Fosemitant 150 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FOSEMİTANT 150 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon, 150 mg fosaprepitanta eşdeğer (=130,5 mg aprepitant) 245,32 mg fosaprepitant dimeglumin içerir.

Çözünme ve seyreltme işlemleri sonrası 1 mL çözelti 1 mg fosaprepitant (1 mg/mL) içerir. Yardımcı maddeler:

Disodyum edetat 18,80 mg

Sodyum hidroksit k.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Beyaz ya da hemen hemen beyaz renkli liyofilize kek.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinlerde ve 6 aylık ve daha büyük pediatrik hastalarda yüksek ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde endikedir.

FOSEMİTANT kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak verilir. (Bkz. Bölüm 4.2)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde

Önerilen doz, 1. günde kemoterapiden yaklaşık 30 dakika öncesinde, infüzyonla 150 mg'ı en az 20-30 dakikalık süre içinde uygulamaktır (Bkz. Bölüm 6.6).

FOSEMİTANT, aşağıdaki tablolarda belirtildiği gibi bir kortikosteroid ve5-HT3antagonisti ile birlikte uygulanmalıdır.

1/25

Emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili mide bulantısı ve kusmayı önlemek için aşağıdaki rejimler önerilir.

Yüksek Emetojenik Kemoterapi Rejimi

1. Gün 2. Gün 3. Gün 4. Gün FOSEMİTANT 150 mg intravenöz olarak Uygulanmaz Uygulanmaz Uygulanmaz Deksametazon 12 mg oral olarak 8 mg oral olarak Günde 2 kez 8 mg oralolarak Günde 2 kez 8 mg oral olarak 5-HT3 antagonistleri 5-HT3 antagonistlerinin standart dozu.Uygun doz bilgileriiçin seçilen5-HT3antagonistinin ürünbilgilerine bakınız. Uygulanmaz Uygulanmaz Uygulanmaz Deksametazon, 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 d akika önce ve 2. Günden 4. Güne kadar

sabah uygulanmalıdır. Deksametazon, 3. ve 4. günlerde akşam da uygulanmalıdır. Deksametazon dozu aktif maddenin etkileşimlerini açıklar.

Orta Derecede Emetojenik Kemoterapi Rejimi

1. Gün FOSEMİTANT İntravenöz olarak 150 mg Deksametazon Oral olarak 12 mg 5-HT3 antagonistleri 5-HT3 antagonistlerinin standart dozu. Uygun doz bilgileri için seçilen 5 -HT 3 antagonistinin ürünbilgilerine bakınız.

Deksametazon, 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır. Deksametazon dozu aktif maddenin etkileşimlerini açıklar.

Pediatrik Popülasyonda

6 aylık ve daha büyük ve 6 kg'dan daha az olmayan pediatrik hastalar:

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) veya orta derecede emetojenik kemoterapinin (MEC) tek veya çok günlük rejimlerinin uygulanması ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesiiçin kortikosteroid içeren veya içermeyen bir5-HT3antagonisti ile birlikte uygulanması önerilenfosaprepitant dimegluminin doz rejimi Tablo 1'de gösterilmiştir. Tek günlük kemoterapi rejimleri,HEC veya MEC'nin sadece bir tek gün için uygulandığı rejimleri içerir. Çok günlük kemoterapi

2/25

rejimleri, HEC veya MEC'nin 2 veya daha fazla gün boyunca uygulandığı kemoterapi rejimlerini içerir.

Tek günlük kemoterapi rejimlerinde kullanılabilecek alternatif doz rejimi Tablo 2'de gösterilmiştir.Tek veya Çok Günlük Kemoterapi Rejimleri için Dozlama

Tek veya çok günlük HEC veya MEC rejimleri alan pediatrik hastalar için, FOSEMİTANT 1, 2 ve 3. günlerde santral venöz kateter yoluyla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Tablo 1. HEC veya MEC'nin tek veya çok günlük rejimlerine bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için önerilen dozlama

Popülasyon 1. Gün 2. Gün 3. Gün FOSEMİTANT * 12 yaş veya daha büyük pediatrikhastalar 115 mg intravenözolarak 80 mg intravenözolarak 80 mg intravenözolarak 6 aylık - 12 yaş arasında ve 6kg'dan azolmayan pediatrik hastalar 3 mg/kg intravenözolarak Maksimum doz 115 mg 2 mg/kg intravenözolarak Maksimum doz 80 mg 2 mg/kg intravenözolarak Maksimum doz 80 mg Deksametazon** Bütün pediatrik hastalar Deksametazon gibi bir kortikosteroid birlikte uygulandığında, 1 ile 4. günler arasında önerilenkortikosteroid dozunun %50'sini uygulayınız. 5-HT3 antagonistleri Bütün pediatrik hastalar Önerilen doz için seçilmiş5-HT3antagonist reçete bilgilerine bakınız

*12 yaş ve üstü pediatrik hastalar için, 30 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak FOSEMİTANT uygulayın ve kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonu tamamlayın. 12yaşından küçük pediatrik hastalar için, kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonutamamlayarak, FOSEMİTANT'ı 60 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak uygulayın.**Deksametazon, 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır.

Tek Günlük Kemoterapi Rejimleri için Alternatif Dozlama

Tek günlük HEC veya MEC alan pediatrik hastalar için FOSEMİTANT, 1. Günde bir santral venöz kateter yoluyla intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir.

3/25

Tablo 2. HEC veya MEC'nin tek günlük rejimleriyle ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi için alternatif dozlama

Popülasyon 1. Gün 12 yaş ve üzeri pediatrik hastalar 150 mg intravenöz olarak FOSEMİTANT * 2 ile 12 yaş arasındaki pediatrikhastalar 4 mg/kg intravenöz olarak Maksimum doz 150 mg 6 aylık ile 2 yaş arasındaki ve 6kg'dan az olmayanpediatrik hastalar 5 mg/kg intravenöz larak Maksimum doz 150 mg Deksametazon** Bütün pediatrik hastalar Deksametazon gibi bir kortikosteroid birlikte uygulandığında, 1. ile 2. günlerde önerilenkortikosteroid dozunun %50'sini uygulayın. 5-HT3 antagonistleri Bütün pediatrik hastalar Önerilen doz için seçilmiş5-HT3antagonist reçete bilgilerine bakınız.

*12 yaş ve üstü pediatrik hastalar için, 30 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak FOSEMİTANT uygulayın ve kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonu tamamlayın. 12yaşından küçük pediatrik hastalar için, kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonutamamlayarak, FOSEMİTANT'ı 60 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak uygulayın.**Deksametazon, 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır.

