Rapinorm 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAPİNORM 100 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Topiramat 100 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, bikonveks, bir yüzü 'R 100' baskılı yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epilepsi:
RAPİNORM, yetişkin, adolesan ve 6 yaş üzeri çocuklarda yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalarında monoterapiye geçişte endikedir.RAPİNORM, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan erişkinlerve çocuklarda (2 yaş ve üzeri) adjuvan tedavi olarak endikedir.

RAPİNORM, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde de adjuvan tedavi olarak endikedir.

Migren:

RAPİNORM, erişkinlerde migren profilaksisinde endikedir. RAPİNORM'un akut migren tedavisinde etkililiği değerlendirilmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir.

RAPİNORM tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlarının izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine RAPİNORM eklendiğinde optimal klinik sonuç elde

1/29

edebilmek için, fenitoinin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. RAPİNORM tedavisine fenitoin ve karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması durumunda ise, RAPİNORMdozunun ayarlanması gerekebilir.

Nöbet veya epilepsi öyküsü bulunan veya bulunmayan hastalarda, topiramat da dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar, nöbet potansiyelini veya artmış nöbet sıklığını en aza indirmek içinkademeli olarak azaltılmalıdır.

Klinik çalışmalarda günlük dozlar haftalık aralarla epilepsisi olan yetişkinlerde 50-100 mg, migren profilaksisi için günde 100 mg'a kadar topiramat alan yetişkinlerde 25-50 mgazaltılmıştır. Pediatrik klinik çalışmalarda, topiramat 2-8 hafta boyunca yavaş yavaş azaltılmıştır.

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Tedaviye bir hafta süre ile geceleri 25-50 mg dozunda başlanmalıdır (Başlangıç için daha düşük dozların kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır). Daha sonrahaftalık, ya da iki haftalık aralıklar ile doz 25-50 [en fazla 100] mg/gün arttırılmalı ve doz ikiyebölünerek alınmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Bazı hastalardagünde tek doz ile etkinlik sağlanabilir.

Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili en düşük doz olarak bulunmuştur. Bu doz araştırılan en düşük dozdur ve bu nedenle etkili en düşükdoz olarak kabul edilmektedir. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde 200-400 mg'dır. Bazıhastalarda günlük tek doz ile tedavi mümkün olabilir ve 1000 mg/gün'e kadar doz artışıgerekebilir. Günlük maksimum doz 1000 mg'dır.

Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Epilepside Monoterapi:

Genel:

Topiramat monoterapisine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlilikle ilgilikaygılar, birlikte kullanılan antiepileptik ilacın aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, bu ilacındozunun kademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla, yaklaşık üçte biri oranında azaltılması önerilir.Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde topiramat düzeylerinin artması beklenir. Klinikendikasyon bulunması durumunda TOPAMAX dozunun azaltılmasına gerek görülebilir.

2/29

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alınan 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek uygulanmalıdır.Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir, yada artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göreyapılmalıdır.

Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu ikiye bölünmüş dozlarda 100 mg/gün ila 200 mg/gün'dür ve önerilen günlük maksimum doz 500 mg'dır. (Refrakterepilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundaki topiramat monoterapisini tolereetmişlerdir). Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrek hastalığıolmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Migren profilaksisinde kullanımı:

Yetişkinler:

Migren profilaksisinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gündür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1haftalık aralarla 25 mg/gün dozunda artışlarla artırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasını tolereedemiyor ise daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır.

Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Daha yüksek dozların daha iyi sonuç verdiğine dair kanıt yoktur. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir.

Uygulama şekli

RAPİNORM'un, film kaplı tablet ve sprinkle kapsül formülasyonları mevcuttur. Film tabletlerin kırılmaması gerekmektedir. Pediyatrik ve yaşlı hastalar gibi yutma güçlüğü olan hastalarasprinkle formülasyon önerilir.

RAPİNORM yemeklerden bağımsız olarak yeterli miktar su ile birlikte yutularak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 70 ml/dk) topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır. Böbrek bozukluğu olduğu bilinenhastalarda her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceği gözönünde bulundurulmalıdır.

3/29

Son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda, topiramat hemodiyaliz ile plazmadan atıldığından, yaklaşık olarak yarım günlük doza eşit olan ek doz RAPİNORM hemodiyaliz olan günlerdeuygulanmalıdır. Ek doz, hemodiyaliz işleminin başlangıcında ve bitiminde, bölünmüş dozlarhalinde verilmelidir. Ek doz, kullanılan diyaliz ekipmanı özelliklerine göre farklılık gösterebilir.(bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda topiramatın klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:

2 - 16 yaş arası çocuklar:

RAPİNORM (topiramat)'ın adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gün'dür. Titrasyon, ilk haftada geceleri alınan 25 mg (ya da daha az,1-3 mg/kg/gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtın alınabilmesi için doz dahasonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1-3 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiyebölünmüş olarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar araştırılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.

Epilepside Monoterapi:

Çocuklar:

Altı yaş üzerindeki çocukların tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 0.5 ile 1 mg/kg/gün'lük ilavelerşeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejiminitolere edemiyorsa doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki süreler dahada uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Altı yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 0.5-1 mg/kg/gün'dür (Daha yüksek dozlar da tolere edilmiştir ve seyrek olarak 16 mg/kg/gün'ekadar dozlar verilmiştir).

Migren profilaksisinde kullanımı:

Çocuklarda migren profilaksisinde ve tedavisinde güvenlilik ve etkililik verileri sınırlı olduğundan topiramat kullanılması önerilmez.

4/29Geriyatrik popülasyon:

Altta yatan renal bir hastalık olmadığı sürece, yaşlılarda kullanımı için herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Hamilelerde ve yüksek etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlarda migren profilaksisinde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Topiramatın hızla kesilmesini gerektiren medikal durumlarda uygun bir monitorizasyon uygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Diğer antiepileptik ilaçlar ile olduğu gibi, bazı hastalarda topiramat ile nöbet sıklığında artış olabilir ya da yeni tip nöbetler ortaya çıkabilir. Bu durumlar doz aşımı ya da birlikte kullanılanantiepileptiklerin plazma konsantrasyonlarında azalma sonucunda olabileceği gibi, hastalığınilerlemesine bağlı olabilir veya paradoks bir etki de olabilir.

Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir. Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir (aşağıya bakınız). Egzersiz gibi aktivitelerden önce veya aktivite sırasında ya da sıcakhavalara maruz kalma durumunda, yeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerin oluşma riskiniazaltabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Topiramat hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara veya fetal gelişimi azaltmaya (kısa gebelik süresi ve düşük doğum kilosu gibi) sebep olabilir. Kuzey Amerika Antiepileptik İlaçgebelik kayıtlarındaki topiramat monoterapisi verileri, antiepileptik ilaç almayan bir referansgruba kıyasla (% 1,4), majör konjenital malformasyonlarda yaklaşık 3 kat daha yüksek birprevalans (% 4,3) bulunduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, diğer çalışmalardan elde edilenveriler monoterapi ile karşılaştırıldığında, antiepileptik ilaçların kombinasyon tedavisindekullanılmasının artmış bir teratojenik riske sebep olduğunu göstermektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda topiramat tedavisine başlamadan önce, gebelik testi mutlaka yapılmalı ve yüksek etkili doğum kontrol yöntemleri tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm4.5). Hamilelik sırasında oluşabilecek riskler hakkında hastalar detaylı olarak bilgilendirilmelidir(bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

5/29

Oligohidroz:

Topiramat kullanımı ile oligohidroz (terleme azalması) bildirilmiştir. Özellikle yüksek çevre sıcaklığına maruz kalan küçük çocuklarda olmak üzere, terlemede azalma ve hipertermi (vücutsıcaklığında artış) görülebilir.

Duygu durum bozuklukları/Depresyon:

Topiramat tedavisi sırasında, duygu durum bozuklukları ve depresyon insidansında artma gözlenmiştir.

İntihar düşüncesi:

Çeşitli endikasyonlar için antiepileptik ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranışlar bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılan plasebokontrollü, randomize çalışmaların bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışriskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir vemevcut veriler topiramat ile risk artışı olasılığını dışlamamaktadır.

Çift kör klinik çalışmalarda; intiharla ilişkili olaylar (intihar düşüncesi, intihar girişimleri ve intihar), topiramat ile tedavi edilen hastalarda %0,5 sıklıkla (tedavi edilen 8.652 hasta içinde 46),ve plasebo ile tedavi edilen hastalardan yaklaşık 3 kat daha yüksek sıklıkta görülmüştür (%0,2;tedavi edilen 4.045 hasta içinde 8).

Bu nedenle, hastalar intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış işaretleri bakımından takip edilmeli ve uygun bir tedavi değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalara (ve hastaların bakıcılarına),bu tip intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış işaretlerinin ortaya çıkması halindederhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Nefrolitiyazis:

Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı oluşumu ve buna eşlik eden renal kolik, böbrek ağrısı veya böğür ağrısı gibi bulgu vesemptomların görülme riski artmış olabilir.

Nefrolitiyazis için risk faktörleri arasında önceden böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis ve hiperkalsiüri (aşağıya bakınız-metabolik asidoz) öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerininherhangi birisine dayanarak, topiramat tedavisi sırasında böbrek taşı oluşacağı önceden güvenilirşekilde tahmin edilemez. Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilen başka ilaçlar alan hastalarda riskartabilir.

Azalmış böbrek fonksiyonu

6/29

Topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığı için, böbrek fonksiyonları yetersiz olan hastalarda (CL

_CR

<70 mL/dak) topiramat dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonları azalmış hastalardaspesifik doz önerileri için, bkz. Bölüm 4.2, Böbrek yetmezliği.

Azalmış karaciğer fonksiyonu

Topiramatın klerensi azalabileceği için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramat dikkatle uygulanmalıdır.

Akut miyopi ve sekonder kapalı açılı glokom:

RAPİNORM kullanan hastalarda sekonder kapalı açılı glokom ve bununla ilişkili akut miyopiden oluşan bir sendrom bildirilmiştir. Semptomlar arasında görme keskinliğinde anidüşme ve/veya göz ağrısı bulunmaktadır. Göze ilişkin bulgular arasında miyopi, ön kamaradasığlaşma, gözde kanlanma (kırmızılık) ve göz içi basıncında yükselme sayılabilir. Midriyazisolabilir ya da olmayabilir. Bu sendrom, sekonder kapalı açılı glokomlu, lens ve irisin önekaymasıyla sonuçlanan suprasilier sıvı toplanması ile ilişkilendirilebilir. Semptomlar tipik olaraktopiramat tedavisine başladıktan sonra 1 ay içinde ortaya çıkar. 40 yaşın altında ender görülenprimer dar açılı glokomun tersine; topiramata bağlı sekonder kapalı açılı glokom, erişkinlerdeolduğu kadar çocuk hastalarda da bildirilmiştir. Bu durumda; tedavi eden doktorun kararına göreen hızlı şekilde topiramat tedavisine son verilmeli ve göz içi basıncını düşürmek için gerekliönlemler alınmalıdır. Bu önlemler genellikle göz içi basıncında azalma ile sonuçlanmaktadır.Herhangi bir nedene bağlı olarak yükselen göz içi basıncı; tedavi edilmediği takdirde, kalıcıgörme kaybı da dahil ciddi sekellere yol açabilir.

Göz bozukluğu hikayesi olan hastalarda, topiramat ile tedavi edilip edilmeyecekleri konusunda bir karar verilmelidir.

Görme alanı bozuklukları:

Görme alanı bozuklukları, topiramat kullanan hastalarda yükselmiş intraoküler basınçtan bağımsız olarak raporlanmıştır. Klinik çalışmalarda, bu vakaların çoğu topiramat kullanımıkesildikten sonra düzelmiştir. Topiramat tedavisinin herhangi bir döneminde görme alanıbozuklukları meydana gelirse, ilacın bırakılması düşünülebilir.

Metabolik asidoz:

Hiperkloremik, non-anyonik açıklıklı, metabolik asidoz (solunumsal alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) topiramat tedavisi ile

7/29

birlikte görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramat'ın renal karbonik anhidraz enzimi üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Bikarbonat düzeyindekiazalma tedavinin herhangi bir zamanında oluşabilmekle birlikte, genellikle tedavinin erkendöneminde ortaya çıkar. Azalma genellikle hafif ile orta derecededir (ortalama 4 mmol/L azalma,erişkinlerde 100 mg/gün veya üzerinde dozlarda; pediyatrik hastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gündozlarda). Nadiren hastalarda 10 mmol/L'nin altındaki değerlere de rastlanabilir. Asidozayatkınlık sağlayan durumlar ve/veya tedavi yöntemleri (böbrek hastalığı, ağır solunumhastalıkları, status epileptikus, diyare, cerrahi girişimler, ketojenik diyet veya bazı ilaçlar)topiramat'ın bikarbonatı azaltıcı etkisini arttırabilirler.

Kronik tedavi edilmemiş metabolik asidoz nefrolitiyazis ve nefrokalsinozis oluşma riskini arttırır ve hastalarda osteopeniye yol açma potansiyeline sahiptir (yukarı bakınız- Nefrolitiyazis).

