Sidatria 200 Mg/245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİDATRİA 200 mg/245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

: Her film kaplı tablet 200 mg emtrisitabin ve 245 mg tenofovir disoproksil (300 mg tenofovir disoproksil fumarat veya 136 mg tenofovire eşdeğer) içerir.

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Çentiksiz mavi, oval, bikonveks film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarHIV-1 tedavisi

SİDATRİA, HIV-1 ile enfekte olmuş yetişkinlerin tedavisinde diğer anti- retroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır (bkz. Bölüm 5.1).

SİDATRİA ayrıca, NRTI direnci veya birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen toksisiteleri bulunan HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisi için endikedir. (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Temas öncesi profılaksi (PrEP):

SİDATRİA yüksek risk altındaki yetişkinlerde ve adolesanlarda cinsel yolla edinilmiş HIV-1 enfeksiyonu riskini azaltmak amacıyla, cinsel ilişkide güvenli korunma yöntemleri ile birlikte temasöncesi profılaksi için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SİDATRİA, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Yetişkinlerde ve en az 35 kg ağırlığındaki 12 yaş ve üzeri adolesanlarda HIV tedavisi:

Günde bir kez bir tablet.

1 / 45

Yetişkinlerde ve en az 35 kg ağırlığındaki 12 yaş ve üzeri adolesanlarda HlV'in önlenmesi:

Günde bir kez bir tablet.

SİDATRİA bileşenlerinden biriyle tedavinin kesilmesinin gerektiği veya doz modifikasyonunun gerektiği durumlarda, emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin ayrı preparatları kullanılabilir. Lütfenbu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

SİDATRİA ağız yoluyla alınır ve yiyeceklerle alınması tercih edilir . Yutmada zorluk çeken hastalarda, SİDATRİA tablet yaklaşık 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritilip hemenalınabilir.

Bir hasta SİDATRİA dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse SİDATRİA'yı en kısa sürede almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir. HastanınSİDATRİA dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saatiyaklaştıysa, hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta SİDATRİA'yı aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir tablet alınmalıdır. Hasta SİDATRİA'yı almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa, başka bir doz alması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

: Emtrisitabin ve tenofovir, böbreklerden ıtrah yoluyla elimine edilir ve böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda emtrisitabin ve tenofovire maruziyet artar (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği olan yetişkinler:

SİDATRİA, kreatinin klirensi (CrCl) <80 mL/dk olan hastalarda, yalnızca olası faydaların potansiyel risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Tablo 1'e bakınız.

Tablo 1: Böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde doz önerileri

	HIV-1 enfeksiyonu tedavisi	Temas öncesi profilaksi
Hafif böbrek yetmezliği (CrCl 5080 mL/dk.)	Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler günde birkez dozlamayı desteklemektedir (bkz. Bölüm 4.4).	Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, 60-80mL/dk CrCl düzeyi izlenenHIV-1 enfekte olmayanbireylerde günde bir kezdozlamayı desteklemektedir.CrCl <60 mL/dk olan HIV-1enfekte olmayan kişilerdekullanımı, bu popülasyondaçalışma olmadığı içinönerilmez. (bkz. Bölüm 4.4 ve5.2).
Orta derecede böbrek yetmezliği (CrCl 3049 mL/dk.)	Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan HIV ileenfekte olmayan hastalardaemtrisitabin ve tenofovirdisoproksil için tek doz	Bu popülasyonda kullanımı önerilmez.

2 / 45

	farmakokinetik verilerin modellenmesine dayalıolarak 48 saatte bir uygulamaönerilmektedir. (bkz. Bölüm4.4).
Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl <30 mL/dk.) vehemodiyalizhastaları	Bu kombinasyon tablet ile uygun doz azaltımısağlanamadığı içinönerilmez.	Bu popülasyonda kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği olan çocuklar:

Böbrek yetmezliği olan 18 yaşın altındaki bireylerde kullanılması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük çocuklarda SİDATRİA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine aşırı duyarlılık.

HIV-1 durumu bilinmeyen veya pozitif olan kişilerde temas öncesi profilaksi için kullanım.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHIV bulaşı:

Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun HlV'in cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmakla birlikte, kalan risk yine de dışlanamaz. HlV'in enfekte kişilertarafından bulaşmasını önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmalıdır.

HIV-1 mutasyonu barındıran hastalar:

K65R mutasyonunu barındıran HIV-1 bulunan, daha önce anti-retroviral kullanmış hastalarda, SİDATRİA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Genel HIV-1 enfeksiyonu önleme stratejisi

SİDATRİA, HIV-1 bulaşını önlemede her zaman etkili değildir. SİDATRİA'ya başladıktan sonra korumanın ne zaman başladığı bilinmemektedir.

SİDATRİA, diğer HIV-1 önleme tedbirlerinin (örneğin düzenli ve doğru prezervatif kullanımı, HIV-1 durumunun bilinmesi, diğer cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar için düzenli testler) kullanımı dahil olmak üzere genel HIV-1 enfeksiyonu önleme stratejisinin bir parçası olarak yalnızca temas öncesi

3 / 45

profilaksi için kullanılmalıdır.

Tespit edilmemiş HIV-1 enfeksiyonu ile direnç riski:

SİDATRİA, yalnızca HIV negatif olduğu doğrulanan kişilerde HIV-1 kapma riskini azaltmak için kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Temas öncesi profilaksi için SİDATRİA alırken, bireylerin birleşikantijen / antikor testi kullanılarak sık aralıklarla (örneğin en az 3 ayda bir) HIV-negatif olduklarıyeniden doğrulanmalıdır.

SİDATRİA, tek başına HIV-1 tedavisi için tam bir tedavi rejimi teşkil etmez ve HIV-1 direnç mutasyonları, yalnızca SİDATRİA kullanan, tespit edilmemiş HIV-1 enfeksiyonu olan kişilerdeortaya çıkmıştır.

Akut viral enfeksiyonla uyumlu klinik semptomlar mevcutsa ve yakın zamanda (<1 ay) HIV-1'e maruziyetten şüpheleniliyorsa, SİDATRİA'ya temas öncesi profilaksi için başlamadan önceSİDATRİA kullanımı en az bir ay ertelenmeli ve HIV-1 durumu yeniden doğrulanmalıdır.

Uyumun önemi:

SİDATRİA'nın HIV-1 kapma riskini azaltmadaki etkinliği, kandaki ölçülebilir ilaç seviyelerinin gösterdiği gibi tedaviye uyumla son derece ilişkilidir (bkz. Bölüm 5.1). HIV-1 bulaşmamış kişilere,sık aralıklarla, önerilen SİDATRİA günlük doz programına sıkı sıkıya bağlı kalmaları söylenmelidir.

H epatit B veya C virüsü enfeksiyonu olan hastalar:

Anti-retroviral tedavi görmüş kronik hepatit B veya C virüsü enfeksiyonu olan HIV-1 ile enfekte hastalar, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından artan bir riskaltındadır.

Hekimler, hepatit B virüsü (HBV) veya hepatit C virüsü (HCV) ile ko-enfekte olmuş hastalarda HIV enfeksiyonunun tedavisi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

SİDATRİA'nın HBV veya HCV enfeksiyonu olan hastalarda temas öncesi profilaksi için güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen aynı zamanda bu tıbbi ürünlerle ilgili Kısa Ürün Bilgilerine başvurun. Ayrıca aşağıdaki

Ledipasvir ve sofosbuvir veya sofosbuvir vevelpatasvir ile kullanım

bölümüne bakınız.

Tenofovir disoproksil, HBV tedavisi için endikedir ve emtrisitabin, farmakodinamik çalışmalarda HBV'ye karşı aktivite göstermiştir, ancak SİDATRİA'nın güvenliliği ve etkililiği, kronik HBVenfeksiyonu olan hastalarda spesifik olarak belirlenmemiştir.

HBV ile enfekte hastalarda SİDATRİA tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir. HBV ile enfekte olmuş hastalar, SİDATRİA ile tedavinin sonlandırılmasındansonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi ile yakından izlenmelidir. Uygunsa,hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya sirozbulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesiyle hepatik dekompansasyona yolaçabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı:

Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, SİDATRİA'nın güvenliliği ve

4 / 45

etkililiği belirlenmemiştir. Tenofovirin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Emtrisitabinin farmakokinetiğikaraciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Emtrisitabinin böbrek yolundaneliminasyonuna ve minimal hepatik metabolizmasına dayanarak, karaciğer yetmezliği olanhastalarda SİDATRİA için doz ayarlamasına gerek duyulması pek olası değildir (bkz. Bölüm 4.2 veBölüm 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan HIV-1 ile enfekte hastalarda, kombine anti-retroviral tedavi (KART) sırasında, karaciğer fonksiyonanormalliklerindeki sıklık artmıştır ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda,karaciğer hastalığının kötüleşmesi görülür ise, tedaviye ara verilmesi veya tedavininsonlandırılması düşünülmelidir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemik üzerine etkileri

Renal etkiler

Tenofovir ve emtrisitabin, esas olarak böbreklerden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile elimine edilir. Tenofovir disoproksil kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği,kreatinin düzeyinde artış, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Renal takip

HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi veya temas öncesi profilakside kullanmak üzere SİDATRİA başlatılmadan önce tüm bireylerde kreatinin klerensinin hesaplanması önerilir.

Böbrek hastalığı açısından risk faktörleri olmayan bireylerde böbrek fonksiyonunun (kreatinin klerensi ve serum fosfat) 2 ila 4 haftalık kullanımdan sonra, üç aylık kullanımdan sonra ve sonrasındaher 3-6 ayda bir izlenmesi önerilir.

Böbrek hastalığı riski olan kişilerde böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi gerekir.

Ayrıca bkz.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanım.

HIV-1 ile enfekte hastalarda renal yönetim

SİDATRİA alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dk. olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonlarıölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8,proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dk'nın veya serum fosfat düzeyi 1,0 mg/dL'nin(0,32 mmol/l) altına düşen hastalarda SİDATRİA tedavisine ara verilmesi de düşünülmelidir.Böbrek işlevlerinde progresif azalma olması ve başka bir neden bulunamaması durumunda daSİDATRİA tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dk) HIV-1 ile enfekte hastalarda, emtrisitabin/tenofovir disoproksil'in renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.Kreatinin klerensi 30-49 ml/dk olan hastalarda doz aralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir(bkz. Bölüm 4.2). Sınırlı düzeydeki klinik çalışma verileri, uzatılmış dozlam aralığının optimumolmadığını ve toksisitede artışa ve muhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğini göstermektedir.Ayrıca, yapılan küçük bir klinik çalışmada, kreatinin klerensi 50 ila 60 ml/dk arasında olan ve 24saatte bir emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil alan hastalardan oluşan bir alt

5 / 45

grupta 2-4 kat daha yüksek tenofovir maruziyeti ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2). Dolayısıyla, SİDATRİA'nın kreatinin klerensi <60 ml/dk olan hastalardakullanımı sırasında dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinin yapılması ve böbrek fonksiyonununyakından izlenmesi gerekir. Ayrıca, uzun dozlam aralıklarıyla SİDATRİA alan hastalarda tedaviyeverilen klinik cevap yakından izlenmelidir. Kombinasyon tabletiyle gereken doz azaltımıyapılamadığından, SİDATRİA'nın şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Temas öncesi profilakside renal yönetim

SİDATRİA, kreatinin klerensi <60 mL/dk olan HIV-1 ile enfekte olmayan kişilerde incelenmemiştir ve bu nedenle bu popülasyonda kullanılması önerilmemektedir. Temas öncesi profilaksi içinSİDATRİA alan herhangi bir kişide serum fosfat düzeyi <1,5 mg / dL (0,48 mmol/L) ise veyakreatinin klerensi <60 mL/dk'ya düşmüşse, kan şekeri, kan potasyumu ve idrar şekerikonsantrasyonları ölçümleri dahil olmak üzere böbrek fonksiyonları bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi <60 mL/dk'ya veyaserum fosfat düzeyi <1,0 mg/dL'ye (0,32 mmol / L) düşen kişilerde SİDATRİA kullanımına araverilmesi düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonlarında başka bir nedenin tanımlanmadığı progresif birdüşüş olması durumunda da SİDATRİA kullanımına ara verilmesi düşünülmelidir.