6 aylıktan küçük bebeklerde fosaprepitant dimegluminin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Genel

Diğer kortikosteroidler ve 5-HT3 antagonistleri ile kombinasyon halinde etkinlik verileri sınırlıdır. Kortikosteroidlerle birlikte uygulama hakkında ek bilgi için Bölüm 4.5'e bakınız. Birlikteuygulanan 5-HT3 antagonisti tıbbi ürünleri için Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.Uygulama şekli

FOSEMİTANT yalnızca intravenöz olarak uygulanmalı ve intramüsküler veya subkütan yolla verilmemelidir. Yetişkinlerde intravenöz uygulama, tercihen 20-30 dakikalık bir sürede intravenözinfüzyon yoluyla gerçekleştirilir. 6 aylık ve daha büyük yaştaki pediatrik hastalarda intravenözuygulama, santral venöz kateter yoluyla önerilmektedir ve 12 yaş ve üzeri hastalarda 30 dakikadan

4/25

daha uzun bir sürede ya da 12 yaşından küçük pediatrik hastalarda ise 60 dakikanın üzerinde bir sürede uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6). FOSEMİTANT, bolus enjeksiyon veya seyreltilmemişsolüsyon olarak kullanılmaz.

Uygulamadan önce ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastaları için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri vardır ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaveri yoktur. Bu hastalarda FOSEMİTANT dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).Cinsiyet:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya polisorbat 80 veya Bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık.

Pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birlikte uygulanması (Bkz. Bölüm 4.5).4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Orta derece ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri vardır ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri yoktur. Bu hastalarda, FOSEMİTANT dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm5.2).

CYP3A4 etkileşimleri

FOSEMİTANT, primer olarak CYP3A4 ile metabolize olan ve siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergot alkaloid türevleri, fentanil ve kinidin gibi terapötik aralığı dar olanaktif maddeleri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Ayrıca, irinotekan ileeşzamanlı kullanımında, toksisitenin artmasına neden olabileceğinden, özellikle dikkatliolunmalıdır.

5/25

Varfarin (CYP2C9 substratı) ile birlikte uygulama

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda, fosaprepitant kullanımından sonra 14 gün boyunca Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Hormonal kontraseptifler ile birlikte uygulama

Fosaprepitant, uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliğini, azaltabilir. Fosaprepitant tedavisi sırasında ve fosaprepitantkullanımını takiben 2 ay süreyle kontrasepsiyon için hormonal olmayan alternatif destekleyiciyöntemler kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Fosaprepitantın infüzyonu sırasında veya sonrasında, kızarıklık, eritem, dispne ve anafilaksi/ anafilaktik şok dahil ani aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkmıştır. Bu aşırı duyarlılıkreaksiyonları genellikle infüzyonun kesilmesi ve uygun tedavinin uygulanması ile giderilmektedir.Aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşan hastalarda infüzyonun yeniden başlatılması önerilmez.

Uygulama ve infüzyon bölgesi reaksiyonları

Fosaprepitant kullanımı ile infüzyon bölgesi reaksiyonları (İBR) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tromboflebit ve vaskülit de dahil olmak üzere ciddi İBR'lerin çoğunluğu, özellikleekstravazasyonla ilişkili olduğunda, eşzamanlı vezikan kemoterapi (örn. antrasiklin bazlı)uygulaması ile bildirilmiştir. Eşzamanlı olarak vezikan kemoterapi alan bazı hastalarda nekroz dabildirilmiştir. Eşzamanlı vezikan kemoterapi olmadan, yüksek dozlarda uygulandığında hafifenjeksiyon bölgesi trombozu gözlenmiştir.

FOSEMİTANT bolus enjeksiyonu ile uygulanmamalıdır, her zaman seyreltilerek ve yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). FOSEMİTANT intramüskülerveya subkütan yoldan uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Lokal tahriş işaretleri veya belirtileriortaya çıkarsa, enj eksiyon veya infüzyon sonlandırılmalı ve başka damarda yeniden başlatılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz olarak uygulandığında, fosaprepitant hızla aprepitanta dönüşür.

Tek doz olarak verilen 150 mg fosaprepitant zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Oral aprepitant ile digoksin arasındaki etkileşim eksikliği ile gösterildiği gibi fosaprepitantın P-glikoprotein taşıyıcısıile etkileşime girmemektedir. Fosaprepitantın CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonun oralaprepitantın verilmesinden daha az veya daha fazla indüklenmesine neden olmayacağıöngörülmektedir. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veriler eksiktir.

6/25

İntravenöz fosaprepitant uygulamasını takiben diğer tıbbi ürünlerle olan etkileşimler, muhtemelen oral aprepitant ile etkileşen aktif maddelerle ortaya çıkabilir. Çok günlük fosaprepitant rejimleri ileetkileşim potansiyelinin, oral aprepitant rejimlerinden daha fazla olmadığı tahmin edilmektedir. Bunedenle, pediatrik hastalarda diğer tıbbi ürünlerle birlikte FOSEMİTANT kullanımı önerileri,fosaprepitant ve aprepitant çalışmalarından elde edilen erişkin verilerine dayanmaktadır.Aşağıdaki bilgiler, oral aprepitant ile yapılan araştırmalardan ve deksametazon, midazolam veyadiltiazem ile birlikte uygulanan intravenöz fosaprepitant ile yapılan çalışmalardan elde edilmiştir.

Diğer aktif maddelerin farmakokinetiği üzerine fosaprepitantın etkisi CYP3A4 inhibisyonu

CYP3A4'ün zayıf bir inhibitörü olan fosaprepitantın 150 mg'lık tek dozu, CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen, birlikte uygulanan diğer aktif maddelerin plazmakonsantrasyonlarında geçici bir artışa neden olabilir. CYP3A4 substratlarının toplam maruziyeti,tek bir 150 mg fosaprepitant dozu ile birlikte uygulandıktan sonra 1. ve 2. günlerde 2 katına kadarçıkabilir. Fosaprepitant aynı anda pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birliktekullanılmamalıdır. CYP3A4'ün fosaprepitant tarafından inhibisyonu, bu aktif maddelerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesine neden olacağından; potansiyel olarak ciddi ya da hayati risktaşıyan reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.3). Öncelikle CYP3A4 ile metabolize olan vesiklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil vekinidin gibi terapötik aralığı dar olan aktif maddeler ile birlikte fosaprepitant uygulanması sırasındadikkat edilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kortikosteroidler

Deksametazon: Oral deksametazon dozu fosaprepitant ile birlikte verldiğinde yaklaşık%50 oranında azaltılmalıdır. Birinci günde tek bir intravenöz doz olarak uygulanan 150 mgfosaprepitant, bir CYP3A4 substratı olan deksametazonun (1, 2 ve 3. günde 8 mg tek doz oralolarak) birlikte uygulanmasıyla, EAAo-24saat'i 1. günde %100, 2. günde %86 ve 3. günde %18oranında artırmıştır.

