Rapinorm 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAPİNORM 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Topiramat 25 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, bikonveks, bir yüzü 'R 25' baskılı yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epilepsi:
RAPİNORM, yetişkin, adolesan ve 6 yaş üzeri çocuklarda yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalarında monoterapiye geçişte endikedir.RAPİNORM, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olanerişkinler ve çocuklarda (2 yaş ve üzeri) adjuvan tedavi olarak endikedir.

RAPİNORM, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde de adjuvan tedavi olarak endikedir.

Migren:

RAPİNORM, erişkinlerde migren profilaksisinde endikedir. RAPİNORM'un akut migren tedavisinde etkililiği değerlendirilmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir.

RAPİNORM tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlarının izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine RAPİNORM eklendiğinde optimal klinik sonuç eldeedebilmek için, fenitoinin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır.RAPİNORM tedavisine fenitoin ve karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması durumunda ise,

1

RAPİNORM dozunun ayarlanması gerekebilir.

Nöbet veya epilepsi öyküsü bulunan veya bulunmayan hastalarda, topiramat da dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar, nöbet potansiyelini veya artmış nöbet sıklığını en aza indirmek içinkademeli olarak azaltılmalıdır.

Klinik çalışmalarda günlük dozlar haftalık aralarla epilepsisi olan yetişkinlerde 50-100 mg, migren profilaksisi için günde 100 mg'a kadar topiramat alan yetişkinlerde 25-50 mgazaltılmıştır. Pediatrik klinik çalışmalarda, topiramat 2-8 hafta boyunca yavaş yavaşazaltılmıştır.

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Tedaviye bir hafta süre ile geceleri 25-50 mg dozunda başlanmalıdır (Başlangıç için daha düşük dozların kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır). Dahasonra haftalık, ya da iki haftalık aralıklar ile doz 25-50 [en fazla 100] mg/gün arttırılmalı vedoz ikiye bölünerek alınmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Bazı hastalarda günde tek doz ile etkinlik sağlanabilir.

Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili en düşük doz olarak bulunmuştur. Bu doz araştırılan en düşük dozdur ve bu nedenle etkili endüşük doz olarak kabul edilmektedir. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde 200-400 mg'dır. Bazıhastalarda günlük tek doz ile tedavi mümkün olabilir ve 1000 mg/gün'e kadar doz artışıgerekebilir. Günlük maksimum doz 1000 mg'dır.

Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Epilepside Monoterapi:

Genel:

Topiramat monoterapisine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlilikleilgili kaygılar, birlikte kullanılan antiepileptik ilacın aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, builacın dozunun kademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla, yaklaşık üçte biri oranında azaltılmasıönerilir.

Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde topiramat düzeylerinin artması beklenir. Klinik endikasyon bulunması durumunda RAPİNORM dozunun azaltılmasına gerek görülebilir.

2

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alınan 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttırılmalı ve doz ikiye bölünerekuygulanmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşükmiktarlarda arttırılabilir, ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması vetitrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu ikiye bölünmüş dozlarda 100 mg/gün ila 200 mg/gün'dür ve önerilen günlük maksimum doz 500 mg'dır.(Refrakter epilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundaki topiramat monoterapisinitolere etmişlerdir). Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrekhastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Migren profilaksisinde kullanımı:

Yetişkinler:

Migren profilaksisinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gündür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1haftalık aralarla 25 mg/gün dozunda artışlarla artırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasınıtolere edemiyor ise daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır.

Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Daha yüksek dozların daha iyi sonuç verdiğine dair kanıt yoktur. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir.

Uygulama şekli

RAPİNORM'un, film kaplı tablet ve sprinkle kapsül formülasyonları mevcuttur. Film tabletlerin kırılmaması gerekmektedir. Pediyatrik ve yaşlı hastalar gibi yutma güçlüğü olanhastalara sprinkle formülasyon önerilir.

RAPİNORM yemeklerden bağımsız olarak yeterli miktar su ile birlikte yutularak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 70 ml/dk) topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır. Böbrek bozukluğu olduğu bilinenhastalarda her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceğigöz önünde bulundurulmalıdır.

3

Son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda, topiramat hemodiyaliz ile plazmadan atıldığından, yaklaşık olarak yarım günlük doza eşit olan ek doz RAPİNORM hemodiyalizolan günlerde uygulanmalıdır. Ek doz, hemodiyaliz işleminin başlangıcında ve bitiminde,bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Ek doz, kullanılan diyaliz ekipmanı özelliklerine görefarklılık gösterebilir. (bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda topiramatın klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı:

2 - 16 yaş arası çocuklar:

RAPİNORM (topiramat)'ın adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gün'dür. Titrasyon, ilk haftada geceleri alınan 25 mg(ya da daha az, 1-3 mg/kg/gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtınalınabilmesi için doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1-3 mg/kg/gün'lük ilavelerşeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alınan kliniksonuçlara göre yapılmalıdır.

Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar araştırılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.

Epilepside Monoterapi:

Çocuklar:

Altı yaş üzerindeki çocukların tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 0.5 ile 1 mg/kg/gün'lük ilavelerşeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejiminitolere edemiyorsa doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki sürelerdaha da uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Altı yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 0.5-1 mg/kg/gün'dür (Daha yüksek dozlar da tolere edilmiştir ve seyrek olarak 16mg/kg/gün'e kadar dozlar verilmiştir).

4

Migren profilaksisinde kullanımı:

Çocuklarda migren profilaksisinde ve tedavisinde güvenlilik ve etkililik verileri sınırlı olduğundan topiramat kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Altta yatan renal bir hastalık olmadığı sürece, yaşlılarda kullanımı için herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Hamilelerde ve yüksek etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli bulunan kadınlarda migren profilaksisinde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Topiramatın hızla kesilmesini gerektiren medikal durumlarda uygun bir monitorizasyon uygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Diğer antiepileptik ilaçlar ile olduğu gibi, bazı hastalarda topiramat ile nöbet sıklığında artış olabilir ya da yeni tip nöbetler ortaya çıkabilir. Bu durumlar doz aşımı ya da birliktekullanılan antiepileptiklerin plazma konsantrasyonlarında azalma sonucunda olabileceği gibi,hastalığın ilerlemesine bağlı olabilir veya paradoks bir etki de olabilir.

Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir. Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir (aşağıya bakınız). Egzersiz gibi aktivitelerden önce veya aktivite sırasındaya da sıcak havalara maruz kalma durumunda, yeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerinoluşma riskini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Topiramat hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara veya fetal gelişimi azaltmaya (kısa gebelik süresi ve düşük doğum kilosu gibi) sebep olabilir. Kuzey Amerika Antiepileptik İlaçgebelik kayıtlarındaki topiramat monoterapisi verileri, antiepileptik ilaç almayan bir referansgruba kıyasla (% 1,4), majör konjenital malformasyonlarda yaklaşık 3 kat daha yüksek birprevalans (% 4,3) bulunduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, diğer çalışmalardan eldeedilen veriler monoterapi ile karşılaştırıldığında, antiepileptik ilaçların kombinasyontedavisinde kullanılmasının artmış bir teratojenik riske sebep olduğunu göstermektedir.

5

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda topiramat tedavisine başlamadan önce, gebelik testi mutlaka yapılmalı ve yüksek etkili doğum kontrol yöntemleri tavsiye edilmelidir (bkz.bölüm 4.5). Hamilelik sırasında oluşabilecek riskler hakkında hastalar detaylı olarakbilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Oligohidroz:

Topiramat kullanımı ile oligohidroz (terleme azalması) bildirilmiştir. Özellikle yüksek çevre sıcaklığına maruz kalan küçük çocuklarda olmak üzere, terlemede azalma ve hipertermi(vücut sıcaklığında artış) görülebilir.

Duygu durum bozuklukları/Depresyon:

Topiramat tedavisi sırasında, duygu durum bozuklukları ve depresyon insidansında artma gözlenmiştir.

İntihar düşüncesi:

Çeşitli endikasyonlar için antiepileptik ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranışlar bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılanplasebo kontrollü, randomize çalışmaların bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve intiharaeğilimli davranış riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizmasıbilinmemektedir ve mevcut veriler topiramat ile risk artışı olasılığını dışlamamaktadır.

Çift kör klinik çalışmalarda; intiharla ilişkili olaylar (intihar düşüncesi, intihar girişimleri ve intihar), topiramat ile tedavi edilen hastalarda %0,5 sıklıkla (tedavi edilen 8.652 hasta içinde46), ve plasebo ile tedavi edilen hastalardan yaklaşık 3 kat daha yüksek sıklıkta görülmüştür(%0,2; tedavi edilen 4.045 hasta içinde 8).

Bu nedenle, hastalar intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış işaretleri bakımından takip edilmeli ve uygun bir tedavi değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalara (ve hastalarınbakıcılarına), bu tip intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış işaretlerinin ortayaçıkması halinde derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Nefrolitiyazis:

Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı oluşumu ve buna eşlik eden renal kolik, böbrek ağrısı veya böğür ağrısı gibi bulgu vesemptomların görülme riski artmış olabilir.

Nefrolitiyazis için risk faktörleri arasında önceden böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis

6

ve hiperkalsiüri (aşağıya bakınız - metabolik asidoz) öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerinin herhangi birisine dayanarak, topiramat tedavisi sırasında böbrek taşı oluşacağıönceden güvenilir şekilde tahmin edilemez. Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilen başka ilaçlaralan hastalarda risk artabilir.

Azalmış böbrek fonksiyonu

Topiramatın plazma ve renal klerensi azaldığı için, böbrek fonksiyonları yetersiz olan hastalarda (CL

_CR

<70 mL/dak) topiramat dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonlarıazalmış hastalarda spesifik doz önerileri için, bkz. Bölüm 4.2, Böbrek yetmezliği.

Azalmış karaciğer fonksiyonu

Topiramatın klerensi azalabileceği için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramat dikkatle uygulanmalıdır.

Akut miyopi ve sekonder kapalı açılı glokom:

RAPİNORM kullanan hastalarda sekonder kapalı açılı glokom ve bununla ilişkili akut miyopiden oluşan bir sendrom bildirilmiştir. Semptomlar arasında görme keskinliğinde anidüşme ve/veya göz ağrısı bulunmaktadır. Göze ilişkin bulgular arasında miyopi, ön kamaradasığlaşma, gözde kanlanma (kırmızılık) ve göz içi basıncında yükselme sayılabilir. Midriyazisolabilir ya da olmayabilir. Bu sendrom, sekonder kapalı açılı glokomlu, lens ve irisin önekaymasıyla sonuçlanan suprasilier sıvı toplanması ile ilişkilendirilebilir. Semptomlar tipikolarak topiramat tedavisine başladıktan sonra 1 ay içinde ortaya çıkar. 40 yaşın altında endergörülen primer dar açılı glokomun tersine; topiramata bağlı sekonder kapalı açılı glokom,erişkinlerde olduğu kadar çocuk hastalarda da bildirilmiştir. Bu durumda; tedavi edendoktorun kararına göre en hızlı şekilde topiramat tedavisine son verilmeli ve göz içi basıncınıdüşürmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Bu önlemler genellikle göz içi basıncında azalmaile sonuçlanmaktadır.
Herhangi bir nedene bağlı olarak yükselen göz içi basıncı; tedavi edilmediği takdirde, kalıcı görme kaybı da dahil ciddi sekellere yol açabilir.

Göz bozukluğu hikayesi olan hastalarda, topiramat ile tedavi edilip edilmeyecekleri konusunda bir karar verilmelidir.

Görme alanı bozuklukları:

Görme alanı bozuklukları, topiramat kullanan hastalarda yükselmiş intraoküler basınçtan

7

bağımsız olarak raporlanmıştır. Klinik çalışmalarda, bu vakaların çoğu topiramat kullanımı kesildikten sonra düzelmiştir. Topiramat tedavisinin herhangi bir döneminde görme alanıbozuklukları meydana gelirse, ilacın bırakılması düşünülebilir.

Metabolik asidoz:

Hiperkloremik, non-anyonik açıklıklı, metabolik asidoz (solunumsal alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) topiramattedavisi ile birlikte görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramat'ın renalkarbonik anhidraz enzimi üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Bikarbonatdüzeyindeki azalma tedavinin herhangi bir zamanında oluşabilmekle birlikte, genellikletedavinin erken döneminde ortaya çıkar. Azalma genellikle hafif ile orta derecededir(ortalama 4 mmol/L azalma, erişkinlerde 100 mg/gün veya üzerinde dozlarda; pediyatrikhastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda). Nadiren hastalarda 10 mmol/L'nin altındakideğerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar ve/veya tedavi yöntemleri(böbrek hastalığı, ağır solunum hastalıkları, status epileptikus, diyare, cerrahi girişimler,ketojenik diyet veya bazı ilaçlar) topiramat'ın bikarbonatı azaltıcı etkisini arttırabilirler.Kronik, tedavi edilmemiş metabolik asidoz nefrolitiyazis ve nefrokalsinozis oluşma riskiniarttırır ve hastalarda osteopeniye yol açma potansiyeline sahiptir (yukarı bakınız -Nefrolitiyazis).