Kemik üzerindeki etkiler

Kalıcı veya kötüleşen kemik ağrısı olarak ortaya çıkabilen ve nadiren kırıklara katkıda bulunabilen osteomalazi gibi kemik anormallikleri, tenofovir disoproksil kaynaklı proksimal renal tübülopati ileilişkili olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir disoproksil ayrıca kemik mineral yoğunluğunda (BMD) bir azalmaya neden olabilir. Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyor veya tespit ediliyorsa, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi

Lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksilin karşılaştırıldığı daha önce anti-retroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü birklinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğundaküçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıcagöre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil tedavi grubundaanlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadarbu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgilikemik anormallikleri açısından kırık riski veya kanıtı artmamıştır.

Diğer çalışmalarda (prospektif ve kesitsel), kemik mineral yoğunluğundaki en belirgin düşüşler, güçlendirilmiş bir proteaz inhibitörü içeren bir rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil ile tedaviedilen hastalarda görülmüştür. Genel olarak, tenofovir disoproksil ile ilişkili kemik anormallikleri vetenofovir disoproksil'in kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkisine ilişkin uzun vadeli verilerinsınırlamaları göz önüne alındığında, kırık riski yüksek olan osteoporozlu hastalar için alternatif tedavirejimleri düşünülmelidir.

Temas öncesi profilaksi

HIV-1 ile enfekte olmayan bireylerle yapılan klinik çalışmalarda, kemik mineral yoğunluğunda küçük düşüşler gözlenmiştir. 498 erkek üzerinde yapılan bir çalışmada, günlük emtrisitabin/tenofovirdisoproksil profilaksisi (n = 247) ve plasebo (n=251) alan erkeklerde kemik mineral yoğunluğundabaşlangıçtan 24. haftaya kadar olan ortalama değişiklikler kalça, omurga, femur boynu ve trokanterde% -0,4 ile% -1,0 arasında değişmiştir.

6 / 45

Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemik üzerine etkileri

Pediyatrik popülasyonda HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi sırasında tenofovir disoproksil'in uzun vadeli böbrek ve kemik üzerindeki etkileri ve enfekte olmayan adolesanlarda temas öncesi profilaksiiçin kullanıldığında SİDATRİA 'nın uzun vadeli böbrek ve kemik üzerindeki etkileri ile ilgilibelirsizlikler vardır ( bkz. bölüm 5.1)

Ayrıca, HIV-1 tedavisi için tenofovir disoproksil'in kesilmesinden sonra veya temas öncesi profilaksi için SİDATRİA'nın kesilmesinden sonra renal toksisitenin tersine çevrilebilirliği tam olarakbelirlenemez.

SİDATRİA'nın HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi veya temas öncesi profilaksi için kullanımının yarar / risk dengesini tartmak, tedavi sırasında uygun izleme karar vermek (tedavinin kesilmesi kararı dahil)ve vaka bazında takviye ihtiyacını göz önünde bulundurmak için multidisipliner bir yaklaşımönerilmektedir.

SİDATRİA temas öncesi profilaksi için kullanılırken bireyler, HIV-1 enfeksiyonu açısından yüksek risk altında kalıp kalmadıklarını belirlemek için her ziyarette yeniden değerlendirilmelidir. HIV-1enfeksiyonu riski değerlendirilirken SİDATRİA'nın uzun süreli kullanımı ile meydana gelebilecekpotansiyel böbrek ve kemik üzerine etkileri de düşünülmelidir.

Renal etkiler

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1) 2 ila <12 yaş arasındaki HIV-1 ile enfekte pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile uyumlu renal advers reaksiyonlarbildirilmiştir.

Renal izlem

Böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ve serum fosfat), HIV-1 tedavisi veya temas öncesi profilaksi amacıyla SİDATRİA tedavisine başlamadan önce değerlendirilmeli ve yetişkinlerde olduğu gibikullanım sırasında izlenmelidir (yukarıya bakınız).

Renal yönetim

SİDATRİA alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin <3,0 mg / dL (0,96 mmol /L) olduğu doğrulanırsa, kan şekeri, kan potasyumu ve idrar glikoz konsantrasyonları ölçümleri dahilolmak üzere böbrek fonksiyonları bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8,proksimal tübülopati). Böbrek anormalliklerinden şüpheleniliyorsa veya böbrek anormalliği tespitedildiyse, SİDATRİA kullanımına ara verip vermemeye karar vermek için bir nefroloji uzmanınadanışılmalıdır. Böbrek fonksiyonlarında başka bir nedenin tanımlanmadığı progresif bir düşüş olmasıdurumunda da SİDATRİA kullanımına ara verilmesi düşünülmelidir.

Eş zamanlı uygulama ve renal toksisite riski

Yetişkinlerdeki ile aynı öneriler geçerlidir (Aşağıdaki ''Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulama'' bölümüne bakınız).

Renal bozukluk

SİDATRİA'nın 18 yaş altı renal bozukluğu olan bireylerde kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2). Renal bozukluğu olan pediyatrik hastalarda SİDATRİA tedavisine başlanmamalı ve SİDATRİAkullanımı sırasında renal bozukluk gelişen pediyatrik hastalarda tedavi kesilmelidir.

7 / 45

Kemik üzerine etkileri

Tenofovir disoproksil kullanımı kemik mineral yoğunluğunda azalmaya neden olabilir. Tenofovir disoproksille ilişkili kemik mineral yoğunluğundaki değişikliklerin uzun süreli kemik sağlığı vegelecekteki kırık riski üzerindeki etkileri şu anda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Herhangi bir pediyatrik hastada SİDATRİA kullanımı sırasında kemik anormallikleri tespit edilirse veya bundan şüphelenilirse, bir endokrinoloji ve / veya nefroloji uzmanından konsültasyonalınmalıdır.

Kilo ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ve kan lipid düzeyleri ile glikoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile bağlantılı olabilir. Lipidleriçin, bazı durumlarda tedaviye bağlı bir etki olabileceğine dair kanıtlar bulunurken, kilo alımı içinbunu herhangi bir belirli tedaviyle ilişkilendiren güçlü kanıtlar bulunmamaktadır. Kan lipid ve glikozseviyelerinin izlenmesi için yerleşik HIV tedavi kılavuzlarına başvurulur. Lipid bozuklukları klinikolarak gerektiği şekilde tedavi edilmelidir.

Gebelikte maruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

Nükleozid ve nükleotid analogları, değişken oranlarda mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir; bu, en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile görülmektedir. Gebelik sırasında ve/veya postnatalolarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyonbozukluğu bildirilmiştir; bu ağırlıklı olarak zidovudin içeren rejimlerle ilişkili bulunmuştur. Raporedilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi,hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Nadiren geç başlangıçlı nörolojikbozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojikbozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Bu bulgular, özelliklenörolojik bulgular olmak üzere etiyolojisi bilinmeyen ciddi klinik bulgularla başvuran, gebeliksırasında nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan her çocuk için dikkate alınmalıdır.Bununla birlikte bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanımına yönelik ulusal önerileri etkilememiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu

KART başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddiklinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tipreaksiyonlar, KART tedavisi başlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir.Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve

Pneumocystisjiroveci

pnömonisidir.

Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, immün reaktivasyon durumunda otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçensüreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

SİDATRİA veya diğer anti-retroviral tedavilerden birini alan HIV-1 ile enfekte hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları geliştirmeye devam edebilir; bunedenle, HIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinik

8 / 45

gözetim altında tutulmalıdırlar.

Osteonekroz:

Etyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz özellikleilerlemiş HIV hastalığı ve/veya KART'a uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda bildirilmiştir.Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbiyardım almaları tavsiye edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulama

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda SİDATRİA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). SİDATRİA ile nefrotoksik ajanların eşzamanlıkullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil ile tedavi edilen ve böbrek işlev bozukluğu risk faktörleri bulunan HIV-1 ile enfekte hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ)başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. SİDATRİA bir NSAİİ ile birlikteuygulanacaksa böbrek fonksiyonu gerektiği gibi izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistat takviyeli proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil alan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Buhastalarda böbrek işlevlerinin yakından izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.5), Böbrek risk faktörleribulunan hastalarda tenofovir disoproksilin takviyeli bir proteaz inhibitörüyle birlikte uygulanmasıdikkatle değerlendirilmelidir.

SİDATRİA, emtrisitabin, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamid veya lamivudin gibi diğer sitidin analogları içeren başka tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).SİDATRİA adefovir dipivoksil ile beraber kullanılmamalıdır.

Ledipasvir ve sofosbuvir, sofosbuvir ve velpatasvir veya sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir ile birlikte kullanım

Tenofovir disoproksilin ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile birlikte uygulanmasının, özellikle tenofovir disoproksil ve bir farmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birliktekullanıldığında, tenofovirin plazma konsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir.

Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte uygulandığında tenofovir disoproksilin güvenliliğibelirlenmemiştir. Birlikte uygulama ile ilişkili potansiyel riskler ve faydalar, özellikle yüksek böbrekfonksiyon bozukluğu riski olan hastalarda dikkate alınmalıdır. Tenofovir disoproksil ve birgüçlendirilmiş HIVproteaz inhibitörü ile eşzamanlı olarakledipasvir/sofosbuvir,

sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir alan hastalar, tenofovir

disoproksille ilgili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması

Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Üçlü nükleozid tedavisi:

9 / 45

Tenofovir disoproksil, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, yüksek oranda virolojik başarısızlık ve erken aşamadadirenç geliştiği bildirilmiştir. Lamivudin ile emtrisitabin arasında yapısal benzerlik vardır, bu ikiajanın farmakokinetiği ve farmakodinamiğinde de benzerlikler vardır. Bu nedenle, SİDATRİA,üçüncü bir nükleozid analoğuyla birlikte uygulanırsa aynı sorunlar görülebilir.

Yaşlılar

SİDATRİA, 65 yaşın üzerindeki bireylerde incelenmemiştir. 65 yaşın üzerindeki bireylerde böbrek işlevlerinin azalmış olma olasılığı fazla olduğu için, SİDATRİA'yı yaşlı insanlara uygularkendikkatli olunmalıdır.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

SİDATRİA emtrisitabin ve tenofovir disoproksil içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim SİDATRİA kullanımıyla da meydana gelebilir.

Tenofovir disoproksil ve emtrisitabin, tek başına uygulanan her tıbbi ürün dozuna karşılık birlikte uygulandığında tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum farmakokinetiği etkilenmemiştir.

İn vitrove klinik farmakokinetik etkileşim çalışmaları, tenofovir disoproksil ve emtrisitabinin diğer tıbbi ürünlerle, CYP450 aracılı etkileşim olasılığının düşük olduğunu göstermiştir.

Eşzamanlı kullanımın önerilmediği durumlar:

SİDATRİA emtrisitabin, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid veya lamivudin gibi diğer sitidin analoglarını içeren tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

SİDATRİA, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin:SİDATRİA'nın didanozin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 2).

Böbrek yoluyla ıtrah edilen tıbbi ilaçlar:Emtrisitabin ve tenofovir, esasen böbrek yoluyla ıtrah edildiğinden dolayı. SİDATRİA'nın böbrek işlevlerini azaltan ya da aktif tübüler sekresyon (örn:sidofovir) için rekabet eden ilaçlar ile birlikte kullanımı emtrisitabinin, tenofovirin ve/veya diğerbirlikte kullanılan tıbbi ilaçların serum konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda SİDATRİA kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin,sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz.Bölüm 4.4).