Kronik metabolik asidoz pediyatrik hastalarda büyüme hızını azaltabilir. Pediyatrik veya erişkin popülasyonda topiramatın kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarak araştırılmamıştır.Altta yatan tablolara bağlı olarak, topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerini deiçeren gerekli değerlendirmelerin yapılması önerilmektedir. Eğer metabolik asidoza işaret edenbulgu ya da semptomlar (derin Kussmaul solunumu, dispne, anoreksi, bulantı, kusma, aşırıyorgunluk, taşikardi ya da aritmi) mevcut ise, serum bikarbonat ölçümü önerilir. Eğer metabolikasidoz gelişirse ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon ile tedavikesilmelidir.

Metabolik asidoz gelişimi için risk oluşturan tablolara sahip olan ya da bu özellikte tedavi yöntemleri kullanmakta olan hastalarda topiramat kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Kognitif fonksiyon yetersizliği:

Epilepside kognitif yetersizlik multifaktöryeldir ve altta yatan etiyolojiden, epilepsiden veya antiepileptik tedaviden kaynaklanıyor olabilir.

Literatürde, topiramat tedavisi gören yetişkinlerde doz azaltımı veya tedavinin sonlandırılmasını gerektiren kognitif fonksiyon yetersizliği raporları vardır. Fakat, topiramat tedavisi görençocuklarda kognitif etkileri değerlendiren çalışmalar yetersizdir ve bu konuda daha çok veriyeihtiyaç vardır.

Hiperamonyemi ve Ensefalopati

Topiramat tedavisinde, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperamonyemi rapor

8/29

edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Topiramat ile hiperamonyemi riski doza bağlı olarak görülmektedir. Topiramat, valproik asit ile birlikte kullanıldığında hiperamonyemi daha sık bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.5).

Topiramat monoterapi veya adjuvan tedavisi ile ilişkili açıklanamayan letarji veya zihinsel durum değişiklikleri geliştiren hastalarda, hiperamonyemik ensefalopati'nin dikkate alınmasıve amonyak seviyelerinin ölçülmesi tavsiye edilir.

Besin desteği:

Bazı hastalar topiramat ile tedavi edilirken kilo kaybedebilir. Bu sebeple topiramat ile tedavi edilen hastalar kilo kaybı açısından izlenmelidir. Hasta RAPİNORM ile tedavi edilirken kilokaybediyorsa, alınan besin miktarının artırılması veya besin desteği ürünler verilmesidüşünülebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

RAPİNORM 'un diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:

RAPİNORM'un diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durum plazmakonsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazı hastalardafenitoin tedavisine RAPİNORM eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfik izoformunun (CYP2C19)inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisite semptom vebulguları gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Epilepsi hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/gün dozlarında topiramatın lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlı durumkonsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrijin tedavisi(ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takibentopiramatın plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşime geçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların RAPİNORM üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, plazma RAPİNORM konsantrasyonlarını azaltır. RAPİNORM tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması, RAPİNORMdozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göre titre edilerek

9/29

yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, RAPİNORM'un plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle deRAPİNORM'un dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçları aşağıdaözetlenmektedir:

Birlikte Kullanılan AEİ AEİ Konsantrasyonu RAPİNORM Konsantrasyonu Fenitoin l Karbamazepin (KBZ) l Valproik asid Lamotrijin Fenobarbital ÇY Primidon ÇY

^ = Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)

** =Bazı hastalarda bireyselolarak plazma konsantrasyonları artar

l = Plazma konsantrasyonlarıazalır

ÇY = Çalışma yok

AEİ = Antiepileptik ilaç

Diğer İlaç Etkileşmeleri:

Digoksin: Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında Kalan Alan (EAA), RAPİNORM eklenince, %12 oranında azalmıştır. Bu gözlemin klinik için taşıdığı anlambelirlenmemiştir. Digoksin alan hastaların tedavisine RAPİNORM eklendiği ya da çıkarıldığızaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

MSS depresanları:

RAPİNORM ile birlikte alkol ya da MSS'yi deprese eden başka ilaçların kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. RAPİNORM'un alkol ve MSS'yi depreseeden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St. John's Wort (Hypericum perforatum):

Topiramatın St. John's Wort ile birlikte kullanımı halinde, azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyeletkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50200 mg/gün dozunda RAPİNORM'un başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve 35 mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında, oralkontraseptifin her iki komponentinde de EAA değerleri üzerinde istatiksel olarak anlamlı

10/29

değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ile birlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarında RAPİNORM, EE'nin EAAdeğerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada daRAPİNORM (sağlıklı gönüllülerde 50-200 mg/gün ve epilepsi hastalarında 200-800 mg/gün)NET'in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200-800 mg/gün dozları arasında(epilepsi hastaları) EE'nin EAA değerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen, 50-200mg/gün dozlarında (sağlıklı gönüllüler) EE'nin değerlerinde doza bağlı belirgin bir değişiklikolmamıştır. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. RAPİNORM ile birliktekombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalmasıve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Östrojen içeren kontraseptifalan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Arakanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir.

Lityum:

Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar bozukluğu olanhastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir, ancak600 mg/gün'e kadar olan topiramat dozlarında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında artış(EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığında lityum düzeyi takibiyapılmalıdır.

Risperidon:

Sağlıklı gönüllülerde tek dozlu olarak, bipolar bozukluğu olan hastalarda çok dozlu olarak yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında benzer sonuçlar bulunmuştur. Topiramatın100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında, risperidonun (1-6 mg/gündozları arasında) sistemik dolaşımdaki miktarında azalma görülmüştür (250 mg/gün ve 400mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonunda EAA için %16 ve %33). Ancak, tekbaşına risperidon tedavisi ve topiramat ile birlikte kombinasyon tedavisi arasında toplam aktifbileşik EAA değerlerindeki farklılık istatistiksel anlam taşımamaktaydı. Toplam aktif maddefarmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidon ve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir. Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatınsistemik dolaşımdaki miktarında klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir. Mevcutrisperidon tedavisine (1-6 mg/gün) topiramat eklendiğinde, advers olaylar topiramat (250-400mg/gün) başlangıcı öncesine kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %90 ve %54). Risperidontedavisine topiramat eklendiğinde en sık bildirilen advers olaylar somnolans (sırasıyla %27 ve%12), parestezi (%22 ve %0) ve bulantı (%18 ve %9) olmuştur.

11/29

Hidroklorotiazid (HCTZ):

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatın (96 mg, 12 saatte1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramata HTCZeklenmesinin, topiramatın C_maks değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranında artışa nedenolduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramat tedavisineHCTZ eklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikteuygulama HTCZ'nin kararlı durum farmakokinetiğini belirgin olarak değiştirmemiştir. Kliniklaboratuvar sonuçları, topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyumdüzeylerindeki düşüşün, HTCZ ve topiramat birlikte kullanıldığında daha fazla olduğunugöstermiştir.