Kronik metabolik asidoz pediyatrik hastalarda büyüme hızını azaltabilir. Pediyatrik veya erişkin popülasyonda topiramatın kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarakaraştırılmamıştır.

Altta yatan tablolara bağlı olarak, topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerini de içeren gerekli değerlendirmelerin yapılması önerilmektedir. Eğer metabolik asidoza işareteden bulgu ya da semptomlar (derin Kussmaul solunumu, dispne, anoreksi, bulantı, kusma,aşırı yorgunluk, taşikardi ya da aritmi) mevcut ise, serum bikarbonat ölçümü önerilir. Eğermetabolik asidoz gelişirse ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon iletedavi kesilmelidir.

Metabolik asidoz gelişimi için risk oluşturan tablolara sahip olan ya da bu özellikte tedavi yöntemleri kullanmakta olan hastalarda topiramat kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Kognitif fonksiyon yetersizliği:

Epilepside kognitif yetersizlik multifaktöryeldir ve altta yatan etiyolojiden, epilepsiden veya

8

antiepileptik tedaviden kaynaklanıyor olabilir.

Literatürde, topiramat tedavisi gören yetişkinlerde doz azaltımı veya tedavinin sonlandırılmasını gerektiren kognitif fonksiyon yetersizliği raporları vardır. Fakat, topiramattedavisi gören çocuklarda kognitif etkileri değerlendiren çalışmalar yetersizdir ve bu konudadaha çok veriye ihtiyaç vardır.

Hiperamonyemi ve Ensefalopati:

Topiramat tedavisinde, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperamonyemi rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Topiramat ile hiperamonyemi riski doza bağlı olarakgörülmektedir. Topiramat, valproik asit ile birlikte kullanıldığında hiperamonyemi daha sıkbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Topiramat monoterapi veya adjuvan tedavisi ile ilişkili açıklanamayan letarji veya zihinsel durum değişiklikleri geliştiren hastalarda, hiperamonyemik ensefalopati'nin dikkate alınmasıve amonyak seviyelerinin ölçülmesi tavsiye edilir.

Besin desteği:

Bazı hastalar topiramat ile tedavi edilirken kilo kaybedebilir. Bu sebeple topiramat ile tedavi edilen hastalar kilo kaybı açısından izlenmelidir. Hasta RAPİNORM ile tedavi edilirken kilokaybediyorsa, alınan besin miktarının artırılması veya besin desteği ürünler verilmesidüşünülebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

RAPİNORM 'un diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:

RAPİNORM'un diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durumplazma konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazıhastalarda fenitoin tedavisine RAPİNORM eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarındaartışa neden olabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfik izoformunun(CYP2C19) inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisitesemptom ve bulguları gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Epilepsi hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/gün dozlarında topiramatın lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlı durumkonsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrijin tedavisi(ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takiben

9

topiramatın plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşimegeçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların RAPİNORM üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, plazma RAPİNORM konsantrasyonlarını azaltır. RAPİNORM tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması,RAPİNORM dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göretitre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, RAPİNORM'un plazmakonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle deRAPİNORM'un dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçları aşağıdaözetlenmektedir:

Birlikte Kullanılan AEİ	AEİ Konsantrasyonu	RAPİNORM Konsantrasyonu
Fenitoin		1
Karbamazepin (KBZ)		1
Valproik asid
Lamotrijin
Fenobarbital		ÇY
Primidon		ÇY

^ = Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)

** = Bazı hastalarda bireysel olarakplazma konsantrasyonları artar

l = Plazma konsantrasyonlarıazalır

ÇY = Çalışma yok

AEİ = Antiepileptik ilaç

Diğer İlaç Etkileşmeleri:

Digoksin: Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında Kalan Alan (EAA), RAPİNORM eklenince, %12 oranında azalmıştır. Bu gözlemin klinik için taşıdığı anlambelirlenmemiştir. Digoksin alan hastaların tedavisine RAPİNORM eklendiği ya da çıkarıldığızaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

10

MSS depresanları:

RAPİNORM ile birlikte alkol ya da MSS'yi deprese eden başka ilaçların kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. RAPİNORM'un alkol ve MSS'yideprese eden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St. John's Wort (Hypericum perforatum):

Topiramatın St. John's Wort ile birlikte kullanımı halinde, azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyeletkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda RAPİNORM'un başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve35 mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikteuygulandığında, oral kontraseptifin her iki komponentinde de EAA değerleri üzerindeistatiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ilebirlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarındaRAPİNORM, EE'nin EAA değerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve%30). Her iki çalışmada da RAPİNORM (sağlıklı gönüllülerde 50-200 mg/gün ve epilepsihastalarında 200-800 mg/gün) NET'in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200800 mg/gün dozları arasında (epilepsi hastaları) EE'nin EAA değerlerinde doza bağımlı birdüşüş olmasına rağmen, 50-200 mg/gün dozlarında (sağlıklı gönüllüler) EE'nin değerlerindedoza bağlı belirgin bir değişiklik olmamıştır. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemibilinmemektedir. RAPİNORM ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullananhastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali gözönünde bulundurulmalıdır. Östrojen içeren kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ileilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptifetkililik azalabilir.

Lityum:

Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar bozukluğu olanhastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir,ancak 600 mg/gün'e kadar olan topiramat dozlarında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarındaartış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığında lityumdüzeyi takibi yapılmalıdır.

Risperidon:

Sağlıklı gönüllülerde tek dozlu olarak, bipolar bozukluğu olan hastalarda çok dozlu olarak yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında benzer sonuçlar bulunmuştur.Topiramatın 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında,risperidonun (1-6 mg/gün dozları arasında) sistemik dolaşımdaki miktarında azalmagörülmüştür (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonunda

11

EAA için %16 ve %33). Ancak, tek başına risperidon tedavisi ve topiramat ile birlikte kombinasyon tedavisi arasında toplam aktif bileşik EAA değerlerindeki farklılık istatistikselanlam taşımamaktaydı. Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidonve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir.Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatın sistemik dolaşımdaki miktarında klinikolarak anlamlı değişiklik görülmemiştir. Mevcut risperidon tedavisine (1-6 mg/gün) topiramateklendiğinde, advers olaylar topiramat (250-400 mg/gün) başlangıcı öncesine kıyasla daha sıkbildirilmiştir (sırasıyla %90 ve %54). Risperidon tedavisine topiramat eklendiğinde en sıkbildirilen advers olaylar somnolans (sırasıyla %27 ve %12), parestezi (%22 ve %0) ve bulantı(%18 ve %9) olmuştur.

