Albipaksel 100 Mg İnfüzyonluk Dispersiyon Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALBIPAKSEL® 100 mg İnfuzyonluk Dispersiyon Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz

2.

Etkin madde:

Her bir flakon albumine bağlı nanopartiküller şeklinde formüle edilen 100 mg paklitaksel içerir.

20 mL sodyum klorür ile sulandınlma sonrası elde edilen dispersiyonun her mL'si albumine bağlı nanopartiküller şeklinde formüle edilen 5 mg paklitaksel içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her mL konsantre 4.2 mg sodyuma karşılık gelen 0.183 mmol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FA^MASÖTİK FORM

İnfüzyonluk Dispersiyon Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz

Sulandırılmış dispersiyon

6-1.5

pH değerine ve 300-360 mOsm/kg ozmolaliteye sahiptir. Toz beyaz ile sarı arası bir renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ALBIPAKSEL® monoterapisi, metastatik hastalık için birinci basamak tedavinin başarısız olduğu ve standart antrasiklin içeren tedavinin endike olmadı yetişkin hastalarda metastatikmeme kanseri tedavisinde endikedir.

ALBIPAKSEL®, gemsitabin ile kombine olarak, ileri evre pankreas adenokarsinomlu yetişkin hastalarda birinci basamak tedavide endikedir.

ALBIPAKSEL®, karboplatin ile kombine olarak, potansiyel olarak küratif cerrahi ve/veya küratif radyoterapi için aday olmayan yetişkin hastalarda ileri evre küçük hücreli olmayanakciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklı ve süresi:

ALBIPAKSEL®, yalnızca, sitotoksik ajanların uygulamasında uzman birimlerde, deneyimli bir onkoloji uzmanı gözetiminde uygulanmalıdır. Diğer paklitaksel formülasyonlarmın yerine

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

1

Meme kanseri

®

ALBIPAKSEL için tavsiye edilen doz her üç haftada bir 30 dakika boyunca infüzyonla 260 mg/m²'dir.

Meme kanseri tedavisi boyunca doz ayarlamaları

ALBIPAKSEL® nötropeni (1 hafta veya daha uzun süre için nötrofil

³) veya

doz 220 mg/m² nötropeni veya

müteakip, doz 180 mg/m² o ®,

nötrofil sayısı >1500 hücre/mm³ olana kadar uygulanmamalıdır. Grade 3 duyusal nöropati için, hastalık Grade 1 veya 2'ye gerileyene kadar tedavi durdurulmalı ve takip eden seanslarıntümünde bir doz azaltımı yapılmalıdır.

Pankreas adenokarsinomu

Gemsitabin ile kombine şekilde ALBIPAKSEL® için önerilen doz her 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz olarak 30 dakika boyunca uygulanacak şekilde 125 mg/m²'dir.Birlikte uygulanan gemsitabin için önerilen doz, 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerindeALBIPAKSEL®

boyunca uygulanacak şekilde 1000 mg/m 'dir

Pankreas adenokarsinomu tedavisi boyunca doz ayarlamalarıTablo 1: Pankreas adenokarsinomlu hastalar için doz seviyesi azaltımları

Doz seviyesi	ALBIPAKSEL® dozu (mg/m2)	Gemsitabin dozu (mg/m2)
Tam doz	125	1000
1. doz azaltımı	100	800
2. doz azaltımı	75	600
Eğer ilave doz azaltımı gerekli olursa	Tedavi kesilir	Tedavi kesilir

Tablo 2: Pankreas adenokarsinomlu hastalar için siklusun başında veya siklusta

nötropeni ve/veya trombositopeni için doz ayarlamaları

Siklus günü Mutlak nötrofil e/mm3) Trombosit sayısı (hücre/mm3) ALBIPAKSEL® Gemsitabin dozu dozu L gün <1500 VEYA <100.000 Dozlar iyileşmeye kadar ertelenir. 8. gün 500 fakat <1000 VEYA 50.000 fakat <75.000 Dozlar 1 seviye azaltılır <500 VEYA <50.000 Dozlar durdurulur 15. gün: E ;er 8. gün dozları azaltılmadan verilmişse : 15. gün 500 fakat <1000 Bu bı VEYA :lge, güvenli t 50.000 fakat <75.000 ilektronik imza ile imzalanm 8. gün dozları ile tedavi edilir ve müteakiben beyaz kan hücresi büyüme faktörleri ile devam edilirVEYA ndan 1 doz '^Seviyesi düşürülür do Kodu <500 VEYAU5 <50 000

2

Tablo 3: Pankreas adenokarsinomlu hastalarda diğer advers ilaç reateiyonları için

doz ayarlamaları

Advers ilaç reaksiyonu ALBIPAKSEL® dozu Gemsitabin dozu Febril nötropeni Grade 3 veya 4 1.500 olana kadar ilaç kesilir; tedaviye sonraki daha düşük doz seviyesinden devam edilir1 Periferik nöropati Grade 3 veya 4 Grade 1 seviyesine iyileşene kadar ilaç kesilir; tedaviye sonraki daha a Aynı dozla tedavi edilir Deri toksisitesi Grade 2 veya 3 Bir sonraki daha düşük doz seviyesine azaltım yapılır*1; advers ilaç reaksiyonu devam ederse tedavi durdurulur. Gastrointestinal toksisite Grade 3 mukozit veya diyare Grade 1 seviyesine iyileşene kadar doz durdurulur; tedaviye a

a Doz seviyesi azaltımları için bkz. Tablo 1

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri:

ALBIPAKSEL® için önerilen doz her 21 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz infüzyon olarak 30 dakika boyunca uygulanacak şekilde 100 mg/m 'dir. Karboplatin içinönerilen doz her 21 günlük siklusun 1. gü

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NfömxXS3k0YnUyZlAx , Şel

tamamlanmasmaan nemen sonra başlayacak şekilde

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi boyunca doz ayarlamaları:

Mutlak nö' 1500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm³ olana kadar,

ALBIPAKSEL®

ALBIPAKSEL® 500 hücre/mm³ ve trombosit

sayısı >50,000 hücre/mm³ olması gerekir veya bu sayılar elde edilene kadar doz durdurulur. Sayılar geri kazanılınca, sonraki hafta Tablo 4'deki kriterlere göre doza devam edilir.Müteakip doz ancak Tablo 4'deki kriterler karşılandında azaltılır.

Tablo 4: Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda hematolojiktoksisite için

doz azaltımları

Hematolojik toksisite Oluşumu ALBIPAKSEL® dozu (mg/m2)1 Karboplatin dozu (EAA mg^dakika/mL)1 > 38°C 3 VEYA 2 nedeniyle sonraki siklusun ertelenmesi (Nadir <1500/mm3) VEYA Bir haftadan uzun süreyle nadir en 3 İlk 75 4.5 İkinci 50 3.0 Üçüncü Tedavi kesilir tro <50.000/mm3 İlk 75 4.5 İkinci Tedavi kesilir

1 siklusun 8. veya 15. günü ALBIPAKSEL 2Sonraki siklusun planlı 1. gün dozundan sonra maksimum 7 günSonraki siklusun planlı 1. gün dozundan sonra maksimum 7 gün

Grade 2 veya 3 kütanöz toksisite, Grade 3 diyare veya Grade 3 mukozit için, toksisite < Grade l'e gerileyene kadar tedavi kesilir, sonrasında tedavi Tablo 5'deki kılavuzlara göre yenidenbaşlatılır. > Grade 3 periferik nöropati için, < Grade l'e iyileşme sağlanana kadar tedavidurdurulur. Tedavi, müteakip sikluslarda Tablo 5'deki kılavuzlara göre sonraki daha düşükdoz seviyesi ile devam edebilir. Herhangi başka bir Grade 3 veya

4

hematolojik olmayantoksisite için, toksisite < Grade 2'ye gerileyene kadar tedavi kesilir, sonrasında tedavi Tablo5'deki kılavuzlara göre yeniden başlatılır.

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ²

Tablo 5: Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda hematolojik olmayan _toksisite için doz

Hematolojik olmayan toksisite Oluşumu ALBIPAKSEL® dozu (mg/m2)1 Karboplatin dozu (EAA mg^dakika/mL)1 Grade 2 veya 3 kütanöz toksisite Grade 3 diyareGrade 3 mukozitGrade 3 periferik nöropatiHerhangi başka bir Grade 3 veya 4hematolojik olmayan toksisite İlk 75 4.5 İkinci 50 3.0 Grade 4 kütanöz toksisite, diyare veya mukozit Üçüncü Tedavi kesilir İlk Tedavi kesilir

^21 günlük siklusun 1. günü eş zamanlı ALBIPAKSEL ve karboplatin dozu azaltılır. 21 günlük siklusun 8. veya 15. günü ALBIPAKSEL® dozu azaltılır; sonraki siklusta karboplatin dozu azaltılır.

