Emilim:

B6 vitamininin çeşitli diyet formları, başta jejenum ve ileumda (baırsak) olmak üzere, pasif difüzyona balı fosforilasyon aracılııyla intestinal mukozal hücrelerce absorbe edilirler;dolayısıyla kapasitesi büyüktür.

Daılım:

B6 formları, karacier, eritrositler ve dier dokularda piridoksal fosfat (PLP) ve piridoksamin fosfata (PMP) dönüşürler. Bu bileşikler, hayvan dokularında daılırlar, ancak hiçbiri depoedilmez. Glikojeni glikoz-1-fosfata dönüştüren enzim olan fosforilazda, vücut B6 vitaminininbüyük bir kısmı bulunur. Vücutta bulunan B6 vitamininin yaklaşık yarısı, iskelet kasınınfosforilazlarını yansıtabilir. PLP, plazmada bir PLP-albümin kompleksi olarak veeritrositlerde hemoglobinle balantılı olarak bulunabilir. Eritrositteki PL konsantrasyonu,plazmada bulunan konsantrasyonun dört ila beş katı kadar büyüktür.

Biyotransformasyon:

PLP ve PMP, özellikle, transaminasyon reaksiyonlarında koenzimler olarak işlev gösterirler; özellikle PLP, aminoasitlerin sentezi veya katabolizmasında rol oynayan birçok enzim için birkofaktör olarak hareket eder. PLP, ayrıca, A-amino asitlerin dekarboksilasyonu verasemizasyonunda, amino asitlerin dier metabolik transformasyonlarında ve lipid ve nükleikasitlerin metabolizmasında da rol oynar. Ayrıca, glikojen fosforilaz için temel koenzimdir(IOM Vitamin B6, 1998). Hemin bir öncülü olan S-aminolevulinik asidin sentezi için depiridoksal fosfat gerekir.

Eliminasyon:

Normalde, majör atılım ürünü 4-piridoksik asittir; bu da idrardaki B6 bileşiklerinin yaklaşık yarısına tekabül eder. B6 vitamininin daha yüksek dozlarıyla, dier B6 vitamini formlarınınoranı da artar. Çok yüksek piridoksin dozlarında, dozun büyük bir kısmı, deişmemiş olarakidrar ile atılır. B6, muhtemelen, feçeste de sınırlı miktarda atılır, ancak baırsaktaki mikrobikB6 sentezinden dolayı miktarın tayin edilmesi zordur.

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14

B

12Emilim:

Yukarıda da deinilmiş olduu gibi, B

1212

vitamini formudur.

Kobalaminler, iki farklı mekanizmayla emilirler: bir aktif mekanizma (protein temelli) ve bir difüzyon-tipi mekanizma. Salıklı bir mide, intrinsik faktör (gıdayla stimüle edildikten sonramidenin parietal hücrelerinin salgıladıı bir glikoprotein), pankreatik yeterlilik vefonksiyonları normal çalışan terminal ileum gerektiren aktif proses yoluyla, az miktarda B

12121212121212

dolaşıma dahil olur. 10 pg'ye kadar olan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliiyaklaşık %50'dir. 10 pg'den yüksek doz seviyelerinde, emiliminin verim ve etkinlii düşer.İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difüzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık%1'e tekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 pg seviyesini aşan oraldozlarda kantitiatif olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasını salar.

İntrinsik faktörde bir yetmezlik varsa (pernisiyöz anemideki durum), B

12

malabsorpsiyonu ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasarve yaşamsal tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.

Daılım:

Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin ve hidroksokobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60-%80'ini oluşturur.Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarın 1,5 mg olduu karacierdebulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30 pg içerir. Yetişkininsanlar için hesaplanan toplam vücut içeriine ilişkin ortalama deerler 2-5 mg'dır. Hipofizbezi, organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahipdokudur. Adenzilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir,karacierde yaklaşık %60-70 ve dier organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.

15

Biyotransformasyon:

B

12

vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı proteini transkobalamin II'ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifikbiyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (1) kobalt atomuna kovalent balı olan 5-deoksiadenoziniçerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna balı bir metil grubu bulunanlar(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine birtransmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi içinönemli olan dier tek karbon transferi reaksiyonları için metilenmiş folat kofaktörünün serbestkalmasını salar. Dier kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirli aminoasitler vetek-zincirli ya asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan, metilmalonil-koenzim A'nın süksinil-koenzimi A'ya dönüşümünü katalize eder.