Metformin:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin iletopiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanınsonuçlarına göre; metformin topiramat ile birlikte alındığında metforminin ortalama C_maks veortalama EAA_0-12s değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, ortalama CL/F %20 düşmüştür.Topiramat, metformin t_maks değerini etkilememiştir. Topiramatın, metformin farmakokinetiğiüzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığındatopiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarı bilinmemektedir.Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir.RAPİNORM metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde,hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.

Pioglitazon:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatın kararlı durum farmakokinetiklerideğerlendirilmiştir. Pioglitazonun EAA_t,_ss değerinin %15 azaldığı ve C_maks,ss'ın değişmediğigözlendi. Bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksi metabolitininsırasıyla C_maks,_ss ve EAA_t,_ss değerlerinde %13 ve %16 azalma, aktif keto-metabolitinin C_maks,_ss veEAA_t,_ss değerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemibilinmemektedir. RAPİNORM pioglitazon tedavisine eklendiğinde ya da pioglitazonRAPİNORM tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetik hastalık yönünden yeterli kontrolüiçin rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Glibenklamid:

İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diyabetli hastalarda,

12/29

glibenklamid (5 mg/gün) tek başına ve topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlı durum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ileglibenklamid EAA₂4 düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktifmetabolitleri olan, 4-tram^,-hidroksi-gliburid (M1) ve 3-cA-hidroksigliburid (M2) düzeylerinde desırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatın kararlı durum farmakokinetiğibirlikte glibenklamid kullanımından etkilenmemiştir.

Topiramatın glibenklamid tedavisine eklenmesi veya glibenklamid topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatliolunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri:

Nefrolitiyazise yatkınlık oluşturan ajanlar:

RAPİNORM, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. RAPİNORM kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır;çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperammonemi ile ilişkilendirilmiştir.Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve4.8). Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir.

Topiramat ve valproik asit (VPA) birlikte kullanıldığında, vücut iç ısısının istenmeden 35^oC'nin altına düşmesi şeklinde tanımlanan hipotermi bildirilmiştir; bu durum hiperammonemi ilebirlikte olabildiği gibi, hiperammonemi olmaksızın da görülebilir. Topiramat ve valproatı birliktekullanan hastalardaki bu advers olay, topiramat tedavisine başladıktan sonra ya da günlüktopiramat dozunu arttırdıktan sonra ortaya çıkabilir.

Varfarin

Varfarin ile birlikte topiramat tedavisi alan hastalarda Protrombin Zamanında/Uluslar arası Normalleştirilmiş Oranda (PT/INR) azalma bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı olaraktopiramat ve varfarin tedavisi alan hastalarda INR dikkatle izlenmelidir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları:

Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini

13/29

değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak C_maks ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte uygulanan ilaçkonsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıletkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ilebirlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.

İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti Birlikte uygulanan ilaç Birlikte uygulanan ilaçkonsantrasyonu a Topiramat konsantrasyonu a Amitriptilin Nortriptilin metabolitinde %20 Cmaks ve EAA artışı ÇY Dihidroergotamin (Oral ve subkutan) Haloperidol İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma ÇY Propranolol Cmaks'ta % 9 ve % 16 artış 4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 EAA'da % 9 ve % 17 artış saatte (sırasıyla, 40 mg ve 80 mg bir) Cmaks değerinde % 17 artış propranolol, 12 saatte bir) Sumatriptan (oral ve subkutan) ÇY Pizotifen Diltiazem Diltiazemin EAA'ında %25 azalma ve DEA düzeyinde %18 azalma ve DEM EAA'da %20 artma Venlafaksin Flunarizin EAA düzeyinde %16 artış (TPM 50 mg 12 saat ara ile) b

a=% değerleri tedavide ortalama Cmaks veya EAA değerlerinde monoterapiye göre değişikliği gösterir. ^ = Ana bileşiğin Cmaks ve EAA değerleri üzerinde etki yok (<%15 değişim) ÇY= Çalışma Yok *DEA=Des Asetil Diltiazem, DEM=N-demetil diltiazem

14/29

^b Sadece flunarizin kullanan olgularda flunarizinin EAA değeri %14 artmıştır. Sistemik dolaşımdaki artış kararlı duruma ulaşma sırasındaki birikmeye bağlanabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar uzmanlar tarafından bilgilendirilmelidir. Hamile kalmayı planlayan kadınlar için tedavinin antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanılma ihtiyacıyeniden değerlendirilmelidir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yüksek etkili doğum kontrol yöntemi kullanılması (bkz. Bölüm 4.5) ve alternatif terapötik seçeneklerin düşünülmesi önerilmektedir.Epilepsi endikasyonu

RAPİNORM ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkililiğin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (bkz.bölüm 4.5). Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliğibildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir. Bu gibidurumlarda tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemiuygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

RAPİNORM'un gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAPİNORM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Epilepsi ve antiepileptik ilaçlara ilişkin genel riskler

Antiepileptik ilaçların aniden bırakılması nöbetlerin yenilenmesine sebep olabilir ve bu durum kadınlar ve doğmamış çocukları için ciddi sonuçlara sebep olabileceğinden, epilepsi tedavisi alankadınlar bu konuda bilgilendirilmelidir. Birden fazla antiepileptik ilaç içeren tedavi, antiepileptikilaçlara bağlı olarak, artmış bir konjenital malformasyona sebep olabileceğinden dolayımümkünse monoterapi tercih edilmelidir.

Topiramat ilişkili riskler

15/29

Topiramat fare, sıçan ve tavşanlarda teratojenik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Sıçanlarda, topiramat plasentaya geçmektedir.

İnsanlarda topiramat plasentayı geçmektedir ve göbek kordonunda anne kanına benzer konsantrasyonlarda rapor edilmiştir.

Hamilelik kayıtlarından elde edilen klinik veriler, topiramat monoterapisine maruz kalan bebeklerde

• Hamileliğin ilk üç ayında ilaca maruziyeti takiben, artmış bir konjenital malformasyon(özellikle yarık dudak/damak, hipospadias ve çeşitli vücut sistemlerine ilişkin anomaliler)riskine sahip olduğunu göstermektedir. Kuzey Amerika Antiepileptik İlaç gebelikkayıtlarındaki topiramat monoterapisi verileri, antiepileptik ilaç almayan bir referansgruba kıyasla (%1,4), majör konjenital malformasyonlarda yaklaşık 3 kat daha yüksek birprevalans (% 4,3) bulunduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, diğer çalışmalardan eldeedilen veriler monoterapi ile karşılaştırıldığında, antiepileptik ilaçların kombinasyontedavisinde kullanılmasının artmış bir teratojenik riske sebep olduğunu göstermektedir.Riskin doza bağımlı olduğu bildirilmiştir; tüm dozlarda etkiler gözlenmiştir. Topiramatile tedavi edilen kadınlar doğuştan bir malformasyona sahip bir çocuğa sahipse, sonrakigebeliğinde topiramat kullandığında malformasyon riskinde artış ortaya çıkmıştır.