Uygulama şekli:

ALBIPAKSEL® ® dispersiyonu 15

pm'lik bir filtre içeren bir infüzyon seti kullanılarak intravenöz yoldan uygulanır. Uygulamayı müteakip, tam dozun uygulandından emin olmak için intravenöz hattın 9 mg/mL (%0.9)enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ile yıkaması tavsiye olunur.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması hakkındaki talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için (total bilirubin >1 - <1.5 x normal üst sınır ve aspartat aminotransferaz [AST] <10 x normal üst sınır), endikasyon dikkate alınmaksızın, hiçbir doz ayarlaması gerekmez. Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarla aynı dozlarla tedaviuygulanır

Orta-ar karaciğer yetmezliği (total bilirubin >1.5 ila <5 x normal üst sınır ve AST <10 x normal üst sınır) olan metastatik meme kanserli ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserlihastalar için %20 doz azaltımı önerilmektedir. Eğer hasta tedaviyi en az iki siklus tolere ederse,azaltılan doz normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarla aynı doza yükseltilebilir (bkz. Bölüm4.4 ve 5.2).

Orta-ar karaciğer yetmezliği olan metastatik pankreas adenokarsinomu tamlı hastalar için, doz tavsiyesine olanak verecek yeterli veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Total bilirubini >5 x normal üst sımr veya AST >10 x normal üst sımr olan hastalar için, endikasyondan bamsız olarak, doz tavsiyesine olanak verecek yeterli veri mevcut değildir(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

Hafif- lan hastalar (öngörülen kreatinin klerensi >30 - <90 mL/dakika)

5

son evre böbrek hastalı olan (öngörülen kreatinin klerensi <30 mL/dakika) hastalarda ALBIPAKSEL® doz düzenlemesi önermek için mevcut veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediatrik popülasyon:

0-17 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde insan serum albümin-paklitaksel nanopartiküllerinin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Güncel mevcut veriler bölüm 4.8 ve 5.2'de verilmiştirancak pozoloji ile ilgili bir tavsiye yapılamamamıştır. Metastatik meme kanseri veya pankreasadenokarsinomu veya küçük hücreli olmayan akciğer kanseri endikasyonlarında pediatrikpopülasyonda insan serum albümin-paklitaksel nanopartiküllerinin amacına uygun kullanımıyoktur.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalar için tüm hastalar için geçerli olanlar dışında ilave bir doz azaltımı önerilmemektedir

Randomize çalışmada, meme kanseri için insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri monoterapisi alan 229 hastanın %13'ü en az 65 yaşında ve < %2'si 75 yaş ve üzeri idi. İnsanserum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan 65 yaş ve üzeri hastalar arasında dikkat çekicişekilde daha sıklıkta bir toksisite oluşmamıştır. Ancak, meme kanseri için insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri monoterapisi alan, %15'i > 65 ve %2'si > 75 yaşındaki 981 hastadagerçekleştirilen sonraki bir analiz > 65 yaşındaki hastalarda daha yüksek oranda burun kanaması,diyare, vücutta su kaybı, yorgunluk ve periferik ödem insidansı göstermiştir.

Randomize bir klinik çalışmada, gemsitabin ile kombinasyon şeklinde insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri

ve %10'u 75 ya idi.-paklitaksel nanopartikülleri ve gemsitabin

alan 75 yaş ve üzeri hastalarda, daha yüksek oranda advers reaksiyon insidansı ve tedavinin kesilmesine yol açan advers olay olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). 75 yaş ve üzeri pankreasadenokarsinomlu hastalar tedaviye başlamadan önce dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Randomize klinik çalışmada karboplatin ile kombinasyon şeklinde insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan küçük hücreli olmayan akciğer kanserli 514 hastanın %31'i 65 yaş ve üzeri ve %3.5'i 75 yaş ve üzeri idi. Miyelosüpresyon olayları, periferik nöropati olaylarıve artralji, 65 yaşından genç hastalarla karşılaştırıldında 65 yaş ve üzeri hastalarda dahasıklıkla oluşmuştur. 75 yaş ve üzeri hastalarda insan serum albümin-paklitakselnanopartikülleri^^boplatin kullanımına ilişkin s

ını

rlı deneyim mevcuttur.

İleri evre solid tümörlü 125 hastadan elde edilen verileri kullanan farmakokinetik / farmamodinamik modelleme > 65 yaş hastaların ilk tedavi siklusunda nötropeni gelişimine dahaduyarlı olabileceklerini göstermektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşın duyarlılı olan hastalarda,

Emzirme (bkz. Bölüm 4.6) döneminde,

<^{1500 hücre/mm} '^{den daha} az ^{hastalarda kontrendikedir}.

Belge Do Kodu: !ZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6

4.4. Özel kullanun uyarıları ve önlemleri

ALBIPAKSEL® diğer paklitaksel formülasyonları ile karşılaştırıldında önemli derecede farklı farmakolojik özelliklere sahip olabilecek, albumine bağlı bir paklitaksel nanopartikülformülasyonudur (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Diğer paklitaksel formülasyonları yerinekullanılmamalıdır.

Aşın duyarlılık

Ölümcül sonuçları olan çok seyrek anaflaktik reaksiyon olayları dahil seyrek aşın duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Eğer bir aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşursa, ürün derhalkesilmeli, semptomatik tedaviye başlanmalı ve hastaya yeniden paklitaksel verilmemelidir.

Hematoloji

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile sıklıkla kemik iliği baskılan nötropeni) oluşur. Nötropeni doza-®

ile ³

ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm³ seviyesine dönen kadar hastalar müteakip sikluslar ile tekrar tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Nöropati

Şiddetli semptomlar daha az yaygın olmasına rağmen, İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri

genellikle doz azaltımı gerektirmez. ALBIPAKSEL® monoterapi olarak kullanıldında, eğer Grade 3 duyusal nöropati gelişirse, Grade 1 veya 2'ye gerileyene kadar tedavinin durdurulmasıve müteakiben sonraki tüm ALBIPAKSEL®

4.2). ALBIPAKSEL® de 3 veya daha yüksek

ALBIPAKSEL®

ALBIPAKSEL®'e azaltılmış dozla devam edilir (bkz. Bölüm 4.2). ALBIPAKSEL® ve karboplatin kombinasyonu için, eğer Grade3 veya daha yüksek periferik nöropati gelişirse, hastalık Grade 0 veya l'e gerileyene kadar

ALBIPAKSEL®

azaltımı uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sepsis

Gemsitabin ile kombinasyon şeklinde ALBIPAKSEL® alan nötropenisi olan veya olmayan hastalarda

%5

oranında sepsis rapor edilmiştir. Altta yatan pankreas kanserinden dolayı oluşankomplikasyonlar, özellikle de safra kanalı tıkanıklı veya safra stenti varlı, önemli katkısağlayan faktörler olarak tespit edilmiştir. Eğer bir hasta febril olursa (nötrofil sayısınabakılmaksızın), geniş spektrumlu antibiyotikler ile tedaviye başlanır. Febril nötropeni için, ateşak1500 hücre/mm³ olana kadar, ALBIPAKSEL® ve gemsitabin

durdurulur, sonrasında ise tedaviye azaltılmış doz seviyeleri ile devam edilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pnömoni

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri monoterapi olarak kullanıldında hastaların %1'inde, ALBIPAKSEL®,

tüm.

izlenmelidir. Enfeksiyöz etiyoloji dışlandıktan sonra ve pnömoni teşhisi konulması üzerine,

7

ALBIPAKSEL® ve gemsitabin ile tedavi kalıcı olarak kesilir ve hemen uygun tedaviye başlanır ve destekleyici önlemler alınır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Paklitakselin toksisitesi karaciğer yetmezliği ile artabileceğinden dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ALBIPAKSEL® uygulaması dikkatle gerçekleştirilmelidir. Karaciğer yetmezliğiolan hastalar özellikle miyelosüpresyon olmak üzere daha fazla toksisite riski taşıyabilirler; buhastalar şiddetli miyelosüpresyon gelişimi açısından yakından izlenmelidir.

ALBIPAKSEL®

üst sınır olan hastalarda tavsiye edilmez. ALBIPAKSEL®, orta-şiddetli karaciğer yetmezliği olan metastatik pankreas adenokarsinomlu hastalarda da tavsiye edilmez (total bilirubin >1.5 xnormal üst sınır ve AST < 10 x normal üst sımr) (bkz. Bölüm 5.2).

Kardiyotoksisite

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan bireyler arasında seyrek konjestif kalp yetmezliği ve sol ventrikül fonksiyon bozukluğu raporları gözlenmiştir. Bireylerin çoğuönceden antrasiklinler gibi kardiyotoksik tıbbi ürünlere maruz kailmiş veya altta yatankardiyak geçmişe sahiptin Bundan dolayı, ALBIPAKSEL® alan hastalar kardiyak olaylarınoluşumu açısından hekimler tarafından dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Merkezi sinir sistemi metastazı

Merkezi sinir sistemi metastazı olan hastalarda insan serum albümin-paklitaksel nanopartiküllerinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Merkezi sinir sistemi metastazlarıgenellikle sistemik kemoterapi ile iyi kontrol edilmez.

Gastrointestinal semptomlar

Eğer hastalar ALBIPAKSEL® uygulamasını müteakip bulantı, kusma ve diyare deneyimlerse, yaygın şekilde kullanılan antiemetikler ve kabızlık yapıcı ajanlarla tedavi edilebilirler.

