Delix Forte 5 Mg/10 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DELİX FORTE 5 mg/10 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler

:

Her bir sert kapsül 5 mg amlodipine eşdeğer 6,934 mg amlodipin besilat ve 10 mg ramipril içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

İçinde beyaz veya beyaza yakın renkte toz bulunan, kapağı opak koyu pembe renkte, gövdesi opak beyaz renkte, 1 no'lu sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

Erişkinlerde hipertansiyonun tedavisi.

DELİX FORTE, aynı dozda eş zamanlı verilen ramipril ve amlodipin ile kan basıncı yeterince kontrol altında olan hastalarda ikame tedavi olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DELİX FORTE hipertansiyon tedavisine başlarken kullanılmamalıdır. Her bileşenin dozu hasta profiline ve kan basıncı kontrolüne göre bireye özel belirlenmelidir.

Eğer doz değişikliği gerekirse önce ramipril ve amlodipin bileşenleri ayrı ayrı kullanılarak doz rejimi bireysel olarak belirlenmelidir ve kesinleştikten sonra DELİX FORTE'yegeçilebilir.

Önerilen doz günde bir sert kapsüldür (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). En yüksek günlük doz bir adet 10mg/10mg sert kapsüldür.

Uygulama şekli:

Gıdalar ramipril ve amlodipin emilimini etkilemediğinden DELİX FORTE öğünlerden ¹ bağımsız olarak alınabilir. DELİX FORTE'nin günün aynı saatinde oral yoldan alınmasıönerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ideal başlangıç dozu ve idame dozunu bulmak için her hastada amlodipin ve ramipril bileşenleri ayrı ayrı kullanılarak doz ayarlanmalıdır.

Ramipril bir miktar diyaliz edilebildiğinden bu tıbbi ürün hemodiyaliz yapıldıktan birkaç saat sonra uygulanmalıdır.

Amlodipin diyaliz edilemez. Amlodipin diyalize giren hastalara özel dikkatle uygulanmalıdır. DELİX FORTE ile tedavi sırasında böbrek işlevleri ve serum potasyum düzeyleriizlenmelidir. Böbrek işlevleri bozulursa DELİX FORTE kesilmelidir ve bileşenler üzerindegerekli düzenlemeler yapılarak değiştirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin: Karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda amlodipinin yarı ömrü uzamıştır ve EAA değerleri daha yüksektir; doza dair öneride bulunulmamıştır. Bu nedenle amlodipin dozaralığının en düşük düzeyinde başlanmalı ve hem tedavi başlangıcında hem de doz arttırırkendikkatli olunmalıdır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda yavaş doz arttırımı ve dikkatliizlem gerekebilir.

Ramipril: Günlük en yüksek ramipril dozu 2,5 mg'dır. Bu ürün 10 mg ramipril içerdiği için, karaciğer yetmezliğinde kullanılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

DELİX FORTE'nin çocuklarda güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir.

Mevcut güncel veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur fakat pozolojiye dair herhangi bir öneride bulunulamaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda daha düşük başlangıç dozu önerilmektedir ve doz artışı dikkatle yapılmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Ramipril, amlodipin, diğer ADE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) inhibitörleri, dihidropiridin türevleri veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık.

Ramipril

- DELİX FORTE ile aliskiren-içeren ürünlerin eş zamanlı kullanımı diabetes mellitusveya böbrek yetmezliği (glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <60 mL/dk/1,73 m²) bulunanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

- Anjiyoödem öyküsü (herediter, idiyopatik veya geçmişte ADE inhibitörleri veyaanjiyotensin II reseptör antagonistlerine bağlı anjiyoödem).

- Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına neden olan ekstrakorporel tedaviler (bkz.Bölüm 4.5).

- Renal arterin hemodinamik stenozu, önemli düzeyde bilateral renal arter stenozu veyatek işlevsel böbrekte renal arter stenozu.

- Gebelikte.

- Hipotansif veya hemodinamik açıdan stabil olmayan durumlar.

- Diyabetik nefropatisi olan hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonisti (AIIRA) ilebirlikte kullanım.

- Eş zamanlı sakubitril/valsartan tedavisi kullanımı.

Amlodipin

- Ciddi hipotansiyon.

- Şok (kardiyojenik şok dahil).

- Sol ventrikül çıkışında akım obstrüksiyonu (örn. yüksek derecede aort stenozu).

- Akut miyokart infarktüsü sonrasında hemodinamik açıdan stabil olmayan kalpyetmezliği.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eş zamanlı olarak diüretik tedavisi alan hastalarda, hacim ve/veya tuz kaybı olabileceği için, dikkatli olunması önerilmektedir. Böbrek işlevleri ve serum potasyumu izlenmelidir.

Ramipril

Özel popülasyonlar

Gebelik

Gebelik sırasında ADE inhibitörleri başlanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, gebelik planlayan hastaların, gebelikte kullanıma uygunluğukanıtlanmış güvenlilik profiline sahip başka anti-hipertansif tedavilere geçmesi sağlanmalıdır.Gebelik saptandığında ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun görüldüğütakdirde başka bir tedavi başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Hipotansiyon açısından özellikle risk altındaki hastalar -Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi fazla aktif hastalar:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi fazla aktif hastalarda, özellikle bir ADE inhibitörü veya eş zamanlı diüretik ilk kez verildiğinde veya dozu ilk kez arttırıldığında, kan basıncında akutbariz düşüş ve böbrek işlevlerinde bozulma riski vardır.

Örneğin şu hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde anlamlı aktivasyon beklenmelidir ve kan basıncı takibini kapsayan tıbbi gözlem gereklidir:

- ağır hipertansiyonu olan hastalar.

- dekompanze konjestif kalp yetmezliği olan hastalar.

- hemodinamik açıdan etkili sol ventrikül giriş veya çıkış akımı engeli (örn. aort veyamitral kapak stenozu) olan hastalar.

- tek taraflı renal arter stenozu olup ikinci böbreği işlevsel olan hastalar.

- karaciğer sirozu ve/veya assit olan hastalar. ³

- büyük cerrahi girişim yapılan veya anestezi sırasında hipotansiyona neden olan ajanlar uygulanan hastalar.

Genellikle tedaviye başlamadan önce dehidratasyon, hipovolemi veya tuz kaybının düzeltilmesi önerilmektedir (ancak kalp yetmezliği olan hastalarda bu tür düzeltmeuygulaması hacim yüklenmesi riskine karşı tartılmalıdır).

-

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskireninbirlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

-

Miyokard infarktüsü sonrasında geçici veya kalıcı kalp yetmezliği.