Diğer etkileşimler

SİDATRİA veya tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 2'de sıralanmıştır (artış “|” ile, düşüş “j” ile, değişim olmamasıile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde

bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir). Varsa, %90 güven aralıkları parantez içinde gösterilmiştir.

10 / 45

Tablo 2: SİDATRİA'nın tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)	SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)
ANTİ-ENFEK TİFLER
Antiretroviraller
Proteaz inhibitörleri
Atazanavir/Ritonavir/T enofovir disoproksil (300 mg q.d./100 mgq.d./245 mg q.d.)	Atazanavir: EAA: \| %25 (j 42 ila 1 3) Cmaks: \| %28 (1 50 ila i 5) Cmin: \| %26 (1 46 ila i 10)	Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir. Böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).
	Tenofovir: EAA: i %37Cmaks: i %34Cmin: i %29
Atazanavir/Ritonavir/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproksil (300 mg q.d./100 mg q.d/245 mg qd.)	Darunavir: EAA: ~ Cmin: Tenofovir: EAA: i %22Cmin: i %37	Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir. Böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.
Lopinavir/Ritonavir/T enofovir disoproksil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: Tenofovir: EAA: i%32 (i25 ila i38) Cmaks: Cmin: i %51 (i37 ila i66)	Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirle ilişkiliadvers olayları artırabilir. Böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.

11 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)	SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)
NRTI'ler
Didanozin/Tenofovir disoproksil	Tenofovir disoproksil iledidanozinin birlikteuygulanmasıdidanozine sistemikmaruziyette %40-60artışa neden olur.	SİDATRİA ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm4.4). Didanozine sistemik maruziyette artış, didanozine bağlı adversreaksiyon riskini artırabilir. Nadiren,ölümcül olan pankreatit ve laktikasidoz olayları bildirilmiştir.Tenofovir disoproksil ile didanoziningünlük 400 mg dozunda birlikteuygulanması, muhtemelen fosforile edilmiş (etkin) didanozini artıran intrasellüleretkileşimden dolayı, CD4 hücresayımındaki anlamlı düşüşleilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lıkdüşürülmüş didanozin dozajı, HIV-lenfeksiyonunun tedavisiiçin test edilen birkaç kombinasyondayüksek oranda virolojik başarısızlıkraporlarıyla ilişkilendirilmiştir.
Didanozin/Emtrisitabin	Etkileşim araştırılmamıştır.
Lamivudin / Tenofovir disoproksil	Lamivudin: EAA: \| 3% (\|%8 ila t 15) Cmaks: 1 %24 (1 44 ila \| 12) Cmin: NC Tenofovir: EAA: \| %4 (j 15 ila t 8) Cmaks: t %102 (\| 96 ila t 108) Cmin: NC	Lamivudin ve SİDATRİA birlikte uygulanmamalıdır. (bkz. Bölüm4.4).

12 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Efavirenz/ Tenofovir disoproksil

Efavirenz:

EAA: | %4 (j 7 ila 1 1)

^Cmaks^: 1 %^{4 (}l ⁹ İla

i 2)

Cmin: NC

Tenofovir:

EAA: | %1 (| 8 ila

i 6)
Cmaks: i %7 (| 6 ila i 22)
Cmin: NC

Efavirenz için doz ayarlaması gerekmez.

ANTİ-ENFEKTİFLER

Hepatit B virüsü (HBV) antiviral ajanları

Adefovir dipivoksil / Tenofovir disoproksil

Adefovir dipivoksil: EAA: | %11 (j 14ila | 7)
Cmaks: 1 %7 (| 13 ila 1 0)

Cmin: NC

Tenofovir:

EAA: | %2 (j 5 ila
i 0)
^Cmaks^: 1 %^{1 (}l ⁷ İla
i 6)
Cmin: NC

Adefovir dipivoksil ve SİDATRİA birlikte uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Hepatit C virüsü (HCV) antiviral ajanları

13 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) +Emtrisitabin / Tenofovirdisoproksil

(200 mg/245 mg q.d.)¹

Ledipasvir:
EAA: t %96 (t 74 ila t 121)
Cmaks: t %68 (t 54 ila t 84)
Cmin: t %118 (t 91 ila t 150)Sofosbuvir:
EAA: ~
^Cmaks:
GS-331007²: EAA: ~
^Cmaks:
Cmin: t %42 (t 34 ila t 49)
Atazanavir:
EAA: ~
^Cmaks:
Cmin: t %63 (t 45 ila t 84)
Ritonavir:
EAA: ~
^Cmaks:
Cmin: t %45 (t 27 ila t 64)
Emtrisitabin:
EAA: ~
Cmaks: ^
Cmin: ^
Tenofovir:
EAA: ~
Cmaks: t %47 (t 37 ila t 58)
Cmin: t %47 (t 38 ila t 57)

Tenofovir disoproksil, ledipasvir / sofosbuvir ve atazanavir /ritonavirin birlikteuygulanmasından kaynaklananyüksek tenofovir plazmakonsantrasyonları, böbrekbozuklukları da dahil olmak üzeretenofovir disoproksille ilişkiliadvers reaksiyonları artırabilir.Tenofovir disoproksilin ledipasvir /sofosbuvir ve bir farmakokinetikgüçlendirici (örn. ritonavir veyakobisistat) ile birliktekullanıldığındaki güvenliliğibelirlenmemiştir.

Kombinasyon, başka alternatifler yoksa, sık renal monitörizasyon ilebirlikte dikkatli kullanılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

14 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil

(200 mg/245 mg q.d.)¹

Ledipasvir:

EAA: ~

^Cmaks:

C

_: ^

'-'mm-

Sofosbuvir:

EAA: | %27 (j 35 ila | 18)

Cmaks: 1% 37 (1 48 ila | 25)

GS-331007²: EAA: ~

^Cmaks:

C

_: ^

min

Darunavir:

EAA: ~
^Cmaks^:

^min-

Ritonavir:

EAA: ~

Cmaks^:

Cmin: i %48 (t 34 ila i 63)

Emtrisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

C

_: ^

min

Tenofovir:
EAA: i %50 (i 42 ila i 59)

Cmaks: i %64 (i 54 ila i 74)

Cmin: i %59 (i 49 ila i 70)

Tenofovir disoproksil, ledipasvir / sofosbuvir ve darunavir /ritonavirin birlikteuygulanmasından kaynaklananyüksek tenofovir plazmakonsantrasyonları, böbrekbozuklukları da dahil olmak üzeretenofovir disoproksille ilişkiliadvers reaksiyonları artırabilir.Tenofovir disoproksilin, ledipasvir/ sofosbuvir ve bir farmakokinetikgüçlendirici (örn. ritonavir veyakobisistat) ile birliktekullanıldığındaki güvenliliğibelirlenmemiştir.

Kombinasyon, başka alternatifler yoksa, sık renal monitörizasyon ilebirlikte dikkatli kullanılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

15 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Efavirenz/Emtrisitabin/Tenofovirdisoproksil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:
EAA: | 34% (| 41 to | 25)
Cmaks: | 34% (| 41 to t 25)
Cmin 1 34% (| 43 to t 24)

Sofosbuvir:

EAA: —

Cmaks: ' GS-331007²:
EAA: —
Cmaks: '
'-'mm-
Efavirenz:
EAA: —
Cmaks: —

C

_: —

min

Emtrisitabin:
EAA: —
Cmaks: —

C

_: —

min

Tenofovir:
EAA: t %98 (t 77 ila t 123)
Cmaks: t %79 (t 56 ila t 104)
Cmin: t % 163 (t 137 ila t 197)

Doz ayarlaması önerilmez. Tenofovire artan maruziyet, böbrekbozuklukları dahil olmak üzeretenofovir disoproksil ile ilişkiliadvers reaksiyonlarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).

16 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Emtrisitabin/Rilpivirine/Tenofovir disoproksil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:
EAA: —
Cmaks: '

C

_: ^

^min-

Sofosbuvir:
EAA: —
^Cmaks^:

'

GS-331007²: EAA: —
^Cmaks^: '

C

_: ———

min

Emtrisitabin: EAA: —
^Cmaks^:

'

C

_: —

min

Rilpivirin:
EAA: —
Cmaks:

'

C

_: —

min

Tenofovir:
EAA: t %40 (t 31 ila t 50)
^Cmaks^:

'

Cmin: t %91 (t 74 ila t 110)

17 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Dolutegravir (50 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: —
Cmaks:

'

GS-331007²EAA: —

Cmaks:

'

'-'mm-

Ledipasvir:
EAA: —
Cmaks: '

C

_: —

min

Dolutegravir EAA: —
Cmaks: '

C

_: —

min

Emtrisitabin:
EAA: —
Cmaks: '

C

_: —

min

Tenofovir:
EAA: t %65 (t 59 ila t 71)
Cmaks: t %61 (t 51 ila t 72)
Cmin: t % 115 (t 105 ila t126)

18 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ~
Cmaks:

GS-331007²:

EAA: ~

Cmaks:
Cmin: i %42 (t 37 ila i 49)
Velpatasvir:
EAA: i %142 (i 123 ila i 164)
Cmaks: i %55 (i 41 ila i 71)

Cmin: i %301 (i 257 ila i 350)

Atazanavir:

EAA: ~

^Cmaks^:
Cmin: i %39 (i 20 ila i 61)

Ritonavir:

EAA: ~

Cmaks:

Cmin: i %29 (i 15 ila i 44)

Emtrisitabin:
EAA: ~
Cmaks:
C _: ^

min

Tenofovir:
EAA: ~
Cmaks: i %55 (i 43 ila i 68)
Cmin: i %39 (i 31 ila i 48)

Tenofovir disoproksil, sofosbuvir/velpatasvir andatazanavir/ritonavirin birlikteuygulanmasından kaynaklananyüksek tenofovir plazmakonsantrasyonları, böbrekbozuklukları da dahil olmak üzeretenofovir disoproksille ilişkiliadvers reaksiyonları artırabilir.Tenofovir disoproksilin,sofosbuvir/velpatasvir ve birfarmakokinetik güçlendirici (örn.ritonavir veya kobisistat) ile birliktekullanıldığındaki güvenliliğibelirlenmemiştir.

Kombinasyon, sık renal monitörizasyon ile birlikte dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

19 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: | %28 (j 34 ila | 20)
Cmaks: | %38 (1 46 ila | 29)
GS-331007²: EAA: —

Cmaks: '

'-'mm-

Velpatasvir:
EAA: —
Cmaks: | %24 (1 35 ila | 11)

^min-

Darunavir:
EAA: —
^Cmaks^: '

C

_: —

min

Ritonavir:
EAA: —
Cmaks:

'

C

_: —

min

Emtrisitabin:
EAA: —
Cmaks:

'

C

_: —

min

Tenofovir:
EAA: t %39 (t 33 ila t 44)
Cmaks: t %55 (t 45 ila t 66)
Cmin: t %52 (t 45 ila t 59)

Tenofovir disoproksil, sofosbuvir/velpatasvir anddarunavir/ritonavirin birlikteuygulanmasından kaynaklananyüksek tenofovir plazmakonsantrasyonları, böbrekbozuklukları da dahil olmak üzeretenofovir disoproksil ilişkili adversreaksiyonları artırabilir. Tenofovirdisoproksilin,

sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn.ritonavir veya kobisistat) ile birliktekullanıldığındaki güvenliliğibelirlenmemiştir.

Kombinasyon, sık renal monitörizasyon ile birlikte dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

20 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)

+ Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.)

Emtrisitabin/Tenofovir disoproksil (200 mg/245 mgq.d.)