75 yaş ve üzeri hastalar

75 yaş ve üzeri hastalar için, gemsitabin monoterapisi ile karşılaştırıldında, ALBIPAKSEL® ve gemsitabin ile kombinasyon tedavisinin hiçbir faydası olmadı gösterilmiştir.ALBIPAKSEL® ve gemsitabin alan çok yaşlı (>75 yaş) hastalarda, ciddi advers reaksiyon vetedavinin kesilmesine yol açan hematolojik toksisite, periferik nöropati, iştah azalması vedehidratasyonu içeren advers reaksiyon insidansı daha yüksek olmuştur. 75 yaş ve üzeripankreas adenokarsinomlu hastalar gemsitabin ile kombine ALBIPAKSEL®'i tolere etmeyetenekleri için, performans durumu, ek hastalıklar ve artan enfeksiyon riskine özel dikkatgösterilerek dikkatle değerlendirilmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Diğer

Sınırlı veri olmasına rağmen, ALBIPAKSEL® ve gemsitabin ile tedaviye başlamadan önce normal CA 19-

®ve

gemsitabin kombinasyonu ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

8

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Paklitakselin metabolizması kısmen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir (bkz. Bölüm 5.2). Bundan dolayı, bir farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimçalışması bulunmadında, yüksek paklitaksel maruziyetinden dolayı paklitakselin toksisitesiartabileceği için CYP2C8'i veya CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen ilaçlarla (örn.; ketokonazol vediğer imidazol mantar karşıtı ilaçlar, eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, simetidin,ritonavir, sakuinavir, indinavir ve nelfinavir) birlikte uygulandında dikkat edilmelidir. Düşükpaklitaksel maruziyetlerinden dolayı etkililiğini zayıflatabileceği için, paklitakselin CYP2C8'iveya CYP3A4'ü indüklediği bilinen ilaçlar (örn.; rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz,nevirapin) ile birlikte uygulanması önerilmez.

Paklitaksel ve gemsitabin ortak bir metabolik yola paylaşmazlar. Gemsitabin üriner atılımın izlediği sitidin deaminaz ile inaktive edilirken, paklitakselin klerensi esas olarak biliyer atılımın

® ve gemsitabin

arasındaki farmakokinetik etkileşimler insanlarda değerlendirilmemiştir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ve karboplatin ile bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. İnsan serumalbümin-paklitaksel nanopartikülleri ve karboplatin arasında klinik olarak anlamlı hiçbirfarmakokinetik etkileşim olmamıştır.

ALBIPAKSEL®, monoterapi olarak meme kanseri için, gemsitabin ile kombinasyon şeklinde pankreas adenokarsinomu için ve karboplatin ile kombinasyon şeklinde küçük hücreli olmayaniçin endikedir (bkz. Bölüm 4.1). ALBIPAKSEL®kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2)

Pediyatrik popülasyon (bkz. Bölüm 4.2)

Geriyatrik popülasyon (bkz. Bölüm 4.2)

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

_w . JŞiLbelşe, güvenli elektronik imzajle imzalanmıştır.,

m

® ile tedavi boyunca ve tedaviden

9

sonraki 1 aya kadar etkili bir kontraseptif kullanmalıdır. ALBIPAKSEL® ile tedavi edilen erkek hastalara tedavi boyunca ve tedaviden sonraki 6 aya kadar baba olmaları önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Paklitakselin insan gebeliğinde kullanımına ilişkin çok sı

nı

rlı veri mevcuttur. Gebelik boyunca uygulandında paklitakselin ciddi doğum hasarlarına neden olduğundan kuşku duyulmaktadır.

Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ALBIPAKSEL® ile tedaviye başlamadan önce gebelik testiyaptırmalıdır. Annenin klinik koşullan paklitaksel ile tedaviyi gerektirmediği sürece,paklitaksel, gebelikte ve etkili bir kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paklitaksel ve/veya metabolitleri emziren sıçanlarda süte geçmiştir (bkz Bölüm 5.3). Paklit

ciddi advers reaksiyon potansiyelinden dolayı, ALBIPAKSEL® emzirme süresince kontrendikedir. Tedavi süresince emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri erkek sıçanlarda infertiliteyi indüklemiştir (bkz Bölüm 5.3). Hayvanlardaki bulgulara göre, erkek ve dişi doğurganlı tehlikeye atılabilir.ALBIPAKSEL®

hastalar tedaviden önce sperm koruması için tavsiye almalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALBIPAKSEL® zerinde küçük veya orta dereceli etkiye sahiptir.

ALBIPAKSEL®,

ve baş dönmesi (yaygın) gibi advers reaksiyonlara neden olabilir. Hastalara yorgunluk veya baş dönmesi hissettiklerinde araç ve makine kullanmamaları için tavsiyede bulunulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

-paklitaksel nanopartikülleri k olaraken

lar nötropeni, periferik nöropati, artralji/miyalji ve gastrointestinal

bozukluklar olmuştur.

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri uygulaması ile ilişkili advers olayların sıklı Tablo 6'da (monoterapi olarak ALBIPAKSEL®), Tablo 7'de (gemsitabin ile insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri kombinasyonu) ve Tablo 9'da (karboplatin ile insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri

1/100,

1/1.000, <1/100), Seyrek ( 1/10.000, <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Her sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasıyla verilmiştir.

10

Meme kanseri (monoterapi olarak uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri)

Advers olayların tablolanmıs listesi

Tablo 6 hastalara herhangi bir endikasyon için herhangi bir dozda monoterapi olarak uygulanan insan serum albümin-p^i^sel nanopartiküllerini içeren çalışmalardan (N=789) insan serumalbümin-paklitaksel nanopartikülleri uygulaması ile ilişkili advers olayları listelemektedir.

Tablo 6: Klinik çalışmalarda herhangi bir dozda monoterapi olarak uygulanan insan

serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile bildirilen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	: Enfeksiyon, idrar yolu enfeksiyonu, folikülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, kandidiyaz, sinüzit : Oral kandidiyaz, nazofarenjit, selülit, herpes simpleks, viral enfeksiyon, pnömoni, kateter ilişkili enfeksiyon,mantar enfeksiyonu, herpes zoster, enjeksiyon bölgesi enfeksiyonu,sepsis , nötropenik sepsis
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamışneoplazmlar (kistler vepolipler dahil)	Yaygın olmayan : Metastatik ağrı, tümör nekrozu
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	: Nötropeni, anemi, lökopeni, trombositopeni, n : Febril nötropeni Seyrek: Pansitopeni
Başıklık sistemi bozuklukları	77 Seyrek:
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi Yaygın: Dehidratasyon, iştah azalması, hipokalemi Yaygın olmayan: Hipofosfatemi, sıvı tutulması, hipoalbuminemi, polidipsi, hiperglisemi, hipokalsemi, hipoglisemi, hiponatremi
Psikiyatrik bozukluklar	: : Huzursuzluk

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11

Sinir sistemi bozuklukları	: Periferik nöropati, nöropati, hipoestezi, parestezi : periferik motor nöropati, ataksi, duyusal bozukluk, somnolans : Polinöropati, arefleksi, diskinezi, hiporefleksi, nevralji, duyu kaybı, senkop, postural baş dönmesi, nöropatik ağrı,titreme
Göz bozuklukları	: keratokonjunktivitis sicca, madarozis Göz irritasyonu, göz ağnsı, görme anormalliği, görüş keskinliğinde azalma, konjunktivit, görüş bozukluğu, gözdepruritus, keratit Seyrek: Kistoid makula ödemi2
Kulak ve iç kulak bozuklukları	: Vertigo :
Kardiyak bozukluklar	: Seyrek: Bradikardi, kardiyak arrest, sol ventrikül fonksiyon 2
Vasküler bozukluklar	: Yaygın olmayan: Hipotansiyon, periferal soğukluk, ortostatik hipotansiyon Seyrek: Tromboz
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları	: nterstisyel pnömoni3 faringolaringeal ağrı, öksürük, rinit, rinore : solunum sesinde azalma, plevral efüzyon, alerjik rinit, ses kısıklı, burun tıkanıklı, burun kuruluğu, hırıltılı solunum, pulmoneremboli, pulmoner tromboembolizm
Gastrointestinal bozukluklar	Çok ya : : hazımsızlık, gastroözofageal reflü hastalı, oral hipoestezi : zofajit ülserasyonu, oral ağrı, rektal kanama
Hepatobiliyer rahatsızlıklar	: Hepatomegali