- Akut hipotansiyon durumunda kardiyak veya serebral iskemi riski olan hastalar

Tedavinin ilk evresi özel tıbbi gözetim gerektirir.

Yaşlılar

Yaşlılarda daha düşük başlangıç dozu önerilmektedir ve doz artışı dikkatle yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2).

Cerrahi

Ramipril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavinin mümkünse cerrahiden bir gün önce kesilmesi önerilmektedir.

Böbrek işlevlerinin izlenmesi

Böbrek işlevleri tedavi öncesinde ve sırasında değerlendirilmeli ve dozaj özellikle tedavinin ilk haftalarında ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle dikkatli izlemgereklidir (bkz. Bölüm 4.2). Özellikle konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda veya böbreknakli sonrasında böbrek işlevlerinin bozulması riski vardır.

Anjiyoödem

Ramipril gibi ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu risk aynı zamanda mTOR (rapamisinin memeli hedefi) inhibitörleri (örn.temsirolimus, everolimus, sirolimus) veya vildagliptin gibi ilaçları alanlarda daha yüksekolabilir. Anjiyoödem (örn. solunum yetmezliği ile birlikte veya solunum yetmezliğiolmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) durumunda ramipril kesilmelidir.

Derhal acil tedavi başlanmalıdır. Hastalar en az 12 ila 24 saat gözlem altında tutulmalıdır ve

4

belirtiler tamamen düzeldikten sonra taburcu edilmelidir.

Ramipril gibi ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalar karın ağrısı (bulantı veya kusma olarak veya olmaksızın) ilebaşvurmuştur.

Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar

ADE inhibisyonu etkisiyle böcek venomu ve diğer alerjenlere karşı anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonların olasılığı ve şiddeti artmaktadır. Desensitizasyon öncesinde ramiprilin geçiciolarak kesilmesi düşünülmelidir.

Elektrolit izlemi: Hiperkalemi

Ramipril gibi ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda hiperkalemi izlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesi riski bulunan hastalar arasında böbrek yetmezliği olan, yaşlı (> 70 yaş),kontrol altında olmayan diabetes mellitus hastaları, hipoaldosteronizm veya potasyum tuzları,potasyum tutucu diüretikler ve diğer plazma potasyumunu arttıran etken maddeler (örn.trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinen ko-trimoksazol) kullananlar veyadehidratasyon, akut kardiyak dekompenzasyon, metabolik asidoz gibi durumları olan hastalaryer alır. Eğer yukarıda belirtilen ajanların eş zamanlı kullanımı uygun görülürse serumpotasyumunun düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Elektrolit izlemi: Hiponatremi

Ramipril tedavisi alan bazı hastalarda Uygunsuz Anti-diüretik Hormon Sendromu (SIADH) ve buna bağlı hiponatremi izlenmiştir. Yaşlılarda ve hiponatremi riski olan diğer hastalardaserum sodyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.

Nötropeni/agranülositoz

Nötropeni/agranülositoz yanı sıra trombositopeni ve anemi nadiren görülmüştür ve ayrıca kemik iliği depresyonu da bildirilmiştir. Olası lökopeninin saptanması için beyaz küresayısının izlenmesi önerilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek işlevleribozulmuş hastalarda, eşlik eden kolajen hastalığı (örn. lupus eritematozus veya skleroderma)olanlarda ve kan tablosunda değişikliğe neden olabilecek tıbbi ürünler kullanan tüm hastalardadaha sık izlem yapılması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Etnik farklılıklar

ADE inhibitörleri siyahi hastalarda siyahi olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi ramipril, olasılıkla siyahihipertansif popülasyonda düşük renin düzeyli hipertansiyon prevalansının daha yüksek olmasınedeniyle, siyahi kişilerde siyahi olmayanlara göre kan basıncını düşürmede daha az etkiliolabilir.

Öksürük

ADE inhibitörleri kullanımı ile öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak öksürük kuru, inatçıdır ve tedavi kesildikten sonra geriler. Öksürüğün ayırıcı tanısı kapsamında ADEinhibitörüne bağlı öksürük dikkate alınmalıdır.

Amlodipin

Hipertansif krizde amlodipinin güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir.

5

Özel popülasyonlar

Kalp yetmezliği

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Ağır kalp yetmezliği (NYHA sınıfı III ve IV) olan hastalarda yapılmış uzun süreli plasebo-kontrollü bir çalışmada bildirilenakciğer ödemi insidansı amlodipin tedavisi alan grupta plasebo alanlara göre yüksektir (bkz.Bölüm 5.1). Amlodipin gibi kalsiyum kanal blokerleri, gelecekte kardiyovasküler olay vemortalite riskini arttırabileceği için konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda amlodipinin yarı ömrü uzamıştır ve EAA değerleri daha yüksektir; doza dair öneride bulunulmamıştır. Bu nedenle amlodipin doz aralığının endüşük düzeyinde başlanmalı ve hem tedavi başlangıcında hem de doz arttırırken dikkatliolunmalıdır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda yavaş doz arttırımı ve dikkatli izlemgerekebilir.

Sabit kombinasyon ürünü 10 mg ramipril içerdiği ve karaciğer yetmezliği için maksimum doz

2.5 mg olduğu için, bu hastaları tedavi ederken özellikle dikkatli olunmalıdır. Karaciğeryetmezliği olan hastalarda, ramiprilin günde 2,5 mg'dan yüksek dozlarda kullanılmasıönerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyonu değişiklikleri böbrek yetmezliği derecesi ile ilintili değildir Amlodipin diyaliz edilemez.

Yaşlılar

Yaşlılarda daha düşük başlangıç dozu önerilmektedir ve doz artırımı dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril

Kontrendike olan kombinasyonlar

Şiddetli anafilaktoid reaksiyon riskinde artış nedeniyle, kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına neden olan, yüksek akımlı membranlar (örn. poliakrilonitril membranlar) ile diyalizveya hemofiltrasyon gibi ekstrakorporel tedaviler ve dekstran sülfat ile düşük yoğunluklulipoprotein aferezi (bkz. Bölüm 4.3). Eğer bu tedaviler gerekliyse farklı bir tür diyalizmembranı veya başka bir sınıftan antihipertansif ajan kullanılması dikkate alınmalıdır.

Aliskiren içeren ilaçlar

Ramiprilin aliskiren içeren ilaçlar ile kombinasyon halinde kullanımı, diyabetes mellitus veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir ve diğer hastalarda önerilmez(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

6

Kullanım önlemleri:

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) ikili blokajı

Klinik çalışma verileri, kombine olarak ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri veya aliskiren kullanılması ile oluşan renin-anjiyotensin-aldosteron-sisteminin (RAAS) ikiliblokajının, RAAS-etkili tek ajan kullanılmasına kıyasla hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekişlevinde azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olayların sıklığında artış ile ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tuzları, heparin, potasyum-tutucu diüretikler ve plazma potasyumunu arttıran diğer etken maddeler (Anjiyotensin II antagonistleri, trimetoprim, takrolimus, siklosporin)

Hiperkalemi oluşabilir, bu nedenle serum potasyumunun yakından izlemi gereklidir.