Kemoterapötik ilaçlar

Fosaprepitant 150 mg'ın kemoterapötik ilaçlarla etkileşim çalışmaları yapılmamıştır; ancak, oral aprepitant ve dosetaksel ve vinorelbin ile yapılan çalışmalara dayanarak, intravenöz uygulanandosetaksel ve vinorelbin fosaprepitant 150 mg ile klinik açıdan alakalı bir etkileşimi olmamasıbeklenmemektedir. CYP3A4 tarafından esas olarak veya kısmen metabolize edilen oralkemoterapötik tıbbi ürünlerle (örn., etoposid, vinorelbin) etkileşim gözardı edilemez. Primer veyakısmen CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri alan hastalar için dikkatli olunması veilave izleme yapılması uygun olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). İfosfamitin potansiyel bir adversreaksiyonu olan nörotoksisitenin pazarlama sonrası olayları, aprepitant ve ifosfamitin beraberuygulanmasından sonra rapor edilmeye başlanmıştır.

İmmünosupresanlar

7/25

Tek bir 150 mg fosaprepitant dozunu takiben, 2 günlük geçici orta dereceli bir artışın ardından, CYP3A4 (örn., siklosporin, takrolimus, everolimus ve sirolimus) tarafından metabolize edilenimmünosüpresanların maruziyetinde küçük bir azalma beklenmektedir. Artmış maruziyetinsüresinin kısalığı göz önüne alındığında, FOSEMİTANT'ın uygulamasının yapıldığı gün vesonrasında Terapötik Doz İzlemeye dayalı immünosüpresan dozunda bir azaltmaönerilmemektedir.

Midazolam

1. gün ve 4. günde 2 mg tek doz oral olarak uygulanan midazolam ile 1. günde tek bir intravenöz doz halinde uygulanan 150 mg fosaprepitant; 1. günde midazolamın EAAo-® değerini %77 oranındaartırmıştır ve 4. günde hiç etki göstermemiştir. Zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olan fosaprepitant 150mg, 1. günde tek doz olarak uygulandığında, 4. Günde gözlemlenen CYP3A4 inhibisyonu veyaindüksiyonu olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlarındaki artışın potansiyel etkileri, FOSEMİTANT'ın bu tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulanması sırasında göz önünde bulundurulmalıdır.

Diltiazem

Fosaprepitant 150 mg ve diltiazem ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır; bununla birlikte, diltiazem ile birlikte FOSEMİTANT 150 mg kullanıldığında, 100 mg fosaprepitant ile yapılanaşağıdaki çalışma dikkate alınmalıdır. Hafif ve orta şiddette hipertansiyon hastalarında günde 3 kezdiltiazem 120 mg ile 15 dakika boyunca 100 mg fosaprepitant verilmesi ile diltiazem'in EAA'ını1,4 kat arttırmış ve kan basıncında klinik olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlanmış olup, kalphızında veya PR aralığında klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

İndüksiyon

Fosaprepitant 150 mg tek doz, midazolam etkileşim çalışmasında 1. ve 4. günlerde CYP3A4'ü indüklememiştir. Fosaprepitantın, ilk aprepitant dozundan 6-8 gün sonra maksimum etki ile geçicibir indüksiyonun gözlemlendiği 3 günlük oral aprepitant rejiminin uygulanmasından daha az veyadaha fazla CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyon indüksiyonuna neden olmayacağıöngörülmektedir. 3 günlük oral aprepitant rejimi, CYP2C9 substratlarının EAA'sında %30-35'likbir azalma ve etinil estradiol konsantrasyonlarında %64'e kadar bir azalma olmasını sağladı.CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veriler eksiktir. Varfarin, asenokumarol,tolbutamid, fenitoin veya CYP2C9 tarafından metabolize edildiği bilinen diğer aktif maddelerFOSEMİTANT ile uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Varfarin

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda, kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme amaçlı FOSEMİTANT kullanımı sırasında ve tedavi sonrasında 14 gün boyunca protrombinzamanı (INR) yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

8/25

Hormonal kontraseptifler

Fosaprepitantın uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. Fosaprepitant tedavisi sırasında ve fosaprepitantın son dozunutakiben 2 ay süreyle alternatif hormon içermeyen destekleyici kontrasepsiyon yöntemlerikullanılmalıdır.

5-HT3antagonistleri

Fosaprepitant 150 mg ve5-HT3antagonistleri ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır, ancak klinik etkileşim çalışmalarında oral aprepitant rejiminin ondansetron, granisetron veyahidrodolasetronun (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemlietkisi olmamıştır. Bu nedenle, FOSEMİTANT 150 mg ve5-HT3antagonistlerinin birliktekullanımı ile etkileşime dair bir kanıt bulunmamaktadır.

150 mg fosaprepitantın uygulanması sonucu aprepitantın farmakokinetiği üzerine diğer tıbbi ürünlerin etkisi

Kombinasyonda aprepitantın plazma konsantrasyonlarının birkaç kat artması beklendiği için, fosaprepitantın, CYP3A4 aktivitesini inhibe eden aktif maddelerle (örn., Ketokonazol, itrakonazol,vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibitörleri) beraberuygulanmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Ketokonazol oral aprepitantın terminalyarı ömrünü yaklaşık 3 kat arttırmıştır.

Fosaprepitantın CYP3A4 aktivitesini kuvvetli olarak indükleyen aktif maddelerle (örn., Rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Çünkübu kombinasyonlar aprepitantın plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açar ve Fosaprepitanınetkinliğinde azalmaya neden olabilir. Fosaprepitantın St. John's Wort (Hypericum perforatum)içeren bitkisel müstahzarlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir. Rifampisin oral aprepitantınortalama terminal yarı ömrünü, %68 azaltmıştır.

Diltiazem

Fosaprepitant 150 mg ve diltiazem ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır; ancak FOSEMİTANT 150 mg'ı diltiazem ile birlikte kullanırken, 100 mg fosaprepitant ile yapılanaşağıdaki çalışma dikkate alınmalıdır. 100 mg fosaprepitantın 15 dakikada diltiazem ile 120 mg 3kez infüzyonu, aprepitant EAA'nın 1,5 kat artmasına neden olmuştur. Bu etki klinik olarak önemlisayılmamıştır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Ek bilgi bulunmamaktadır.Pediatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

9/254.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: BÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hormonal kontraseptiflerin etkinliği, fosaprepitantın verilmesinden sonra ve 28 gün boyunca azalabilir.Fosaprepitant tedavisi srasında ve son fosaprepitant dozunu takiben 2 ay süreyle kontraseptif içinalternatif, hormon içermeyen alternatif yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).Gebelik dönemi

Fosaprepitant ve aprepitant için gebelikte maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ya da doğumsonrası gelişim açısından doğrudan ya da dolaylı olarak zararlı etkiler göstermemektedir (Bkz.Bölüm 5.3).