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12

Deri ve deri altı doku hastalıkları : Saç dökülmesi, deride döküntü Yaygın : Tırnak bozukluğu, prurit, deri kuruluğu, eritem, nk artımı, onikoliz, tırnaklarda değişim Yaygın olmayan : Tırnak yata hassasiyeti, ürtiker, deride ağrı, ışığa duyarlılık reaksiyonu, pigmentasyon bozukluğu, kaşıntılıdö döküntü, jeneralize döküntü, dermatit, gece terlemeleri, makulopapüler döküntü, vitiligo, hipotrikoz, tırnak rahatsızlı,jeneralize kaşıntı, makular döküntü, papüler döküntü, deri lezyonu,yüzd 2 2 Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu , toksik epidermal nekroliz Kas- dokusu bozuklukları : Artralji, miyalji kas krampları, uzuv ağrısı Yaygın olmayan : Göğüs duvarı ağrısı, kaslarda güçsüzlük, boyun - ekstremite rahatsızlı, kas güçsüzlüğü Böbrek rahatsızlıkları ve üriner rahatsızlıklar : Dizüri, pollaküri, hematüri, gece idrara kalkma, poliüri, idrar kaçırma Üreme sistemi ve meme rahatsızlıkları Yaygın olmayan'. Meme ağrısı Genel bozukluklar ve uygulamabölgesi durumları Çokyaygım Yorgunluk, halsizlik, ateş Yaygın : Periferik ödem, mukozal enflamasyon, ağrı, rigor, ödem, g benzeri hastalık, kırgınlık, letarji, yüksek ateş Yaygın olmayan: Göğüs rahatsızlı, anormal yürüme, şişlik, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu Seyrek: Ekstravazasyon incelemeler Yaygın : Kilo kaybı, alanin aminotransferaz artışı, aspartat eritrosit azalma, vücut ısısında artış, gamma glutamil transferaz artışı, kan alkalen fosfataz artışı , kan laktat dehidrogenaz artışı, kan kreatininde artış, kan şekerinde artış, kanda fosfor artışı, kan potasyumunda azalma, bilirubin SŞİKİXfiŞİfi4§ıl9iİ3l&ronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Kodu: !ZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 13

Yaralanma, zehirlenme ve : Kontüzyon girişimsel komplikasyonlar Seyrek: Radyasyon recall fenomeni, radyasyon pnömonisi

MedDRA = Ruhsatlandırma faaliyetleri için tıp sözlüğü SMQ = Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu; Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu bir tıbbi konsept oluşturmak için birçok MedDRA tercihli teriminin gruplandınlmasıdır. 1 Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının sıklı 789 hastadan oluşan bir popülasyonda kesin olarak ilişkili bir vakayadayalı olarak hesaplanmaktadır 2 İnsan seram albüminpazarlama sonrası izlenmesinde rapor edildiği gibi 3 Pn

insan serum albümin-paklitaksel

nanopartiküllerinin alan

birle

ştirilmiş verilerine dayalı olarak hesaplanmıştır. Bkz. Bölüm 4.4

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Aşadakiler pivotal faz III klinik çalışmada üç haftada bir 260 mg/m insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan metastatik meme kanserli 229 hastayla ilgili en yaygın ve klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlardır.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Nötropeni en dikkate değer hematolojik toksisite (hastaların %79'unda rapor edilmiştir) olmuş ve hızla geri çevrilebilir ve doz bamlı şekilde seyretmiştir; lökopeni hastaların %71'inde

³) insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen hastaların %9'unda oluşmuştur. Febril nötropeni insan serumalbümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen 4 hastada oluşmuştur. Anemi(hemoglobin <10 g/dl) insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilenhastaların %46'sında gözlenmiştir ve üç vakada şiddetli (hemoglobin < 8 g/dl) olmuştur.Lenfopeni hastaların %45'inde gözlenmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Genel olarak, insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan hastalarda nörotoksisitenin sıklı ve şiddeti doz bamlı olmuştur. Periferik nöropati (çoğunlukla Grade1 veya 2 duyusal nöropati) insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilenhastaların %68'inde gözlenmiş; %10'unda Grade 3 görülmüş fakat hiç Grade 4 vakagözlenmemiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Bulantı hastaların %29'unda ve diyare hastaların %25'inde görülmüştür.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Saç dökülmesi insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen hastaların >%80'inde gözlenmiştir. Saç dökülmesi vakalarının çoğu insan serum albümin-paklitakselnanopartikülleri

%9®ıbeiirgind8aÇdökül'mestibeklenmekt6di^^: 14

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Eklem ağrısı insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen hastaların %32'sinde gözlemiş ve vakaların %6'sında şiddetli olmuştur. Kas ağrısı insan serumalbümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen hastaların %24'ünde gözlenmiş vevakaların %7'sinde şiddetli olmuştur. Semptomlar genellikle geçici olmuş; genellikle insanserum albümin-p^i^sel nanopartikülleri uygulamasından üç gün sonra oluşmuş ve bir haftaiçinde iyileşmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi durumları

Halsizlik/yorgunluk hastaların %40'ında rapor edilmiştir.

Pankreas adenokarsinomu (gemsitabin ile kombinasyon seklinde uygulanan ALBIPAKSELAdvers reaksiyonların tablolarmış listesi

Advers reaksiyonlar, faz

IIITablo 7: Gemsitabin ile kombinasyon şeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile rapor edilen advers reaksiyonlar (N=421)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Sepsis, pnömoni, oral kandidiyaz Kan ve lenf sistemi bozuklukları : Nötropeni, anemi, trombositopeni : Pansitopeni : Trombotik trombositopenik purpura Metabolizma ve beslenme bozuklukları : Dehidratasyon, Psikiyatrik bozukluklar Çok y : Anksiyete Sinir sistemi bozuklukları : Periferik nöropati : 7. sinir paralizisi Göz bozuklukları Yaygın: Artan göz yaşanması : Kistoid makula ödemi Kardiyak bozukluklar Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği, taşikardi Vasküler bozukluklar : Hipotansiyon, hipertansiyon )(^flfeffl¥S3tı:8§®yfew56akll. bozuklukları ve ,—ı"Bu belge, guve»]j«elektronik imza ileimzalanmışıır. ..Çoky

15

mediastinal hastalıkları : Pnömoni2 Yaygın olmayan: Boğaz kuruluğu, burun kuruluğu Gastrointestinal bozukluklar üst karın ağrısı Yaygın : Stomatit, barsak tıkanması, kolit, az kuruluğu Hepatobiliyer rahatsızlıklar : Kolanjit Deri ve deri altı doku hastalıkları : Alopesi, döküntü Yaygın: Kaşıntı, cilt kuruluğu, tırnak bozukluğu, cilt kızarması Kas- dokusu bozuklukları : : Kaslarda güçsüzlü Böbrek rahatsızlıkları ve üriner rahatsızlıklar : : Hemolitik üremik sendrom Genel bozukluklar ve uygulama bölgesidurumları : : İncelemeler Çok yayg : : artış, kan kreatininde artış

MedDRA = Ruhsatlandırma faaliyetler için tıp sözlüğü SMQ = Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu; Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu bir tıbbi konsept oluşturmak için birçok MedDRA tercih edilen teriminin gruplandınlmasıdır. 1 2 Pnömoni, interstisyel akciğer hastalı Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu kullanılarak değerlendirilmiştir (geniş kapsamlı).

Bu faz III, randomize, kontrollü, açık etiketli, çalışmada, çalışma ilacının son dozundan sonraki 30 gün içinde ölüme neden olan advers reaksiyonlar hem gemsitabin ile kombinasyonşeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan hastaların %4'ündehem de gemsitabin monoterapisi alan hastaların %4'ünde rapor edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

²

² insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan metastatik pankreas adenokarsinomlu 421 hastayla ilgili en yaygın veönemli advers reaksiyon insidanslarıdır.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Tablo 8 gemsitabin alan veya gemsitabin ile kombinasyon şeklinde insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen hastalar için laboratuvar testlerinde tespit edilen hematolojik anormalliklerin sıklını ve şiddetini göstermektedir.

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

16

Pankreas adenokarsinomu çalışmasında laboratuvar testlerinde tespit edilen hematolojik anormallikler

nsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri (125 mg/m2)/Gemsitabin Gemsitabin Grade 1-4 (%) Grade 3-4 (%) Grade 1-4 (%) Grade 3-4 (% } Anemia,b 97 13 96 12 Nötropenia,b 73 38 58 27 Trombositopenibc 74 13 70 9

a nsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri hasta b Gemsitabin ile tedavi edilen grupta değerlendirilen 388 hasta İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri / Gemsitabin ile tedavi edilen grupta değ erlendirilen 404 hasta

Periferik nöropati

Gemsitabin ile kombinasyon şeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen hastalar için, Grade 3 periferik nöropati oluşumu içinmedyan süre 140 gün olmuştur. En az 1 grade gerileme için medyan süre 21 gün veperiferik nöropatinin Grade 3'ten Grade 0 veya Grade -1'e gerilemesi için medyan süre 29gün olmuştur. Periferik nöropati nedeniyle tedavisi kesilen hastaların %44'ü (31/70 hasta),azaltılmış insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri dozu ile tedaviyisürdürebilmiştir. Gemsitabin ile kombinasyon şeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen hiçbir hastada Grade 4 periferik nöropatioluşmamıştır.

Sepsis

Bir pankreas adenokarsinomu çalışması boyunca gemsitabin ile kombinasyon şeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri alan nötropenisi olan veyaolmayan hastalarda sepsis rapor edilme oram %5 olmuştur. Altta yatan pankreaskanserinden dolayı oluşan komplikasyonlar, özellikle de safra kanalı tıkanıklı veya safrastenti varlı, önemli katkı sağlayan faktörler olarak tespit edilmiştir. Eğer bir hasta febrilolursa (nötrofil sayısına bakılmaksızın), geniş spektrumlu antibiyotikler ile tedaviye

1500 hücre/mm³ olana

kadar, ALBIPAKSEL® ve gemsitabin durdurulur, sonrasında ise tedaviye azaltılmış doz seviyeleri ile devam edilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pnömoni

Gemsitabin ile kombinasyon şeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri kullanımı ile pnömoni rapor edilme oranı

%4

olmuştur. Gemsitabin ile

_w insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile

iıf belge* .güvenli dektronik imza, ile imzalanmıştım

£HıUyz ffl°mom_Byaj

belirti ve semptomları için hastalar yakından izlenmelidir. Enfeksiyöz etiyoloji dışlandıktan

17

sonra ve pnömoni teşhisi konulması üzerine, ALBIPAKSEL®ve gemsitabin ile tedavi kalıcı olarak kesilir ve hemen uygun tedaviye başlanır ve destekleyici önlemler alınır (bkz. Bölüm4.2).