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) ve kan basıncını düşürebilecek diğer maddeler (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler, akut alkol alımı, baklofen, alfuzosin,doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Hipotansiyon riski olasılığında artış beklenmelidir (diüretikler için bkz. Bölüm 4.2).

Vazopresör sempatomimetikler ve ramiprilin antihipertansif etkisini azaltabilecek diğer maddeler (örn. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin)

Kan basıncı izlemi önerilmektedir.

Allopurinol, immunosupresanlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve beyaz küre

sayısını etkileyebilecek diğer maddeler

Hematolojik reaksiyon olasılığında artış (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tuzları

ADE inhibitörleri lityum atılımını azaltabilir ve bu nedenle lityum toksisitesi artabilir. Lityum düzeyleri izlenmelidir.

İnsülin dahil antidiyabetik ajanlar

Hipoglisemik reaksiyonlar oluşabilir. Kan şekeri izlemi önerilmektedir.

Steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar ve asetilsalisilik asit

Ramiprilin antihipertansif etkisinde azalma beklenir. Ayrıca, ADE inhibitörleri ve NSAİİ'lar ile eş zamanlı tedavi böbrek işlevlerinin bozulmasına ve kanda potasyumun artmasına yolaçabilir.

Trimetoprim ve sülfametoksazol ile sabit doz kombinasyonu (Ko-trimoksazol)

ADE inhibitörleri ile trimetoprim ve sülfametoksazol ile sabit doz kombinasyonlarını (ko-trimoksazol) kullanan hastalarda hiperkalemi insidansında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

mTOR inhibitörleri veya vildagliptin

Aynı zamanda mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus) veya vildagliptin alan hastalarda anjiyoödem riski artabilir. Tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

7

Gıda

Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

Heparin

Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.

Alkol

Artmış vazodilatasyon. DELİX FORTE'nin alkolün etkisini arttırabilir.

Tuz

Yüksek gıdasal tuz alımı DELİX FORTE'nin antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

Amlodipin

Diğer tıbbi ürünlerin amlodipin üzerindeki etkileriCYP3A4 inhibitörleri

Güçlü veya orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolitler, verapamil veya diltiazem) ile aynı zamandaamlodipin kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı artışa yol açarak hipotansiyonriskini arttırabilir. Bu farmakokinetik değişiminin klinik yansıması yaşlılarda daha belirginolabilir. Hastaların yakın klinik gözlemi önerilmektedir ve bu nedenle doz ayarlamasıgerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri

Bilinen CYP3A4 indükleyicilerin birlikte uygulanması sonucunda plazma amlodipin konsantrasyonu değişiklik gösterebilir. Bu nedenle, kan basıncı izlenmelidir ve özellikle güçlüCYP3A4 indükleyicilerin (örn. rifampisin, hypericum perforatum (St. Johns Wort, sarıkantaron)) eş zamanlı uygulanması sırasında ve sonrasında dozun ayarlanması aklagelmelidir.

Greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte amlodipin kullanılması önerilmemektedir çünkü bazı hastalarda biyoyararlanım artabileceğinden kan basıncını düşürme etkisi artabilir.

Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen uygulanması sonrasında hiperkalemiye bağlı letal ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps görülmüştür. Hiperkalemi riskinedeniyle, malign hipertermiye duyarlı hastalarda ve malign hiperterminin tedavisindeamlodipin gibi kalsiyum kanal blokerlerinin eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmasıönerilmektedir.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünlere etkileri

:

Amlodipin kan basıncını düşürücü etkileri antihipertansif özellikleri olan diğer tıbbi ürünlerin kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Takrolimus

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kanda takrolimus düzeylerinin artması riski vardır, ancak, bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Takrolimustoksisitesini önlemek için, takrolimus tedavisi alan bir hastaya amlodipin uygulanması kan

8

takrolimus düzeylerinin izlenmesini ve gerektiğinde takrolimus dozunun ayarlanmasını gerektirir.

Rapamisinin mekanik hedefini inhibe eden ilaçlar (mTOR inhibitörleri)

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı ileamlodipin mTOR inhibitörlerine maruziyeti artırabilir.

Siklosporin

Sağlıklı gönüllülerde ve böbrek nakli hastaları haricinde diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamış olup, bu çalışmalarda da siklosporinindip konsantrasyonlarında değişken artışlar (ortalama %0 - 40) izlenmiştir.

Amlodipin kullanan nakil hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi konusunda dikkatli olunmalı ve gerektiğinde siklosporin dozu düşürülmelidir.

Simvastatin

Çoklu dozda 10 mg of amlodipin ile birlikte 80 mg simvastatin uygulanması simvastatin maruziyetinde, simvastatinin tek başına uygulanmasına kıyasla %77 artışa neden olmuştur.Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin, atorvastatin, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

DELİX FORTE'nin çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

DELİX FORTE gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresinde etkili doğum yöntemi kullanmak zorundadırlar.

Gebelik Dönemi

DELİX FORTE gebelikte kontrendikedir.

Ramipril

Ramipril'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyet sonrasında teratojenite riskine dair epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; ancak küçük bir risk artışı göz ardı edilemez. ADE

9

inhibitörü tedavisine devam etmek gerekli görülmedikçe, gebelik planlayan hastaların tedavisi gebelikteki güvenlilik profili gösterilmiş alternatifanti-hipertansif tedavilerle

değiştirilmelidir. Gebelik saptandığında ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun görüldüğü takdirde başka bir tedavi başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü/Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti (AIIRA) tedavisine maruziyetin insanda fötotoksisiteye (böbrek işlevinde azalma,oligohidramnios, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrekyetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren ADE inhibitörlerine maruziyet oluşmuşsa böbrekişlevlerinin ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilmektedir. Anneleri ADE inhibitörlerikullanmış olan bebekler hipotansiyon, oliguri ve hiperkalemi açısından yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Amlodipin

İnsanlarda gebelikte amlodipinin güvenliliği gösterilmemiştir.

Hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte kullanımı ancak daha güvenli başka bir seçenek yoksa ve hastalığın kendisi anneve fötus için daha büyük risk oluşturuyorsa önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

DELİX FORTE laktasyon sırasında önerilmez. Emzirmenin devamına/kesilmesine veya DELİX FORTE ile tedavinin devamına/kesilmesine karar verirken emzirmenin bebeğe yararıve DELİX FORTE'nin anneye yararı dikkate alınmalıdır.