FOSEMİTANT çok gerekli olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara uygulanırken tedbirli olunmalıdır.Laktasyon dönemi

Aprepitant, fosaprepitantın intravenöz uygulanmasından sonra ve aynı zamanda aprepitantın oral uygulamasından sonra sıçanların sütüne geçmiştir. Aprepitantın insan sütüne geçip geçmediğibilinmemektedir.

FOSEMİTANT ile tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir.Üreme yeteneği/Fertilite

Fosaprepitant ve aprepitant'ın doğurganlık üzerindeki potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir, çünkü insanlarda gözlenen terapötik maruziyetin üzerindeki maruziyet düzeylerinehayvan çalışmalarında ulaşılmamıştır. Bu doğurganlık çalışmaları çiftleşme performansı,doğurganlık, embriyonik / fetal gelişim veya sperm sayımı ve motilite açısından doğrudan veyadolaylı zararlı etkiler göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Fosaprepitant ve aprepitantın üremetoksisiteleri potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir çünkü insanlardaki terapötikmaruziyetin üzerindeki maruz kalma seviyeleri hayvan çalışmalarında elde edilememiştir.Nörokinin düzenlenmesindeki değişikliklerin üreme üzerine potansiyel etkileri bilinmemektedir.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FOSEMİTANT, makine sürme ve kullanma becerisinde hafif bir etki oluşturabilir. Baş dönmesi ve yorgunluk, FOSEMİTANT uygulamasının ardından ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8).4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

10/25

Klinik araştırmalarda 371 sağlıklı kişi ve 2.084 hasta ve 199 çocuk ve adolesan kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusma (CINV) hastası olmak üzere toplam 2.687 kişiye çeşitli fosaprepitantformülasyonları uygulandı. Fosaprepitant aprepitanta dönüştürüldüğünden, aprepitant ile ilişkili buadvers reaksiyonların fosaprepitant ile oluşması beklenir. Aprepitantın güvenlik profili yaklaşık6.500 yetişkin ve 184 çocuk ve adolesanda değerlendirildi.

Oral aprepitant

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) gören hastalarda, standart tedaviye göre aprepitant ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlarşunlardır: hıçkırık (%4,6'e karşılık %2,9), alanin aminotransferaz (ALT) artışı (%2,8'e karşılık%1,1), dispepsi (%2,6'a karşılık %2,0), kabızlık (%2,4'e karşılık %2,0), baş ağrısı (%2,0'a karşılık%1,8) ve iştah azalması (%2,0'a karşılık %0,5). Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC) alanhastalarda, standart tedaviyle karşılaştırıldığında aprepitant tedavisi ile tedavi edilmiş hastalardadaha yüksek bir insidansla bildirilen en yaygın advers reaksiyon yorgunluk olmuştur (%1,4'ekarşılık %0,9).

Emetojenik kanser kemoterapisi gören, kontrol tedavisine göre aprepitant ile tedavi edilen pediatrik hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın advers reaksiyon hıçkırık (%3,3'e karşı%0,0) ve ciltte kızarmadır (%1,1'e karşı %0,0).

Advers reaksiyonlar - aprepitant:

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası kullanımda veya erişkin ve pediatrik hastalarda HEC ve MEC çalışmalarının birleştirilmiş analizinde standart tedaviye kıyasla oral aprepitanttedavisi ile daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Verilen sıklık kategorileri yetişkinlerdeki çalışmalara dayanmaktadır; pediatrik çalışmalarda gözlenen sıklıklar, tabloda gösterilmediği sürece benzerdir ya da daha düşüktür. Yetişkinpopülasyonundaki yaygın olmayan advers reaksiyonların bazıları pediatrik çalışmalardagözlenmemiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Kandidiyaz, stafilokok enfeksiyonuKan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Febril nötropeni, anemi

11/25Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonlarıMetabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması Seyrek: PolidipsiPsikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Seyrek: Oryantasyon bozukluğu, öforik duygu durumSinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans (uyuklama)

Seyrek: Kognitif bozukluk, letarji, disguziGöz hastalıkları

Seyrek: KonjonktivitKulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: TinnitusKardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyovasküler bozuklukVasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basmasıSolunum göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Hıçkırık

Seyrek: Orofarengeal ağrı, hapşırma, öksürük, postnazal sızıntı, boğaz tahrişiGastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsi

Yaygın olamayan: Erüktasyon, mide bulantısı*, kusma*, gastroözofageal reflü hastalığı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, gaz

Seyrek: Duodenal ülser perforasyonu, stomatit, abdominal distansiyon, sert dışkı, nötropenik kolit.

12/25Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olamayan: Döküntü, akne

Seyrek: Fotosensitiv reaksiyon, hiperhidroz, sebore, cilt lezyonu, kaşıntılı döküntü, Stevens Johnson sendromu / toksik epidermal nekrolizBilinmiyor: Pruritus, ürtikerKas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas zayıflığı, kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Disüri Seyrek: PollakiüriGenel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Halsizlik, kırıklık

Seyrek: Ödem, göğüste huzursuzluk, yürüme bozukluğuLaboratuvar bulguları

Yaygın: ALT artışı

Yaygın olmayan: AST artışı, kanda alkalen fosfataz artışı

Seyrek: İdrarda kırmızı kan hücreleri pozitif, kan sodyum seviyesinde azalma, kilo kaybı, notrofil sayısında azalma, idrarda glukoz varlığı, idrar miktarında artış

* Bulantı ve kusma, postkemoterapi tedavisinin ilk 5 gününde etkinlik parametreleridir ve bundan sonra sadece advers etkileri olduğu bildirilmiştir.Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Orta derecede ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi çalışmalarında çoklu kürlerin 6 ilave kemoterapi kürüne kadar uzatılması sırasında gözlenen advers reaksiyon profilleri 1. kürdegözlenen profillerle genel olarak benzerdir.

Aprepitant ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi alan 1.169 hastada yürütülen başka bir aktif-kontrollü klinik çalışmada advers reaksiyonların profili, aprepitant ile yürütülen diğer emetojenik kemoterapi çalışmalarında gözlenenlerle genel olarak benzerdir.

Postoperatif bulantı ve kusma için aprepitant ile tedavi edilen hastalarda ondansetrondan daha yüksek insidansla rapor edilen diğer yan etkiler şunlardır: üst abdominal ağrı, anormal barsaksesleri, kabızlık*, disartri, dispne, hipoestezi, uykusuzluk, miyozis, bulantı, duyusal bozukluk,mide rahatsızlığı, sub-ileus*, görme keskinliğinde azalma, hırıltılı solunum.