• Referans bir gruba kıyasla daha yüksek bir düşük doğum ağırlığı (<2500 gram)prevalansı

• Gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı sıklığının artması (SGA; cinsiyete göresınıflandırılmış, gebelik yaşına göre doğum ağırlığı 10 persantilin altında doğanlar olaraktanımlanır). SGA bulgularının (gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı) uzun dönemsonuçları tespit edilememiştir.

Epilepsi endikasyonu

Kadınlar kontrol altına alınamayan epilepsinin hamileliğe verebileceği bilinen potansiyel riskleri ve tıbbi ürünün fetusa verebileceği potansiyel riskleri hakkında tamamen bilgilendirilmelidir.Eğer hamile kalınması planlanıyorsa, tedavinin tekrar değerlendirilebilmesi ya da başka terapötikseçeneklerin düşünülebilmesi için tedaviden önce doktora danışılmalıdır. Hamileliğin ilk üçayında ilacın kullanılması durumunda, doğum öncesi dönem dikkatli bir şekilde gözlenmelidir.

Migren profilaksi endikasyonu

Topiramat hamilelerde ve yüksek etkili uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profilaksisinde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3

16/29

ve 4.5 )

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında topiramatın süte geçtiği gösterilmiştir. Kontrollü çalışmalarda topiramatın insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalardaki sınırlı gözlemlertopiramatın yaygın bir şekilde anne sütüne geçtiğini düşündürmektedir.

Tedavi gören anneler tarafından emzirilen yenidoğanlarda diyare, uyuklama, sinirlilik, yetersiz kilo alımını içeren etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağı yada RAPİNORM tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine karar verirken ilacın emziren anne içinfaydası göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında, topiramat kullanımıyla fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk oluştuğu gözlenmemiştir (bkz:bölüm 5.3). Topiramatın insan fertilitesi üzerindeki etkisi

kanıtlanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RAPİNORM araç ve makine kullanma becerisini minimal ya da düşük ölçüde etkiler. Topiramat merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya da başka benzerisemptomlara yol açabilir. Ayrıca görme bozuklukları ve/veya bulanık görmeye de neden olabilir.Bu advers etkiler, özellikle hastanın aldığı ilaca ilişkin bireysel deneyimi oluşuncaya değingeçecek süre içinde, araç ya da makina kullanan hastalarda potansiyel tehlike oluşturabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

RAPİNORM'un güvenliliği ile ilgili veriler 20 çift kör klinik çalışmada yer alan 4111 hastadan (3182'si RAPİNORM ve 929'u plasebo uygulanan) ve 34 açık etiketli çalışmada yer alan 2847hastadan elde edilmiştir. Bu klinik çalışmaların çift-kör olanlarında topiramat, parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri, primer jeneralize tonik-klonik nöbetleri, ya da Lennox Gastaut sendromunabağlı nöbetleri olan hastalarda yardımcı tedavi şeklinde, açık etiketli olanlarında ise, yeni ya dason zamanlarda tanı konmuş epilepsi hastalarında veya migren profilaksisinde monoterapişeklinde kullanılmıştır. Görülen advers etkilerin çoğunun hafif veya orta şiddette olduğusaptanmıştır. Klinik araştırmalarda ya da pazarlama sonrası deneyim sırasında ('*' ilegösteriliyor) tanımlanan advers ilaç reaksiyonları, aşağıda, klinik araştırmalardaki insidansınagöre verilmektedir.

17/29

Görülen advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila<1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

En sık görülen (çift kör klinik çalışmalarda en azından bir endikasyonda plaseboya göre görülme sıklığı >%5'ten daha fazla olanlar) advers etkiler şunlardır; anoreksi, iştahta azalma, bradifreni,depresyon, konuşarak kendini ifade etme bozukluğu, uykusuzluk, koordinasyon bozuklukları,dikkat dağınıklığı, baş dönmesi, disartri, disguzi, hipoestezi, letarji, hafıza güçlüğü, nistagmus,parestezi, somnolans, titreme, diplopi, bulanık görme, diyare, bulantı, yorgunluk, irritabilite vekilo kaybı.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, eozinofili Seyrek: Nötropeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite Bilinmiyor: Alerjik ödem*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi, iştah kaybı

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipokalemi, iştahta artış, polidipsi Seyrek: Hiperkloremik asidoz, hiperamonyemi*, hiperamonyemik ensefalopati*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Depresyon

Yaygın: Bradifreni, uykusuzluk, kendini ifade etmede bozukluk, anksiyete, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, saldırganlık, duygusal değişkenlikler, ajitasyon, duygusaldalgalanmalar, depresif durum, öfke, anormal davranış

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi, intihar girişimi, halüsinasyonlar, psikotik bozukluklar, işitsel halüsinasyonlar, görsel halüsinasyonlar, apati, spontan konuşma kaybı, uyku bozukluğu, affektif

18/29

labilite, libido azalması, huzursuzluk, ağlama, kelime telaffuz bozukluğu, eforik mizaç, paranoya, perseverasyon, panik atak, ağlamaklı olma, okuma bozukluğu, uykuya dalmadagüçlük, donukluk, anormal düşünce, libido kaybı, halsizlik, uykunun orta periyodunda insomnia,dikkat dağınıklığı, sabah erken uyanma, panik reaksiyon, duygu durum yükselmesiSeyrek: Mani, panik bozukluklar, umutsuzluk*, hipomani

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Parestezi, somnolans, baş dönmesi

Yaygın: Dikkatte dağınıklık, hafıza güçlüğü, amnezi, kognitif bozukluklar, mental bozukluklar, psikomotor yeteneklerde bozukluk, konvülsiyon, koordinasyon bozukluğu, tremor, letarji,hipoestezi, nistagmus, disguzi, denge bozukluğu, disartri, niyet tremoru, sedasyonYaygın olmayan: Bilinç düzeyinde baskılanma, grandmal konvülsiyon, görme alanı bozukluğu,kompleks kısmi nöbet, konuşma bozukluğu, psikomotor hiperaktivite, senkop, duysal bozukluk,salya artışı, hipersomni, afazi, tekrarlayıcı konuşma, hipokinezi, diskinezi, postural baş dönmesi,uyku kalitesinde azalma, yanma hissi, his kaybı, parosmi, serebellar sendrom, dizestezi,hipoguzi, stupor, hantallık, aura, aguzi, dizgrafi, dizfazi, periferik nöropati, presenkop, distoni,karıncalanma