Hidroklorotiazid (HCTZ):

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatın (96 mg, 12saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramataHTCZ eklenmesinin, topiramatın C_maks değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranındaartışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramattedavisine HCTZ eklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ilebirlikte uygulama HTCZ'nin kararlı durum farmakokinetiğini belirgin olarakdeğiştirmemiştir. Klinik laboratuvar sonuçları, topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonraserum potasyum düzeylerindeki düşüşün, HTCZ ve topiramat birlikte kullanıldığında dahafazla olduğunu göstermiştir.

Metformin:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin iletopiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanınsonuçlarına göre; metformin topiramat ile birlikte alındığında metforminin ortalama C_maks veortalama EAA_0-12s değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, ortalama CL/F %20 düşmüştür.Topiramat, metformin tmaksdeğerini etkilememiştir.Topiramatın, metformin

farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında topiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğinmiktarı bilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinikönemi bilinmemektedir.

RAPİNORM metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulmasıgerekmektedir.

12

Pioglitazon:_t,_ssmak_s,_{ssmaks,sst,ssmaks,sst,ss},_ss

değerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Budeğişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. RAPİNORM pioglitazon tedavisineeklendiğinde ya da pioglitazon RAPİNORM tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetikhastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Glibenklamid:

düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemikdolaşımdaki aktif metabolitleri olan, 4-trans-hidroksi-gliburid (M1) ve 3-cis-hidroksigliburid(M2) düzeylerinde de sırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatınkararlı durum farmakokinetiği birlikte glibenklamid kullanımından etkilenmemiştir.Topiramatın glibenklamid tedavisine eklenmesi veya glibenklamid topiramat tedavisineeklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü içindikkatli olunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri:

Nefrolitiyazise yatkınlık oluşturan ajanlar:

RAPİNORM, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. RAPİNORM kullanımında, bu türlü ajanlardankaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperammonemi ileilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir.

Topiramat ve valproik asit (VPA) birlikte kullanıldığında, vücut iç ısısının istenmeden 35

^o

C'nin altına düşmesi şeklinde tanımlanan hipotermi bildirilmiştir; bu durum

13

hiperammonemi ile birlikte olabildiği gibi, hiperammonemi olmaksızın da görülebilir. Topiramat ve valproatı birlikte kullanan hastalardaki bu advers olay, topiramat tedavisinebaşladıktan sonra ya da günlük topiramat dozunu arttırdıktan sonra ortaya çıkabilir.

Varfarin

Varfarin ile birlikte topiramat tedavisi alan hastalarda Protrombin Zamanında/Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda (PT/INR) azalma bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı olaraktopiramat ve varfarin tedavisi alan hastalarda INR dikkatle izlenmelidir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları:

Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak C_maks ya da EAAdeğerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte uygulanan ilaçkonsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıletkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ilebirlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.

İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti

Birlikte uygulanan ilaçkonsantrasyonu ^a Topiramat konsantrasyonu

a

Nortriptilin metabolitinde %20 Cmaks ve

EAA artışı

Dihidroergotamin (Oral ve subkutan)Haloperidol

İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma

Venlafaksin

^a=% değerleri tedavide ortalama C_maks veya EAA değerlerinde monoterapiye göre değişikliği gösterir.

^ = Ana bileşiğin Cmaks ve EAA değerleri üzerinde etki yok (<%15 değişim)

ÇY= Çalışma Yok

*DEA=Des Asetil Diltiazem, DEM=N-demetil diltiazem

^b = Sadece flunarizin kullanan olgularda flunarizinin EAA değeri %14 artmıştır. Sistemik dolaşımdaki artış kararlı duruma ulaşma sırasındaki birikmeye bağlanabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar uzmanlar tarafından bilgilendirilmelidir. Hamile kalmayı planlayan kadınlar için tedavinin antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanılma ihtiyacıyeniden değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yüksek etkili doğum kontrol yöntemi kullanılması (bkz. Bölüm 4.5) ve alternatif terapötik seçeneklerin düşünülmesiönerilmektedir.

Epilepsi endikasyonu

RAPİNORM ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkililiğin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (bkz.bölüm 4.5). Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği

15

bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir. Bu gibi durumlarda tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemiuygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

RAPİNORM'un gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAPİNORM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Epilepsi ve antiepileptik ilaçlara ilişkin genel riskler

Antiepileptik ilaçların aniden bırakılması nöbetlerin yenilenmesine sebep olabilir ve bu durum kadınlar ve doğmamış çocukları için ciddi sonuçlara sebep olabileceğinden, epilepsi tedavisialan kadınlar bu konuda bilgilendirilmelidir. Birden fazla antiepileptik ilaç içeren tedavi,antiepileptik ilaçlara bağlı olarak, artmış bir konjenital malformasyona sebep olabileceğindendolayı mümkünse monoterapi tercih edilmelidir.

Topiramat ilişkili riskler

Topiramat fare, sıçan ve tavşanlarda teratojenik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Sıçanlarda, topiramat plasentaya geçmektedir.

İnsanlarda topiramat plasentayı geçmektedir ve göbek kordonunda anne kanına benzer konsantrasyonlarda rapor edilmiştir.

Hamilelik kayıtlarından elde edilen klinik veriler, topiramat monoterapisine maruz kalan bebeklerde

• Hamileliğin ilk üç ayında ilaca maruziyeti takiben, artmış bir konjenital malformasyon (özellikle yarık dudak/damak, hipospadias ve çeşitli vücut sistemlerine ilişkinanomaliler) riskine sahip olduğunu göstermektedir. Kuzey Amerika Antiepileptik İlaçgebelik kayıtlarındaki topiramat monoterapisi verileri, antiepileptik ilaç almayan birreferans gruba kıyasla (%1,4), majör konjenital malformasyonlarda yaklaşık 3 katdaha yüksek bir prevalans (% 4,3) bulunduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, diğerçalışmalardan elde edilen veriler monoterapi ile karşılaştırıldığında, antiepileptikilaçların kombinasyon tedavisinde kullanılmasının artmış bir teratojenik riske sebepolduğunu göstermektedir. Riskin doza bağımlı olduğu bildirilmiştir; tüm dozlardaetkiler gözlenmiştir. Topiramat ile tedavi edilen kadınlar doğuştan bir malformasyonasahip bir çocuğa sahipse, sonraki gebeliğinde topiramat kullandığında malformasyonriskinde artış ortaya çıkmıştır.

16

• Referans bir gruba kıyasla daha yüksek bir düşük doğum ağırlığı (<2500 gram)prevalansı

• Gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı sıklığının artması (SGA; cinsiyete göresınıflandırılmış, gebelik yaşına göre doğum ağırlığı 10 persantilin altında doğanlarolarak tanımlanır). SGA bulgularının (gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı) uzundönem sonuçları tespit edilememiştir.