*Aprepitantın daha yüksek bir dozunu alan hastalarda bildirilmiştir.

13/25

Fosaprepitant

HEC uygulanan hastalarda aktif kontrollü bir klinik araştırmada, fosaprepitant 150 mg'lık 1 günlük rejimi alan 1.143 hasta ile aprepitant 3 günlük rejimi alan 1.169 hasta arasında güvenlikdeğerlendirilmesi yapılmıştır. Ek olarak, MEC alan hastaların katıldığı plasebo kontrollü bir klinikaraştırmada, kontrol rejimi alan 497 hastayla karşılaştırıldığında tek doz fosaprepitant 150 mg alan504 hastada güvenlik değerlendirilmesi yapılmıştır.

HEC veya MEC tedavisi almakta olan ve önerilen 1 günlük rejim dozunda veya bu dozun üstünde olmak üzere tek doz fosaprepitant dimeglumin alan pediyatrik hastalarda (6 aylıktan 17 yaşa kadar)yapılmış olan 3 aktif kontrollü klinik çalışmanın birleştirilmiş analizinde, fosaprepitantdimegluminin 1 günlük rejimini alan 139 hasta için güvenlilik değerlendirilmiştir. Aynı analizde,HEC veya MEC alan hastalar ve önerilen 3 günlük fosaprepitant rejiminde veya üzerinde tek birdoz foseprepitant alan 199 hastada güvenlilik değerlendirilmiştir. 3 günlük IV/oral/oral rejimininuygulanmasını takiben elde edilen güvenlilik verileri de dahil edilmiştir.

Pediatrik hastalarda 3 günlük IV fosaprepitant rejiminin uygulanmasına ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediatrik hastalarda 3 günlük IV fosaprepitant rejiminin güvenlik profilinin,düşük düzeydeki günlük seviyelerin sonraki günlerde maruz kalma oranlarını önemli ölçüdeartırmaması nedeniyle, 1 günlük fosaprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.

Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda fosaprepitantın güvenlilik profili, aprepitant ile gözlenene genel olarak benzerdir.

Advers reaksiyonlar - fosaprepitant

Aşağıda, yukarıda tarif edildiği gibi aprepitant ile rapor edilmemiş olan klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası fosaprepitant alan erişkin hastalarda rapor edilmiş olan advers reaksiyonlarverilmektedir. Verilen sıklık kategorileri yetişkinlerdeki çalışmalara dayanmaktadır; pediyatrikçalışmalarda gözlenen sıklıklar, tabloda gösterilmediği sürece benzerdir ya da daha düşüktür.Yetişkin popülasyonundaki yaygın olan advers reaksiyonların bazıları pediyatrik çalışmalardagözlenmemiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ciltte kızarma, tromboflebit (baskın olarak infüzyon bölgesi tromboflebiti)

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: EritemGenel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

14/25

Yaygın olmayan: İnfüzyon bölgesinde eritem, infüzyon bölgesi ağrısı, infüzyon bölgesinde kaşıntı. Seyrek: İnfüzyon bölgesinde sertlik.

Bilinmiyor: Kızarma, eritem, dispne ve anafilaktik reaksiyonlar/anafilaktik şok dahil ani aşırı duyarlılık reaksiyonları.Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan basıncı artışı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, FOSEMİTANT kesilmelidir ve genel destekleyici tedavi ve takip sağlanmalıdır. Aprepitantın antiemetik etkililiğinden dolayı, ilaç yoluyla kusturma etkiliolmayabilir.

Aprepitant hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar ATC kodu: A04AD12

Fosaprepitant, aprepitantın ön ilacıdır ve intravenöz olarak uygulandığında hızla aprepitanta dönüşür. (Bkz. Bölüm 5.2). Fosaprepitantın genel antiemetik etkiye katkısı tam olarak karakterizeedilememiştir, ancak başlangıç aşamasında geçici bir katkısının olduğu göz ardı edilemez.Aprepitant, insanda P maddesi nörokinin 1 (NKı) reseptörlerinin seçici, yüksek afiniteli birantagonistidir. Fosaprepitantın farmakolojik etkisi aprepitant'a bağlanmaktadır.

Yetişkinlerde Fosaprepitant'ın 1 Günlük RejimiYüksek Emetojenik Kemoterapi (HEC)

Randomize, paralel, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada fosaprepitant 150 mg (N = 1.147), sisplatin (>70 mg/m²) içeren, HEC rejimi alan hastalarda 3 günlük aprepitant rejimi ile (N = 1.175)karşılaştırıldı.

15/25

Fosaprepitant kombinasyon rejimi, 1. günde 150 mg fosaprepitant ve 1. günde 32 mg i.v ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon, 2. gün 8 mg deksametazon ve 3. ve 4. günlerdegünde iki kez 8 mg deksametazondan oluşturulmuştur.

Aprepitant kombinasyon rejimi, 1. günde 125 mg olmak üzere 2. ve 3. günlerde günde 80 mg aprepitant, 1. günde 32 mg i.v ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon ve 2. ila 4. günlerde8 mg deksametazon olacak şekilde oluşturulmuştur. Körlüğü sürdürmek için plasebo fosaprepitant,plasebo aprepitant ve plasebo deksametazon (3. ve 4. günlerin akşamları) kullanıldı (Bkz. Bölüm4.2). Klinik çalışmalarda 32 mg intravenöz dozda ondansetron kullanılmış olsa da, bu artık tavsiyeedilen doz değildir. Uygun dozaj bilgileri için seçilen 5-HT3 antagonistinin ürün bilgilerinebakınız.

Etkinlik, aşağıdaki kompozit önlemlerin değerlendirilmesine dayanmaktadır: hem genel hem de gecikmiş fazlarda tam yanıt ve genel fazında kusma yoktur. Fosaprepitant 150 mg'ın 3 günlükaprepitant rejimine göre üstün olmadığı gösterildi. Birincil ve ikincil sonlanım noktalarının birözeti Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3
Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) alan erişkin hastalarda tedavi grubu ve faza
	göre yanıt veren hastaların yüzdesi -l.Kür
Sonlanım noktaları*	Fosaprepitant rejimi	Aprepitant rejimi	Değişiklik*
	(N =1,106) % **	(N =1,134) %**	(%95 CI)
Tam yanıt*
Genel§	71,9	72,3	-0,4 (-4,1, 3,3)
Gecikmiş faz§§	74,3	74,2	0,1 (-3,5, 3,7)
Kusma Yok
Genel§	72,9	74,6	-1,7 (-5,3, 2,0)

*Primer sonlanım noktaları kalın harflerle yazılmıştır.

