Razina 500 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RAZİNA 500 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ranolazin 500 mg

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet

Bir tarafında 500 yazılı, turuncu renkli bikonveks film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RAZİNA yetişkinlerde ilk basamak antianjinal tedaviler (beta blokörler ve/veya kalsiyum antagonistleri gibi) ile yeterli kontrol sağlanamayan veya bu tedavileri tolere edemeyen kararlıanjina pektoris hastalarının semptomatik tedavisinde ilave ilaç tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hastaya RAZİNA kullanma talimatı ve Hasta Uyarı Kartı verilmelidir ve hastalar sağlık uzmanlarına yaptıkları her ziyarette mevcut Hasta Uyarı Kartı ve tıbbi tedavi listesi konusundasağlık uzmanlarını bilgilendirmelidir.

RAZİNA 375 mg, 500 mg, 750 mg ve 1000 mg uzatılmış salımlı tabletler olarak mevcuttur.

Yetişkinler:

RAZİNA'nın önerilen başlangıç dozu günde iki kez 375 mg'dır. 2-4 haftalık aralıklarla doz günde iki kez 500 mg'a titre edilmeli ve sonrasında hastanın cevabına göre günde iki kez 750mg'a çıkarılabilir. Doz daha sonra, önerilen maksimum doz olan günde iki kez 1000 mg'açıkarılabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Hasta tedaviyle ilişkili olarak advers olaylar yaşarsa (örneğin baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi) RAZİNA'nın dozunun (günde iki kez 750 mg'a, 500 mg'a ya da 375 mg'a)azaltılması gerekebilir. Semptomlar dozun azaltılmasıyla ortadan kalkmazsa tedavi sonaerdirilmelidir.

1 / 18

Uygulama şekli:

RAZİNA tablet bütün olarak yutulmalı, ezilmemeli, kırılmamalı veya çiğnenmemelidir. Yemek ile birlikte ya da yemeksiz alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastaların doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2). RAZİNA şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) (bkz. Bölüm4.3 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir doz titrasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). RAZİNA orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkinlik verilerinin olmayışı nedeniyle RAZİNA'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı düşüş nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler(bkz. Bölüm 5.2). Yaşlılarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer:

CYP3A4 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüyle eş zamanlı tedavi:

Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü (diltiazem, flukonazol, eritromisin gibi) veya P-gp inhibitörü (verapamil, siklosporin gibi) kullanan hastaların tedavisinde doz titrasyonunda dikkatliolunması önerilir. Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü kullanan hastalarda ranolazin dozu gündeiki kez 500 mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Düşük vücut ağırlığı:

Düşük vücut ağırlıklı hastalarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (< 60 kg). Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

2 / 18

Konjestif kalp yetmezliği (KKY):

Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA-New York kalp Birliği Sınıf III-IV) hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık.

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

• Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

• Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı uygulanması (örneğin itrakonazol, ketokonazol,vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin,nefazodon) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

• Amiodaron haricinde Sınıf Ia (örneğin kinidin) veya Sınıf III (örneğin dofetilid, sotalol)antiaritmiklerin eş zamanlı kullanımı.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Maruziyetin artacağı beklenen hastalarda ranolazin reçete edilirken veya doz artırımı yapılırken dikkatli olunmalıdır.

• Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanılması (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

• P-gp inhibitörlerinin eş zamanlı kullanılması (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

• Hafif dereceli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

• Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) (bkz. Bölüm4.2, 4.8 ve 5.2).

• Yaşlılar (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

• Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar (< 60 kg) (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

• Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA Sınıf III-IV) hastalar (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu faktörlerin kombinasyonuna sahip hastalarda ek maruziyet artışları beklenir. Doza bağlı yan etkilerin görülmesi mümkündür. RAZİNA bu faktörlerden birkaçının kombinasyonuna sahiphastalarda kullanılırsa advers olayların monitorizasyon sıklığı arttırılmalı, doz düşürülmeli vegerekirse tedavi sona erdirilmelidir.