Sofosbuvir:
EAA: | %29 (j 36 ila | 22)

Cmaks: | %41 (| 51 ila | 29)

GS-331007²: EAA: —

^Cmaks^: '

'-'mm-

Velpatasvir:
EAA: —
Cmaks: | %30 (1 41 ila | 17)
Cmin: i %63 (t 43 ila i 85)
Lopinavir:
EAA: —
Cmaks: '

C

_: —

Ritonavir:
EAA: —
Cmaks:

'

C

_: —

min

Emtrisitabin:
EAA: —
^Cmaks^: '

C

_: —

min

Tenofovir:
EAA: —
Cmaks: i %42 (i 27 ila i 57)

C

_: —

^min-

Tenofovir disoproksil, sofosbuvir/velpatasvir andlopinavir/ritonavirin birlikteuygulanmasından kaynaklananyüksek tenofovir plazmakonsantrasyonları, böbrekbozuklukları da dahil olmak üzeretenofovir disoproksille ilişkiliadvers reaksiyonları artırabilir.Tenofovir disoproksilin,sofosbuvir/velpatasvir ve birfarmakokinetik güçlendirici (örn.ritonavir veya kobisistat) ile birliktekullanıldığındaki güvenliliğibelirlenmemiştir.

Kombinasyon, sık renal monitörizasyon ile birlikte dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

21 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltegravir

(400 mg b.i.d) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: —
Cmaks: '
GS-331007²: EAA: —

Cmaks: '

'-'mm-

Velpatasvir:
EAA: —

^Cmaks^:

'

^min-

Raltegravir:

EAA: —

Cmaks:

'

Cmin: 1 %21 d 58 ila t 48)

Emtrisitabin:

EAA: —

^Cmaks^:

'

C

_: —

min

Tenofovir:
EAA: t %40 (t 34 ila t 45)
Cmaks: t %46 (t 39 ila t 54)
Cmin: t %70 (t 61 ila t 79)

22 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Efavirenz/Emtrisitabin/Tenofovirdisoproksil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

EAA: ~

Cmaks: i %38 (t 14 ila t 67)

GS-331007²:

EAA: ~

Cmaks:

^Cmin:

Velpatasvir:

EAA: | %53 (j 61 ila | 43)

Cmaks: | %47 (1 57 ila | 36)

Cmin: 1 % 57 (1 64 ila | 48)

Efavirenz:

EAA: ~

Cmaks:

C

_: ^

min

Emtrisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

C

_: ^

min

Tenofovir:
EAA: t %81 (t 68 ila t 94)

Cmaks: t %77 (t 53 ila t 104)

Cmin: t %121 (t 100 ila t 143)

Sofosbuvir / velpatasvir ve efavirenzin birlikte uygulanmasınınvelpatasvirin plazmakonsantrasyonlarını azaltmasıbeklenir. Sofosbuvir /velpatasvirinin efavirenz içerenrejimlerle birlikte uygulanmasıönerilmez.

23 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Emtrisitabin/Rilpivirine/Tenofovirdisoproksil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: —
Cmaks:

'

GS-331007²: EAA: —

Cmaks:

'

'-'mm-

Velpatasvir:
EAA: —
^Cmaks^: '

C

_: —

min

Emtrisitabin:
EAA: —
Cmaks: '

C

_: —

min

Rilpivirine:
EAA: —
Cmaks: '

C

_: —

min

Tenofovir:
EAA: t %40 (t 34 ila t 46)
Cmaks: t %44 (t 33 ila t 55)
Cmin: t %84 (t 76 ila t 92)

24 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voksilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)³ + Darunavir

(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg

q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir disoproksil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: EAA: ~Cmaks: | %30Cmin: N/A
GS-331007²: EAA: ~
Cmaks:^^
Cmin: N/A Velpatasvir:EAA: ~
^Cmaks^:

C

_: ^

min

Voksilaprevir: EAA: t %143Cmaks: t %72Cmin: t% 300
Darunavir: EAA: ~
Cmaks:

Cmin: | %34

Ritonavir: EAA: t %45Cmaks: t %60

C

_: ^

min

Emtrisitabin: EAA: ~
^Cmaks^:

C

_: ^

min

Tenofovir: EAA: t %39Cmaks: t% 48Cmin: t %47

Tenofovir disoproksil, sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevirve darunavir/ritonavirin birlikteuygulanmasından kaynaklananyüksek tenofovir plazmakonsantrasyonları, böbrekbozuklukları da dahil olmak üzeretenofovir disoproksille ilişkiliadvers reaksiyonları artırabilir.Tenofovir disoproksilin,sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevirve bir farmakokinetik güçlendirici(örn. ritonavir veya kobisistat) ilebirlikte kullanıldığındakigüvenliliği belirlenmemiştir.Kombinasyon, sık renalmonitörizasyon ile birlikte dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

25 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmlndeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

Sofosbuvir (400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

EAA: ~

Cmaks: | %19 (1 40 ila t 10)

GS-331007²:

EAA: ~

Cmaks: | %23 (1 30 ila t 16)

Efavirenz:

EAA: ~

Cmaks:

C _: ^

^min-

Emtrisitabin:

EAA: ~

Cmaks:

C _: ^

min

Tenofovir:

EAA: ~

Cmaks: t %25 (t 8 ila t 45)c_: ^ ^

^min-

Doz ayarlaması gerekli değildir.

Ribavirin/Tenofovir disoproksil

Ribavirin:

EAA: t %26 (t 20 ila t 32)

Cmaks:1%5 (| 11 ila t 1)

Cmin: NC

Ribavirin dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Herpes virüs antiviral ajanları

Famsiklovir/Emtrisitabin

Famsiklovir:

EAA: | %9 (1 16 ila 1 1)

Cmaks: | %7 (| 22 ila

t 11)

Cmin: NC

Emtrisitabin:

EAA: | %7 (1 13 ila 1 1)

Cmaks: 1 %11 Ü 20

Famsiklovir dozunun ayarlanmasına gerek yoktur .

26 / 45

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)	SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)
	ila i ¹⁾ Cmin: NC
Antimikobakteriyeller
Rifampisin/Tenofovir disoproksil	Tenofovir: EAA: \| %12 (i 16 ila \| 8) Cmaks: \| %16 (i 22 ila \| 10) Cmin: 1 %15 (1 12 ila \| 9)	Doz ayarlaması gerekli değildir.
ORAL KONTRASEPTIFLER
Norgestimat / Etinil estradiol / Tenofovir disoproksil	Norgestimat: EAA: \| %4 (i 32 ila i 34) Cmaks: i %5 (\| 27 ila i 24) Cmin: NC	Norgestimat/etinil estradiol dozunun ayarlanmasına gerekyoktur.
	Etinil estradiol: EAA: i% 4 (i 9 ila i 0) Cmaks: i %6 (i 13 ila i 0) Cmin: i 2% (i 9 ila i 6)
IMMÜNSÜPRESANLAR
Takrolimus/Tenofovir disoproksil /Emtrisitabin	Takrolimus: EAA: i %4 (i 3 ila i 11) Cmaks: i %3 (i 3 ila i 9) Cmin: NC Emtrisitabin: EAA: i %5 (i 9 ila i 1) Cmaks: i %11 (i 17 ila i 5) Cmin: NC	Takrolimus dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

27 / 45

¹ Ledipasvir / sofosbuvir ile eşzamanlı dozlamadan elde edilen veriler. Aşamalı uygulama (12 saataralıklarla) benzer sonuçlar vermiştir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)	SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)
	Tenofovir: EAA: t %6 (\| 1 ila i 13) Cmaks: i%13 (i 1 ila i 27) Cmin: NC
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon/Tenofovir disoproksil	Metadon: EAA: t 5% (\| 2 ila t 13) Cmaks: t %5 (\| 3 ila t 14) Cmin: NC	Metadon dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
NC = hesaplanmamış. N/A = geçerli c	leğil.

² Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti.

³ HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetlerine ulaşmak için 100 mg ekvoksilaprevir ile yapılan çalışma.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyonj

SİDATRİA tedavisi sırasında gebe kalma olasılığı varsa, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda elde edilen çok sayıda veri (1000'den fazla gebelik sonucu) emtrisitabin ve tenofovir disoproksil ile ilgili hiçbir malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaretetmemektedir.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil üzerine hayvan çalışmaları üreme toksisitesine işaret

28 / 45

etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, gerekirse gebelikte SİDATRİA kullanımı düşünülebilir.

Laktasyon dönemi

Tenofovir ve emtrisitabinin anne sütüne geçtiği görülmüştür. Emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğan/bebekler üzerindeki etkisiyle ilgili yeterli veri yoktur. Bu nedenle, SİDATRİA ile tedaviedilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte kadınlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlarda SİDATRİA'nın etkisine ilişkin veriler bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları emtrisitabin veya tenofovir disoproksilin fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil ve emtrisitabin tedavisi sırasında baş dönmesi gözlendiğininbildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

HIV-1 enfeksiyonu:

Yetişkinlerde yapılan açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934, bkz. Bölüm 5.1) muhtemelen emtrisitabin ve/veya tenofovir disoproksil ile ilgili olduğu düşünülenen yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%12) ve ishal (%7) olmuştur. Bu çalışmadaemtrisitabin ve tenofovir disoproksilin güvenlilik profili, bu ajanların her birinin diğer antiretroviralajanlarla birlikte uygulandığı önceki deneyimlerle tutarlılık göstermiştir.

Temas öncesi profılaksi:

Temas öncesi profilaksi amacıyla günde bir kez emtrisitabin/tenofovir disoproksil alan HIV-1 enfeksiyonu bulunmayan 2830 yetişkinle yapılmış iki randomize, plasebokontrollü çalışmada (iPrEx, Partners PrEP) emtrisitabin/tenofovir disoproksile ilişkin yeni adversreaksiyon tespit edilmemiştir. Hastalar sırasıyla ortalama 71 hafta ve 87 hafta izlenmiştir. İPrExçalışmasında emtrisitabin/tenofovir disoproksil grubunda en sık bildirilen yan etki baş ağrısıolmuştur (% 1).

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

HIV-1 ile enfekte hastalarda klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak, SİDATRİA'nın bileşenleriyle en azından muhtemelen, ilişkili olduğu düşünülen adversreaksiyonlar, aşağıda Tablo 3'te vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Hersıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre sunulmaktadır. Sıklıklar, çok yaygın(> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)olarak tanımlanmaktadır (pazarlama sonrası güvenilirlik gözetimi yoluyla tanımlanmıştır ve mevcutverilerden sıklık tahmin edilememektedir).

Tablo 3: Klinik çalışma vepazarlamasonrası deneyimlere dayanılarak

Emtrisitabin/Tenofovir Disoproksil ayrı bileşenleriyle ilişkilendirilen advers reaksiyonların

29 / 45

tablo halindeki özeti

Sıklık	Emtrisitabin	Tenofovir disoproksil
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın:	Nötropeni
Yaygın olmayan:	Anemi²
Bağışıklık sistemi bozuklukları:
Yaygın:	Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın:		Hipofosfatemi¹
Yaygın:	Hiperglisemi, hipertrigliseridemi
Yaygın olmayan:		Hipokalemi¹
Seyrek:		laktik asidoz
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın:	Uykusuzluk, anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın:	Baş ağrısı	sersemlik hali
Yaygın:	Sersemlik hali	baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın:	İshal, bulantı	ishal, kusma, bulantı
Yaygın:	Pankreatik amilaz artışı dahil amilaz düzeylerinde artış, serumlipazda artış, kusma, karın ağrısı,dispepsi	karın ağrısı, karında şişkinlik, flatulans
Yaygın olmayan:		pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar:
Yaygın:	Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde ve/veya serumalanin aminotransferaz (ALT)düzeyinde artış, hiperbilirubinemi	transaminazlarda artış
Seyrek:		Hepatosteatoz, hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın:		döküntü
Yaygın:	Vezikülobüllöz döküntü, püstüler döküntü, makülopapüler döküntü,döküntü, pruritus, ürtiker, ciltrenginde bozulma (pigmentasyonartışı)²
Yaygın olmayan:	Anjiyoödem³
Seyrek:		anjiyoödem
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

30 / 45
¹Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

Çok yaygın:	Kreatin kinazda artış
Yaygın olmayan:		Rabdomiyoliz¹, kas zayıflığı¹
Seyrek:		osteomalazi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve nadir olarakkırıklara katkıda bulunur)^1,3,miyopati
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın olmayan :		kreatininde artış, proteinüri, Fanconi sendromu dahilproksimal renal tübülopati
Seyrek:		böbrek yetmezliği (akut ve kronik), akut tübüler nekroz,nefrit (akut interstisyel nefritdahil)³, nefrojenik diabetesinsipidus
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın:		asteni
Yaygın:	Ağrı, asteni

² Pediyatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt renginde bozulma(pigmentasyon artışı) çok yaygın olarak gözlenmiştir.

³ Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak emtrisitabin içinyetişkinlerdeki randomize, kontrollü klinik çalışmalarda veya pediyatik HIV klinik çalışmalarındaveya tenofovir disoproksile ilişkin randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovirdisoproksil genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollüklinik çalışmalarda emtrisitabine maruz kalan (n = 1563) veya randomize kontrollü klinikçalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında tenofovir disoproksile maruz kalan toplam hastasayısına (n = 7319) dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers olayların açıklamaları

Böbrek bozukluğu:

Emtrisitabin/tenofovir disoproksil böbrek hasarına neden olabileceğinden dolayı böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Tenofovir disoproksil kesildikten sonraproksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı HIV-1 enfeksiyonluhastalarda kreatin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil kesilmesine rağmen tam olarakdüzelmemiştir. Böbrek bozukluğu riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemişHIV hastalığı olan hastalar veya eşzamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovirdisoproksil kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz.Bölüm 4.4).

Laktik asidoz:

Tenofovir disoproksil tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde kullanıldığında laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan kişiler veyaeş zamanlı olarak laktik asidozu indüklediği bilinen ilaçlar kullanan bireyler gibi predispozanfaktörleri bulunan hastalar, tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ölümcül sonuçlar dahil, ciddi

31 / 45

laktik asidoz yaşama riski altındadır.

Metabolikparametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında ağırlık ve kan lipidleri ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.4).

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers olay riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikteuygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan nadir pankreatit ve laktik asidozvakaları rapor edilmiştir.

Metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ve kan lipid ve glikoz seviyeleri artabilir. (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

KART, başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidü fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi)bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha değişkendir ve bu olaylar tedavibaşladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART'a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığıbilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Emtrisitabin ile ilgili advers reaksiyonların değerlendirilmesi, 4 aylıktan 18 yaşına kadar, daha önce tedavi görmemiş (n = 123) ve tedavi görmüş (n = 46) pediyatrik HIV enfeksiyonlu hastaların diğerantiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde emtrisitabin ile tedavi edildiği üç pediyatrik çalışmadan(n = 169) elde edilen deneyime dayanmaktadır. Yetişkinlerde bildirilen advers reaksiyonlara ekolarak, pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda anemi (% 9,5) ve ciltte renk değişikliği (%31,8) yetişkinlere göre daha sık görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8,

Advers reaksiyonların tablo halindeözeti).

Tenofovir disoproksil ile ilgili advers reaksiyonların değerlendirilmesi, 48 hafta boyunca diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil (n = 93) veya plasebo / aktifkarşılaştırıcı (n = 91) uygulanan 184 HIV-1 enfeksiyonlu pediyatrik hastada (2 ila <18 yaş arası)yapılan iki randomize çalışmaya (GS-US 104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) dayanmaktadır(bkz. Bölüm 5.1). Tenofovir disoproksil ile tedavi gören pediyatrik hastalarda gözlenen adversreaksiyonlar, yetişkinlerde tenofovir disoproksil ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenenlerletutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

ve Bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma (BMD) bildirilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda (12 ila <18 yaş), tenofovir disoproksil alan gönüllülerde gözlenen BMD Z-skorları,plasebo alan gönüllülerde gözlenenden daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda (2-15 yaşarası), tenofovir disoproksil tedavisine geçen gönüllülerde gözlenen BMD Z-skorları, stavudin veyazidovudin içeren rejimlerini sürdüren gönüllülerde gözlemlenenlerden daha düşük bulunmuştur (bkz.

32 / 45

Bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında, medyan yaşı 7 olan (aralık 2 ila 15 yaş) 89 HIV-1 ile enfekte pediyatrik hastaya, medyan 331 hafta boyunca tenofovir disoproksil tedavisi uygulanmıştır. Bu 89hastadan sekizi (% 9,0) renal advers etkiler nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Beş gönüllüde (%5,6) klinik olarak proksimal renal tübülopati ile uyumlu laboratuvar bulguları gözlenmiş olupbunlardan 4'ü tenofovir disoproksil tedavisini bırakmıştır. Yedi hastanın tahmini glomerülerfiltrasyon hızı (GFR) değerleri 70 ila 90 mL / dk/ 1,73 m² arasında olmuştur. Bunların üçünde, tedavisırasında tahmini GFR'de klinik olarak anlamlı bir düşüş görülmüş ancak tenofovir disoproksilinkesilmesinden sonra düzelmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar

Tenofovir disoproksil renal toksisiteye neden olabileceğinden, SİDATRİA ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir. (bkz. Bölüm4.2, 4.4 ve 5.2). SİDATRİA'nın renal bozukluğu olan 18 yaşın altındaki bireylerde kullanılmasıönerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

HIV/HBV veya HCV ko-enfekte hastalar

GS-01-934 çalışmasında sınırlı sayıda hasta HBV (n=13) veya HCV ile (n=26) ko-enfektedir. HIV/HBV veya HIV/HCV ile ko-enfekte hastalarda emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin adversreaksiyon profili, ko- enfeksiyon olmaksızın HIV ile enfekte hastalarda gözlenen profille benzerdir.Ancak, bu hasta popülasyonunda beklenildiği gibi, AST ve ALT'de yükselmeler genel HIV enfektepopülasyona kıyasla daha yaygın görülmüştür.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitte kötüleşmeler

HBV ile enfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

İlacın ruhsatlandırılmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların raporlanması önemlidir. Bu uygulama ilacın fayda/risk dengesinin sürekli izlenmesine olanak tanır. Sağlık uzmanlarından hertürlü şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) üzerinden raporlamalarıistenmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir dozunun yaklaşık %10'u ve emtrisitabin dozunun en fazla %30'u hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Tenofovir veya emtrisitabinin peritonal diyalizle atılıp atılmayacağıbilinmemektedir.

33 / 45

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler:

Sistemik kullanım için antiviraller; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar ATC kodu: J05AR03

Etki mekanizması:

Emtrisitabin, sitidinin bir nükleozid analoğudur. Tenofovir disoproksilin vivoolarak adenozin monofosfatın bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Tenofovirve emtrisitabin, insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1 ve HIV-2) ve Hepatit B virüsüne özgüaktiviteye sahiptir.

Tenofovir ve emtrisitabin, sırasıyla tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat oluşturmak üzere hücre enzimleri tarafından fosforile edilir.İn vitroçalışmalar, tenofovir ve emtrisitabinin hücrelerdebirleştirildiğinde tamamen fosforile olabildiğini göstermiştir. Tenofovir difosfat ve emtrisitabintrifosfat, kompetitif olarak HIV-1 revers trinskriptazı inhibe ederler ve DNA zincirinin sonlanmasınaneden olurlar.

Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat, memeli DNA polimerazlarının zayıf inhibitörleridir ve mitokondrilerein vitrovein vivotoksisitesi üzerine hiçbir kanıt yoktur.

İn vitroantiviral aktivite:

İn vitroolarak tenofovir ve emtrisitabinin kombinasyonu ile sinerjistik antiviral aktivite gözlenmiştir. Proteaz inhibitörleri ile ve HIV revers transkriptazın nükleozid ve non-nükleozid analog inhibitörleriile kombinasyon çalışmalarında sinerjistik etkilerin arttığı gözlenmiştir.

Direnç:

In vitro:Tenofovir ile K65R mutasyonunun veya emtrisitabin ile MI84V/I mutasyonunun gelişmesi nedeniyle HIV-1 ile enfekte bazı hastalardain vitroolarak direnç görülmüştür. M184V/Imutasyonuna sahip emtrisitabin-dirençli virüsler lamivudine karşı çapraz dirençlidir ancakdidanozin, stavudin, tenofovir ve zidovudine duyarlılıklarını kaybetmemişlerdir. K65R mutasyonuabakavir veya didanozin ile de seçilebilir ve bu ajanlara ek olarak lamivudin, emirisitabin vetenofovire duyarlılıkta azalmayla sonuçlanabilir. Tenofovir disoproksil K65R mutasyonuna sahipHIV-l hastalarında kullanılmamalıdır. Ayrıca, tenofovir tarafından HIV-1 revers transkriptazında birK70E substitüsyonu seçilmiştir ve abakavir, emtrisitabin, lamivudin ve tenofovire düşük alt düzeyduyarlılıkla sonuçlanır.

M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili üç veya daha fazla mutasyonları (TAM'ler) bulunan HIV-l'li hastalar, tenofovir disoproksile azalan duyarlılıkgöstermiştir.

İn vivo- HIV-1 tedavisi:Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934), genotipleme 48, 96 veya 144 haftada veyaçalışma ilacının erken kesilmesi sırasında, doğrulanmış HIV RNA > 400 kopya/ml'ye sahip tümhastalardan alınan plazma HIV-1 izolatları üzerinde gerçekleştirilmiştir. 144. hafta itibariyle:

M184V/I mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil /efavirenz grubundaki hastalardan

34 / 45

analiz edilen izolatların 2/19'sinde (%10,5) ve lamivudin/zidovudin/efavirenz grubundan analiz edilen izolatların 10/29'unda (%34,5) gelişmiştir (p değeri < 0,05, tüm hastalar arasındaemtrisitabin+tenofovir disoproksil grubunu lamivudin/zidovudin grubuyla karşılaştıranFisher tam olasılık testi).

Analiz edilen virüslerin hiçbirinde K65R veya K70E mutasyonu yoktur.Efavirenze karşı genotipik direnç, baskın olarak K103N mutasyonu, emtrisitabin/tenofovirdisoproksil /efavirenz grubundaki hastalardan 13/19'ünde (%68) ve karşılaştırmalı gruptahastaların 21/29'inde (%72) gelişmiştir.

İn vivo -temas öncesiprofilaksi:HIV-1 ile enfekte olmamış gönüllülerde yapılan 2 klinik çalışmadan (iPrEx ve Partners PrEP) elde edilen plazma örnekleri, potansiyel olarak tenofovir veya emtrisitabinedirenç kazandıran amino asit sübstitüsyonlarını (yani K65R, K70E, M184V ve M184I) eksprese eden4 HIV-1 varyantı için analiz edilmiştir. İPrEx klinik çalışmasında, araştırmaya kaydolduktan sonraHIV-1 ile enfekte olmuş gönüllüler arasında serokonversiyon sırasında K65R, K70E, M184V veyaM184I eksprese eden hiçbir HIV-1 varyantı tespit edilmemiştir. Emtrisitabin/tenofivir disoproksilgrubundaki 2 gönüllünün 2'si ve plasebo grubundaki 8 gönüllünün 1'i olmak üzere çalışmaya kayıtsırasında akut HIV enfeksiyonu geçiren 10 gönüllünün 3'ünde, M184I ve M184V mutasyonları tespitedilmiştir.