**N: Tam yanıtın primer analizinde yer alan erişkin hasta sayısı.

t Fark ve güven aralığı (CI) Miettinen ve Nurminen tarafından önerilen ve cinsiyete göre düzeltilmiş yöntem kullanılarak hesaplanmıştır.

JTam yanıt = kusma yok ve kurtarma tedavisi yok.

§ Genel = Sisplatin kemoterapisinin başlamasından 0 ila 120 saat sonra.

§§ Gecikmiş faz = Sisplatin kemoterapisinin başlamasından 25 ila 120 saat sonra.

Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC)

Randomize, paralel, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, orta derecede emetojenik kemoterapi rejimi alan yetişkin hastalarda ondansetron ve deksametazon ile birlikte fosaprepitant 150 mg (N= 502), tek başına ondansetron ve deksametazon (kontrol rejimi) ile karşılaştırıldı (N = 498).

16/25

Fosaprepitant rejimi, 1. günde 150 mg fosaprepitant ile birlikte 2 doz 8 mg oral ondansetron ve 12 mg oral deksametazondan oluşmaktadır. 2. ve 3. günlerde, fosaprepitant grubundaki hastalara, her12 saatte bir ondansetron yerine plasebo verildi.

Kontrol rejimi, 1. günde 150 mg i.v plasebo fosaprepitant ile birlikte 2 doz 8 mg oral ondansetron ve 20 mg oral deksametazondan oluşmaktadır. 2. ve 3. günde, kontrol grubundaki hastalar her 12saatte bir 8 mg oral ondansetron aldı. Plasebo fosaprepitant ve plasebo deksametazon (1. günde)körlüğü devam ettirmek için kullanıldı.

Fosaprepitantın etkinliği, Tablo 4'de listelenen primer ve sekonder sonlanım noktalarına dayanılarak değerlendirildi ve gecikmiş ve genel fazlardaki tam yanıt açısından kontrol rejimindendaha üstün olduğu gösterildi.

Tablo 4
Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalarda tedavi grubu ve faza göre yanıt veren erişkin hastaların yüzdesi
Sonlanım noktaları*	Fosaprepitant rejimi (N =502) % **	Kontrol rejimi (N =498) % **	P değeri
Tam yanıt*
Gecikmiş faz*	78,9	68,5	<0,001
Tam yanıt*
Genel §	77,1	66,9	<0,001
Akut Faz§§	93,2	91	0,184

**Birincil sonlanım noktaları kalın harflerle gösterilmiştir.

**N: Popülasyonun tedavi edilme amacına dahil edilen erişkin hasta sayısı. t Tam yanıt = kusma yok ve kurtarma tedavisi yok.

J Gecikmiş faz = Kemoterapi başlamasından sonraki 25 ve 120 saat arası.

§ Genel = Kemoterapi başlamasından sonraki 0 ve 120 saat arası.

§§Akut = Kemoterapi başlamasından sonraki 0 ve 24 saat arası.

İlk kusmaya kadar geçen tahmini süre Şekil 1'deki Kaplan-Meier grafiği ile gösterilmiştir.

17/25

Şekil 1

Orta derecede emetojenik kemoterapi alan, zamandan bağımsız kusma yaşayan yetişkin hastaların yüzdesi

Pediatrik Popülasyon

Aktif-kontrollü, açık etiketli 3 klinik çalışmada, yüksek veya orta derecede emetojenik kemoterapi alan 6 ay ila 17 yaş arası pediyatrik hastalar, önerilen tek günlük rejim dozunda (139 hasta) veya 3günlük rejim (199 hasta) dozunda, deksametazon içeren veya içermeyen, ondansetron ilekombinasyon halinde tek doz fosaprepitant almışlardır.

1 Günlük Fosaprepitant Rejimi Alan Pediatrik Hastalar

Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiği, yetişkinlerde Fosaprepitantın 1 Günlük Rejimi altbölümünde tanımlandığı gibi, 1 günlük fosaprepitant rejimini alan yetişkinlerdenelde edilen verilere göre tahmin edilmiştir.

Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiğinin, 1 günlük yetişkin fosaprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.

3 Günlük Fosaprepitant Rejimi Alan Pediatrik Hastalar

Pediatrik hastalarda 3 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiği, 3 günlük oral aprepitant rejimini alan pediatrik hastalarda gösterilmiştir.

Pediatrik hastalarda 3 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiğinin, 3 günlük oral aprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

18/25

Aprepitant'ın bir ön ilacı olan fosaprepitant, intravenöz uygulandığında hızla aprepitanta dönüştürülür. Fosaprepitantın plazma konsantrasyonları, infüzyonun tamamlanmasından sonraki30 dakika içinde ölçülebilir seviyelerin altındadır.

Fosepritant uygulamasından sonra aprepitant

Sağlıklı erişkin gönüllülere 20 dakikalık bir infüzyonla uygulanan tek doz intravenöz 150 mg fosaprepitantı takiben, aprepitantın EAAo-® ortalaması 35,0 |ig.saat/mL ve ortalama maksimalaprepitant konsantrasyonu 4.01 |ig/mL'dir.

Dağılım

Aprepitant plazma proteinlerine yüksek oranda (ortalama %97) bağlanır. Tek bir 150 mg'lık intravenöz fosaprepitant dozundan sonra, aprepitantın kararlı durumdaki dağılımının geometrikortalama hacmi (Vdss), insanlarda yaklaşık 82 L'dir.

Biyotransformasyon

Fosaprepitant, insanlardan gelen karaciğer preparatlarıyla in vitro inkübasyonlarda hızla aprepitanta dönüştürülür. Ayrıca, fosaprepitant, böbrek, akciğer ve ileum da dahil olmak üzerediğer insan dokularından gelen S9 preparatlarında aprepitanta hızlı ve neredeyse tamamendönüştürülmüştür. Böylece, fosaprepitantın aprepitanta dönüşmesinin birden fazla dokudaoluşabileceği görülmektedir. İnsanlarda intravenöz olarak uygulanan fosaprepitant, infüzyonunbitiminden sonra 30 dakika içinde hızla aprepitanta dönüştürülür.

Aprepitant geniş ölçüde metabolizasyona uğrar. Sağlıklı genç erişkinlerde, aprepitantın bir ön ilacı olan fosaprepitantın [¹⁴C] ile işaretlenmiş tekli 100 mg dozunun intravenöz yolla uygulanmasındansonra aprepitant 72 saat boyunca plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık %19'unu oluşturmaktadır;bu, plazmada metabolitlerin kayda değer varlığını gösterir. İnsan plazmasında aprepitantın 12metaboliti saptanmıştır. Aprepitant metabolizması büyük ölçüde morfolin halkası ve yanzincirlerinin oksidasyonuyla gerçekleşir ve oluşan metabolitler çok zayıf şekilde aktiftir. İnsankaraciğer mikrozomlarının kullanılarak yapıldığı in vitro çalışmalar, aprepitant'ın başlıca CYP3A4ile daha az oranda CYP1A2 ve CYP2C19 ile metabolizmaya uğradığını göstermiştir.