Ramipril

Emzirme sırasında ramipril kullanımına dair yeterli bilgi bulunmadığından (bkz. Bölüm 5.2), ramipril önerilmemektedir ve emzirme sırasında kullanımına dair daha iyi güvenlilik profiliolan alternatif tedaviler, özellikle bir yenidoğan veya preterm bebek emzirilirken, tercihedilmelidir.

Amlodipin

Amlodipin anne sütüne geçmektedir. Bebek tarafından alınan anne dozu oranı çeyrekler arası genişliğin %3-7'si ve maksimum %15'i olarak hesaplanmıştır. Amlodipinin bebeklerüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmenin devamına/kesilmesine veya amlodipin iletedavinin devamına/kesilmesine karar verirken emzirmenin bebeğe yararı ve amlodipininanneye yararı dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ramipril:

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Amlodipin:

Kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin fertiliteye olası etkilerine dair klinikveriler yeterli değildir. Bir sıçan çalışmasında erkek fertilitesine advers etkiler bulunmuştur

10

(bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DELİX FORTE araç ve makine kullanma yeteneğine hafif ila orta düzeyde etki edebilir. Bazı advers etkiler (örn. kan basıncının düşmesine bağlı baş dönmesi, baş ağrısı, palpitasyon, ateşbaşması, abdominal ağrı, bulantı, ayak bileğinde şişlik, ödem, yorgunluk gibi semptomlar)hastanın dikkatini ve tepki vermesini bozabilir ve bu nedenle bu becerilerin özellikle önemliolduğu durumlarda (örn. araç veya makine kullanımı) bir risk oluşturabilir. Bu durum özellikletedavinin başlangıcında veya başka preparatlardan geçiş sırasında olabilir. Özellikle tedavininbaşlangıcında dikkatli olunması önerilmektedir. İlk dozdan veya takip dozlarınınartırılmasından sonraki birkaç saat boyunca araç veya makine kullanımı önerilmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Ramiprilin güvenlilik profilinde inatçı kuru öksürük ve hipotansiyona bağlı reaksiyonlar bulunmaktadır. Ciddi advers reaksiyonlar inme, miyokard infarktüsü, anjiyoödem,hiperkalemi, böbrek veya karaciğer yetmezliği, pankreatit, şiddetli deri reaksiyonları venötropeni/agranülositozdur.

Amlodipin tedavisi sırasında en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, çarpıntı, ateş basması, karın ağrısı, bulantı, ayak bileğinde şişlik, ödemve yorgunluktur.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları birbirinden bağımsız ramipril ve amlodipin tedavileri sırasında bildirilmiştir:

Tablo 1: Birbirinden bağımsız ramipril ve amlodipin tedavileri sırasında bildirilen advers reaksiyonlar ____

Sistem organ sınıfı Sıklık Ramipril Amlodipin Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Eozinofili Seyrek Beyaz hücre sayısında düşme (örn.,nötropeni veya agranülositoz), kırmızı hücresayısında düşme,hemoglobin sayısındadüşme, trombositsayısında düşme Çok seyrek Lökositopeni, trombositopeni Bilinmiyor Kemik iliği yetmezliği,

11

		pansitopeni, hemolitik anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Çok seyrek		Alerjik reaksiyonlar
	Bilinmiyor	Anafilaktik veya anafilaktoidreaksiyonlar,antinükleer antikoryükselmesi
Endokrin hastalıkları	Bilinmiyor	Uygunsuz antidiüretik hormon salınımısendromu (SIADH)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Kanda potasyum yükselmesi
	Yaygın olmayan	Anoreksi, iştah azalması
	Çok seyrek		Hiperglisemi
	Bilinmiyor	Kanda sodyum sayısında düşme
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Depresif ruh hali, anksiyete, sinirlilik,huzursuzluk,somnolans dahil uykubozuklukları	İnsomni, duygu durum değişiklikleri(anksiyete dahil),depresyon
	Seyrek	Konfüzyonel durum	Konfüzyon
	Bilinmiyor	Dikkatte bozulma
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı, baş dönmesi	Somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı(özellikle tedavininbaşında)
	Yaygın olmayan	Vertigo, parestezi, agüzi, disgüzi	Tremor, disgüzi, senkop, hipoestezi,paraestezi
	Seyrek	Tremor, denge bozukluğu
	Çok seyrek		Hipertoni periferik nöropati
	Bilinmiyor	İskemik inme ve geçici iskemik atakgibi serebral iskemi,psikomotorbecerilerin bozulması,yanma hissi, parosmi	Ektrapiramidal bozukluk#
Göz hastalıkları	Yaygın		Görme bozukluğu (diplopi dahil)

12

Yaygın olmayan Bulanık görme dahil Görme bozukluğu Seyrek Konjonktivit Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Tinnitus Seyrek İşitme bozukluğu, tinnitus Kardiyak hastalıkları Yaygın Çarpıntı Yaygın olmayan Anjina pektoris veya miyokard infarktüsügibi miyokardiskemisi, taşikardi,aritmi, çarpıntı,periferik ödem Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardive atriyalfibrilasyon dahil) Çok seyrek Miyokard infarktüsü Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon, ortostatik kan basıncıdüşmesi, senkop Sıcak basması Yaygın olmayan Sıcak basması Hipotansiyon Seyrek Vasküler stenoz, hipoperfüzyon, vaskülit Çok seyrek Vaskülit Bilinmiyor Raynaud fenomeni Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Yaygın Kuru gıcık öksürüğü, bronşit, sinüzit,dispne Dispne Yaygın olmayan Astım alevlenmesi dahil bronkospazm,nazal konjesyon Öksürük, rinit Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Gastrointestinal inflamasyon, sindirimbozuklukları, karındarahatsızlık, dispepsi,diyare, bulantı, kusma Karın ağrısı, bulantı, dispepsi,bağırsakhareketlerininbozulması (diyareve konstipasyondahil) Yaygın olmayan Pankreatit (ADE inhibitörleri ile fatalsonlanımlı olgular çoknadiren bildirilmiştir),pankreas enzimlerindeyükselme, incebağırsaktaanjiyoödem, gastritdahil üst karın ağrısı, Kusma, ağız kuruluğu