Seyrek: Apraksi, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, hiperestezi, hiposmi, anosmi, esansiyel tremor, akinezi, uyaranlara yanıt verememe

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, diplopi, görme bozukluğu

Yaygın olmayan: Görme berraklığında azalma, skotom, miyopi*, gözlerde anormallik hissi*, gözlerde kuruluk, fotofobi, blefarospazm, gözyaşı salgısında artış, fotopsi, midriyazis, presbiyopiSeyrek: Tek taraflı körlük, geçici körlük, glokom, gözde akomodasyon bozukluğu, görselderinlik algısında değişiklik, şimşek çakmasıyla seyreden skotom, göz kapağı ödemi*, gecekörlüğü, ambliyopi

Bilinmiyor: Kapalı açılı glokom*, makulopati*, göz hareketlerinde bozukluk* konjuktival ödem*, üveit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı

Yaygın olmayan: Sağırlık, tek taraflı sağırlık, sinirsel-duysal sağırlık, kulakta rahatsızlık hissi, işitmede bozulma

19/29Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, sinus bradikardisi, çarpıntılar

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, ciltte kızarma, sıcak basması Seyrek: Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, burun tıkanması, rinore, öksürük*

Yaygın olmayan: Efor dispnesi, paranasal sinüslerde hipersekresyon, disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Kusma, kabızlık, karın üst bölümünde ağrı, dispepsi, karın ağrısı, ağız kuruluğu, midede rahatsızlık hissi, ağızda parestezi, gastrit, karında rahatsızlık

Yaygın olmayan: Pankreatit, flatülans, gastro-özofajiyal reflü hastalığı, karnın alt bölümünde ağrı, ağızda hipoestezi, dişeti kanaması, karında şişkinlik, epigastrik rahatsızlık hissi, karındahassasiyet, tükürük salgısında artış, ağızda ağrı, ağızda koku, dudaklarda, dilde ve ağza yanmahissi

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit, karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Alopesi, döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Anhidroz, yüzde hipoestezi, ürtiker, eritem, jeneralize kaşıntı, maküler döküntü, deride renk değişikliği, alerjik dermatit, yüzde şişkinlik

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, eritema multiform*, anormal deri kokusu, periorbital

ödem*, lokal ürtiker

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz*

Kas iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

20/29

Yaygın: Artralji, kas spazmları, miyalji, kaslarda seyirme, kaslarda zayıflık, göğüs kas/kemiklerinde ağrı
Yaygın olmayan: Eklemlerde şişlik*, kas-iskelet sisteminde katılık, böğür ağrısı, kaslarda yorgunluk

Seyrek: Ekstremitelerde rahatsızlık hissi*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Nefrolityazis, pollaküri, disüri, nefrokalsinozis
Yaygın olmayan: Üriner taş, üriner inkontinans, hematüri, inkontinans, acil idrara çıkma, renal kolik, böbrek ağrısı

Seyrek: Üreter taşı, renal tübüler asidoz*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon, cinsel işlevlerde bozulma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Pireksi, asteni, asabiyet, yürüme bozukluğu, anormal hissetme, halsizlik Yaygın olmayan: Hipertermi, susuzluk, grip benzeri hastalık*, uyuşukluk, ekstremitelerdesoğukluk, kendini sarhoş gibi hissetme, kendini gergin hissetmeSeyrek: Yüzde ödem

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kilo artışı*
Yaygın olmayan: İdrarda kristaller, tandem adımlama testinde anormallik, lökopeni, karaciğer enzimlerinde artış
Seyrek: Kanda bikarbonat düzeylerinde düşme

Sosyal koşullar

Yaygın olmayan: Öğrenme bozukluğu

* Pazarlama sonrası spontan raporlar sonucu istenmeyen etki olarak tanımlanmıştır. Sıklığı klinik çalışmalardaki insidansa göre veya klinik çalışmalarda olayın ortaya çıkmaması durumunagöre hesaplanmıştır.

21/29Konjenital malformasyonlar ve fetal gelişim geriliği (bölüm 4.4. ve bölüm 4.6)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda yetişkinlerden daha sık görülen (.2-kat) advers etkiler şunlardır: iştahta azalma, iştahta artma, hiperkloremik asidoz, hipokalemi, anormal davranış,saldırganlık, apati, uykuya dalmada güçlük, intihar düşüncesi, dikkat dağınıklığı, letarji, günlükritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, uyku kalitesinde azalma, gözyaşı salgısında artış,sinüs bradikardi, anormal hissetme ve yürüme bozukluğu.

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda görülüp de yetişkinlerde görülmeyen advers etkiler şunlardır: eozinofili, psikomotor hiperaktivite, vertigo, kusma, hipertermi, pireksi ve öğrenmegüçlüğü.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

Topiramat ile doz aşımları bildirilmiştir. Bulgu ve semptomlar şunlardır; konvülsiyonlar, sersemlik, konuşma bozuklukları, görme bulanıklığı, diplopi, mental aktivitede bozulma, letarji,koordinasyon bozukluğu, stupor, hipotansiyon, karın ağrısı, ajitasyon, baş dönmesi vedepresyon. Çoğu hastada klinik sonuçları ciddi değildir, ancak topiramatın da içinde bulunduğuçok sayıda ilacın birlikte alındığı doz aşımı vakalarında ölüm bildirilmiştir.

Topiramat doz aşımı ciddi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

Doz aşımı durumlarında, klinik toksisite azalana ya da ortadan kalkana kadar topiramat kesilmeli ve genel destekleyici tedavi verilmelidir. Hasta iyi hidrate edilmelidir. Hemodiyalizin vücuttantopiramatı atmak için iyi bir yöntem olduğu gösterilmiştir. Hekimin taktirinde başka önlemler dealınabilir.

22/29

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler, antimigren preparatları ATC Kodu: N03AX11

Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu/ikameli monosakkarit türevi bir ajandır. Topiramatın antiepileptik etki mekanizması ve migren profilaksisindeki mekanizması tam olarakbilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofizyolojik ve biyokimyasal çalışmalar,topiramatın antiepileptik etkisine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır.Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri,topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyumkanallarında kullanıma bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramat'ın, gama-aminobütirat (GABA)'ın, GABA

_A

reseptörlerini aktive etme frekansını arttırması ve GABA'nın,klorür iyonlarının nöronların içine girişini indükleyici etkisini kuvvetlendirmesi nedeniyle, buinhibitör nörotransmitterin aktivitesini potansiyalize ettiğini göstermektedir.

Bu etkinin bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil tarafından bloke edilmemesi, ayrıca topiramatın kanalların açık kalma süresini arttırmaması, topiramatı GABA

_A

reseptörlerinimodüle eden barbitüratlardan ayırmaktadır.