İdrar, dışkı ve plazmada intravenöz 100 mg [¹⁴C]- fosaprepitant dozunu takiben gözlemlenen tüm metabolitler, oral [¹⁴C]- aprepitant dozunda da gözlemlendi. 245,3 mg fosaprepitant dimeglumin(150 mg mg fosaprepitant ile eşdeğer) aprepitanta dönüştürüldüğünde, 23,9 mg fosforik asit ve95,3 mg meglumin oluşur.

Eliminasyon

Aprepitant idrara değişmemiş şekilde atılmaz. Metabolitler idrarla atılır ve safra yoluyla dışkıya geçerek dışkı ile atılır. Sağlıklı kişilere [ ¹⁴C]-fosaprepitantın tekli intravenöz 100 mg dozununuygulanmasının ardından radyoaktivitenin %57'si idrarda ve %45'i feçeste bulunmuştur.

19/25

Aprepitantın farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusal değildir. 150 mg'lık bir intravenöz fosaprepitant dozunu takiben aprepitantın terminal yarı ömrü yaklaşık 11 saattir. 150 mg'lık birintravenöz fosaprepitant dozunun ardından aprepitantın geometrik ortalama plazma klirensiyaklaşık olarak 73 mL/dakika idi.Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (CrCl < 30 mL/dakika) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara tek bir doz 240 mg oral aprepitant uygulanmıştır.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda total aprepitantın EAAo-® değeri (bağlanmamış ve proteine bağlı) sağlıklı kişilere göre %21 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır. Hemodiyalize giren SEBH'lıhastalarda total aprepitantın EAAo-® değeri %42 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır. Böbrek hastalığıolan hastalarda aprepitantın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalara bağlı olarak,farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA'sı böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklıkişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Doz verildikten 4-48 saat sonra yapılan hemodiyalizinaprepitantın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış ve dozun %0,2'sinden azı diyalizmaddesinde saptanmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalize giren SEBH'li hastalarda FOSEMİTANT dozunda ayarlama yapılması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Fosaprepitant çeşitli ekstrahepatik dokularda metabolize olur; dolayısıyla karaciğer yetmezliğinin fosaprepitantın aprepitanta dönüşümünü değiştirmesi beklenmemektedir. Hafif karaciğeryetmezliği (Child-Pugh sınıf A), aprepitantın farmakokinetiğini klinik açıdan önemli derecedeetkilemez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Mevcutverilere dayanarak, orta düzeyde karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıf B) aprepitantfarmakokinetiği üzerindeki etkisi hakkında yargıya varılamaz.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh sınıf C) ilişkin herhangi bir klinik veya farmakokinetik veri yoktur.

Pediatrik popülasyon:

3 günlük IV/IV/IV rejiminin bir parçası olarak, pediyatrik hastalarda (6 aydan 17 yaşına kadar), 1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (Cmax) ve 1. gün, 2. gün ve 3. Gün sonunda medyankonsantrasyonlar ile beraber aprepitantın simüle edilmiş medyan AUCo-24saat verileri Tablo 5'tegösterilmektedir.Tablo 5. Pediatrik hastalarda 3 günlük IV fosaprepitant rejimi için aprepitantın farmakokinetik parametreleri

20/25

Popülasyon	3-günlük IV/IV/IV doz	AUC 0-24 saat (ng*s/mL)	Cmax (ng/mL)	C24 (ng/mL)	C48 (ng/mL)	C72 (ng/mL)
12 - 17 yaş	115 mg, 80 mg,80 mg	21172	2475	454	424	417
6 - < 12 yaş	3mg/kg, 2mg/kg, 2mg/kg	25901	2719	518	438	418
2 - < 6 yaş		20568	2335	336	248	232
6 aylık - < 2 yaş		16979	1916	256	179	167

1 günlük IV fosaprepitant uygulamasında, pediyatrik hastalarda (6 aydan < 12 yaşına kadar), 1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (Cmax) ve 1. gün, 2. gün ve 3. gün sonunda medyankonsantrasyonlar ile beraber aprepitantın simüle edilmiş medyan AUCo-24saat verileri ve pediatrikhastalarda (12 yaştan 17 yaşa kadar) 1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (Cmax) ve 1. gün,

2. gün ve 3. gün sonunda medyan konsantrasyonlar ile beraber gözlenen ortalama AUCo-24saatverileri Tablo 6'da gösterilmektedir.

Tablo 6. Pediatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejimi için aprepitantın farmakokinetik parametreleri

Popülasyon 1-gün doz AUC 0-24 saat (ng*s/mL) Cmax (ng/mL) C24 (ng/mL) C48 (ng/mL) C72 (ng/mL) 12 - 17 yaş 150 mg 30400 3500 735 NR* NR* 6 - < 12 yaş 4 mg/kg 35766 3637 746 227 69.2 2 - < 6 yaş 28655 3150 494 108 23.5 6 aylık - < 2 yaş 5 mg/kg 30484 3191 522 112 24.4 *NR = Rapor ec ilmedi

Pediatrik hastalarda (6 aylık ila 17 yaş arası) aprepitantın bir popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyet ve ırkın aprepitantın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiyesahip olmadığını belirtilmektedir.

Konsantrasyon ve etki arasındaki ilişki

Tek doz intravenöz 150 mg fosaprepitant uygulanan sağlıklı genç erkeklerde, yüksek düzeyde spesifik bir NKı-reseptör izleyici kullanılarak yapılan pozitron emisyon tomografisi (PET)çalışmalarında, aprepitantın beyne nüfuz ettiği, doza ve plazma konsantrasyonuna bağlı bir şekildeNKı reseptörlerine bağlandığı, NKı reseptör doluluk oranının Tmaks ve 24. Saatte >%100, 48. saatte%97 ve 120. saatte %41 ve %75 arasında olduğu gösterilmiştir.

21/25

Bu çalışmada, beyin NKı reseptörlerinin doluluk oranı aprepitant plazma konsantrasyonları ile iyi korelasyon gösterdiği tespit edilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fosaprepitantın intravenöz uygulanması ve aprepitantın oral uygulanması ile elde edilen klinik öncesi veriler, tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite(in vitrotestler dahil) ve üremetoksisitesi konvansiyonel çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlikeyi ortayakoymamaktadır.