13

konstipasyon, ağız kuruluğu Seyrek Glossit Çok seyrek Pankreatit, gastrit, gingival hiperplazi Bilinmiyor Aftöz stomatit Hepatobilier hastalıklar Yaygın olmayan Karaciğer enzimleri ve/veya konjugebilirubin yükselmesi Seyrek Kolestatik sarılık, hepatoselüler hasar Çok seyrek Hepatit, sarılık, karaciğerenzimlerindeyükselme* Bilinmiyor Akut karaciğer yetmezliği, kolestatikveya sitolitik hepatit(fatal sonlanım çoknadirdir) Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Özellikle makülopapüler döküntü Yaygın olmayan Anjiyoödem; çok nadiren anjiyoödemebağlı hava yoluobstrüksiyonu fatalsonuç oluşturabilir;pruritus, hiperhidroz Alopesi, purpura, deride renkdeğişikliği,hiperhidroz,pruritus, döküntü,ekzantem, ürtiker Seyrek Eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikolizis, Çok seyrek Işığa duyarlılık reaksiyonu Anjiyoödem, eritema multiforme,eksfolyatif dermatit,Stevens-Johnsonsendromu, Quinckeödemi, ışığaduyarlılık Bilinmiyor Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu,eritema multiforme,pemfigus, psoriasis Toksik epidermal nekroliz

14

alevlenmesi, dermatitispsoriasiform,pemfigoid veyalikenoid ekzantemveya enantem, alopesi Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın Kas spazmları, myalji Ayak bileği şişliği, kas krampları Yaygın olmayan Artralji Artralji, myalji, sırt ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Akut böbrek yetmezliği, idraratımında artış,önceden mevcutproteinürininkötüleşmesi, kandaüre yükselmesi, kandakreatinin yükselmesigibi renal bozukluklar Miksiyon bozukluğu, noktüri, idrar yapmasıklığında artış Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Geçici erektil impotans, libidoazalması İmpotans, jinekomasti Bilinmiyor Jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Çok yaygın Ödem Yaygın Göğüs ağrısı, yorgunluk Yorgunluk, asteni Yaygın olmayan Pireksi Göğüs ağrısı, ağrı, halsizlik Seyrek Asteni Araştırmalar Yaygın olmayan Kilo alma, kilo verme

* Daha çok kolestazla uyumlu. # İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları bildirilmiştir.

Ramipril:

Ramipril güvenliliği 2 klinik çalışma sırasında 2-16 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlarda izlenmiştir. Advers etkilerin niteliği ve ciddiyeti yetişkinlerdekilere benzer olmakla birlikteaşağıdaki advers etkilerin sıklığı çocuklarda daha yüksektir:

• Taşikardi, nazal konjesyon ve rinit, pediyatrik popülasyonda “yaygın” ve yetişkinpopülasyonda “yaygın olmayan” sıklıktadır.

• Konjunktivit yetişkin popülasyonda “seyrek” iken pediyatrik popülasyonda “yaygın”sıklıktadır.

• Tremor ve ürtiker yetişkin popülasyonda “seyrek” iken pediyatrik popülasyonda “yaygınolmayan” sıklıktadır.

Ramiprilin pediyatrik hastalardaki genel güvenlilik profili yetişkin hastalardaki güvenlilik profilinden belirgin olarak farklı değildir.

15

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Ramipril

Semptomlar

ADE inhibitörlerinin doz aşımıyla ilişkili semptomlar aşırı periferik vazodilatasyon (beraberinde belirgin hipotansiyon, şok), bradikardi, elektrolit ve böbrek yetmezliği olabilir.

Tedavi

Hasta yakından izlenmelidir ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Önerilen önlemler primer detoksifikasyon (gastrik lavaj, adsorbanların uygulanması) ve hemodinamikstabiliteyi yeniden sağlamak için alfa 1 adrenerjik agonistler veya anjiyotensin II(anjiyotensinamid) uygulaması gibi önlemler almaktır. Ramiprilin aktif metaboliti ramiprilatgenel dolaşımdan hemodiyaliz ile çok az uzaklaştırılabilir.

Amlodipin

İnsanlarda istemli doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut veriler büyük doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyon ve olasılıkla refleks taşikardiye neden olacağını ileri sürmektedir. Belirgin ve olasılıkla şoka varan ve fatalsonlanıma yol açabilecek düzeyde uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Tedavi

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak önemli hipotansiyon, kalp ve solunum işlevlerinin sık izlemi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşım hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesigibi aktif kardiyovasküler destek gerektirir.

Vasküler tonusu ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımı için bir kontrendikasyon yoksa, bir vazokonstrüktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat kalsiyum kanal blokajınınetkilerini tersine çevirmek için faydalı olabilir.

Gastrik lavaj bazı olgularda faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülerde aktif kömür kullanılmasının 10 mg amlodipin uygulanmasından 2 saat sonrasına kadar amlodipinin emilim hızınıdüşürdüğü gösterilmiştir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlandığı için diyalizin faydagöstermesi olasılığı yoktur.

165. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörleri kombinasyonu ATC kodu: C09BB07.

Ramipril

Etki mekanizması

Ön ilaç ramiprilin aktif metaboliti ramiprilat, dipeptidilkarboksipeptidaz I (eş anlamlıları: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kininaz II) enzimini inhibe eder. Bu enzim plazmada vedokuda anjiyotensin I'in aktif vazokonstrüktör madde anjiyotensin II'ye dönüşmesi yanı sıraaktif vazodilatatör bradikininin yıkılmasını katalize eder. Anjiyotensin II oluşumununazalması ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona neden olur.

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salınımını stimüle ettiği için ramiprilat aldosteron salgısını da azaltır. ADE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıt, siyahi (Afro-Karayipli)hipertansif hastalarda (genellikle düşük-renin hipertansif popülasyon) daha düşüktür.

Farmakodinamik etkiler

Antihipertansif özellikler

Ramipril uygulaması belirgin periferik direnç düşüşüne neden olur. Genellikle renal plazma akımı ve glomerüler filtrasyon hızında önemli değişiklik olmaz. Hipertansiyonu olan hastalararamipril uygulanması yatarken ve ayaktaki kan basıncını düşürürken kalp hızındakompenzatuar artışa yol açmaz. Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etkisininbaşladığı oral uygulamadan sonra 1 ila 2 saat içinde belirginleşir. Tek doz ile en yüksek etkioral uygulamadan 3 ila 6 saat sonra elde edilir. Tek dozun antihipertansif etkisi genellikle 24saat sürer.

Ramipril tedavisine devam edildiğinde maksimum antihipertansif etki genellikle 3 ila 4 hafta sonra ortaya çıkar. İki yıl süren uzun süreli tedavi ile antihipertansif etkinin sürekli olduğugösterilmiştir. Ramiprilin aiden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı geri tepme artışınaneden olmaz.