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (Karboplatin ile kombinasyon seklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri)

Advers olayların tablolanmıs listesi

Tablo 9 Karboplatin ile kombinasyon şeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile ilişkili advers olayları listelemektedir.

Tablo 9: Karboplatin ile kombinasyon şeklinde uygulanan insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile rapor edilen advers olaylar (N=514)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın : Pnömoni, bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu : Sepsis, oral kandidiyaz Kan ve lenf sistemi 1 ı *11 ı : Nötropeni , trombositopeni , anemi , lökopeni : Febril nötropeni, lenfopeni: Pansitopeni Başıklık sistemi bozuklukları Yaygın olmayan: İlaca karşı aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok yaygım İştah kaybı : Dehidratasyon Psikiyatrik bozukluklar Yaygım. İnsomnia Sinir sistemi bozuklukları : Periferik nöropati2 Yaygım. Disguzi, baş ağrısı, baş dönmesi Göz bozuklukları Yaygın: Bulanık görüş Vasküler bozukluklar : Hipotansiyon, hipertansiyon Yaygın olmayan: Cilt kızarması Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıkları : Dispne Yaygın: Kanlı balgam, burun kanaması, öksürük : Pnömoni3 Gastrointestinal bozukluklar Çok yaygın:Yaygın: Stomatit, dispepsi, karnı ağrısı, yutma güçlüğü 1ğMepatoki:!iyer ( rahatsızlıklar iasda bil™!*» yükfes.

18

Deri ve deri altı doku hastalıkları : Döküntü, alopesi u : Derinin pul pul dökülmesi, alerjik dermatit, ürtiker Kas- dokusu bozuklukları : Artralji, miyalji - Genel bozukluklar ve uygulama bölgesidurumları : Yorgunluk, halsizlik, periferik ödem Yaygın : Ateş, göğüs ağrısı : Mukozal inflamasyon, infüzyon bölgesinde ekstravazasyon, infüzyon bölgesinde inflamasyon, infüzyonbölgesinde döküntü İncelemeler Yaygın: Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kan alkalen fosfataz artışı, kilo kaybı

MedDRA = Ruhsatlandırma faaliyetler için tıp sözlüğü SMQ = Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu; Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu 1 popülasyon). 2Periferik nöropati, nöropati Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu kullanılarak değerlendirilmiştir (geniş kapsamlı). 3Pnömoni, interstisyel akciğer hastalı Standardize Edilmiş MedDRA Sorgusu kullanılarak değerlendirilmiştir (geniş kapsamlı).

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ve karboplatin ile tedavi edilen küçük hücreli olmayan akciğer kanseri için, ilk tedavi ilişkili Grade 3 periferik nöropati oluşumunakadar geçen medyan süre 121 gün

gerilemesi için geçen medyan süre 38 gün olmuştur. İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ve karboplatin ile tedavi edilen hiçbir hasta Grade 4 periferik nöropatideneyimlememiştir.

Anemi ve trombositopeni Taxol grubuna göre insan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri grubunda daha yaygın şekilde rapor edilmiştir (sırasıyla %54 ve %28; %45 ve %27).

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

19

Taksan toksisitesi bildiren hastalar, kanser tedavisinin fonksiyonel değerlendirmesi(FACT)-Taksan anketinin 4 alt ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. Tekrarlı ölçüm analizi kullanıldında, 4 alt ölçeğin 3'ü (periferik nötropati, ellerde/ayaklarda ağrı ve işitme) insanserum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ve karboplatin lehine olmuştur (p < 0.002). Diğeralt ölçek için (ödem), tedavi gruplan arasında hiçbir fark olmamıştır.

Pazarlama sonrası deneyim

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartiküllerinin pazarlama sonrası gözlemlerinde kranial sinir paralizileri, vokal kord parazisi ve seyrek rapor edilen şiddetli aşırı duyarlılıkreaksiyonlan bildirilmiştir.

İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi boyunca kistoid makula ödemi nedeniyle görüş keskinliğinde azalmaya ilişten seyrek raporlar bildirilmiştir. Kistoid makulaödemi teşhisi berine ALBIPAKSEL® ile tedavi kesilmelidir.

ALBIPAKSEL® nanopartikülleri ile tedavi sırasında tümör lizis sendromu raporlan alınmıştır.

Deride skleroderma rapor edilmiştir. Daha önce kapesitabin kullanan bazı hastalarda, İnsan serum albümin-paklitaksel nanopartikülleri için devam eden sürveyansın bir parçası olarakpalmar-plantar eritrodisestezi raporları bildirilmiştir. Bu olaylar klinik uygulama sırasındagönüllü olarak bildirildiğinden, gerçek olasılık tahminleri yapılamaz ve olaylarla nedensel birilişki kurulmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Çalışma, 104'ü yaşlan 6 ay ile 18 yaş arasında değişen pediyatrik hasta olan 106 hastayı kapsamaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Her hasta en az bir tane advers reaksiyon yaşamıştır. En sıkbildirilen advers reaksiyonlar nötropeni, anemi, lökopeni ve ateştir. 2'den fazla hastadabildirilen ciddi advers reaksiyonlar ateş, sırt ağnsı, periferik ödem ve kusmadır. İnsan serumalbümini-paklitaksel nanopartikülleri ile tedavi edilen sınırlı sayıda pediatrik hastada yenigüvenlik sinyalleri tanımlanmamıştır ve güvenlik profili yetişkinlerinkine benzerdir.

Şüpheli Advers Reaksivonlann Ranorlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz Aşımı ve tedavisi

Paklitaksel doz aşımı için bilinen herhangi bir panzehir yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta yakından izlenmelidir. Tedavi, beklenen kemik iliği baskılanması, mukozit ve periferiknöropati gibi başlıca toksisitelere yönelik olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, bitkisel alkaloidler ve diğer doğal ürünler,

taksanlar

Belge l'1UQ3NRZmxXS3kOYnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20

Etki Mekanizması

Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşim düzeyini artıran ve depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır.

Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonlun için gerekli olan mikrotübül anm normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel aynca hücresiklusu boyunca mikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitozesnasında mikrotübül multipl asterlerini indüklemektedir.

ALBIPAKSEL®, paklit

boyutunda, insan serum albümini-paklitaksel nanopartikülleri içermektedir. İntravenöz uygulama üzerine, nanopartiküller yaklaşık 10 nm boyutundaki çözünebilir, albumine bağlıpaklitaksel kompl

®'de albumin

varlının paklitakselin endotel hücreleri boyunca taşımımın artırdını göstermiştir. Endotel bo^mca artan bu kaveolar taşımmına gp-60 albumin reseptörünün aracılık ettiği ve albuminebağlı asidik sistemden zengin sekrete proteinden (SPARC) dolayı tümör bölgesinde artan birpaklitaksel birikimi olduğu varsayılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Meme kanseri

İki tek-kollu açık etiketli çalışmadaki 106 hastadan ve bir randomize Faz III karşılaştırma çalışmasında tedavi edilen 454 hastadan toplanan, metastatik meme kanserindeALBIPAKSEL® kullanımını destekleyen veriler mevcuttur. Bu bilgiler aşada sunulmuştur.

Tek-kollu açık etiketli çalışmalar

dozda

ALBIPAKSEL®

infüzyonla 300 mg/m² dozda ALBIPAKSEL® kullanmıştır. Hastalar steroid ön tedavisi veya planlı G-CSF (granülosit-koloni uyarıcı faktör) desteği olmaksızın tedavi edilmiştir. Sikluslar3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Tüm hastalarda yanıt oranlan, sırasıyla %39.5 (%95 Güvenaralı: %24.9--

progresyonuna kadar geçen medyan süre 5.3 ay (175 mg/m² %95 Güven aralı 4.6- 6.2 ay) ve 6.1 ay (300 mg/m %95 Güven aralı 4.2-9 8 ay) olmuştur.

Randomize karşılaştırma çalışması

Bu çok merkezli çalışma, üç haftada bir tek ajan olarak paklitaksel ile tedavi edilen metastatik meme kanserli hastalarda yapılmış hastalar ya aşırı duyarlılı önlemek için ön tedavi ile 3saatlik infüzyonla verilen 175 mg/m²

² dozda ALBIPAKSEL® (N = 229) ile

tedavi edilmiştir.