Epilepsi endikasyonu

Kadınlar kontrol altına alınamayan epilepsinin hamileliğe verebileceği bilinen potansiyel riskleri ve tıbbi ürünün fetusa verebileceği potansiyel riskleri hakkında tamamenbilgilendirilmelidir. Eğer hamile kalınması planlanıyorsa, tedavinin tekrardeğerlendirilebilmesi ya da başka terapötik seçeneklerin düşünülebilmesi için tedaviden öncedoktora danışılmalıdır. Hamileliğin ilk üç ayında ilacın kullanılması durumunda, doğumöncesi dönem dikkatli bir şekilde gözlenmelidir.

Migren profilaksi endikasyonu

Topiramat hamilelerde ve yüksek etkili uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profilaksisinde kontrendikedir. (bkz. Bölüm4.3 ve 4.5)

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında topiramatın süte geçtiği gösterilmiştir. Kontrollü çalışmalarda topiramatın insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalardaki sınırlıgözlemler topiramatın yaygın bir şekilde anne sütüne geçtiğini düşündürmektedir.

Tedavi gören anneler tarafından emzirilen yenidoğanlarda diyare, uyuklama, sinirlilik, yetersiz kilo alımını içeren etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden, emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağı ya da RAPİNORM tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine karar verirkenilacın emziren anne için faydası göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında, topiramat kullanımıyla fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk oluştuğu gözlenmemiştir (bkz: bölüm 5.3). Topiramatın insan fertilitesi üzerindeki etkisikanıtlanmamıştır.

174.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RAPİNORM araç ve makine kullanma becerisini minimal ya da düşük ölçüde etkiler. Topiramat merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya da başkabenzeri semptomlara yol açabilir. Ayrıca görme bozuklukları ve/veya bulanık görmeye deneden olabilir. Bu advers etkiler, özellikle hastanın aldığı ilaca ilişkin bireysel deneyimioluşuncaya değin geçecek süre içinde, araç ya da makina kullanan hastalarda potansiyeltehlike oluşturabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

RAPİNORM'un güvenliliği ile ilgili veriler 20 çift kör klinik çalışmada yer alan 4111 hastadan (3182'si RAPİNORM ve 929'u plasebo uygulanan) ve 34 açık etiketli çalışmada yeralan 2847 hastadan elde edilmiştir. Bu klinik çalışmaların çift-kör olanlarında topiramat,parsiyel başlangıçlı nöbetleri, primer jeneralize tonik-klonik nöbetleri, ya da Lennox Gastautsendromuna bağlı nöbetleri olan hastalarda yardımcı tedavi şeklinde, açık etiketli olanlarındaise, yeni ya da son zamanlarda tanı konmuş epilepsi hastalarında veya migren profilaksisindemonoterapi şeklinde kullanılmıştır. Görülen advers etkilerin çoğunun hafif veya orta şiddetteolduğu saptanmıştır. Klinik araştırmalarda ya da pazarlama sonrası deneyim sırasında ('*' ilegösteriliyor) tanımlanan advers ilaç reaksiyonları, aşağıda, klinik araştırmalardaki insidansınagöre verilmektedir.

Görülen advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila<1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

En sık görülen (çift kör klinik çalışmalarda en azından bir endikasyonda plaseboya göre görülme sıklığı>%5'ten daha fazla olanlar) advers etkiler şunlardır; anoreksi, iştahta azalma,bradifreni, depresyon, konuşarak kendini ifade etme bozukluğu, uykusuzluk, koordinasyonbozuklukları, dikkat dağınıklığı, baş dönmesi, disartri, disguzi, hipoestezi, letarji, hafızagüçlüğü, nistagmus, parestezi, somnolans, titreme, diplopi, bulanık görme, diyare, bulantı,yorgunluk, irritabilite ve kilo kaybı.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit*

18Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, eozinofili Seyrek: Nötropeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite Bilinmiyor: Alerjik ödem*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi, iştah kaybı

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipokalemi, iştahta artış, polidipsi Seyrek: Hiperkloremik asidoz, hiperamonyemi*, hiperamonyemik ensefalopati*

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Depresyon

Yaygın: Bradifreni, uykusuzluk, kendini ifade etmede bozukluk, anksiyete, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, saldırganlık, duygusal değişkenlikler, ajitasyon, duygusaldalgalanmalar, depresif durum, öfke, anormal davranış

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi, intihar girişimi, halüsinasyonlar, psikotik bozukluklar, işitsel halüsinasyonlar, görsel halüsinasyonlar, apati, spontan konuşma kaybı, uykubozukluğu, affektif labilite, libido azalması, huzursuzluk, ağlama, kelime telaffuz bozukluğu,eforik mizaç, paranoya, perseverasyon, panik atak, ağlamaklı olma, okuma bozukluğu,uykuya dalmada güçlük, donukluk, anormal düşünce, libido kaybı, halsizlik, uykunun ortaperiyodunda insomnia, dikkat dağınıklığı, sabah erken uyanma, panik reaksiyon, duygudurum yükselmesi

Seyrek: Mani, panik bozukluklar, umutsuzluk*, hipomani

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Parestezi, somnolans, baş dönmesi

Yaygın: Dikkatte dağınıklık, hafıza güçlüğü, amnezi, kognitif bozukluklar, mental bozukluklar, psikomotor yeteneklerde bozukluk, konvülsiyon, koordinasyon bozukluğu,tremor, letarji, hipoestezi, nistagmus, disguzi, denge bozukluğu, disartri, niyet tremoru,sedasyon

19

Yaygın olmayan: Bilinç düzeyinde baskılanma, grandmal konvülsiyon, görme alanı bozukluğu, kompleks kısmi nöbet, konuşma bozukluğu, psikomotor hiperaktivite, senkop,duysal bozukluk, salya artışı, hipersomni, afazi, tekrarlayıcı konuşma, hipokinezi, diskinezi,postural baş dönmesi, uyku kalitesinde azalma, yanma hissi, his kaybı, parosmi, serebellarsendrom, dizestezi, hipoguzi, stupor, hantallık, aura, aguzi, dizgrafi, dizfazi, periferiknöropati, presenkop, distoni, karıncalanma

Seyrek: Apraksi, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, hiperestezi, hiposmi, anosmi, esansiyel tremor, akinezi, uyaranlara yanıt verememe

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, diplopi, görme bozukluğu

Yaygın olmayan: Görme berraklığında azalma, skotom, miyopi*, gözlerde anormallik hissi*, gözlerde kuruluk, fotofobi, blefarospazm, gözyaşı salgısında artış, fotopsi, midriyazis,presbiyopi

