Zofunol 100 Mg/50 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOFUNOL 100 mg/50 mL I.V. İnfüzyonluk Çözelti

Steril2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir ampul (50 mİ) 100 mg flukonazol içerir. Birim dozunda (lml'de) 2 mg etkin madde içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür Hidroklorik asitSodyum hidroksitEnj ekşiyorduk su

Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

ZOFUNOL infüzyon çözeltisidir.

Berrak, renksiz çözelti, parenteral standartlara uyum göstermelidir. Berrak, nötr cam şişelerde olmalıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçlan bilinmeden önce tedavi başlatılabilir.

Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

ZOFUNOL, aşağıdaki dummlann tedavisinde endikedir:

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer organlann (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonlan dahil olmak üzere kriptokokkoz. AİDSli hastalar, organ nakli yapılmış veyaimmünosupresyonun diğer sebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedaviedilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünü önlemekiçin idame tedavisi olarak kullanılabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandida enfeksiyonlanmndiğer formlan dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard,göz, akciğer ve idrar yollan enfeksiyonlanm kapsar. Habis hastalığı olan, yoğunbakım ünitelerinde yatan, sitotoksik veya immünosupresif tedavi gören veya kandidaenfeksiyonlanna predispoze edici diğer faktörlerin bulunduğu hastalar tedaviedilebilirler.

1/23

3. Mukozal kandidiyaz. Bunlann arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan(non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria ve mukokütan kandidiyaz(proteze bağlı ağız yarası) vardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonları bozulmuşhastalar tedavi edilebilir. AİDS'li hastalardaki orofarenjeal kandidiyazınyinelenmesinin önlenmesinde kull

a

nılabilir.

4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulaması sonucufungal enfeksiyonlara pıedispoze olmuş hastalarda fungal enfeksiyonlarınönlenmesinde.

5. Immün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz,sporotrikoz ve histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametrelerveya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir.Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemekiçin; AİDS'li ve kriptokoksik menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalardasıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetişkinler

1. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutaddoz, ilk gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg'dır. Kriptokokenfeksiyonlarında tedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber,kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8 haftadır.

AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzeresüresiz olarak uygulanabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz, ve diğer yayılıcı (invazif) kandidal enfeksiyonlardamutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg'dır. Klinik cevaba görebu doz, günde 400 mg'a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır.

3. Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 -100mg' dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavidaha uzun süre devam ettirilir. Protez kullanımına bağlı atrofik oral kandidiyaz içinmutad flukonazol dozu, proteze uygulanan lokal antiseptik önlemlerle birlikte 14 günsüreyle günde bir defa 50 mg'dır.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız) mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar,

2/23

kandidüria. mukokütan kandidiyaz vs., mutad etkili doz 14 - 30 gün süreyle verilen günde 50-100 mg'dır.

AİDS'li hastalarda orofarenjeal kandidiyazm yinelenmesini önlemek için, hastaya primer tedaviyi uyguladıktan sonra, flukonazol haftada tek doz 150 mg olarakverilebilir.

4. Kandidiyazm önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyongelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır. Sistemik enfeksiyonriski yüksek olan; örneğin derin veya uzun süreli nötropenisi olan hastalarda önerilendoz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazol uygulaması, önceden tahmin edilennötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı 1000/ mm³'ünüzerine çıktıktan soma 7 gün daha devam etmelidir.

5. Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg'lık dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir.Tedavi süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioidomikozda 2-17 ay,sporotrikozda 1-16 ay ve histoplazmozda 3-17 ay arasında olmakla birlikte, herhasta için uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

ZOFUNOL infüzyon çözeltisi damar içine uygulanır.

Flukonazol hem oral hem de, dakikada 10 mİ aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oralyola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.ZOFUNOL enjektabl formu %0.9 sodyum klorür solüsyonu içinde formüle edilmiştir veher 100 mg'ı (50 mİ şişe) 7.5 nımol Na⁺ ve aym miktar Cl' ihtiva eder. ZOFUNOL dilüe birtuz solüsyonu içerdiğinden, sodyum veya su kısıtlaması gereken hastalarda, mayi uygulamahızına dikkat gösterilmelidir. ZOFUNOL intravenöz infuzyonu, aşağıdaki uygulama sıvılarıile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Aminofusin

g) Fizyolojik tuzlu su

ZOFUNOL mevcut bir IV setinden yukarıdaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce herhangi diğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

3/23Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek /Karaciğer yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacakolan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400mg'lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz(endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin klerensi (ml/dak) Önerilen doz yüzdesi

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır. Flukonazol günde tekdoz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine (steady State) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür.