Partners PrEP klinik çalışmasında, çalışma sırasında HIV-1 ile enfekte olmuş gönüllüler arasında serokonversiyon sırasında K65R, K70E, M184V veya M184I eksprese eden HIV-1 varyantları tespitedilmemiştir. Çalışmaya kayıt sırasında akut HIV enfeksiyonu geçiren 14 kişiden 2'sinde yani 245mg tenofovir disoproksil grubundaki 5 kişiden 1'inde K65R mutasyonu ve emtrisitabin/tenofivirdisoproksil grubundaki 3 kişiden 1'inde M184V mutasyonu (emtrisitabine direnç ile ilişkili) tespitedilmiştir.

Klinik veriler:

HIV-1 enfeksiyonu tedavisi:Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934) daha önce antiretroviral tedavi almamış, HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar günde bir kez emtrisitabin, tenofovirdisoproksil ve efavirenz (n=255) rejimi veya günde iki kez uygulanan lamivudin ve zidovudininsabit bir kombinasyonu ile günde bir kez efavirenz (n=254) almıştır. Emtrisitabin ve tenofovirdisoproksil grubundaki hastalara 96 haftadan 144. haftaya kadar emtrisitabin/tenofovir disoproksilve efavirenz verilmiştir. Başlangıçta, randomize gruplar benzer medyan plazma HIV-1 RNA (5,02ve 5,00 log₁₀ kopya/ml) ve CD4 sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm ). Bu çalışmanın birinciletkililik sonlanım noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/ml'den az, doğrulanmış HIV-1 RNAkonsantrasyonlarının elde edilmesi ve korunmasıdır. 144 hafta sonunda ikincil etkililik analizleri<400 veya <50 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olan hastaların yüzdesini ve CD4 hücresayımında başlangıca göre değişimi içermiştir. kopya/ml) ve CD4 sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm ). Bu çalışmanın birinciletkililik sonlanım noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/ml'den az, doğrulanmış HIV-1 RNAkonsantrasyonlarının elde edilmesi ve korunmasıdır. 144 hafta sonunda ikincil etkililik analizleri<400 veya <50 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olan hastaların yüzdesini ve CD4 hücresayımında başlangıca göre değişimi içermiştir.

48. hafta birincil sonlanım noktası verileri, Tablo 4'te gösterildiği gibi, efavirenzle sabit lamivudin ve zidovudin kombinasyonuna kıyasla, emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenzinkombinasyon tedavisinin daha üstün antiviral etkililik sağladığını göstermiştir. 144. hafta ikincilsonlanım noktası verileri de Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4: Emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenzin HIV-1 enfeksiyonlu, daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalara uygulandığı GS-01-934 çalışmasından alınan 48 ve144 haftalık etkililik verileri

35 / 45

	GS-01-934 48 hafta boyunca tedavi		GS-01-934 144 hafta boyunca tedavi
	Emtrisitabin+ tenofovir disoproksil +efavirenz	Lamivudin+ zidovudin+efavirenz	Emtrisitabin+ tenofovir disoproksil +efavirenz*	Lamivudin+ zidovudin+efavirenz
HIV-1 RNA < 400 kopya/ml(TLOVR)	%84 (206/244)	%73 (177/243)	%71 (161/227)	%58 (133/229)
pdeğeri	0,002**		0,004**
%fark (%95 GA)	%11 (%4 ila %19)		%13 (%4 ila %22)
HIV-1 RNA < 50 kopya/ml(TLOVR)	%80 (194/244)	%70 (171/243)	%64 (146/227)	%56 (130/231)
pdeğeri	0,021**		0,082**
% fark (%95 GA)	%9 (%2 ila %17)		%8 (%-1 ila %17)
CD4 hücre sayımındabaşlangıca göreortalama değişim	+190	+158	+312	+271
pdeğeri	a 0,002		a 0,089
Fark (%95 GA)	32 (9 ila 55)		41 (4 ila 79)

* Emtrisitabin, tenofovir disoproksil ve efavirenz alan hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar emtrisitabin/tenofovir disoproksil artı efavirenz verilmiştir.

** Cochran-Mantel-Haenszel Testine dayanan p-değeri başlangıç CD4 hücre sayımına göre gruplandırılmıştır.

TLOVR=Virolojik Cevabın Kaybına Kadar Geçen Süre a: Van Elteren Testi

Ayrı bir randomize klinik çalışmada (M02-418), daha önce antiretroviral tedavi almamış yüz doksan yetişkin günde bir veya iki kez lopinavir/ritonavir ile kombinasyon halinde verilen günde birkez tenofovir disoproksil ve emtrisitabin ile tedavi edilmiştir. 48. haftada, hastaların %70'i ve%64'ü, sırasıyla günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle 50 kopya/ml'den az HIV-1 RNA göstermiştir. CD4 hücre sayımında başlangıca göre ortalama değişiklikler, günde bir kezve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle sırasıyla +185 hücre/mmve +196 hücre/mmolmuştur.

HIV ve HBV ile ko-enfekte olan hastalardaki sınırlı klinik deneyim, tenofovir disoproksil veya emtrisitabin ile kombine antiretroviral tedavisinin, HIV enfeksiyonunu kontrol ettiğini ve HBVDNA'da (sırasıyla 3 logazalma ya da 4'den 5'e logazalma) bir azalmaya neden olduğunugöstermektedir (bkz.Bölüm 4.4).

36 / 45

Temas öncesi profilaksi:İPrEx çalışmasında (CO-US-104-0288) emtrisitabin/tenofivir disoproksil veya plasebo, erkeklerle cinsel ilişkiye giren ve HIV enfeksiyonu açısından yüksek risk altındaolduğu düşünülen 2499 HIV enfeksiyonu bulunmayan erkekte (veya trans kadında)değerlendirilmiştir. Gönüllüler 4237 kişi-yıl takip edilmiştir. Temel özellikleri Tablo 5'teözetlenmiştir.

Tablo 5: CO-US-104-0288 çalışmasındaki çalışma popülasyonu

(iPrEx)

Plasebo (n = 1248)

Emtrisitabin/ tenofivirdisoproksil(n = 1251)

Yaş (Yıl), Ortalama (SD)

27 (8,5)

27 (8,6)

Irk, N (%)

Siyah / Afrikalı Amerikalı

97 (8)

117 (9)

Beyaz

208 (17)

223 (18)

Melez/Diğer

878 (70)

849 (68)

Asyalı

65 (5)

62 (5)

Hispanik/Latin Irk, N (%)

906 (73)

900 (72)

Taramadaki Cinsel Risk Faktörleri

Son 12 haftadaki partner sayısı, Ortalama (SD)

18(43)

18 (35)

Son 12 haftadaki URAI, N (%)

753 (60)

732 (59)

HIV+ (ya da HIV durumu bilinmeyen) biriyle son 6 aydaki URAI, N (%)

1009 (81)

992 (79)

Son 6 ayda çıkar amaçlı (transaksiyonel) ilişkide bulunma, N (%)

510 (41)

517 (41)

Son 6 ayda HIV+ olduğu bilinen biriyle cinsel ilişki, N (%)

32 (3)

23 (2)

Sifiliz Seroreaktivitesi, N (%)

162/1239

(13)

164/1240

(13)

Serum Herpes Simplex Virüsü Tip 2 Enfeksiyon, N (%)

430/1243

(35)

458/1241

(37)

İdrarda Lökosit Esteraz Pozitif, N (%)

22 (2)

23 (2)

URAI = korunmasız anal alıcı ilişki

Genel olarak ve korunmasız alıcı anal ilişkiyi bildiren alt grupta HIV serokonversiyonu insidansı Tablo 6'da gösterilmektedir. Etkililik, bir vaka-kontrol çalışmasında plazma veya hücre içi ilaçseviyelerinin saptanmasıyla değerlendirildiği üzere tedaviye uyumla güçlü bir şekilde korelasyongöstermiştir (Tablo 7).

Tablo 6: CO-US-104-0288 çalışmasında etkililik (iPrEx)

Plasebo

Emtrisitab

in/

tenofivir

disoproksil

P değeri^{a b}

mITT Analizi

Serokonversiyon / N

83 /1217

48 / 1224

0,002

Rölatif risk azalması (%95 GA)^b

%42 (%18, %60)

Taramadan Önceki 12 Hafta İçinde URAI, mITT Analizi

Serokonversiyon / N

72 / 753

34 / 732

0,0349

37 / 45

Rölatif risk azalması (%95 GA)^b

%52 (%28, %68)

^a Logrank testine göre P değerleri. URAI için P değerleri, etkililiğin alt grup katmanları arasında farklılık gösterdiğine (URAI var, URAI yok) dair null hipotezine karşılık gelir.^b Yeni gelişen serokonversiyona dayalı olarak mITT için hesaplanan rölatif risk azalması, yanibaşlangıç sonrası ilk tedavi sonrası ziyarete (son çalışma ilacı dağıtımından yaklaşık 1 ay sonra)kadar görülen risk azalması.

Tablo 7: CO-US-104-0288 çalışmasında etkililik ve tedaviye uyum (iPrEx, eşleşen vaka kontrol analizi)

Kohort

İlaç

saptanan

lar

İlaç

saptanmayan

-lar

Rölatif risk azalması (2-yanlı %95 GA)^a

HIV-Pozitif denekler

4 (%8)

44 (%92)

%94 (%78, %99)

HIV-Negatif eşleşen kontrol denekleri

63 (%44)

81 (%56)

—

a Çift kör tedavi periyodundan 8 haftalık takip periyoduna kadarki yeni gelişen (başlangıç sonrası) serokonversiyon üzerinden hesaplanan rölatif risk azalması. Yalnızca emtrisitabin/ tenofivirdisoproksile randomize edilen gönüllülerden alınan numuneler, saptanabilir plazma veya hücre içitenofovir disoproksil-DP seviyeleri açısından değerlendirilmiştir.

Partners PrEP klinik çalışmasında (CO-US-104-0380), serodiskordant heteroseksüel çiftlerde Kenya veya Uganda'dan HIV bulaşmamış 4758 kişide emtrisitabin/ tenofivir disoproksil, 245 mg tenofovirdisoproksil veya plasebo değerlendirilmiştir. Gönüllüler 7830 kişi-yıl takip edilmiştir. Temelözellikleri Tablo 8'de özetlenmiştir.

Tablo 8: CO-US-104-0380 (Partners PrEP) çalışmasındaki çalışma popülasyonu

	Plasebo (n = 1584)	Tenofovir disoproksil245 mg(n = 1584)	Emtrisitabin /tenofivirdisoproksil(n = 1579)
Yaş (Yıl), Medyan (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Cinsiyet, N (%)
Erkek	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Kadın	621 (39)	598 (38)	566 (36)
Temel Çift Özellikleri, N (%) veya Medyan (Q1, Q3)
Çalışmadaki partneri ile evli	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
Çalışmadaki partneri ile yaşadığı yıl	7,1 (3,0, 14,0)	7,0 (3,0, 13,5)	7,1 (3,0, 14,0)
Diskordant durumu farkında olduğu yıl	0,4 (0,1, 2,0)	0,5 (0,1, 2,0)	0,4 (0,1, 2,0)

HIV serokonversiyonunun insidansı Tablo 9'da gösterilmektedir. Erkeklerde HIV-1

serokonversiyonunun oranı 0,24 / 100 kişi-yıl emtrisitabin/ tenofivir disoproksil maruziyeti ve kadınlarda HIV-1 serokonversiyon oranı 0,95 / 100 kişi-yıl emtrisitabin/ tenofivir disoproksilmaruziyetidir. Etkililik, plazma veya hücre içi ilaç seviyelerinin tespiti ile değerlendirildiği üzeretedaviye uyumlu güçlü bir şekilde ilişkilidir ve Tablo 10'da gösterildiği gibi aktif uyum danışmanlığıalan alt çalışma katılımcıları arasında daha yüksek bulunmuştur.