B

1212Eliminasyon:

Üriner, bilyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece balanmamış plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerüler filtrasyonuaracılııyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25 ııg'yekadar olan seviyelerde deişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5^g kobalamin, temelde safraolmak üzere sindirim sistemine salgılanır; en az %65-75'i, intrinsik faktör mekanizmasıyoluyla ileumda tekrar absorbe olur. Safra ve dier intestinal sekresyon kanallarındagerçekleşen bu efektif B

1212

vitaminikaybı, toplam boyuttan baımsız olarak, vücut havuzunun yaklaşık %0,1'ine tekabül eder(%0,05-0,2 aralıında).

Daılım:

Dokulara hızlı daılımından dolayı, alfa lipoik asidin insanlarda plazma yarılanma zamanı yaklaşık 25 dakikadır. Yaklaşık 4 pg/ml olan doruk plazma deerleri 600 mg alfa lipoik asitinoral uygulanmasından 0.5 saat sonra ölçülebilmektedir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyonu esas olarak oksidatif yan-zincir deişimi (beta-oksidasyon) ve/veya ilgili tiollerin S-metilasyonu ile gerçekleşir.

Eliminasyon:

Hayvan deneylerinde (sıçan, köpek), radyoaktif işaretleme ile %80-90 oranında metabolitleri şeklinde başlıca böbrekler yoluyla atıldıı gösterilmiştir. Aynı şekilde insanlarda da, idrardasadece küçük miktarda deişmemiş madde bulunmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

B vitaminleri:

İçeriindeki B vitaminleri ile yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, içeriindeki B vitaminlerinin preklinik emniyeti, geniş ölçüde belgelenmiştir.

Alfa lipoik asit:

a) Akut ve kronik toksisite

Toksisite profili, merkezi sinir sisteminde olduu gibi otonom sinir sistemi ile ilişkili semptomlarla karakterizedir.

Çoklu uygulamalardan sonra, toksik dozların dier hedef organları esas olarak karacier ve böbrektir.

b) Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mutajenik potansiyel ile ilgili çalışmalarda, genetik veya kromozomal mutasyon ile ilgili herhangi bir bulgu saptanmamıştır. Bir karsinojenite çalışmasında, sıçanlarda oral uygulamayıtakiben, alfa lipoik asidin karsinojenik potansiyeline dair bir bulgu gösterilmemiştir. N-Nitrozo-dimetil amin (NDEA) ile ilişkili olan alfa lipoik asidin tümör geliştirici etkisi ile ilgilibir çalışmada, negatif sonuç alınmıştır.

c) Üreme toksisitesi

Sıçanlarda oral yoldan 68.1 mg/kg maksimum doza kadar uygulama yapıldıında, alfalipoik asidin fertilite ve erken embriyonik gelişim üzerine etkisi olmadıı görülmüştür.

Tavşanda intravenöz enjeksiyon sonrasında, maternal-toksik doz sınırına kadar herhangi bir teratojenik özellik göstermemiştir.

Belge Dorulama Kodu: lZW56aklÜRG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

17

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Mikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitHidroksi propil selülozMagnezyum stearatTalkPovidon

Opadry 03K18533 White:

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Triasetin

Acryl Eze Aqueous Acrylic Enteric System 93O18509 White:

Metakrilik asit kopolimer Talk

Titanyum dioksit (E171)

Trietil sitrat Silika

Sodyum bikarbonat Sodyum lauril sülfat

6.2. Geçimsizlikler

in-vitro6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25⁰C'nin altındaki oda sıcaklıında saklayınız. Nemden koruyunuz.

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

18

6.5. Ambalajın nitelii ve içerii

30 ve 50 gastrorezistan tablet PVC/PVDC Şeffaf - Alüminyum blister ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmelii” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelii”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Esenler / İSTANBUL Telefon: 0 850 201 23 23Faks: 0 212 481 61 11E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2021/540

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Dorulama Kodu: !ZW56aklURG83SHY3SHY3RG83M0FyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

19