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21

Hastalann %64'ünde çalışmaya girişte bozulmuş performans durumu (ECOG ölçeği 1 veya 2); %79'unda iç organ metastazı; ve %76'sında üçten fazla bölgede metastaz mevcuttur. Hastalann%14'ü daha önceden kemoterapi almamış; %27'si yalmz adjuvan koşullarda, %40'ı metastatikkoşullarda ve %19'u hem metastatik hem de adjuvan koşullarda kemoterapi almıştır. Hastaların%59'u çalışma ilacım ikinci basamak veya daha sonraki basamaklardaki tedaviler olarak almıştır.Hastalann %77'si daha önce antrasiklin kullanmıştır.

İlacı > birinci basamak tedavi olarak alan hastalar için genel yanıt oranlan ve hastalın progresyonuna kadar geçen süreler, progresyonsuz sağkalım ve sağkalım sonuçlan aşadaTablo 10'da gösterilmiştir.

Tablo 10: Araştırmacı tarafından değerlendirilen genel yanıt oranları ve hastalın progresyonuna kadar geçen süreler, progresyonsuz sağkalım ve sağkalımsonuçları

Etkililik Parametresi ALBIPAKSEL® (260 mg/m2) Çözücü bazlı paklitaksel (175 mg/m2) p değeri ] (%) > 1. basamak tedavi 26.5 [18.98, 34.05] (n = 132) 13.2 [7.54, 18.93] (n = 136) 0.006a (hafta) > 1. basamak tedavi 20.9 [15.7, 25.9] (n = 131) 16.1 [15.0, 19.3] (n = 135) 0.011b hafta) > 1. basamak tedavi 20.6 [15.6, 25.9] (n = 131) 16.1 [15.0, 18.3] (n = 135) 0.010b (hafta) > 1. basamak tedavi 56.4 [45.1, 76.9] (n = 131) 46.7 [39.0, 55.3] (n = 136) 0.020b

Bu veriler 23 Mart 2005 tarihli Ek CA012-0 klinik çalışma raporuna dayanmaktadır: a Ki-kare testib Log-sıra testi

Randomize, kontrollü klinik çalışmada ALBIPAKSEL® ile tedavi edilen 229 hasta güvenlilik için değerlendirilmiştir. Paklitakselin nörotoksisitesi tedavi boyunca herhangi bir zamanda

kür

tedavi seansından sonra ALBIPAKSEL®'in kümülatif toksisitesinden dolayı periferik nöropatinin başlangıca dönüşteki doğal seyri değerlendirilmemiş ve bilinmez olarak kalmıştır.

Pankreas adenokarsinomu

Metastatik pankreas adenokarsinomlu hastalann 1.basamaktedavisinde,

ALBIPAKSEL®/gemsitabin kombinasyonunu gemsitabin monoterapisi ile karşılaştırmak için 861 hastada çok merkezli, çok uluslu, randomize, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Hastalara, 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz olarak 30-40 dakika boyunca125 mg/m² dozda ALBIPAKSEL® uygulanmış ve bunu intravenöz olarak 30-40 dakikaboyunca 1000 mg/m²

gemsitabin monoterapisi hastalara (N=430) önerilen doz ve rejime göre uygulanmıştır. Tedavi

hastalın progresyonuna veya kabul edilemeyen bir toksisite gelişimine kadar uygulanmıştır.

®

Belge Do

22

Durumu ha

altında olmuştur. Yüksek kardiyovasküler risk, periferik arter hastalı ve/veya bağ dokusu bozuklukları ve/veya interstisyel akciğer hastalı geçmişi olan hastalar çalışmadançıkarılmıştır.

ALBIPAKSEL®/gemsitabin grubundaki hastalar medyan olarak 3.9 ay ve gemsitabin monoterapi grubundaki hastalar medyan olarak2.8 ay tedavi görmüştür.

ALBIPAKSEL® gemsitab

®/gemsitabin grubunda %75 ve

gemsitabin monoterapi grubunda %85 olmuştur. ALBIPAKSEL® için medyan relatif doz

) ile karşılaştırıldında

ALBIPAKSEL®/gemsitabin grubunda (11400 mg/m²) daha yüksek bir medyan kümülatif gemsitabin dozu dalımı olmuştur.

Primer sonlanım noktası genel sağkalım olmuştur. Sekonder sonlanım noktalan progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı olmuş; her ikisi de RECIST (Solid TümörlerdeCevap Değerlendirme Kriterleri) kılavuzlan (Sürüm 1.0) kullanılarak, bamsız, merkezi körradyolojik inceleme ile değerlendirilmiştir.

Tablo 11: Pankreas adenokarsinomlu hastalarda (tedavi amaçlı popülasyon)

randomize çalışmadan elde edilen etkililik sonuçlan

ALBIPAKSEL(125 2 mg/m )/gemsitabin (N=431) Gemsitabin (N=430) Genel sağkalım Ölümlerin sayısı (%) 333(77) 359 (83) m, ay (%95 GA) 8.5 (7.89, 9.53) 6.7 (6.01, 7.23) HRA+G/G (%95 GA) 0.72 (0.617, 0.835) P-değerib <0.0001 Sağkalım oranı (%95 GA) 1 yılda 35% (29.7, 39.5) 22% (18.1, 26.7) 2 yılda 9% (6.2, 13.1) 4% (2.3, 7.2) Genel sağkalım 75. persantil (ay) 14.8 11.4 Progresyonsuz sağkalım Ölüm veya hastalık progresyonu, n (%) 277(64) 265 (62) Medyan progresyonsuz sağkalım, ay (%95 GA) 5.5 (4.47, 5.95) 3.7 (3.61, 4.04) HRA+G/G (%95 GA) 0.69 (0.581, 0.821) P- b <0.0001 Genel yanıt oranı Onaylanmış tam veya kısmi genel yanıt n (%) 99 (23) 31 (7) HRA+G/G (%95 GA) 19.1,27.2 5.0, 10.1 pA+G/pG(%95 GA) 3.19 (2.178, 4.662) P- b(ki-kare testi) bu belge, gi <0 000 1

Belge Ddgb^»R(KMlHil<ffiİİİğiW56aklUQ3NRZmxXS3kOYnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys HRA+G/G=ALBIPAKSEL® 23

p

_A+_{G/pG® (125 mg/m2)+ gemsitabin/gemsitabin yanıt oranlarının oranı}

^a

^b tablalı Log-sıra testi, tabakalı coğrafi bölge (diğer bölgelere karşı Kuzey Amerika), Kamofsky Performans-100'e karşı 70karaciğer metastaz varlı (hayıra karşı evet).

Tek başına gemsitabin ile karşılaştırıldında ALBIPAKSEL®/gemsitabin ile tedavi edilen hastalar için, medyan genel sağkalımda 1.8 aylık artış, ölüm riskinde %28'lik genel azalma, 1yıllık sağkalımda %59 iyileşme ve 2 yılllık sağkalımda %125 iyileşme ile, genel sağkalımdaistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur.

Şekil 1: Genel sağkalım Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

Tedavinin genel sağkalım üzerinde etkileri, önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda (cinsiyet, Kamofsky Performans Durumu, coğrafi bölge, pankreas kanserinin primer lokasyonu, teşhistekievresi, karaciğer metastazı varlı, peritoneal karsinomatoz varlı, öncekipankreatikoduodenektomi, başlangıçta safra stenti varlı, pulmoner metastazların varlı ve

®/gemsitabin lehine olmuştur.

ALBIPAKSEL®/gemsitabin grubundaki 75 hastalar içi

GA 0.653, 1. 797) olmuştur. Normal başlangıç CA 19- 9 seviyeleri olan hastalar için sağkalım HR 1.07 (%95 GA 0.692,1.661) olmuştur.

Tek başına gemsitabine karşı ALBIPAKSEL®/gemsitabin ile tedavi edilen hastalar için, medyan progresyonsuz sağkalımda 1.8 aylık bir artışla, progresyonsuz sağkalımda istatistiksel olarakanlamlı bir iyileşme olmuştur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

gü.YeuU.elektrpnik üıızaUeimzalanmıştır. . „ ... ,,,,ç°^k

merkezli, randomize, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma, ileri evre küçük

24

hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak karboplatin/çözücü bazlı paklitaksel kombinasyonuna karşı karboplatin/ALBIPAKSEL® kombinasyonunukarşılaştırmıştır. Hastaların %99'undan fazlası 0 veya 1 ECOG (Doğu kooperatif OnkolojiGrubu) performans durumuna sahip olmuştur. Önceden mevcut Grade > 2 nöropatisi olan veyamajör organ sistemlerinin herhangi birini içeren ciddi tıbbi risk faktörleri taşıyan hastalar

® hastalara, 21 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde, herhangi bir steroid ön tedavisi ve granülosit-dakika

boyunca intravenöz infüzyonla 100 mg/m²

yalnızca 1. günlerinde, ALBIPAKSEL® uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra başlayacak şekilde, intravenöz olarak EAA = 6 mg»dakika/mL dozda karboplatin uygulanmıştır.Çözücü bazlı paklitaksel, hastalara (N=531) standart ön tedavi ile, 3 saatten uzun intravenözinfüzyonla 200 mg/m dozda uygulanmış ve bunu hemen sonra EAA = 6 mg»dakika/mL dozdaintravenöz olarak uygulanan karboplatin izlemiştir. Her ilaç 21 günlük siklusun 1. günündeuygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda da tedavi hastalın progresyonuna veya kabuledilemeyen bir toksisite gelişimine kadar uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda da hastalarmedyan olarak 6 tedavi siklusu almıştır.