Seyrek: Tek taraflı körlük, geçici körlük, glokom, gözde akomodasyon bozukluğu, görsel derinlik algısında değişiklik, şimşek çakmasıyla seyreden skotom, göz kapağı ödemi*, gecekörlüğü, ambliyopi

Bilinmiyor: Kapalı açılı glokom*, makulopati*, göz hareketlerinde bozukluk* konjuktival ödem*, üveit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı

Yaygın olmayan: Sağırlık, tek taraflı sağırlık, sinirsel-duysal sağırlık, kulakta rahatsızlık hissi, işitmede bozulma

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, sinus bradikardisi, çarpıntılar

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, ciltte kızarma, sıcak basması Seyrek: Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, burun tıkanması, rinore, öksürük*

20

Yaygın olmayan: Efor dispnesi, paranasal sinüslerde hipersekresyon, disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Kusma, kabızlık, karın üst bölümünde ağrı, dispepsi, karın ağrısı, ağız kuruluğu, midede rahatsızlık hissi, ağızda parestezi, gastrit, karında rahatsızlık

Yaygın olmayan: Pankreatit, flatülans, gastro-özofajiyal reflü hastalığı, karnın alt bölümünde ağrı, ağızda hipoestezi, dişeti kanaması, karında şişkinlik, epigastrik rahatsızlık hissi, karındahassasiyet, tükürük salgısında artış, ağızda ağrı, ağızda koku, dudaklarda, dilde ve ağza yanmahissi

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit, karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Alopesi, döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Anhidroz, yüzde hipoestezi, ürtiker, eritem, jeneralize kaşıntı, maküler döküntü, deride renk değişikliği, alerjik dermatit, yüzde şişkinlik

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, eritema multiform*, anormal deri kokusu, periorbital

ödem*, lokal ürtiker

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz*

Kas iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas spazmları, miyalji, kaslarda seyirme, kaslarda zayıflık, göğüs kas/kemiklerinde ağrı

Yaygın olmayan: Eklemlerde şişlik*, kas-iskelet sisteminde katılık, böğür ağrısı, kaslarda yorgunluk

Seyrek: Ekstremitelerde rahatsızlık hissi*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Nefrolityazis, pollaküri, disüri, nefrokalsinozis

Yaygın olmayan: Üriner taş, üriner inkontinans, hematüri, inkontinans, acil idrara çıkma,

renal kolik, böbrek ağrısı

Seyrek: Üreter taşı, renal tübüler asidoz*

21Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon, cinsel işlevlerde bozulma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Pireksi, asteni, asabiyet, yürüme bozukluğu, anormal hissetme, halsizlik Yaygın olmayan: Hipertermi, susuzluk, grip benzeri hastalık*, uyuşukluk, ekstremitelerdesoğukluk, kendini sarhoş gibi hissetme, kendini gergin hissetmeSeyrek: Yüzde ödem

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı Yaygın: Kilo artışı*
Yaygın olmayan: İdrarda kristaller, tandem adımlama testinde anormallik, lökopeni, karaciğer enzimlerinde artış
Seyrek: Kanda bikarbonat düzeylerinde düşme

Sosyal koşullar

Yaygın olmayan: Öğrenme bozukluğu

* Pazarlama sonrası spontan raporlar sonucu istenmeyen etki olarak tanımlanmıştır. Sıklığı klinik çalışmalardaki insidansa göre veya klinik çalışmalarda olayın ortaya çıkmamasıdurumuna göre hesaplanmıştır.

Konjenital malformasyonlar ve fetal gelişim geriliği (bölüm 4.4. ve bölüm 4.6)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

:

Pediyatrik popülasyon:

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda yetişkinlerden daha sık görülen (>2-kat) advers etkiler şunlardır: iştahta azalma, iştahta artma, hiperkloremik asidoz, hipokalemi, anormaldavranış, saldırganlık, apati, uykuya dalmada güçlük, intihar düşüncesi, dikkat dağınıklığı,letarji, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, uyku kalitesinde azalma, gözyaşısalgısında artış, sinüs bradikardi, anormal hissetme ve yürüme bozukluğu.

22

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda görülüp de yetişkinlerde görülmeyen advers etkiler şunlardır: eozinofili, psikomotor hiperaktivite, vertigo, kusma, hipertermi, pireksi veöğrenme güçlüğü.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;a: [email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

Topiramat ile doz aşımları bildirilmiştir. Bulgu ve semptomlar şunlardır; konvülsiyonlar, sersemlik, konuşma bozuklukları, görme bulanıklığı, diplopi, mental aktivitede bozulma,letarji, koordinasyon bozukluğu, stupor, hipotansiyon, karın ağrısı, ajitasyon, baş dönmesi vedepresyon. Çoğu hastada klinik sonuçları ciddi değildir, ancak topiramatın da içindebulunduğu çok sayıda ilacın birlikte alındığı doz aşımı vakalarında ölüm bildirilmiştir.Topiramat doz aşımı ciddi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

Doz aşımı durumlarında, klinik toksisite azalana ya da ortadan kalkana kadar topiramat kesilmeli ve genel destekleyici tedavi verilmelidir.Hasta iyi hidrate edilmelidir.Hemodiyalizin vücuttan topiramatı atmak için iyi bir yöntem olduğu gösterilmiştir. Hekimintaktirinde başka önlemler de alınabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler, antimigren preparatları ATC Kodu: N03AX11

Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu/ikameli monosakkarit türevi bir ajandır. Topiramatın antiepileptik etki mekanizması ve migren profilaksisindeki mekanizması tam olarakbilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofizyolojik ve biyokimyasal çalışmalar,topiramatın antiepileptik etkisine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır.

23

Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri, topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyumkanallarında kullanıma bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramat'ın, gama-aminobütirat (GABA)'ın, GABA

_A

reseptörlerini aktive etme frekansını arttırması veGABA'nın, klorür iyonlarının nöronların içine girişini indükleyici etkisini kuvvetlendirmesinedeniyle, bu inhibitör nörotransmitterin aktivitesini potansiyalize ettiğini göstermektedir.

Bu etkinin bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil tarafından bloke edilmemesi, ayrıca topiramatın kanalların açık kalma süresini arttırmaması, topiramatı GABA

_A

reseptörlerinimodüle eden barbitüratlardan ayırmaktadır.