Topiramatın antiepileptik profilinin, benzodiazepinlerinkinden belirgin biçimde farklı olması göz önüne alındığında, benzodiazepinlere duyarlı olmayan bir GABA

_A

reseptör alttipini modüleettiği ileri sürülebilir. Topiramat, eksitatör amino asit (glutamat) reseptörünün kainat/AMPA(alfa-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiyonik asit) alt tipinin kainat tarafındanaktivasyonunu antagonize etmiş; ancak N-metil-D-aspartatın (NMDA), NMDA reseptör alttipiüzerindeki aktivitesine belirgin bir etkide bulunmamıştır. Topiramatın bu etkileri, 1 mikromol ile200 mikromol arasında, konsantrasyona bağımlı olup minimal aktivitesi 1 mikromol ile 10mikromol aralığında izlenmiştir.

Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini de bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamidin etkisinden çokdaha zayıftır ve topiramatın antiepileptik etkililiğinin temel bileşenlerinden biri olduğudüşünülmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, topiramat sıçanlarda ve farelerde maksimal elektroşok nöbet (MES) testlerinde antikonvülsan aktivite göstermektedir. Spontan epileptik sıçanlarda (SER) tonik veabsans-benzeri nöbetleri ve sıçanlarda amigdalde ateşleme (kindling) veya global iskemiyleindüklenen tonik ve klonik nöbetleri içeren kemirgen epilepsi modellerinde etkilidir. Topiramat,

23/29

GABA

A

reseptör antagonisti olan pentilentetrazol ile oluşturulan klonik nöbetlerin engellenmesinde sadece zayıf bir şekilde etkilidir.

Topiramatın karbamazepin veya fenobarbital ile birlikte uygulandığı farelerdeki çalışmalar, sinerjistik antikonvülsan aktivite gösterirken, fenitoin ile kombinasyon ek bir antikonvülsanaktivite göstermiştir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaçaraştırmalarında, topiramatın plazma çukur konsantrasyonları ile klinik etkililiği arasındaherhangi bir bağlantı gösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıtbulunamamıştır.

Absans nöbetleri:

4-11 yaşındaki çocuklar üzerinde iki küçük tek kollu çalışma yürütülmüştür (CAPSS-326 ve TOPAMAT-ABS-001). Terapötik yanıt alınmaması nedeniyle sonlandırılmadan önce, birinde 5çocuk, diğerinde ise 12 çocuk bulunmaktaydı. Bu çalışmalarda kullanılan dozlar, TOPAMAT-ABS-001 çalışmasında yaklaşık 12 mg/kg'a kadardı ve CAPSS-326 çalışmasında 9 mg/kg/günya da 400 mg/gün dozları arasından daha düşük olanının maksimumu kullanıldı. Bu çalışmalardapediyatrik popülasyondaki etkinlik ya da güvenlilik konusunda karara ulaştıracak ölçüde yeterliveri sağlanamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Film kaplı tabletler ve sprinkle kapsül formülasyonları biyoeşdeğerdir.

Topiramatın farmakokinetik profili diğer antiepileptik ilaçlar ile kıyaslandığında, topiramatın plazma yarılanma ömrü uzundur; farmakokinetiği doğrusaldır; başlıca böbrekler yoluyla atılır;proteinlere yüksek oranda bağlanmaz; aktif metabolitleri klinik açıdan önem taşımazlar.Topiramat, ilaç metabolize edici enzimlerin güçlü bir uyarıcısı değildir; emilimi besinlerdenetkilenmemekte (yemeklerden bağımsız olarak alınabilir) ve plazma topiramatkonsantrasyonlarının rutin olarak izlenmesi gerekmemektedir. Klinik çalışmalarda plazmakonsantrasyonları ile etkililik ya da advers olaylar arasında bir bağlantı bulunmamıştır.

Emilim:

Topiramat hızlı ve iyi derecede emilir. Sağlıklı gönüllülere, oral yoldan 100 mg dozunda uygulandıktan sonra, ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks=1,5 mikrogram/ml), 2 ile3 saat arasında (Tmaks) ulaşılmaktadır.

İdrardan elde edilen radyoaktivite değerlerine göre, 100 mg'lık oral ¹⁴C-topiramat dozunun ortalama emilim düzeyi, en az

%

81 bulunmuştur. Besinlerin topiramatın biyoyararlanımı

24/29

üzerinde hiçbir belirgin etkisi bulunmamıştır.

Dağılım:

Topiramat, proteinlere genellikle % 13-17 oranında bağlanır. Eritrositlerin içinde ya da yüzeyinde, plazma konsantrasyonu 4 mikrogram/ml'yi aşınca doygunluğa erişen, düşükkapasiteli bağlanma yerleri saptanmıştır. Dağılım hacmi, doz ile ters orantılı bir değişimgöstermektedir. 100 ile 1200 mg'lık tek doz uygulamalarında, ortalama dağılım hacmi 0.80 ile0.55 L/kg olarak saptanmıştır. Cinsiyetin, dağılım hacmi üzerine etkili olduğu belirlenmiştir vekadınlardaki değerler erkeklerdekilerin yaklaşık %50'si civarında bulunmuştur. Bu durum kadınhastaların vücutlarında daha yüksek oranda yağ bulunmasına bağlanmıştır ve klinik açıdanherhangi bir önem taşımamaktadır.

Biyotransformasyon:

Topiramat sağlıklı gönüllülerde önemli derecede metabolize edilmemektedir (~%20). İlaç metabolize edici enzimleri indükledikleri bilinen ajanlar ile kombine antiepileptik tedavigörmekte olan hastalarda % 50'ye varan oranda metabolize edilir. İnsan plazması, idrarı vefeçesinde hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon sonucu oluşmuş altı adet metabolit izoleedilmiş, özellikleri saptanmış ve tanımlanmıştır. Metabolitlerin herbiri, ¹⁴C-topiramatuygulaması sonrasında atılan total radyoaktivitenin % 3'ünden azını temsil etmektedir.Topiramatın yapısını büyük ölçüde koruyan iki metaboliti incelenmiş ve antikonvülsanaktivitelerinin düşük olduğu ya da hiç bulunmadığı saptanmıştır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, topiramatın ve metabolitlerinin değişmemiş şekilde atılımı, başlıca böbrekler aracılığıyla gerçekleşir (dozun en az % 81'i). Tek dozluk uygulamada, ¹⁴C-topiramatın yaklaşık%66'sı dört gün içinde idrar ile değişmeden atılmıştır. Günde iki kez 50 mg ve 100 mg topiramatuygulaması sonrasında ortalama renal klerens sırasıyla 18 ml/dk ve 17 ml/dk civarındabulunmuştur. Topiramatın böbrek tübüllerinde reabsorbe edildiği yönünde veriler bulunmaktadır.Bu durum, topiramatın probenisid ile birlikte uygulandığı sıçan çalışmalarıyla desteklenmektedirve topiramatın renal klerensinde anlamlı bir artış gözlenmiştir. İnsanlarda oral uygulamasonrasındaki plazma klerensi yaklaşık 20 ile 30 ml/dk arasındadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Plazma topiramat konsantrasyonlarının, bireylerarası değişkenliği azdır; bu nedenle önceden