Kalp yetmezliği

Diüretik ve opsiyonel kardiyak glikozitleri ile konvansiyonel tedaviye ilaveten, ramiprilin New-York Kalp Derneği (NYHA) II-IV fonksiyonel sınıflarındaki hastalarda etkin olduğugösterilmiştir. İlaç kardiyak hemodinamikleri üzerinde faydalı etkilere sahiptir (azalmış sağve sol ventrikül dolum basıncı, azalmış total periferik vasküler direnç, artmış kardiyak çıktıve iyileşmiş kardiyak indeks). Aynı zamanda nöroendokrin aktivasyonu azaltmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

17

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cadiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanmış birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi adversolaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubunagöre daha sık bildirilmiştir.

Kardiyovasküler koruma/Böbrek koruma

Koruyucu plasebo-kontrollü bir çalışma (HOPE çalışması), standart tedaviye ramipril eklenen 9.200'den fazla hastada yapılmıştır. Çalışmaya aterotrombotik kardiyovasküler hastalık(koroner kalp hastalığı, inme veya periferik vasküler hastalık hikayesi) sonrası veya en az birilave risk faktörü (saptanmış mikroalbüminüri, hipertansiyon, yüksek total kolesterol düzeyi,düşük yüksek-yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyi ve sigara içiciliği) ile birlikte diabetesmellitus gibi kardiyovasküler riski yüksek hastalar dahil edilmiştir.

Bu çalışma ramiprilin miyokard infarktüsü, kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm ve inme insidansını, tek başına veya kombine olarak (primer birleşik olaylar), istatistiksel olarakanlamlı düzeyde düşürdüğünü göstermiştir.

Tablo 2. HOPE Çalışması: Temel Bulgular Ramipril % Plasebo % Göreli risk (%95 güven aralığı) p-değeri Tüm hastalar n = 4.645 N = 4.652 Primer birleşik olaylar 14,0 17,8 0,78 (0,70 - 0,86) < 0,001 Miyokard infarktüsü 9,9 12,3 0,80 (0,70 - 0,90) < 0,001 Kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm 6,1 8,1 0,74 (0,64 - 0,87) < 0,001 İnme 3,4 4,9 0,68 (0,56 - 0,84) < 0,001 Sekonder sonlanım noktaları Herhangi bir nedene bağlı ölüm 10,4 12,2 0,84 (0,75 - 0,95) 0,005

18

Revaskülarizasyon gerekliliği	16,0	18,3	0,85 (0,77 - 0,94)	0,002
Kararsız anjina için hastaneye yatış	12,1	12,3	0,98 (0,87 - 1,10)	NS
Kalp yetmezliği için hastaneye yatış	3,2	3,5	0,88 (0,70 - 1,10)	0,25
Diyabete bağlı komplikasyonlar	6,4	7,6	0,84 (0,72 - 0,98)	0,03

HOPE çalışmasının önceden tanımlanmış alt çalışması olan MICRO-HOPE çalışması, en az > 55 yaşında (yaş için üst sınır olmaksızın), çoğunluğunda tip 2 diyabet (ve en az başka birKV risk faktörü) olan, normotansif veya hipertansif 3.577 hastada mevcut tıbbi tedavi rejimineeklenen 10 mg ramiprilin plaseboya kıyasla etkisini incelemiştir.

Primer analiz ramipril kullanan 117 (%6,5) ve plasebo alan 149 (%8,4) katılımcıda bariz nefropati geliştiğini göstermiştir; buna göre RRR %24; %95 GA [3 - 40], p = 0,027 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Hipertansiyonu olan (%73 primer hipertansiyon), yaşları 6 ila 16 arasında 244 pediatrik hastanın alındığı bir randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmada, 1,25 mg, 5 mgve 20 mg ramiprilat plazma konsantrasyonu erişkin doz aralığını sağlamak için vücutağırlığına göre düşük dozda, orta dozda veya yüksek dozda ramipril kullanmıştır. Dörthaftanın sonunda ramipril sistolik kan basıncını düşürme sonlanım noktasında etkisiz olmuşfakat en yüksek dozda diyastolik kan basıncını düşürmüştür. Kesinleşmiş hipertansiyonu olançocuklarda orta ve yüksek ramipril dozları hem sistolik hem de diyastolik kan basıncındaanlamlı düşüş göstermiştir.

Yaşları 6 ila 16 arasında 218 pediyatrik hastada (%75 primer hipertansiyon) yapılmış 4 haftalık doz arttırma, randomize, çift-kör, tedavi bırakma (geri çekilme) çalışmasında bu etkigörülmemiş, test edilen kiloya göre belirlenmiş üç ramipril dozu düzeyinin tümünde [düşükdoz (0,625 mg - 2,5 mg), orta doz (2,5 mg - 10 mg) veya yüksek doz (5 mg - 20 mg)] hemdiyastolik hem de sistolik kan basınçları ılımlı geri tepme göstermiş fakat başlangıç düzeyineistatistiksel olarak anlamlı dönüş göstermemiştir. İncelenen pediyatrik popülasyonda ramiprildoğrusal doz yanıtı göstermemiştir.

Amlodipin

Etki mekanizması

Amlodipin dihidropiridin grubundan bir kalsiyum iyonu giriş inhibitörüdür (yavaş kanal blokeri veya kalsiyum iyonu antagonisti) ve kalsiyum iyonlarının kalp ve damar düz kasınamembranı geçerek girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düz kaslarını doğrudan gevşetici etkisine bağlıdır. Amlodipinin anjinayı hangi mekanizmayla rahatlattığı tam olarak belirlenmemiştirfakat amlodipin genel iskemik yükü şu iki etki ile düşürmektedir:

1. Amlodipin periferik arteriyolleri genişletir ve böylece kalbin karşılamaya çalıştığı toplam periferik direnci (artyük) düşürür. Kalp hızı sabit kaldığı için kalbin yükünün azalmasımiyokardın enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

19

2. Amlodipinin etki mekanizmasında olasılıkla ayrıca hem normal hem de iskemik alanlarda ana koroner arterlerin ve koroner arteriollerin dilatasyonu vardır. Bu dilatasyon koronerarter spazmı (Prinzmetal veya varyant anjina) olan hastalarda miyokarda ulaşan oksijeniarttırır.

Farmakodinamik etkiler

Hipertansiyonu olan hastalarda, günde tek doz kullanılması hem yatar hem de ayakta pozisyonlarda 24 saatlik aralık süresince kan basıncında klinik açıdan anlamlı düşüş sağlar.Etkinin yavaş başlaması nedeniyle akut hipotansiyon amlodipin uygulamasının bir özelliğideğildir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda yürütülen kontrollü klinik çalışmalardaki hemodinamik çalışmalar ve egzersizler, amlodipinin egzersize tolerans, sol ventrikülerejeksiyon fraksiyonu ve klinik semptomatoloji ile ölçülen klinik olarak kötüye gitmeye yolaçmadığını göstermiştir.