Primer sonlamın noktası, RECIST (Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri) (sürüm 1.0) kullanan bamsız, merkezi, kör radyolojik incelemeye dayalı olarak, objektif bir onayı tamyanıta veya kısmi yanıta ulaşan hastaların oram olarak tanımlanan genel sağkalım oranıolmuştur. Kontrol grubuyla karşılaştırıldında, ALBIPAKSEL®/karboplatin grubundakihastalar önemli derecede daha yüksek genel yanıt oranına sahip olmuşlardır; %25'e karşı %33 p

®/karboplatin

grubundaki skuamöz histolojisi olan küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda genel yanıt oranında önemli bir fark olmuştur (N=450, %24'e karşı %41, p<0.001), ancak bu fark

-Skuamöz histolojisi olan

hastalarda tedavi grupları arasında genel yanıt oranında hiçbir fark olmamıştır (N=602, %26 ve %25, p=0.808).

Tablo 12: Randomize küçük hücreli olmayan akciğer kanseri çalışmasında genel yanıt oranı (tedavi amaçlı popülasyon)

Etkililik parametresi	ALBIPAKSEL® (100 mg/m2/hafta)+karboplatin (N=521)	Çözücü bazlı paklitaksel (üç haftada bir 200mg/m2) + karboplatin(N=531)
Genel yanıt oranı (bamsız inceleme)
Onaylanmış tam ve kısmi yanıt, n (%)	170 (%33)	132 (%25)
%95 GA	28.6, 36.7	21.2, 28.5
P AT(%95 GA)	1.313 (1.082, 1.593)
P- a	0.005

GA = güven aralı;

P_A/P_T = ALBIPAKSEL®/karboplatin ile çözücü bazlı paklitaksel/karboplatin yanıt oranlarının oranı ^a P-değeri ki-kare testine dayalıdır.

İki tedavi grubu arasında, progresyonsuz sağkalım (kör radyolojik değerlendirme) ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamıştır. Progresyonsuz sağkalım ve genel

-inferiority sının ile bir non-inferiority analizi gerçekleştirilmiştir. İlişkili hazar ratio oranlan 1.176'dan az olacak şekilde %95 güven aralıüst sının ile non-inferiority kriterleri hem progresyonsuz sağkalım ve hem de genel sağkalım

İçin karşılanmıştır (Tablo 1 §)_t,_elge_

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

25

Tablo 13: Randomize küçük hücreli olmayan akciğer kanseri çalışmasında

progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım non inferiority analizi (tedavi amaçlı popülasyon)

Etkililik parametresi ALBIPAKSEL® (100 m g/m2/hafta)+karboplatin(N=521) Çözücü bazlı paklitaksel (üç haftada bir 200mg/m2) + karboplatin(N=531) Progresyonsuz a progresyonsu, n (%) 429 (%82) 442 (%83) Medyan progresyonsuz GA) (ay) 6.8 (5.7, 7.7) 6.5 (5.7, 6.9) HR A/T (%95 GA) 0.949 (0.830. 1.086) Genel sağkalım Ölüm sayısı, n (%) 360 (%69) 384 (%72) Medyan genel sağkalım (%95 GA) (ay) 12.1 (10.8, 12.9) 11.2 (10.3, 12.6) HR A/T (%95 GA) 0.922 (0.797, 1.066)

GA = güven aralı; HRA/T =ALBIPAKSEL® (125 mg/m2)+ karboplatin/çözücü bazlı paklitaksel+ karboplatin risk oranı aEMA metodolojik mülahazaları uyarınca, gözden kaçan gözlemler veya müteakip yeni tedavinin başlangıcısansürleme için kullanılmamıştır.EMA metodolojik mülahazaları uyarınca, gözden kaçan gözlemler veya müteakip yeni tedavinin başlangıcısansürleme için kullanılmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu metastatik meme kanserinin, pankreas adenokarsinomunun ve küçük hücreli olmaya

ALBIPAKSEL® ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğundan muaf tutmuştur (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

- 375 mg/m²

ALBIPAKSEL® ²

dozdan 300 mg/m²'a kadar olan

16736 ng.saat/mL'ye doğrusal olarak artış göstermiştir.

boyunca

infüzyonla 260 mg/m² dozda uygulananALBIPAKSEL®^ müteakip paklitakselin

farmakokinetik karakteristikleri 3 saat süreyle 175 mg/m² paklitakselin farmakokinetik karakteristikleri ile karşılaştınlmıştır.

Kompartmansız farmakokinetik analize dayalı olarak, ALBIPAKSEL® ile paklitakselin plazma klerensi, çözücü bazlı paklitaksel enjeksiyonunu sonrası plazma klerensinden dahafazla (%43) olmuş ve dalım hacmi de daha yüksek olmuştur (%53). Terminal yanlanmaömürlerinde bir fark olmamıştır.

İntravenöz olarak 260 mg/m² dozda ALBIPAKSEL® alan 12 hastada gerçekleştirilen bir tekrarlı doz çalışmasında, EAA değerindeki hasta içi değişkenlik %19 olmuştur (aralık =%3.21-%37.70). Çoklu tedavi uygulamaları ile paklitakselin birikimi ile ilgili kanıtbulunmamıştır.

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

26

Dalım

Solid tümörlü hastalara ALBIPAKSEL® uygulamasını müteakip, paklitaksel kan hücrelerine ve plazmaya dengeli şekilde dalmış ve plazma proteinlerine yüksek derecede bağlanmıştır

(%94).

ALBIPAKSEL® uygulamasını müteakip paklitakselin protein bağlanması, hasta karşılaştırma çalışmasında ultrafiltrasyon ile değerlendirilmiştir. Çözücü bazlı paklitaksel (% 2.3) ile

® ile serbest paklitaksel fraksiyonu (%6.2) önemli derecede daha yüksek olmuştur. Bu durum, toplam maruziyet benzer olmasına rağmen, çözücü bazlı

® ile bağlı olmayan paklitaksele önemli derecede daha yüksek maruziyete yol açmıştır. Bu durum, muhtemelen çözücü bazlıpaklitakselde olduğu gibi paklitakselin Cremophor EL misellerinde hapis olmamasındankaynaklanmaktadır. Yayınlanmış literatüre dayalı olarak, in

vitro

insan serum proteinlerinebağlanma çalışmaları (0.1 ila 50 pg/mL arasında değişen konsantrasyonlarda paklitakselkullanan) simetidin, ranitidin, deksametazon veya difenhidramin varlının paklitakselinprotein bağlanmasını etkilemediğini göstermektedir.

Popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, toplam dalım hacmi yaklaşık 1741 L'dir; geniş dalım hacmi paklitakselin geniş çaplı ekstravasküler dalımım ve/veya dokubağlanmasını göstermektedir.

Biyotransformasyon ve eliminasyon

Yayınlanmış literatüre dayalı olarak, insan karaciğer mikrozomları ve doku kesitleri ile yapılan in

vitro

çalışmalar paklitakselin esas olarak 6a-hidroksipaklitaksel ve iki minör metabolit olan3'p-W&oksip^itaksel ve 6a-3'p-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğini göstermektedir. Buhidroksillenmiş metabolitlerin oluşumunu sırasıyla CYP2C8, CYP3A4 ve CYP2C8 ile CYP3A4izoenzimleri katalize eder.

Metastatik meme kanserli hastalarda, 260 mg/m² dozda ALBIPAKSEL®'in 30 dakikalık infuzyonundan sonra değişmemiş aktif maddenin kümülatif üriner atılımı için ortalama değer,%1'den az 6a-hidroksipaklitaksel ve 3'p-hidroksipaklitaksel metabolitleri olmak üzere,uygulanan toplam dozun %4'üne karşılık gelmiştir; bu da geniş ölçüde renal olmayan klerensigöstermektedir. Paklitaksel başlıca hepatik metabolizma ve biliyer atılım ile elimine edilir.

80 ila 300 mg/m klinik doz aralında, paklitakselin ortalama plazma klerensi 13 ila 30 L/saat/m² arasında ve ortalama terminal yarılanma ömrü 13 ila 27 saat arasında olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar

fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldında paklitakselin eliminasyon oranında %22 ila

%26

azalma ve ortalama paklitaksel EAA değerinde yaklaşık %20 artışa sahip olmuşlardır.Karaciğer yetmezliğinin paklitakselin C_maks değeri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. İlaveten,paklitakselin eliminasyonu total bilirubin ile ters ve serum albumin ile pozitif bir korelasyongöstermektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik modelleme, ALBIPAKSEL® maruziyeti için ayarlama yapıldıktan sonra hepatik fonksiyon (başlangıç albumin veya total bilirubin seviyesi ilegösterildiği şekilde) ve nötropeni arasında bir korelasyon olmadını göstermemektedir. Totalbilirubin değeri >5 x normal üst sımr olan hastalar veya metastatik pankreasadenokarsinomlu hastalar için farmakokinetik veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Popülasyon farmakokinetikleri analizi normal böbrek fonksiyonu olan (n=65) ve önceden varolan hafif (n=61), orta (n=23) ve ar (n=l) böbrek yetmezliği (2010 taslak FDA kılavuzukriterlerine göre) olan hastaları kapsamıştır. Hafif-orta böbrek yetmezliğinin (kreatinin klerensi>30-<90 ml/dakika) paklitakselin maksimum eliminasyon hızı ve sistemik maruziyeti (EAA veC_mak_s) üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Farmakokinetik veriler ar böbrekyetmezliği olan hastalar için yetersiz ve son evre böbrek hastalı olan hastalar için ise mevcutdeğildir.