25/29

tahmin edilebilir bir farmakokinetik sergiler. Sağlıklı kişilerde topiramatın farmakokinetiği doğrusaldır; plazma klerensi sabittir ve oral 100 ile 400 mg'lık tek doz uygulamalarında, eğrialtındaki alan dozla orantılı şekilde artmaktadır. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalardaplazma konsantrasyonlarının kararlı duruma ulaşması 4 ile 8 gün alabilmektedir. Sağlıklıkişilerde uzun süreli, günde iki kez 100 mg oral uygulama sonrasında ortalama C_maks 6.76mikrogram/ml olarak saptanmıştır. 50 mg ve 100 mg'lık dozların uzun süreyle günde iki kezverilmesinin ardından, ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 21 saat civarındabulunmuştur.

Diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanım

Günde iki kez 100 ile 400 mg dozlarında topiramat, uzun süre fenitoin ya da karbamazepin ile birlikte uygulandığında, plazma topiramat konsantrasyonlarında dozla orantılı artışlargözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramatın plazma klerensi ortalama

%

26 oranında azalır. Bu nedenle, topiramat karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları orta ya da şiddetli ölçüde bozulmuş hastalarda (CLcr < 70 ml/dak), topiramatın plazma ve renal klerensleri azalmaktadır. Sonuç olarak, belirli bir doz için, böbrekbozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla kararlı durumplazma konsantrasyonunun daha yüksek olması beklenir. Ayrıca, böbrek yetmezliği olanhastalarda her doz düzeyi için kararlı duruma ulaşma zamanı uzamaktadır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara olağan başlangıç ya da idame dozunun yarısı önerilmektedir.

Topiramat, plazmadan hemodiyaliz yoluyla etkin biçimde uzaklaştırılabilir. Uzamış bir hemodiyaliz seansı, topiramat konsantrasyonunun anti-epileptik etkisini sürdürebilecekdüzeylerin altına düşmesine yol açabilir. Hemodiyaliz sırasında topiramat plazmakonsantrasyonunda hızlı düşmelerden kaçınmak için, ek bir topiramat dozuna ihtiyaç duyulabilir.Doz ayarlaması yapılırken şu faktörler göz önüne alınmalıdır; 1) diyaliz seansının süresi, 2)kullanılan diyaliz sisteminin klerens hızı, ve 3) topiramatın diyaliz gören hastadaki efektif renalklerensi.

26/29

Yaşlılarda:

Eğer altta yatan bir böbrek hastalığı yok ise plazma topiramat klerensi yaşlı kişilerde değişiklik göstermez.

12 yaşına kadar pediyatrik farmakokinetik:

Topiramat çocuklarda, uygulanmakta olan antiepileptik tedaviye topiramat eklenen yetişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil sergiler. Klerensi doza bağımlı değildir vedengeli-durum plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı bir şekilde artar. Bununla birlikte,çocuklardaki klerensi daha hızlıdır ve eliminasyon yarılanma ömrü daha kısadır. Dolayısıylaaynı mg/kg dozunda uygulanan topiramatın plazma konsantrasyonu, çocuklarda, erişkinlerekıyasla daha düşük olabilir. Hepatik enzimleri indükleyen antiepileptik ilaçlar, erişkinlerdeolduğu gibi çocuklarda da kararlı durum plazma konsantrasyonlarını azaltırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı fertilite çalışmalarında, erkek veya dişi sıçanlarda günde 8 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda maternal ve paternal (baba tarafında olan) toksisite görülmesine rağmen, 100mg/kg/gün dozlarına kadar fertilitede bir etki görülmemiştir.

Preklinik çalışmalarda topiramatın çalışılan türlerde (fare, sıçan ve tavşan) teratojen etkisi olduğu gösterilmiştir. Farelerde maternal toksisiteye bağlı olarak günlük 500 mg/kg dozlarlafetüs ağırlığı ve iskelet kemikleşmesinde azalma görülmüştür. Farelerde tüm dozlarda (20, 100ve 500 mg/kg/gün) fetal malformasyon sayısı artmıştır.

Sıçanlarda 20 mg/kg'lık günlük dozlarda dozla ilişkili maternal ve embriyofetal toksisite (fetus ağırlığında ve/veya iskelet kemikleşmesinde azalma) görülürken, teratojen etkiler (ekstremite veparmak defektleri) 400 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda görülmüştür. Tavşanlarda 10 mg/kg'lıkgünlük dozlarda, dozla ilişkili maternal toksisite, 35 mg/kg günlük dozlarla embriyofetaltoksisite (letalitede artış) bildirilmiş ve 120 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda teratojen etkiler (göğüskafesi ve vertebra defektleri) görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlarda görülen teratojen etkiler, insanlarda malformasyona neden olmadığı bilinen karbonik anhidraz inhibitörleriyle görülenlere benzerdi. Gebelik ve emzirme döneminde 20 ya da100 mg/kg'lık günlük dozlar uygulanan dişi sıçanlardan doğan sıçanların, doğum sırasında veemzirilirken daha düşük vücut ağırlığı olmasıyla görüldüğü üzere büyüme de etkilenmiştir.Sıçanlarda topiramat plasentadan geçer.

Genç sıçanlarda, bebeklik, çocukluk ve adölesan dönemlerini kapsayan gelişme sürecinde günde

27/29

300 mg/kg'a kadar olan dozlarda topiramat uygulanması, erişkin hayvanlarda görülenlere benzer toksisiteye yol açmıştır (azalmış kilo alımıyla birlikte azalmış gıda tüketimi, sentrolobülerhepatoselüler hipertrofi). Uzun kemiklerin (tibia) büyümesi veya kemik (femur) mineralyoğunluğu üzerinde, süt emme dönemindeki gelişim ve üreme sistemi gelişimi üzerinde,nörolojik gelişim üzerinde (hafıza ve öğrenmeyle ilgili değerlendirmeler dahil), çiftleşme vefertilitede ya da histerotomi parametrelerinde ilaca atfedilebilecek herhangi bir etkibildirilmemiştir.

Bir dizi

in vitroin vivo6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize mısır nişastası Mikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry® Yellow*

*Opadry® kaplama maddesi; hipromeloz, titanyum dioksit (E171), macrogol/peg, sarı demir oksit (E172) ve talk içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her karton kutu kullanma talimatı ile birlikte Alu-Alu blister içerisinde 60 adet film kaplı tablet içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

28/29

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/564

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29/29