Kemirgenlerdeki kanserojen potansiyeli, sadece oral aprepitant ile araştırılmıştır. Bununla birlikte, kemirgen, tavşan ve maymun ile yapılan toksisite çalışmalarının üreme toksisitesi çalışmaları dadahil olmak üzere, sınırlı olduğu düşünülmektedir, çünkü fosaprepitant ve aprepitantın sistemikmaruz kalmaları, insanlardaki terapötik maruz kalmaya yalnızca benzer veya hatta insandan dahadüşüktür. Yapılan güvenlik farmakolojisi ve köpeklerle yapılan tekrarlanan doz toksisitearaştırmalarında, fosaprepitant Cmaks ve aprepitant EAA değerleri sırasıyla klinik değerlerden 3 katve 40 kata kadar daha yüksekti.

Fosaprepitant ile tedavi edilen yavru köpeklerde (doğum sonrası 14. günden 42. güne kadar), yapılan toksisite çalışmasında; erkeklerde 6 mg/kg/gün dozda, azalmış testiküler ağırlık ve Leydighücre büyüklüğü görüldü, dişilerde 4 mg/kg/gün dozda uterus ağırlığının artması, rahim ve servikshipertrofisi ve vajinal dokuların ödemleri görülmüştür. Doğum sonrası 10. günden 63. gündeaprepitant ile tedavi edilen yavru sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında; dişilerde günde 2defa 250 mg/kg dozda daha erken vajinal açılma ve erkeklerde günde 2 defa 10 mg/kg gecikmişpreputial ayrılma görülmüştür. Bu çalışmada çiftleşme, fertilite veya embriyonik / fetal sağkalımüzerine tedavi ile ilgili etkiler olmamıştır ve üreme organlarında patolojik bir değişiklik olmamıştır.Aprepitantın klinik açıdan anlamlı maruz kalınmasında herhangi bir marj yoktu. Kısa süreli tedaviiçin bu bulguların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Ticari olmayan formülasyonlarda, formülasyona bağlı olarak 1 mg/mL'nin altındaki ve daha yüksek konsantrasyonlardaki fosaprepitant, laboratuvar hayvanlarında vasküler toksisiteye vehemolize neden olmuştur. Fosaprepitant konsantrasyonları 2,3 mg/mL ve daha yüksek olan ticariolmayan formülasyonlar ile insandaki yıkanmış kan hücrelerinde de hemoliz bulgusu vardı, insankanında testler negatifti. İnsan tam kanı ve yıkanmış insan eritrositlerinde 1 mg/mL'lik birfosaprepitant konsantrasyona kadar ticari formülasyonda herhangi bir hemoliz saptanmadı.

Tavşanlarda, fosaprepitant, paravenöz, subkütan ve intramüsküler uygulama sonrasında başlangıçta geçici lokal akut inflamasyona neden oldu. İzleme periyodunun sonunda (8. Gün dozsonrası), paravenöz ve intramüsküler uygulama sonrasında az miktarda lokal subakut inflamasyonkaydedildi ve intramüsküler uygulamayı takiben kas rejenerasyonu ile orta derece fokal kasdejenerasyonu / nekrozu eklendiği not edildi.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

22/25

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum edetat Polisorbat 80

Laktoz anhidrus (Sığır sütünden elde edilir.)

Sodyum hidroksit Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

FOSEMİTANT, iki değerlikli katyonlar (örn., Ca²⁺, Mg²⁺) içeren solüsyonlarla uyumlu değildir. Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler hariç diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Çözündürme ve seyreltmeden sonra, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi 25°C'de 24 saattir.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, beşeri tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım öncesi saklama süreleri ve kullanım koşulları kullanıcınınsorumluluğundadır ve normalde 2°C-8°C'de 24 saatten uzun bekletilmemelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayınız.

Beşeri tıbbi ürünün çözündürülmesi ve seyreltilmesinden sonra saklama koşulları için, bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobutil tıpa ve şeffaf flip-off kapak ile kapatılmış tip I renksiz cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

FOSEMİTANT önce rekonstitüye edilmeli ve daha sonra uygulama öncesinde seyreltilmelidir.

İntravenöz uygulama için FOSEMİTANT 150 mg'ın hazırlanması:

1. 5 mL enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) solüsyonunu, köpürmeyi önlemek içinflakon duvarı üzerinden flakona enjekte edin. Flakonu yavaşça döndürerek çözün ve tamamençözündüğünden emin olun, flakonu çalkalamaktan kaçının.

2. 145 mL enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) solüsyonunu bulunan infüzyon torbasıhazırlayın; örneğin, 250 mL enjeksiyonluk sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) solüsyonunu içereninfüzyon torbasından 105 mL'si çıkartılarak.

23/25

3. Flakondan tüm solüsyonu geri çekin ve toplam 150 mL hacim elde etmek için enjeksiyonluk145 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) solüsyonu içeren infüzyon torbasına aktarın. Çantayı2-3 kez hafifçe ters çevirin.

4. Hazırlanan bu infüzyon torbasından, önerilen doza göre uygulanacak hacmi belirleyin (Bkz.Bölüm 4.2).

Yetişkinlerde

Hazırlanan infüzyon torbasının (150 ml) tüm hacmi uygulanmalıdır.

Pediatrik Hastalarda

12 yaş ve üzeri hastalarda uygulanacak hacim, aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır:

• Uygulanacak hacim (mL), önerilen doza (mg) eşittir.

6 ay ila 12 yaş arasındaki hastalarda uygulanacak hacim, aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır:

• Uygulanacak hacim (mL) = önerilen doz (mg / kg) x ağırlık (kg)Not: Maksimum dozlar aşılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

5. Eğer gerekirse, 150 mL'den daha az hacimler için, hesaplanan hacim, infüzyon yoluylauygulamadan önce uygun büyüklükteki bir torbaya veya şırınganın içine aktarılabilir.

Seyreltilmiş çözeltinin görünüşü, seyrelticinin görünümü ile aynıdır.

Seyreltilmiş tıbbi ürün, kullanılmadan önce partiküler madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Tıbbi ürün, fiziksel ve kimyasal uyumluluğunun sağlanamadığı çözeltiler ile rekonstitüye edilmemeli veya karıştırılmamalıdır (Bkz. Bölüm 6.2).

İmhaya ilişkin özel bir gereklilik yoktur.

Beşeri tıbbi ürün, fiziksel ve kimyasal uyumluluğun bulunmadığı solüsyonlarla karıştırılmamalıdır veya çözündürülmemelidir (Bkz. Bölüm 6.2).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AROMA İLAÇ SAN. LTD. ŞTİ. Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Kat:2 Ergene/TEKİRDAĞTel : 0282 675 10 06Faks : 0282 675 14 05

24/25

8. RUHSAT NUMARASI2021/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:12.02.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