Digoksin diüretikleri ve ADE inhibitörleri kullanan NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastaları değerlendirmek üzere tasarlanmış olan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipin kalp yetmezliği hastalarında mortalite ve morbidite riskinde artışa yol açmamıştır.

Amlodipin hiçbir advers metabolik etki veya plazma lipidlerinde değişiklik ile ilişkili bulunmamıştır ve astım, diyabet ve gut olan hastalar için uygundur.

Kalp yetmezliği olan hastalarda kullanım

Altta yatan iskemik hastalığı düşündüren veya gösteren klinik belirtiler veya objektif bulguların olmadığı NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan, sabit dozda ADE inhibitörleri,dijitaller ve diüretikler, amlodipin alan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollüçalışmada (PRAISE-2) amlodipinin toplam kardiyovasküler mortaliteye etkisi olmamıştır.Aynı popülasyonda amlodipin yüksek pulmoner ödem bildirimi ile ilişkili bulunmuştur.

Kalp krizini önlemek için tedavi çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek için Antihipertansif ve Lipid-Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adı verilmiş bir randomize çift-kör morbidite-mortalite çalışması daha yeni ilaç tedavilerinikıyaslamak amacıyla yapılmıştır: hafif ila orta derecede hipertansiyonda birinci basamaktedavi olarak 12,5 - 25 mg/gün tiyazid diüretik klortalidon ile kıyasla amlodipin 2,5 - 10mg/gün (kalsiyum kanal bloken) veya lisinopril 10 - 40 mg/gün (ADE inhibitörü).

Yaşları 55 veya üzerinde olan toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama

4,9 yıl izlenmiştir. Hastalarda en az bir ilave KKH risk faktörü vardır, bunlar: geçirilmişmiyokard infarktüsü veya inme (kayıttan > 6 ay önce) veya gösterilmiş başka biraterosklerotik KVH (toplamda %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C < 35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyografi veya ekokardiyografi ile belirlenmiş sol ventrikül hipertrofisi (%20,9),halen sigara kullanımı (%21,9).

Primer sonlanım noktası fatal KKH veya fatal olmayan miyokard infarktüsü birleşimidir. Amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında primer sonlanım noktasıaçısından anlamlı fark yoktur: RR 0,98 %95 GA (0,90 - 1,07) p = 0,65. Sekonder sonlanım

20

noktalarından kalp yetmezliği insidansı (birleşik kardiyovasküler sonlanım noktalarından biri) amlodipin grubunda klortalidon grubuna kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksektir (%10,2'yekarşın %7,7, RR 1,38, %95 GA [1,25 - 1,52] p < 0,001). Ancak, tüm nedenlere bağlı ölümaçısından amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı fark yoktur.RR 0,96 %95 GA [0,89 - 1,02] p = 0,20.

Pediyatrik popülasyon (6 yaş ve üzeri)

Ağırlıkla sekonder hipertansiyonu olan 6-17 yaşlarında 268 çocuğu kapsayan bir çalışmada, 2,5 mg ve 5,0 mg dozlarda amlodipinin plasebo ile kıyaslanması her iki dozun da sistolik kanbasıncını plaseboya göre anlamlı düzeyde daha fazla düşürdüğünü göstermiştir. İki dozarasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Amlodipinin büyüme, puberte ve genel gelişime uzun dönem etkileri incelenmemiştir. Çocukluk çağında amlodipin tedavisinin uzun dönemde kardiyovasküler morbidite ve erişkinmortalitesine etkinliği kanıtlanmıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ramipril

Emilim:

Oral uygulama sonrasında ramipril gastrointestinal sistemden hızla emilir: ramipril zirve plazma konsantrasyonlarına bir saat içinde ulaşılır. İdrardan saptandığına göre emilim düzeyien az %56'dır ve gastrointestinal sistemde gıda varlığından anlamlı düzeydeetkilenmemektedir. Oral yoldan 2,5 mg ve 5 mg ramipril uygulanması sonrasında aktifmetabolit ramiprilatın biyoyararlanımı %45'tir. Ramiprilin tek aktif metaboliti olanramiprilatın zirve plazma konsantrasyonları ramipril alımından 2-4 saat sonra oluşmaktadır.Normal dozlarda günde bir kez ramipril uygulaması sonrasında ramiprilat kararlı durumplazma konsantrasyonlarına tedavinin yaklaşık dördüncü gününde erişilmektedir.

Dağılım:

Serum proteinlerine bağlanma ramipril için yaklaşık %73 ve ramiprilat için yaklaşık %56'dır.

Biyotransformasyon:

Ramiprilin hemen hemen tamamı ramiprilata, diketopiperazin esteri diketopiperazin asite ve ramipril ve ramiprilatın glukuronitlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Metabolitlerin atılımı temel olarak böbrek yoluyladır. Plazma ramiprilat konsantrasyonları çok fazlı şekilde düşer. ADE'ne bu güçlü, doyurulabilir bağlanma ve enzimden yavaş ayrılmanedeniyle ramiprilat, çok düşük plazma konsantrasyonlarında uzun bir terminal eliminasyonfazı sergiler. Ramiprilin çok sayıda günde bir kez doz uygulaması sonrasında ramiprilatkonsantrasyonlarının etkin yarı ömrü 5-10 mg dozlarla 13-17 saat ve daha düşük 1,25 - 2,5mg dozlarla daha uzun olmuştur. Bu fark enzimin ramiprilata bağlanması için doyurulabilirkapasitesi ile ilişkilidir. Oral yoldan tek doz uygulanan ramipril anne sütünde saptanamayandüzeyde ramipril ve metabolitine neden olmuştur. Ancak çoklu dozun etkisi bilinmemektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

21

Doğrulsallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin veri bulunmamaktadır.

Amlodipin

Emilim:

Terapötik dozlarda oral yoldan uygulama sonrasında amlodipin iyi emilerek doz sonrası 6-12 saatte zirve kan düzeyine ulaşır. Mutlak biyoyararlanımın %64 ila 80 arasında olduğuhesaplanmıştır.

Amlodipin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez.

Dağılım

:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır.