Topiramatın antiepileptik profilinin, benzodiazepinlerinkinden belirgin biçimde farklı olması göz önüne alındığında, benzodiazepinlere duyarlı olmayan bir GABA

_A

reseptör alttipinimodüle ettiği ileri sürülebilir. Topiramat, eksitatör amino asit (glutamat) reseptörününkainat/AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiyonik asit) alt tipinin kainattarafından aktivasyonunu antagonize etmiş; ancak N-metil-D-aspartatın (NMDA), NMDAreseptör alttipi üzerindeki aktivitesine belirgin bir etkide bulunmamıştır. Topiramatın buetkileri, 1 mikromol ile 200 mikromol arasında, konsantrasyona bağımlı olup minimalaktivitesi 1 mikromol ile 10 mikromol aralığında izlenmiştir.

Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini de bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamidin etkisinden çokdaha zayıftır ve topiramatın antiepileptik etkililiğinin temel bileşenlerinden biri olduğudüşünülmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, topiramat sıçanlarda ve farelerde maksimal elektroşok nöbet (MES) testlerinde antikonvülsan aktivite göstermektedir. Spontan epileptik sıçanlarda (SER) tonik veabsans-benzeri nöbetleri ve sıçanlarda amigdalde ateşleme (kindling) veya global iskemiyleindüklenen tonik ve klonik nöbetleri içeren kemirgen epilepsi modellerinde etkilidir.Topiramat, GABA_A reseptör antagonisti olan pentilentetrazol ile oluşturulan klonik nöbetlerinengellenmesinde sadece zayıf bir şekilde etkilidir.

Topiramatın karbamazepin veya fenobarbital ile birlikte uygulandığı farelerdeki çalışmalar, sinerjistik antikonvülsan aktivite gösterirken, fenitoin ile kombinasyon ek bir antikonvülsanaktivite göstermiştir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaçaraştırmalarında, topiramatın plazma çukur konsantrasyonları ile klinik etkililiği arasındaherhangi bir bağlantı gösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıtbulunamamıştır.

Absans nöbetleri:

24

4-11 yaşındaki çocuklar üzerinde iki küçük tek kollu çalışma yürütülmüştür (CAPSS-326 ve TOPAMAT-ABS-001). Terapötik yanıt alınmaması nedeniyle sonlandırılmadan önce, birinde5 çocuk, diğerinde ise 12 çocuk bulunmaktaydı. Bu çalışmalarda kullanılan dozlar,TOPAMAT-ABS-001 çalışmasında yaklaşık 12 mg/kg'a kadardı ve CAPSS-326 çalışmasında9 mg/kg/gün ya da 400 mg/gün dozları arasından daha düşük olanının maksimumu kullanıldı.Bu çalışmalarda pediyatrik popülasyondaki etkinlik ya da güvenlilik konusunda kararaulaştıracak ölçüde yeterli veri sağlanamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Film kaplı tabletler ve sprinkle kapsül formülasyonları biyoeşdeğerdir.

Topiramatın farmakokinetik profili diğer antiepileptik ilaçlar ile kıyaslandığında, topiramatın plazma yarılanma ömrü uzundur; farmakokinetiği doğrusaldır; başlıca böbrekler yoluyla atılır;proteinlere yüksek oranda bağlanmaz; aktif metabolitleri klinik açıdan önem taşımazlar.Topiramat, ilaç metabolize edici enzimlerin güçlü bir uyarıcısı değildir; emilimi besinlerdenetkilenmemekte (yemeklerden bağımsız olarak alınabilir) ve plazma topiramatkonsantrasyonlarının rutin olarak izlenmesi gerekmemektedir. Klinik çalışmalarda plazmakonsantrasyonları ile etkililik ya da advers olaylar arasında bir bağlantı bulunmamıştır.

Emilim:

Topiramat hızlı ve iyi derecede emilir. Sağlıklı gönüllülere, oral yoldan 100 mg dozunda uygulandıktan sonra, ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks=1,5 mikrogram/ml), 2ile 3 saat arasında (Tmaks) ulaşılmaktadır.

İdrardan elde edilen radyoaktivite değerlerine göre, 100 mg'lık oral ¹⁴C-topiramat dozunun ortalama emilim düzeyi, en az

%

81 bulunmuştur. Besinlerin topiramatın biyoyararlanımıüzerinde hiçbir belirgin etkisi bulunmamıştır.

Dağılım:

Topiramat, proteinlere genellikle

%

13-17 oranında bağlanır. Eritrositlerin içinde ya da yüzeyinde, plazma konsantrasyonu 4 mikrogram/ml'yi aşınca doygunluğa erişen, düşükkapasiteli bağlanma yerleri saptanmıştır. Dağılım hacmi, doz ile ters orantılı bir değişimgöstermektedir. 100 ile 1200 mg'lık tek doz uygulamalarında, ortalama dağılım hacmi 0.80 ile0.55 L/kg olarak saptanmıştır. Cinsiyetin, dağılım hacmi üzerine etkili olduğu belirlenmiştirve kadınlardaki değerler erkeklerdekilerin yaklaşık %50'si civarında bulunmuştur. Bu durum

25

kadın hastaların vücutlarında daha yüksek oranda yağ bulunmasına bağlanmıştır ve klinik açıdan herhangi bir önem taşımamaktadır.

Biyotransformasyon:

Topiramat sağlıklı gönüllülerde önemli derecede metabolize edilmemektedir (~%20). İlaç metabolize edici enzimleri indükledikleri bilinen ajanlar ile kombine antiepileptik tedavigörmekte olan hastalarda % 50'ye varan oranda metabolize edilir. İnsan plazması, idrarı vefeçesinde hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon sonucu oluşmuş altı adet metabolitizole edilmiş, özellikleri saptanmış ve tanımlanmıştır. Metabolitlerin herbiri, ¹⁴C-topiramatuygulaması sonrasında atılan total radyoaktivitenin % 3'ünden azını temsil etmektedir.Topiramatın yapısını büyük ölçüde koruyan iki metaboliti incelenmiş ve antikonvülsanaktivitelerinin düşük olduğu ya da hiç bulunmadığı saptanmıştır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, topiramatın ve metabolitlerinin değişmemiş şekilde atılımı, başlıca böbrekler aracılığıyla gerçekleşir (dozun en az %81'i). Tek dozluk uygulamada, ¹⁴C-topiramatınyaklaşık %66'sı dört gün içinde idrar ile değişmeden atılmıştır. Günde iki kez 50 mg ve 100mg topiramat uygulaması sonrasında ortalama renal klerens sırasıyla 18 ml/dk ve 17 ml/dkcivarında bulunmuştur. Topiramatın böbrek tübüllerinde reabsorbe edildiği yönünde verilerbulunmaktadır. Bu durum, topiramatın probenisid ile birlikte uygulandığı sıçan çalışmalarıyladesteklenmektedir ve topiramatın renal klerensinde anlamlı bir artış gözlenmiştir. İnsanlardaoral uygulama sonrasındaki plazma klerensi yaklaşık 20 ile 30 ml/dk arasındadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Plazma topiramat konsantrasyonlarının, bireylerarası değişkenliği azdır; bu nedenle önceden tahmin edilebilir bir farmakokinetik sergiler. Sağlıklı kişilerde topiramatın farmakokinetiğidoğrusaldır; plazma klerensi sabittir ve oral 100 ile 400 mg'lık tek doz uygulamalarında, eğrialtındaki alan dozla orantılı şekilde artmaktadır. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalardaplazma konsantrasyonlarının kararlı duruma ulaşması 4 ile 8 gün alabilmektedir. Sağlıklıkişilerde uzun süreli, günde iki kez 100 mg oral uygulama sonrasında ortalama C_maks 6.76mikrogram/ml olarak saptanmıştır. 50 mg ve 100 mg'lık dozların uzun süreyle günde iki kezverilmesinin ardından, ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 21 saat civarındabulunmuştur.