38 / 45

Tablo 9: CO-US-104-0380 (Partners PrEP) çalışmasında etkililik

	Plasebo	Tenofovir disoproksil 245mg	Emtrisitabin/ tenofivir disoproksil
Serokonversiyon / N^a	52 / 1578	17 /1579	13 /1576
100 kişi-yılı başına insidans (%95 GA)	1,99 (1,49, 2,62)	0,65 (0,38, 1,05)	0,50 (0,27, 0,85)
Rölatif risk azalması (%95 GA)	—	%67 (%44, %81)	%75 (%55, %87)
a Yeni gelişen (başlangıç sonrası) sero	konversiyona daya	ı olarak mITT kohortu için hesaplanan

rölatif risk azalması. Aktif çalışma grupları için karşılaştırmalar, plasebo ile yapılır.

Tablo 10: CO-US-104-0380 (Partners PrEP) çalışmasında etkililik ve tedaviye uyum

Çalışma ilacı ölçümü

Tenofovir tespit edilenlerin sayısı/Toplam numune sayısı (%)

HIV-1 Koruma Tahmini: TeneEdilmesi ve Edi

sı için Risk fovir Tespitmemesi

Vaka

Kohort

Rölatif risk azalması (%95GA)

p-değeri

FTC/tenofovir

disoproksil

grubu^a

3 / 12 (%25)

375 / 465 (%81)

%90 (%56, %98)

0.002

Tenofovir

disoproksil

grubu^a

6 / 17 (%35)

363 / 437 (%83)

%86 (%67, %95)

< 0.001

Uyum alt çalışması

Uyum al

grubu katılımcıları^b

Rölatif risk azalması (%95GA)

p-değeri

Plasebo

Tenofovir disoproksil 245 mg+ Emtrisitabin/tenofivir disoproksil

Serokonversiyon

/ N^b

14 / 404 (%3.5)

0 / 745 (%0)

%100 (%87, %100)

< 0.001

a 'Vaka' = HIV sero

konvertör; 'Kohort' = 245 mg tenofovir disoproksil ve emtrisitabin/ tenofivir

disoproksil gruplarının her birinden rastgele seçilmiş 100 gönüllü. Yalnızca 245 mg tenofovir disoproksil veya ve emtrisitabin/ tenofivir disoproksile randomize edilen deneklerden alınan Vakaveya Kohort numuneleri, saptanabilir plazma tenofovir seviyeleri için değerlendirilmiştir.b Alt çalışma katılımcılarına habersiz ev ziyaretleri ve hap sayımları ve çalışma ilacına uyumuartırmak için danışmanlık gibi aktif uyum izlemi uygulanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Emtrisitabin/ tenofivir disoproksilin 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Pediyatrikpopülasyonda HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi

HIV-1 enfeksiyonu olan pediyatrik popülasyonda emtrisitabin/ tenofivir disoproksil ile yapılmış

39 / 45

herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Emtrisitabin/ tenofivir disoproksilin klinik etkililiği ve güvenliliği, emtrisitabin ve tenofovir disoproksilin tek ajan olarak verildiği çalışmalardan elde edilmiştir.

Emtrisitabin ile yapılan çalışmalar

4 aylıktan büyük bebeklerde ve çocuklarda, emtrisitabin alan hastaların çoğu, 48 hafta boyunca plazma HIV-1 RNA'da tam baskılamaya ulaşmış veya bu baskılamayı sürdürmüştür (% 89'u < 400kopya / mL'ye ve % 77'si < 50 kopya / mL'ye ulaştı).

Tenofovir disoproksil ile yapılan çalışmalar

GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-1 enfeksiyonlu daha önce tedavi görmüş 12 ila <18 yaş arası 87 hasta, 48 hafta boyunca optimize edilmiş bir arka plan rejimi (OBR) ile kombinasyon halindetenofovir disoproksil (n = 45) veya plasebo (n = 42) almıştır. Çalışmanın sınırlamaları nedeniyle,tenofovir disoproksilin plaseboya göre yararı, 24. haftada plazma HIV-1 RNA seviyeleri bazındagösterilmemiştir.

Bununla birlikte, yetişkinlere ait verilerin ekstrapolasyonuna ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilere dayalı olarak ergen popülasyonu için bir fayda beklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil veya plasebo ile tedavi gören hastalarda, başlangıçta ortalama lomber omurga BMD Z skoru -1,004 ve -0,809 ve ortalama toplam vücut BMD Z skoru sırasıyla -0,t866 ve -0,.584olmuştur. 48. haftadaki (çift kör fazın sonu) ortalama değişiklikler ise lomber omurga BMD Zskorunda -0,215 ve -0,165 ve tenofovir disoproksil ve plasebo grupları için toplam vücut BMD Zskorunda sırasıyla -0,254 ve -0,179 olarak izlenmiştir. Tenofovir disoproksil grubunda ortalamaBMD kazanımı oranı plasebo grubuna kıyasla daha düşük olmuştur. 48. haftada tenofovirdisoproksil grubundaki altı adolesanda ve plasebo grubundaki bir adolesanda önemli lomber omurgaBMD kaybı izlenmiştir (>% 4 kayıp olarak tanımlanmıştır). Tenofovir disoproksil ile 96 haftalıktedavi alan 28 hasta arasında, BMD Z skorları lomber omurga için -0,341 ve tüm vücut için -0,458azalmıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında, stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil virolojik süpresyon sağlanmış 2 ila < 12 yaşlarında tedavi deneyimi olan 97 hasta 48 hafta boyunca stavudin veyazidovudin yerine tenofovir disoproksilin kullanıldığı gruba (n = 48) randomize edilmiş veya asılrejimlerini uygulamaya devam etmiştir (n = 49). 48. haftada tenofovir disoproksil tedavi grubundakihastaların % 83'ünde ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların % 92'sinde HIV-1RNA konsantrasyonları <400 kopya / mL olmuştur. 48. haftada <400 kopya / mL'yi koruyanhastaların oranındaki fark, esas olarak tenofovir disoproksil tedavi grubundaki tedaviyi bırakmaoranının daha yüksek olmasından etkilenmiştir. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftadatenofovir disoproksil tedavi grubundaki hastaların % 91'inde ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların % 94'ünde HIV-1 RNA konsantrasyonları <400 kopya / mL olmuştur.

Pediyatrik hastalarda BMD'de azalma bildirilmiştir. Tenofovir disoproksil ya da stavudin veya zidovudin ile tedavi gören hastalarda, başlangıçta ortalama lomber omurga BMD Z skoru -1,034 ve-0,498 ve ortalama toplam vücut BMD Z skoru sırasıyla -0,471 ve -0,386 olmuştur. 48. haftada(randomize fazın sonu) ortalama değişiklikler lomber omurga BMD Z-skorunda 0,032 ve 0,087 vetenofovir disoproksil ve stavudin veya zidovudin grupları için toplam vücut BMD Z-skorunda -0,184ve -0,027 olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazanımının ortalama oranı, tenofovirdisoproksil tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur.

Tenofovir disoproksil tedavi grubunda toplam vücut kemik kazanımı, stavudin veya zidovudin

40 / 45

tedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil ile tedavi edilen bir gönüllüde 48. haftada önemli (>% 4) lomber omurga BMD kaybı yaşanırken stavudin veya zidovudin ile tedaviedilen hiçbir gönüllüde böyle bir kayıp görülmemiştir. Doksan altı hafta boyunca tenofovirdisoproksil ile tedavi edilen 64 gönüllüde BMD Z-skorları, lomber omurga için -0,012 ve toplamvücut için -0,338 azalmıştır. BMD Z skorları boy ve kilo için ayarlanmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında, tenofovir disoproksile maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 8'i (% 9,0) renal yan etkiler nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Beş gönüllüde (% 5,6) klinik olarakproksimal renal tübülopati ile uyumlu laboratuvar bulguları saptanmış, bunlardan 4'ü tenofovirdisoproksil tedavisini bırakmıştır (medyan tenofovir disoproksil maruziyeti 331 hafta).

Pediyatrik popülasyonda temas öncesi profılaksi

Günlük doza uyumlu adolesanlarda temas öncesi profılaksi için emtrisitabin/ tenofivir disoproksilin etkililiği ve güvenliliğinin, aynı uyum düzeyindeki yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.Emtrisitabin/ tenofivir disoproksil adolesanlarda temas öncesi profilaksi için uzun sürelikullanımının potansiyel böbrek ve kemik üzerine etkileri bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Bir emtrisitabin/tenofovir disoproksil film kaplı tabletin, bir emtrisitabin 200 mg sert kapsül ve bir tenofovir disoproksil 245 mg film kaplı tablet ile biyoeşdeğerliği aç sağlıklı gönüllülere tek dozuygulamanın ardından belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülere oral emtrisitabin/tenofovir disoproksiluygulamasının ardından, tenofovir disoproksil ve emtrisitabin hızla emilir ve tenofovir disoproksil,tenofovire dönüştürülür. Serumda maksimum tenofovir ve emtrisitabin konsantrasyonları, açkarnına doz verildikten sonra 0,.5 ila 3 saat içinde gözlenir. Emtrisitabin/tenofovir disoproksilyiyecek ile birlikte alındığında, aç karnına uygulamaya kıyasla, yağ içeriği yüksek veya düşükyemekle uygulandığında, maksimum tenofovir konsantrasyonlarına erişim ve tenofovir EAA veCmaks değerlerinde sırasıyla yaklaşık %35 ve %15'lik artış yaklaşık bir saatin dörtte üçü kadar birgecikmeyle sonuçlanmıştır. Tenofovirin absorpsiyonunu optimize etmek için emtrisitabin/tenofovirdisoproksil'in yemekle birlikte alınması önerilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından, tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 0,8 L/kg ve 1,4 L/kg'dir. Tenofovir disoproksil veya emtrisitabinin oraluygulamasından sonra, tenofovir ve emtrisitabin vücutta yaygın olarak dağılır. Emtrisitabinininvitroolarak plazma proteinlerine bağlanması %4'ün altındadır ve 0,02 ila 200 mikrogram/mlaralığındaki konsantrasyonda bağımsızdır. 0,01 ila 25 mikrogram/ml tenofovir konsantrasyonuaralığında tenofovirin, plazma veya serum proteininein vitroprotein bağlanması sırasıyla %0,7 ve%7,2'den daha azdır.

Biyotransformasyon:

Emtrisitabin metabolizmasısınırlıdır.Emtrisitabininbiyotransformasyonu,3'-sülfoksit

diastereomerler (dozun yaklaşık %9'u) ve 2'-O-glukuronoit oluşturmak üzere glukuronik asitle konjugasyonunu (dozun yaklaşık %4'ü) içerir.İn vitroçalışmalarda, tenofovir disoproksilin vetenofovirin CYP450 enzimlerinin substratları olmadığı belirlenmiştir. Emtrisitabin ve tenofovir,

41 / 45

ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450 izoformlarının herhangi birisinin aracılık ettiğiin vitroilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir. Ayrıca, emtrisitabin glukuronidasyondansorumlu enzim olan üridin^'-difosfoglukuronil transferazı inhibe etmemiştir.

Eliminasyon:

Emtrisitabin esas olarak böbrekler yoluyla, idrarda (yaklaşık %86) ve feçeste (yaklaşık %14) atılır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolit olarak bulunur. Emtrisitabininsistemik klerensi, ortalama 307 ml/ dk'dır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir primer olarak böbreklerden filtrasyon ve aktif tübüler taşınma sistemi ile atılır ; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir.