İn vitro

çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık %97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin karaciğer tarafından geniş ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilerek ana maddenin %10'u ve metabolitlerin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon

:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü 35-50 saat kadardır ve günden bir kez uygulamaya uygundur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Doğrulsallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ramipril

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda ramiprilatın renal atılımı azalmıştır ve renal ramiprilat klirensi kreatinin klirensi ile orantılıdır. Bunun sonucunda yükselen plazma ramiprilatkonsantrasyonları normal böbrek işlevleri olan hastalara göre daha yavaş düşer. (bkz. Bölüm4.2)

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda ramiprilin ramiprilata metabolize olması, hepatik esterazların etkisinin düşmesine bağlı olarak gecikmiştir ve bu hastalarda plazma ramiprildüzeyleri artmıştır. Ancak, bu hastalarda zirve ramiprilat konsantrasyonları normal karaciğerişlevleri olanlarda görülenden farklı değildir. (bkz. Bölüm 4.2)

Laktasyon:

Oral yoldan tek doz 10 mg ramipril anne sütünde saptanamayan bir düzey oluşturmuştur. Ancak çoklu dozun etkisi bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Ramiprilin farmakokinetik profili yaşları 2 ila 16 arasında, ağırlıkları >10 kg olan 30 pediyatrik hipertansif hastada incelenmiştir. Uygulanan 0,05 ila 0,2 mg/kg dozlardan sonra

22

ramipril hızla ve geniş ölçüde ramiprilata metabolize olmuştur. Ramiprilatın zirve plazma konsantrasyonları 2-3 saat içinde oluşmuştur.

Ramiprilat klirensi vücut ağırlığının log değeri (p < 0,01) yanı sıra doz ile (p < 0,001) yüksek korelasyon gösterir. Klirens ve dağılım hacmi her doz grubunda çocuğun yaşında artışlabirlikte artmıştır. Çocuklarda 0,05 mg/kg dozu, 5 mg ramipril ile tedavi edilen erişkinlerdeoluşana benzer maruziyet düzeyleri sağlamıştır. Çocuklarda 0,2 mg/kg dozu erişkinlerdeönerilen günlük en yüksek 10 mg dozundan daha yüksek maruziyet düzeylerine nedenolmuştur.

Amlodipin

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin uygulanmasına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensinin düşüklüğü yarı ömrünuzamasına ve yaklaşık %40-60 EAA artışına neden olmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Günde bir veya iki kez verilen 1,25 ila 20 mg arasında amlodipin kullanan, yaşları 1 ila 17 arasında olan 74 hipertansif çocukta (34 hasta 6 ila 12 yaşında ve 28 hasta 13 ila 17 yaşında)bir popülasyon farmakokinetik çalışması yapılmıştır. Yaşları 6 ila 12 arasındaki çocuklardave 13 ila 17 yaşındaki ergenlerde tipik oral klirens (CL/F) erkeklerde sırasıyla 22,5 ve 27,4L/saat ve kızlarda sırasıyla 16,4 ve 21,3 L/saat olmuştur. Kişiler arasında büyük maruziyetfarkı izlenmiştir. Altı yaşın altındaki çocuklarda bildirilmiş veriler sınırlıdır.

Yaşlılar:

Amlodipin zirve plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi yaşlılarda ve daha genç bireylerde benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klirensi düşme eğiliminde olup sonucunda EAA veeliminasyon yarı ömründe artış oluşmaktadır. İncelenen yaş grubunda konjestif kalpyetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömründe artış beklenmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ramipril

Oral yoldan uygulanan ramiprilin kemirgenlerde ve köpeklerde akut toksisiteye neden olmadığı bulunmuştur.

Kronik oral uygulamayı içeren çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yürütülmüştür.

Plazma elektrolitlerinde değişim ve kan tablosu değişikliklerine dair belirtiler 3 türde saptanmıştır.

Ramiprilin farmakodinamik etkisinin bir göstergesi olarak, köpekte ve maymunda 250 mg/kg/gün dozlarda jukstaglomerüler aparatta belirgin genişleme saptanmıştır.

Sıçanlar, köpekler ve maymunlar, sırasıyla günlük 2, 2,5 ve 8 mg/kg/gün dozları zararlı etkiler oluşmaksızın tolere etmiştir.

Sıçan, tavşan ve maymunda üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojen özellik

23

göstermemiştir.

Erkek veya dişi sıçanlarda fertilite bozulmamıştır.

Dişi sıçanlara fetal dönemde ve laktasyon sırasında vücut ağırlığı başına 50 mg/kg veya daha yüksek ramipril uygulanması yavrularda geri dönüşsüz böbrek hasarı (renal pelvisdilatasyonu) oluşturmuştur.

Pek çok test sistemi kullanılarak yapılan geniş boyutlu mutajenisite testleri ramiprilin mutajen veya genotoksik özellikleri olduğunu göstermemiştir.

Tek doz ramipril verilen çok genç sıçanlarda geri dönüşsüz böbrek hasarı izlenmiştir.

Amlodipin

Üreme toksikolojisi

Sıçanlar ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg esasına göre insanlara önerilen en yüksek dozun yaklaşık 50 kat üzerindeki dozlarda doğumu geciktirdiği, doğum eylemisüresini uzattığı ve yavru sağkalımını düşürdüğünü göstermiştir.

Fertilitenin bozulması

Amlodipin ile 10 mg/kg/gün'e varan dozlarda (mg/m2 esasına göre önerilen en yüksek insan dozu olan 10 mg'ın 8 katı*) tedavi edilen sıçanlarda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün vedişilerde 14 gün) fertiliteye herhangi bir etki olmamıştır.

Başka bir sıçan çalışmasında erkek sıçanlara 30 gün süreyle mg/kg esasına göre insanlar için önerilen doza benzer dozda amlodipin besilat verilmiş, plazmada follikül stimülan hormonve testosteron düşüşü yanı sıra sperm yoğunluğu ve olgun spermatidler ve Sertoli hücrelerininsayısında azalma saptanmıştır.

Karsinogenez, mutagenez

İki yıl süreyle, günlük 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz düzeylerini sağlamak üzere hesaplanmış konsantrasyonlarda diyet ile amlodipin verilen sıçanlar ve farelerdekarsinojenisite kanıtı görülmemiştir. En yüksek doz (mg/m2 esasına göre önerilen en yüksekklinik doz olan 10 mg'a kıyasla farelerde benzer ve sıçanlarda iki kat*) farelerde maksimumtolere edilen doza yakındır fakat sıçanlarda değildir.

Mutajenisite çalışmaları hem gen hem de kromozom düzeylerinde ilaca bağlı herhangi bir etki göstermemiştir.

* 50 kg hasta ağırlığına göre

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kalsiyum hidrojen fosfat, anhidrözMısır nişastası, prejeletanize

24

Sodyum nişasta glikolat (tip A) Sodyum stearil fumarat

Kapsül kabusu:

Demir oksit kırmızı (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

DELİX FORTE, 28 sert kapsüllük OPA/Alüminyum/PVC/Alüminyum blister ambalajda kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd.Şti Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/575

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.12.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25

¹

²

³