Yaşlılar

ALBIPAKSEL® için popülasyon farmakokinetikleri analizi 24 ila 85 yaş arası hastaları kapsamıştır ve yaşın paklitakselin maksimum eliminasyon hızı ve sistemik maruziyeti (EAA veC_mak_s) üzerinde klinik olarak anlamlı bir

İleri evre solid tümörlü 125 hastadan elde edilen verileri kullanan farmakokinetik/ farmakodinamik modelleme, plazma paklitaksel maruziyeti yaştan etkilenmemesine rağmen >65 yaş hastaların ilk tedavi siklusunda nötropeni gelişimine daha duyarlı olabileceğinigöstermektedir.

Diğer intrinsik faktörler

ALBIPAKSEL® için popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyet, ırk (beyaz ırka karşı Asyalı) ve solid tümörlerin tiplerinin paklitakselin sistemik maruziyeti (EAA ve C_maks) üzerindeklinik olarak anlamlı bir etkisi olmadını göstermektedir. 75 kg arlındaki hastalarlakarşılaştırıldında, 50 kg arlındaki hastalar yaklaşık olarak %25 daha düşük EAA değerinesahip olmuştur. Bu bulgunun klinik önemi belirsizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli çalışılmamıştır. Ancak, yayınlanmış literatüre ve farmakokinetik etki mekanizmasına dayalı olarak, paklitaksel klinik dozlarda potansiyel olarakkarsinojenik ve genotoksik bir ajandır. In

vitrovivo

(farelerde micronükleus testi) olarak paklitakselin klastojenik olduğu gösterilmiştir.Paklitakselin in vivo olarak (farelerde micronükleus testi) genotoksik olduğu gösterilmiş, ancakAmes testinde veya Çin Hamsteri överi/ hipoksantin guanin fosforiboksil transferazı

/^TTA /TT/^NN^rr\ ,Bu belge., güvenli elektronik -imza ile- imzalanmıştır.. ,.r\ ,Bu belge., güvenli elektronik -imza ile- imzalanmıştır.. ,.

Belge Io?e|M#cffliffl^W:%w.turk₁ye.gov.tr/_SagHk-titck-eby_Sye.gov.tr/_SagHk-titck-eby_S

28

Sıçanlarda, insan terapötik dozu altındaki dozlardaki paklitaksel, düşük fertilite ve fötal toksisite ile ilişkilendirilmiştir.

ALBIPAKSEL® ile yapılan hayvan çalışmalan, klinik olarak anlamlı maruziyet seviyelerinde, erkek üreme organlarında geri çevrilemez toksik etkiler göstermiştir.

Paklitaksel ve/veya metabolitleri eviren sıçanların sütüne geçmiştir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş paklitakselin, sıçanlara doğum sonrası 9 ila 10. günlerde intravenöz uygulamasınıtakiben, sütteki radyoaktivite konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksek bulunmuştur veplazma konsantrasyonlarım paralel olarak azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Albumin (insan)

Sodyum kaprilat N-asetil DL-triptofanSodyum klorürHidroklorik asitSodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar

18 ay

Sulandırılmış dispersivonun flakondaki stabilitesi

Kimyas^ ve fiziksel kullanım stabilitesinin, 2°C-8°C'de oıjinal kutusunda ve parlak ışıktan korunmuş şekilde 24 saat olduğu gösterilmiştir. Temiz odada alternatif ışık korumasıkullanılabilir.

Mikrobiyolojik açıdan, açılmış/sulandırılmış/seyreltme yöntemi mikrobiyal kontaminasyon risklerini engellemedikçe, ürün derhal bir infuzyon torbasına doldurulmalıdır. Hemenkullanılmazsa, kullanımdaki saklama süreleri ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır.

Sulandırılmış dispersivonun infuzyon torbasındaki stabilitesi

Kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesinin, 2-8°C'de ışıktan korunarak 24 saat ve takiben 15-25°C de 4 saat olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, açılmış/sulandırılmış/seyreltme yöntemi mikrobiyal kontaminasyon risklerini engellemedikçe, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanımdakisaklama süreleri ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır.

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

29

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar

25°C altındaki oda sıcaklında saklayınız. Işıktan korumak için flakonu kullanımına kadar dış karton kutu içinde saklayınız.

Dondurmak ya da buzdolabında saklamak ürünün stabilitesini advers olarak etkilemez.

Sulandırılmış dispersivon

Tıbbi ürünün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulan için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Albumine bağlı nanopartiküller olarak formüle edilmiş 100 mg paklitaksel içeren 50 mL flakon (tip 1 cam), bir tıpa (butil kauçuk), bir üst conta (alüminyum) kaplama.

Her bir karton kutu bir flakon içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Hazırlama ve uygulama önlemleri

Paklitaksel sitotoksik bir kanser karşıtı tıbbi üründür ve diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, ALBIPAKSEL®'in kullanımında da özel dikkat gösterilmelidir. Eldiven, gözlük ve koruyucuelbise kullanılması önerilmektedir. Eğer dispersiyon deri ile temas ederse, temas ettiği bölgederhal su ve sabunla iyicez membranlar ile temas ederse,

membranlar su ile iyice yıkanmalıdır. ALBIPAKSEL®, sitotoksik ajanlann kullanımında yeteri

Hamile personel

ALBIPAKSEL®

Ekstravazasyon olasılından dolayı, tıbbi ürünün uygulanması süresince olası infiltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilmektedir. Belirtildiği şekilde, ALBIPAKSEL®'ininfuzyonunu 30 dakika ile sınırlamak infuzyona bağlı reaksiyonların oluşma olasılını azaltır.

Ürünün sulandırılması ve uygulanması

ALBIPAKSEL® kullanımdan önce sulandırılmak üzere steril liyofilize toz olarak tedarik edilir. Sulandırıldıktan sonra, dispersiyonunller olarak formüle

edilmiş 5 mg paklitaksel içerir.

(%0.9) çözeltisi bir

ALBIPAKSEL® flakonuna minimum 1 dakika süre boyunca yavaş yavaş enjekte edilir.

Çözelti flakonun iç çeperine doğru yönlendirilmelidir. Köpürmeye neden olacandan, çözelti doğrudan toz üzerine enjekte edilmemelidir,

Çözeltinin ilave edilmesi tamamlanınca, flakon katı kısmın uygun şekilde ıslanması için minimum 5 dakika dinlenmeye bırakılmalıdır. Soma, flakon tozun tam olarak dalması tamamlanana kadar,en az 2 dakika süreyle nazik ve yavaş bir şekilde döndürülmeli ve/veya ters çevrilmelidir. Köpükoluşmasından kaçınılmalıdır. Eğer köpürme veya topaklanma oluşursa, köpük çökelene kadar en

BelgeaZ ISadaKife dSfflfc Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

30

Sulandırılan dispersiyon gözle görünür bir çökelti olmaksızın süte benzer ve homojen olmalıdır. Rekonstitüye edilmiş dispersiyonda çökme olabilir. Eğer gözle görünür çökeltiler veya çökmeolursa, tam dalmanın olduğundan emin olmak için kullanımdan önce flakon nazikçe yeniden tersçevrilmelidir.

Partiküllü maddeler için flakon kontrol edilir. Eğer flakonda partiküllü maddeler gözlenirse sulandırılan dispersiyon uygulanmaz.

Hasta için gerekli olan 5 mg/mL dispersiyonun tam olarak toplam doz hacmi hesaplanmalı ve uygun miktarda sulandırılmış ALBIPAKSEL® boş, steril, PVC veya PVC olmayan tiptekiinfuzyon torbasına enjekte edilmelidir.

ALBIPAKSEL®^ sulandırmak ve uygulamak için kaydıncı olarak silikon ya içeren tıbbi gereçlerin (şırıngalar ve infuzyon torbaları) kullanımı proteinimsi

olabilir. Bu liflerin uygulanmasını önlemek için, ALBIPAKSEL® 15 pm'lik filtre içeren bir infuzyon seti kullanılarak uygulanmalıdır. 15 pm'lik filtre kullanımı lifleri bertaraf eder vesulandırılan ürünün fiziksel ve kimyasal özelliklerini değiştirmez.

Gözenek büyüklüğü 15 pm'den daha küçük filtrelerin kullanımı filtrenin blokajına neden olabilir.

ALBIPAKSEL® infüzyonlarmm hazırlanması ve uygulaması için özel di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) içermeyen çözelti kaplarının veya uygulama setlerinin kullanımı gerekli değildir.

Uygulamayı müteakip, tam dozun uygulandından emin olmak için intravenöz hattın enjeksiyonluk 9 mg/mL (%0.9) sodyum klorür ile yıkanması tavsiye olunur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçlan San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/547

9.

25.12.2021

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Do Kodu: lZW56ZW56aklUQ3NRZmxXS3k0YnUyZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

31
¹

²