AİDS'li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg'dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz,nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozunabakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullamm için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaşür. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalıkçocuklarda ise aym doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

4/23Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliğibölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

ZOFUNOL, bu ilaca, ilacın ineri bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadinkontrendikedir. QT aralığım uzattığı bilinen ve CYP3 A4 enzimi aracılığıyla metabolizeedilen sisaprid, astemizol, pimozid ve kimdin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması,flukonazol alan hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları veönlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıklan olan bazı hastalarda, ZOFUNOL ile tedavisırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi sonuçlanndaanormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve ZOFUNOL un çoklu dozlarım alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarınınpotansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veyahepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıklan olmuştur. Flukonazol alan özellikleağır tıbbi sorunlan olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisitedummlan gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotokksisite dummlannda; hastanın yaşı ya dacinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir.Flukonazol hepatotoksisitesi. genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, dahaciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecekkaraciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazolkesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS'li hastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungalenfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deridöküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan

5/23

hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri ).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çoknadir olarak QT aralığının uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlaryapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikte ilaç kullammı gibi duruma katkısıolabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimdekullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması

• Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda

• Sinüs bradikardi

• Mevcut semptomatik aritmiler

• CY34A tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığım uzattığı bilineneşzamanlı ilaç

• Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (aynca bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarlaeşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4. 5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 900 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullammı kontıendikedir:

6/23Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mgflukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazmadüzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir Bu vakalannçoğunda, hastaların aritmilere yatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğugörülmektedir; aynca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimiarasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazolalan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontıendikedir (bkz bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçlan alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşmeçalışmalan yapılmıştır. QTc aralığının uzadığım göstermek için günlük 200 mg'lıkflukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başanlı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mgflukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlardaflukonazol alımı beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerim önemli ölçüdeyükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg'dan az flukonazoldozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlıolarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmişpalpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalardarapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındakiilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadininflukonazol ile kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadirentorsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn vitroin vivo

olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması, pimozid metabolizmasında inhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazmakonsantrasyonlanndaki artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna nedenolabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

7/23Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritro misin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bukombinasyondan kaçınılm

a

lıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmışür. Busınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde birdeğişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alamnda (EAA) %25 ve yan-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazoldozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazollebirlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerinplazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırkendikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi,flukonazolün uzun yan ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gündevam eder (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde

Ty_{2Amitriptilin, nortriptilin:}

Flukonazol,

atAmfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B'nin cnfcktc, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde

8/23

eşzamanlı uygulaması, şu sonuçlan göstermiştir:

C. albicansCryptococcus neoformansA. fumigatusAntikoagulanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanını artırdı (%12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerindeolduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullammda, protrombin z

aaAzitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçlarınbirbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol veazitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamışür.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamm konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki,flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla dahabelirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberindebenzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli vehastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyim yaklaşık %50, Cmaks düzeyini %20-32,

VAKarbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizm

aKalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3 A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerininsistemik mamziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme

9/23

önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmışür. Flukonazolile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yansı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolün siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğertekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazolsiklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazmaseviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu veEAA düzeyini anlamlı ölçüde artım. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlıolarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, seram bilirabin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirabin ve seram kreatinindeki artış riskine dahafazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on ikisağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortayakonmuştur.Fentanil

konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati verabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati verabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatininkinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tamsı konması ya dabunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

10/23Losartan:

Flukona/ol. losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasım inhibe eder.Hastalar, kan basınçlanm sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin

C_maksEAAEAA

düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oramnda artmışür.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD'lerin (örn. naproksen, lomoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetiniartırma potansiyeline sahiptir. NSAİD'lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİD'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğrialtında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her ikihormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazoluygulanan bir çalışmada, etinil östradiol ve noretindron eğri altı alam (EAA) sırasıyla%24 ve %13 oranlarında artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazolkullanımının kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olmasıbeklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH tarafındanstimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizm

a

sını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacınbirlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri

11/23

takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka rapommevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3 A4 aktivitesinde artışa neden olmuş vebu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun sürelitedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatliceizlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığmda, rifabutinin serum konsantrasyonlannda %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol verifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutiniberaber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50 azaltır. Sakinavirdozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlanm artırır. Bu kombinasyon,etki/konsantrasyonölçümlerinebağlıolarak, sirolimusundozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Su lfonilü reler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yan ömürlerini uzattığı gösterilmiştir.Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat birhipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kanglukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun semm konsantrasyonlanm 5 katma kadarartırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetikdeğişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisiteile ilişkilendirilmiştir.Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak

12/23

azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığmda, takrolimıısıııı serum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol vetakrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir. Flukonazol vetakrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilinkullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında,teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibideğiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştınlmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (öm. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-ıetinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyenetkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildiktensonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyenetkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin majör metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AİDS'li yada ARC'li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazolalınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı(EAA) değerlerinde % 20'lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tcdavili.çapraz ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesinebakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile hastalar

7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudinin

Cmats(EAA)

değerlerini sırasıyla %84 ve %74 artmıştır. Oral zidovudinklerensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yan ömrü,flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oramnda uzamıştır. Bukombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonlann oluşma riskine karşıtakip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

13/23

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alman gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklim takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinikolarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığım göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç ilaç etkileşim çalışmalarının yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlar ile ilgili hiçbir etkileşim çalışması yapılmamışür.

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ZOFUNOL kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen hiçbir etkigöstermemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün)flukon

a14/23Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilitef

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması, renal pelvisdilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletalite artmış ve girintiliçıkıntılı kaburga kemikleri, yarık damak ve anormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi fötalanomalilerde aıtış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ileilişkilidir. Aynca azalmış östrojen düzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerinebilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün dozlaruygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda 5, 20 ve 40 mg/kgdozlarda yapılan intravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerilen insan dozununyaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg dozlarda birkaç vakada distozi ve doğum süresinde uzamagörülmüştür. Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu dozseviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdakiazalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ileoluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormondeğişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz, bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçlan ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyontestlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan veönlemleri) gözlenmiştir, fakat bunlann klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

15/23

Çok yaygm(>l/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göresıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağnsı

Yaygın olmayanNöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Kann ağnsı, diyare, bulantı ve kusma Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan: Kolestaz, sanlık, bilirubinde artış

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sanlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

16/23

Yaygın olmayan: Prurit, iirtikcr. terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet sistemi hastalıkları, bağ doku ve kemik doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksivonlann raporlanması

Ruhsatlandırma soması şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplanmn herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trtufam@titck,gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten soma, kişide halüsinasyonlargelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saatiçinde eski haline dönmüştür.

Aşın doz durumlannda semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızım artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sımfı antifungal ajanlann bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

17/23

Flukona/ol. çok çeşitli hayvan çalışmalannda çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobaıbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV)kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artışmeydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyongözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasında immünsistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kaııdıdiyaz: intrakraniyal enfeksiyonlar dahil

Cryptococcus neoformans'a.MicrosporumTrichophytonBlastomvces dermatitidesCoccidioides immitisHistoplasma capsulatum

enfeksiyonları vardır.

Candida albiccms'Candida krusei)

ile meydana gelen süperenfeksiyon vakalanbildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullamlanflukonazolunerkeklerdeplazmatestosteron konsantrasyonlarınıveya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarım etkilemediğigösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroidseviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ileetkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddeninmetabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6mg/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanangriseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oram düşüktür (6haftada flukonazol: %18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: %17.7). Bu bulgular,tedavi olmadan baş tineasımn doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (vesistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından

18/23

yüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yanömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonlan doza orantılıdır. Günde bir defalıkdozlann tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady State) seviyelerine 4-5.günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu,ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı dumm seviyelerine erişmesinisağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür (%11-12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılanna iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjittihastalarda BOS (beyin omurilik sıvısındaki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazmadüzeylerinin takriben %80'idir.