26

Diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanım

Günde iki kez 100 ile 400 mg dozlarında topiramat, uzun süre fenitoin ya da karbamazepin ile birlikte uygulandığında, plazma topiramat konsantrasyonlarında dozla orantılı artışlargözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramatın plazma klerensi ortalama

%

26 oranında azalır. Bu nedenle, topiramat karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları orta ya da şiddetli ölçüde bozulmuş hastalarda (CL

CR

< 70 ml/dak), topiramatın plazma ve renal klerensleri azalmaktadır. Sonuç olarak, belirli bir doz için, böbrekbozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla kararlı durumplazma konsantrasyonunun daha yüksek olması beklenir. Ayrıca, böbrek yetmezliği olanhastalarda her doz düzeyi için kararlı duruma ulaşma zamanı uzamaktadır.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara olağan başlangıç ya da idame dozunun yarısı önerilmektedir.

Topiramat, plazmadan hemodiyaliz yoluyla etkin biçimde uzaklaştırılabilir. Uzamış bir hemodiyaliz seansı, topiramat konsantrasyonunun anti-epileptik etkisini sürdürebilecekdüzeylerin altına düşmesine yol açabilir. Hemodiyaliz sırasında topiramat plazmakonsantrasyonunda hızlı düşmelerden kaçınmak için, ek bir topiramat dozuna ihtiyaçduyulabilir. Doz ayarlaması yapılırken şu faktörler göz önüne alınmalıdır; 1) diyaliz seansınınsüresi, 2) kullanılan diyaliz sisteminin klerens hızı, ve 3) topiramatın diyaliz gören hastadakiefektif renal klerensi.

Yaşlılarda:

Eğer altta yatan bir böbrek hastalığı yok ise plazma topiramat klerensi yaşlı kişilerde değişiklik göstermez.

12 yaşına kadar pediyatrik farmakokinetik:

Topiramat çocuklarda, uygulanmakta olan antiepileptik tedaviye topiramat eklenen yetişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil sergiler. Klerensi doza bağımlı değildir ve

27

dengeli-durum plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı bir şekilde artar. Bununla birlikte, çocuklardaki klerensi daha hızlıdır ve eliminasyon yarılanma ömrü daha kısadır. Dolayısıylaaynı mg/kg dozunda uygulanan topiramatın plazma konsantrasyonu, çocuklarda, erişkinlerekıyasla daha düşük olabilir. Hepatik enzimleri indükleyen antiepileptik ilaçlar, erişkinlerdeolduğu gibi çocuklarda da kararlı durum plazma konsantrasyonlarını azaltırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı fertilite çalışmalarında, erkek veya dişi sıçanlarda günde 8 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda maternal ve paternal (baba tarafında olan) toksisite görülmesine rağmen, 100mg/kg/gün dozlarına kadar fertilitede bir etki görülmemiştir.

Preklinik çalışmalarda topiramatın çalışılan türlerde (fare, sıçan ve tavşan) teratojen etkisi olduğu gösterilmiştir. Farelerde maternal toksisiteye bağlı olarak günlük 500 mg/kg dozlarlafetüs ağırlığı ve iskelet kemikleşmesinde azalma görülmüştür. Farelerde tüm dozlarda (20,100 ve 500 mg/kg/gün) fetal malformasyon sayısı artmıştır.

Sıçanlarda 20 mg/kg'lık günlük dozlarda dozla ilişkili maternal ve embriyofetal toksisite (fetus ağırlığında ve/veya iskelet kemikleşmesinde azalma) görülürken, teratojen etkiler(ekstremite ve parmak defektleri) 400 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda görülmüştür. Tavşanlarda10 mg/kg'lık günlük dozlarda, dozla ilişkili maternal toksisite, 35 mg/kg günlük dozlarlaembriyofetal toksisite (letalitede artış) bildirilmiş ve 120 mg/kg/gün ve üzeri dozlardateratojen etkiler (göğüs kafesi ve vertebra defektleri) görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlarda görülen teratojen etkiler, insanlarda malformasyona neden olmadığı bilinen karbonik anhidraz inhibitörleriyle görülenlere benzerdi. Gebelik ve emzirmedöneminde 20 ya da 100 mg/kg'lık günlük dozlar uygulanan dişi sıçanlardan doğan sıçanların,doğum sırasında ve emzirilirken daha düşük vücut ağırlığı olmasıyla görüldüğü üzere büyümede etkilenmiştir. Sıçanlarda topiramat plasentadan geçer.

Genç sıçanlarda, bebeklik, çocukluk ve adölesan dönemlerini kapsayan gelişme sürecinde günde 300 mg/kg'a kadar olan dozlarda topiramat uygulanması, erişkin hayvanlardagörülenlere benzer toksisiteye yol açmıştır (azalmış kilo alımıyla birlikte azalmış gıdatüketimi, sentrolobüler hepatoselüler hipertrofi). Uzun kemiklerin (tibia) büyümesi veyakemik (femur) mineral yoğunluğu üzerinde, süt emme dönemindeki gelişim ve üreme sistemigelişimi üzerinde, nörolojik gelişim üzerinde (hafıza ve öğrenmeyle ilgili değerlendirmelerdahil), çiftleşme ve fertilitede ya da histerotomi parametrelerinde ilaca atfedilebilecekherhangi bir etki bildirilmemiştir.

Bir dizi

in vitroin vivo

mutajenite değerlendirmesinde, topiramat genotoksik bir potansiyel

28

göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize mısır nişastası Mikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry® Yellow*

* Opadry® kaplama maddesi; hipromelloz, titanyum dioksit (E171), macrogol/peg, sarı demir oksit (E172) ve talk içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her karton kutu kullanma talimatı ile birlikte Alu-Alu blister içerisinde 60 adet film kaplı tablet içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/566

29

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

30