Advers olaylara neden olan artmış maruziyet riski, CYP2D6 aktivitesi eksik olan (zayıf metabolizörler) alt grupta, CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan (yaygın metabolizörler)alt gruba göre daha fazladır (bkz. Bölüm 5.2). Yukarıda bahsedilen özel önlemler CYP2D6aktivitesi eksik olan hastalarındaki riskle ilişkilidir ve CYP2D6 durumu bilinmediğindegerekmektedir. CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan hastalarda bu önlemlere daha azihtiyaç vardır. Hastanın CYP2D6 durumu belirlenmişse (örneğin genotip çalışması ile) veyaönceden metabolize etme kapasitesi olduğu biliniyorsa bile yukarıdaki risk faktörlerinin çeşitlikombinasyonlarına sahip olan hastalarda RAZİNA dikkatli kullanılmalıdır.

3 / 18

QT uzaması

Ranolazin hızlı gecikmiş düzeltici potasyum kanalını (I&) bloke eder ve QTc aralığını doza bağlı bir şekilde uzatır. Hastalar ve sağlıklı gönüllülerden oluşan popülasyonun ortakverilerinin analizinde plazma konsantrasyonu-QTc ilişkisinin 1000 ng/mL başına 2,4milisaniye olarak öngörülen eğimi, günde iki kere alınan 500-1000 mg ranolazin plazmakonsantrasyonu aralığında yaklaşık 2- 7 milisaniye artışa eşdeğerdir. Bu nedenle konjenital QTsendromu, soy geçmişinde uzun QT sendromu öyküsü, bilinen kazanılmış QT aralığı uzamasıveya QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır(ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

İlaç etkileşimleri:

CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında etkinliğinin eksik olması veya kaybolması beklenir. CYP3A4 indükleyicileriyle tedavi edilen hastalarda (rifampisin,fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron- St. John's Wort gibi) RAZİNAkullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri:

CYP3A4 ya da P-gp inhibitörleri

Ranolazin, bir sitokrom CYP3A4 substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri, ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırır. Doz ile ilgili potansiyel advers olaylar (mide bulantısı, baş dönmesigibi) da artan plazma konsantrasyonu ile birlikte artabilir. Ranolazin tedavisi sırasında, gündeiki kere 200 mg uygulanan ketokonazol, ranolazinin EAA'sını 3,0 ila 3,9 katına kadar artırır.Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol,HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) ranolazin ile kombineuygulanması (bkz. Bölüm 4.3) kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3A4inhibitörüdür. Greyfurt, greyfurt suyu ya da greyfurt içeren ürünler ranolazinin serumkonsantrasyonunu yükseltebilir.

Orta potensli bir CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem (günde bir kez 180 mg'dan 360 mg'a kadar), ortalama ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarında 1,5 ila 2,4 kat doza bağlı artışaneden olur. Diltiazem ve diğer orta potensli CYP3A4 inhibitörleri (eritromisin, flukonazol gibi)ile tedavi edilen hastalarda RAZİNA'nın dikkatli doz titrasyonu önerilir. RAZİNA dozunundüşürülmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Ranolazin P-gp için bir substrattır. P-gp inhibitörleri (siklosporin, verapamil gibi) ranolazinin plazma düzeyini artırır. Verapamil (günde üç kez 120 mg) ranolazinin kararlı durumkonsantrasyonlarını 2,2 kat artırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi olan hastalarda RAZİNA'nındoz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir. RAZİNA dozunun azaltılması gerekli olabilir(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

4 / 18

CYP3A4 indükleyiciler

Rifampisin (günde bir kez 600 mg), ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık olarak

%

95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicileri uygulaması süresince (rifampisin,fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron-St. John's Wort gibi) RAZİNAtedavisine başlamaktan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri

Ranolazin, CYP2D6 tarafından kısmen metabolize edilir; bu nedenle bu enzimin inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitorü olanparoksetin, günde bir kez 20 mg'lık dozda, günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg'ın kararlıdurum plazma konsantrasyonunu ortalama 1,2 kat artırır. Herhangi bir doz ayarlamasıgerekmez. Günde iki kez 500 mg'lik doz düzeyinde CYP2D6'nın potent bir inhibitörününbirlikte uygulanması ranolazin EAA'sında yaklaşık % 62'lik bir artışa neden olabilir.

Ranolazinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Ranolazin P-gp'nin orta ila kuvvetli, CYP3A4'ün ise hafif inhibitörüdür ve P-gp veya CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. P-gp tarafından taşınan ilaçların dokudağılımı artabilir.

RAZİNA, duyarlı CYP3A4 substratları (örn. simvastatin, lovastatin) ile terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratlarının (örn. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) plazmakonsantrasyonlarını artırabileceğinden, bu ilaçlar için doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Mevcut veriler ranolazinin CYP2D6'nın hafif inhibitörü olduğunu düşündürmektedir. Ranolazin 750 mg'ın günde iki kez kullanımı metoprololün plazma konsantrasyonunu 1,8 katartırır. Bu nedenle metoprolol ya da diğer CYP2D6 substratlarına (örn. propafenon ve flekainidya da bir dereceye kadar trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet, eş zamanlıRAZİNA uygulanması sırasında artabilir ve bu tıbbi ürünlerin dozlarının düşürülmesigerekebilir.

CYP2B6 inhibisyonu potansiyeli değerlendirilmemiştir. CYP2B6 substratlarıyla (bupropiyon, efavirenz, siklofosfamid gibi) birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilir.

Digoksin

Ranolazin ve digoksin birlikte uygulandığında, plazma digoksin konsantrasyonlarında ortalama 1,5 kat artış olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, RAZİNA tedavisine başlandıktan vesonlandırıldıktan sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir.

Simvastatin

Simvastatin metabolizması ve klerensi büyük oranda CYP3A4'e bağlıdır. Günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg, simvastatin lakton ve simvastatin asidinin plazma konsantrasyonlarınıyaklaşık 2 kat artırır. Rabdomiyoliz simvastatinin yüksek dozlarıyla ilişkilendirilmiş olup,pazarlama sonrası deneyim sırasında ranolazin ve simvastatin kullanan hastalarda

5 / 18

rabdomiyoliz olguları gözlenmiştir. Herhangi bir dozda RAZİNA alan hastalarda simvastatin günde tek doz 20 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Atorvastatin:

Günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg, günde bir kez alınan atorvastatin 80 mg'nin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 1,4 ve 1,3 kat artırır ve atorvastatin metabolitlerinin Cmaks veEEA değerlerini

%

35'ten daha az bir oranda değiştirir. Ranolazin kullanımında atorvastatindozunun sınırlandırılması ve uygun klinik izlem düşünülebilir.

Ranolazin kullanımında, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinler (örn. lovastatin) için doz sınırlaması düşünülebilir.

Takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus:

Hastalarda ranolazin uygulamasından sonra bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonunun arttığı gözlenmiştir. RAZİNA ile takrolimusun birlikte kullanıldığıdurumlarda kandaki takrolimus seviyelerinin izlenmesi ve takrolimus dozajının buna göreayarlanması önerilmektedir. Bu öneri terapötik aralığı dar olan diğer CYP3A4 substratları (örn.siklosporin, sirolimus, everolimus) için de geçerlidir.

Organik Katyon Taşıyıcısı-2 (OCT2) ile taşınan ilaçlar:

Günde iki kere alınan ranolazin 500 mg ve 1000 mg ile birlikte uygulandığında tip 2 diyabetes mellitus hastalarında plazma metformin (günde iki kere alınan 1000 mg) maruziyeti sırasıyla1,4 ve 1,8 kat artmaktadır. Diğer OCT2 substratlarının maruziyeti (pindolol ve vareniklin dahilancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) benzer oranda etkilenebilir.

Antifungal Ajanlar (Azol türevleri, sistemik):

Ranolazinin metabolizmasını azaltabilir. Flukonazol ve izavakonazonyum değerlendirmeleri ayrı monograflarda ele alınmaktadır.

Konivaptan:

CYP3A4 substratların serum konsantrasyonunu artırabilir (İnhibitörlerle yüksek risklidir).

Fusidik Asit (Sistemik):

CYP3A4 substratlarının serum konsantrasyonunu artırabilir (İnhibitörlerle yüksek risklidir).

İdelalisib:

CYP3A4 substratlarının serum konsantrasyonunu artırabilir (İnhibitörlerle yüksek risklidir).

Pazopanib:

P-glikoprotein / ABCB1 inhibitörleri, pazopanib serum konsantrasyonunu artırabilir.