Tenofovirin görünen klerensi ortalama yaklaşık 307 ml/dk'dır. Renal klerensin ise yaklaşık 210 ml/ dk olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübülersekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oraluygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum :

Mevcut bilgi yoktur.Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon :

65 yaşın üstündeki yaşlılarda emtrisitabin veya tenofovir (tenofovir disoproksil olarak uygulanır) ile farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet:

Tenofovir ve emtrisitabin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdir.

Etnik yapı:

Emtrisitabinin farmakokinetiğinde, ırka bağlı klinik olarak önemli herhangi bir farklılık belirlenmemiştir. Farklı etnik gruplarda tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak uygulanır)farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Emtrisitabin/tenofovir disoproksil ile çocuklarda ve adolesanlarda (18 yaş altı) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği, vücut ağırlığı > 35 kg olanHIV-1 ile enfekte 8 adolesan hastada (12 ila <18 yaş) ve 2 ila <12 yaş arası 23 HIV-1 ile enfekteçocukta değerlendirilmiştir. Günlük oral dozda 245 mg tenofovir disoproksil veya maksimum 245mg'a kadar 6,5 mg/kg vücut ağırlığı tenofovir disoproksil alan bu pediyatrik hastalarda elde edilentenofovir maruziyeti, günde bir kez 245 mg tenofovir disoproksil alan yetişkinlerde elde edilenmaruziyetlere benzer olmuştur. Tenofovir disoproksil ile 2 yaşın altındaki çocuklardafarmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Genel olarak, emtrisitabinin bebeklerde, çocuklarda veadolesanlarda (4 aylıktan 18 yaşına kadar) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlere benzerdir.

Emtrisitabin ve tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak verilir) farmakokinetiklerinin, HIV-1 ile enfekte adolesanlarda ve yetişkinlerde emtrisitabin ve tenofovirin benzer maruziyetlerine ve HIV-1ile enfekte olan ve olmayan yetişkinlerde emtrisitabin ve tenofovirin benzer maruziyetlerine

42 / 45

dayanarak HIV-1 enfeksiyonu olan ve olmayan adolesanlarda benzer olması beklenmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda ayrı preparatların birlikte uygulanmasının veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil olarak uygulamanın ardından emtrisitabin ve tenofovir için sınırlıfarmakokinetik veri mevcuttur. Tenofovirin ve emtrisitabinin farmakokinetik parametreleri temelolarak, değişen derecelerde renal bozukluğu olan HIV ile enfekte olmayan hastalara tek dozemtrisitabin 200 mg veya tenofovir disoproksil 245 mg uygulamasının ardından belirlenmiştir.Renal bozukluğun derecesi başlangıçtaki kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanmıştır (CrCl>80ml/dk olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl=50-79 ml/dk olduğunda hafif böbrek yetmezliği;CrCl=30-49 ml/dk olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl=10-29 ml/dk olduğundaciddi böbrek yetmezliği olarak değerlendirilmiştir).

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) emtrisitabin ilaç maruziyeti 12 (%25) mikrogramsa/ml'den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 20(%6) mikrogramsa/ml, 25 (%23) mikrogramsa/ml ve 34 (%6) mikrogramsa/ml'ye yükselmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) tenofovir ilaç maruziyeti 2.185 (%12) ngsa/ml'den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3.064(%30) ngsa/ml, 6.009 (%42) ngsa/ml ve 15.985 (%45) ngsa/ml'ye yükselmiştir.

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda emtrisitabin/tenofovir disoproksil için artan doz aralığının, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile kıyaslandığında,daha yüksek pik plazma konsantrasyonlarına ve daha düşük C_min seviyelerine yol açmasıbeklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, diyaliz arasında ilaç maruziyetleri emtrisitabinin 72 saat sonra 53 (%19) mikrogram.sa/ml'ye ve tenofovirin 48 saatsonrasında 42.857 (%29) ng.sa/ml'ye yükselmesine neden olmuştur.

Böbrek bozukluğu olan HIV ile enfekte hastalarda emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksilin güvenliliği, antiviral aktivitesini ve farmakokinetiğini değerlendirmek için küçük birklinik çalışma yapılmıştır. Başlangıçtaki kreatinin klerensi 50 ila 60 ml/dk olan ve günde birkez doz alan hastalardan oluşan bir alt grubun tenofovir maruziyetinde 2-4 kat artış ve böbrekfonksiyonunda kötüleşme görülmüştür.

Renal yetmezliği olan pediyatrik hastalarda emtrisitabin ve tenofovirin (tenofovir disoproksil olarak verilir) farmakokinetiği çalışılmamıştır. Doz tavsiyesinde bulunmak için hiçbir veri mevcut değildir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:SİDATRİA'nın farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan non-HBV enfekte hastalarda incelenmemiştir. Genel olarak, HBV ile enfekte hastalarda emtrisitabininfarmakokinetiği, sağlıklı hastalardaki ve HIV'le enfekte hastalardakilerle benzerdir.

Tenofovir disoproksil 245 mg tek dozunun, Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan karaciğer bozukluğunun değişen derecelerindeki non-HIV enfekte hastalarauygulanmasından sonra belirlenmiştir. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek

43 / 45

olmadığını ortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks _veEAA₀__(X) değerleri sırasıyla 223 (%34,8) ng/ml ve 2.050 (%50,8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, ortaşiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46,0) ng/ml ve 2.310 (%43,5) ng.saat/mlve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 305 (%24,8) ng/ml ve 2.740 (%44,0)ng.saat/ml'dir.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emtrisitabin:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verilen insanlar içinözel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tenofovir disoproksil:

Tenofovir disoproksil fumarat üzerine klinik dışı güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinik maruziyet düzeylerine eşit veya daha yüksek ve klinikkullanımla ilgili olabilecek maruziyet düzeylerinde sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılantekrarlı doz çalışmalarında böbrek ve kemik toksisitesi ve serum fosfat konsantrasyonunda birazalma görülmüştür. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineralyoğunluğunda (BMD) azalma (sıçanlar ve köpekler) ile koyulmuştur. Genç yetişkin sıçanlar veköpeklerde kemik toksisitesi pediyatrik veya yetişkin hastalardaki maruziyetin >5 katımaruziyetlerde meydana gelmiştir; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda subkütandozlamanın ardından çok yüksek maruziyetlerde (hastalardaki maruziyetin >40 katı) meydanagelmiştir. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgular, BMD'de potansiyel sekonder azalma ilebirlikte fosfatın bağırsak absorpsiyonunda maddeyle ilişkili bir azalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmalarıin vitrofare lenfoma miktar tayininde pozitif sonuçlar, Ames testinde kullanılan suşlardan birinde belirsiz sonuçlar ve primer sıçan hepatositlerinde UDS testinde zayıfpozitif sonuçlar ortaya koymuştur. Ancak,in vivofare kemik iliği mikronükleus miktar tayinindenegatif bulunmuştur.

Sıçanlar ve farelerde oral karsinojenisite çalışmalarında sadece farelerde uygulanan aşırı yüksek dozda düşük insidansta duodenum tümörleri bulunmuştur. Bu tümörlerin insanlarla ilgili olmasıolası değildir.

Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, perinatal-postnatal toksisiteçalışmalarında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil yavruların viabilite indeksini ve vücutağırlığını azaltmıştır.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksilin kombinasyonu:

Bu iki bileşenin kombinasyonuyla yapılan bir aylık genotoksisite ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, bileşenlerle ayrı ayrı yapılan çalışmalara kıyasla toksikolojik etkilerde kötüleşmebulunmamıştır.6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek:

44 / 45

Mikrokristalize Selüloz (Vivapur Tip 101)

Kroskarmelloz Sodyum Koloidal Susuz Silika (Aerosil 200)

Talk

Magnezyum StearatFilm kaplama bileşenleri:

Opadry II Mavi 85F30675 (%40.00 Polivinil Alkol-Kısmi Hidrolize, %20.00 Titanyum Dioksit, %20.20 Polietilen Glikol/Makrogol, %14.80 Talk, %5 FD&C Mavi #2 /Indigo Karmen AlüminyumLake'den oluşan hazır bir karışımdır.)6.2 Geçimsizlikler

Yok.6.3 Raf ömrü

24 ay6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında oda sıcaklığında saklayın. Nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklayın. Şişeyi sıkıca kapalı tutun.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı bir kapağı ve silika jel nem çekicisi bulunan ve 30 film kaplı tablet içeren HDPE şişe.6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Esentepe Mah.Büyükdere Cad.

Sidatria 200 Mg/245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Yardımcı maddeler

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarHIV-1 tedavisi

Temas öncesi profılaksi (PrEP):

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde ve en az 35 kg ağırlığındaki 12 yaş ve üzeri adolesanlarda HIV tedavisi:

Yetişkinlerde ve en az 35 kg ağırlığındaki 12 yaş ve üzeri adolesanlarda HlV'in önlenmesi:

Uygulama şekli:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan yetişkinler:

HIV-1 enfeksiyonu tedavisi

Temas öncesi profilaksi

Böbrek yetmezliği olan çocuklar:

Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHIV bulaşı:

HIV-1 mutasyonu barındıran hastalar:

Genel HIV-1 enfeksiyonu önleme stratejisi

Tespit edilmemiş HIV-1 enfeksiyonu ile direnç riski:

Uyumun önemi:

H epatit B veya C virüsü enfeksiyonu olan hastalar:

Ledipasvir ve sofosbuvir veya sofosbuvir vevelpatasvir ile kullanım

Karaciğer hastalığı:

Yetişkinlerde böbrek ve kemik üzerine etkileri

Renal etkiler

Renal takip

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanım.

HIV-1 ile enfekte hastalarda renal yönetim

Temas öncesi profilakside renal yönetim

Kemik üzerindeki etkiler

HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi

Temas öncesi profilaksi

Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemik üzerine etkileri

Renal etkiler

Renal izlem

Renal yönetim

Eş zamanlı uygulama ve renal toksisite riski

Renal bozukluk

Kemik üzerine etkileri

Kilo ve metabolik parametreler

Gebelikte maruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

İmmün Reaktivasyon Sendromu

Pneumocystisjiroveci

Fırsatçı enfeksiyonlar

Osteonekroz:

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulama

Ledipasvir ve sofosbuvir, sofosbuvir ve velpatasvir veya sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir ile birlikte kullanım

Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması

Üçlü nükleozid tedavisi:

Yaşlılar

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

SİDATRİA emtrisitabin ve tenofovir disoproksil içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim SİDATRİA kullanımıyla da meydana gelebilir.

Tenofovir disoproksil ve emtrisitabin, tek başına uygulanan her tıbbi ürün dozuna karşılık birlikte uygulandığında tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum farmakokinetiği etkilenmemiştir.

İn vitrove klinik farmakokinetik etkileşim çalışmaları, tenofovir disoproksil ve emtrisitabinin diğer tıbbi ürünlerle, CYP450 aracılı etkileşim olasılığının düşük olduğunu göstermiştir.

Eşzamanlı kullanımın önerilmediği durumlar:

SİDATRİA emtrisitabin, tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid veya lamivudin gibi diğer sitidin analoglarını içeren tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

SİDATRİA, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin:SİDATRİA'nın didanozin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 2).

Diğer etkileşimler

SİDATRİA veya tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 2'de sıralanmıştır (artış “|” ile, düşüş “j” ile, değişim olmamasıile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde

bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir). Varsa, %90 güven aralıkları parantez içinde gösterilmiştir.

10 / 45

Tablo 2: SİDATRİA'nın tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)

ANTİ-ENFEK TİFLER

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileriEAA, Cmaks, Cmindeğerlerindekiortalama değişimyüzdesi, varsa %90güven aralıkları ilebirlikte(mekanizma)

SİDATRİA ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler (emtrisitabin 200mg, tenofovir disoproksil 245 mg)