Flukonazol, stratum comeum, epidermis -dermiş ve ter bezi erinde, seram konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol^ stratum comeum'da birikir.Günde bir kez 50 mg' lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g,olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g'dır.Haftada bir kez 150 mg'lık dozla, flukonazolun stratum comeum'daki konsantrasyonu 7.günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7.1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur vetedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Bivotransformasvon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

F.liminasvon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yan ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonlann günde tek doz ve haftada tek dozlarlatedavilerinin esasım teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak

19/23

ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazma konsantrasyonları karşılaştmlmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için flukonazolünmaksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülenmaksimum tükürük konsantrasyonun 182 kaü olarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonraölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyoniçin, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükteneliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalışılan Yaş Grubu Doz (mg/kg) Yan ömür (saat) EAA (mcg.saat/ml) 11 gün - 11 ay Tek doz-IV 3 mg/kg 23 110.1 9 ay - 13 yaş Tek doz- Oral 2mg/kg 25.0 94.7 9 ay - 13 yaş Tek doz- Oral S mg/kg 19.5 362.5 5 yaş - 15 yaş Çok doz - IV 2mg/kg 17.4* 67.4* 5 yaş - 15 yaş Çok doz- IV 4mg/kg 15.2* 139.1* 5 yaş - 15 yaş Çok doz - IV 8 mg/kg 17.6* 196.7* Ortalama 7 yaş Çok doz-Gal 3 mg/kg 15.5 41.6

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flııkonazol, 6 mg/kg dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünite sindeyken, her üç günde bir,maksimum beş gün süreyle verilmiştir. Ortalama yan ömür l.gün 74 saat (44-185 aralığında)olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate ( 30-131 aralığında) ve 13.günde 47saate (27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan l.gün 271 mcg.saat/ml olup ( 173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmuştur ( 292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama360 mcg.saat/ml ( 167 - 566 aralığında) olmuştur.

20/23

Dağılım hacmi l.gün 1183 ml/kg ( 1070 - 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 ml/kg (510 - 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg( 1040-1680 aralığında)olmuştur.

Yaslılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmışür. Bu hastalardan 10' u aym zamanda diüretik dekullanmaktaydı. C-mats değeri 1.54 mikrogram/ml olup, Cmaks'a uygulamadan 1.3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yan ömrü46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerdebildirilen karşılaştırabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanmasıEAA ve Cmaks değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Aynca, yaşlılardaki kreatininklerensi (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahminedilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülereoranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımmdaki değişiklik,bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir. Her denekteki terminaleliminasyon yan ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı denekler vedeğişik seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yan ömür-kreatinin klerensi eğrisi karşılaştınldığmda, 22 denekten 21'inin tahmini yan ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güven sımn içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar* yaşlılardagörülen farmakokinetik parametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksekolmasının, yaşlılarda beklenen, böbrek fonksiyonlanndaki azalmaya bağlı olduğunu belirtenhipotezle uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoienez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansıartmıştır.

Mutaienez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimuriumİn vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

21/23

Enj ekşiyorduk su Hıdrokionk asitSodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

ZOFUNOL intraveııöz infüzyoıııı, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Ha.rtmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum kloriir

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Amino fitsin

g) Fizyolojik nızlu su

ZOFUNOL mevcut bir IV setinden yukarıdaki ınayilerdetı birisi içinde infiizyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de. iııfüzyondan önce herlıangi diğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

.Ambalajdaki son kullanma tarihinden soma ZOFUNOL'ii kullanmayınız.

Tek kulla

nı

mlık içindir. Kullanılmayan kısmı atınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz, ZOFUNOL'ii kullanmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobutil kauçuk tıpa ve alüminyum kapüşon ile kapatılan 1 adet Tıp I, renksiz, cam flakon ve bir adet kullanma talimatı ile sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da arık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri be uygun olarak

imha

edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ninova Ecza Deposu İthalat İhracat Ltd. Ştı. Bahçelievler Malı. Taşkent Cad. No: 5 8/A

22/23

Çankaya-ANKARA Tel: O 312 214 10 69Fax: O 312 214 10 69

8. RUHSAT NUMARASI

2021/543

9. İLK RUHSAT TARİHİ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25/12/2021 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. Kİ B ÜN YENİLENME TARİHİ

25/12/2021

23 23