Pimozid:

CYP3A4 inhibitörleri (zayıf), pimozid serum konsantrasyonunu artırabilir.

6 / 18

Topotekan:

P-glikoprotein / ABCB1 inhibitörleri, topotekan serum konsantrasyonunu artırabilir.

Vinkristin (Lipozomal):

P-glikoprotein / ABCB1 inhibitörleri, vinkristin (lipozomal) serum konsantrasyonunu artırabilir.

Ranolazin tedavisinin QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla eş zamanlı kullanımının farmakodinamik etkileşime neden olabileceğine ve ventriküler aritmilerin olası riskiniartırabileceğine dair teorik bir risk mevcuttur. Bu türdeki ilaçlara örnek olarak bazıantihistaminikler (örneğin terfenadin, astemizol, mizolastin), bazı antiaritmikler (kinidin,dizopiramid, prokainamid gibi), eritromisin ve trisiklik antidepresanlar (imipramin, doksepin,amitriptilin gibi) verilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ranolazin kullanımına ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, embriyo toksisitenin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlar üzerindeki potansiyel riski bilinmemektedir. RAZİNA kesin olarak gerekligörülmedikçe gebelik esnasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Ranolazinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlardaki

farmakodinamik/toksikolojik veriler, ranolazinin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. RAZİNA emzirmedöneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında fertiliteyle ilgili herhangi bir advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Ranolazinin insanlarda fertilite üzerine olan etkisibilinmemektedir.

7 / 18

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ranolazinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisiyle ilgili çalışma yapılmamıştır. RAZİNA araç ve makine kullanma becerisini etkileyebilecek baş dönmesi, görme bulanıklığı, diplopi,konfüzyonel durum, koordinasyon düzensizliği ve halüsinasyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Ranolazin alan hastalarda istenmeyen etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir ve sıklıkla tedavinin ilk iki haftasında gelişir. Bunlar ranolazin ile tedavi edilen toplam 1.030 kronik anjinahastasının dahil edildiği Faz 3 klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir. Frekanslar çok yaygın (> 1/10), yaygın(> 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100), seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000), çokseyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah azalması, dehidratasyon Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomni, konfüzyonel durum, halüsinasyon Seyrek: Dezoryantasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Letarji, senkop, hipoestezi, somnolans, tremor, postural baş dönmesi, parestezi

Seyrek: Amnezi, bilinç fonksiyonunda baskılanma, bilinç kaybı, koordinasyon düzensizliği, yürüme güçlüğü, parosmiBilinmiyor: Miyoklonus

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, görme bozuklukları, diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, tinnitus Seyrek: İşitme bozukluğu

8 / 18

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipotansiyon Seyrek: Periferal soğukluk, ortostatik hipotansiyon

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, palpitasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, öksürme, epistaksis Seyrek: Boğazda sıkışma hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, kusma, bulantı

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, ağız kuruluğu, dispepsi, flatulans, mide rahatsızlığı Seyrek: Pankreatit, eroziv duodenit, oral hipoestezi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, hiperhidroz

Seyrek: Anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk terleme, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremitede ağrı, kas krampları, eklemde şişme, kas zayıflığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Disüri, hematuri, kromatüri Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Yaygın olmayan: Yorgunluk, periferal ödem

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan kreatinin artışı, kan üre artışı, düzeltilmiş QT aralığının uzaması, trombosit veya beyaz küre miktarında artış, vücut ağırlığında kayıpSeyrek: Karaciğer enzim düzeylerinde yükselme

9 / 18

Advers olay profili genel hatları ile MERLIN-TIMI 36 çalışmasıyla benzerdir. Bu uzun süreli çalışmada, plasebo ve ranolazin hastalarda akut böbrek yetersizliği

%

1'den az insidanstabildirilmiştir. Diğer antianjinal tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde advers olayların yaşanmariskinin daha yüksek olabileceği düşünülen hastalar (örneğin; diyabet, Sınıf I ve II kalpyetmezliği veya obstrüktif hava yolu hastalıkları olan hastalar) değerlendirildiğinde, bukoşulların advers olay insidansında klinik olarak anlamlı artışlar ile ilişkisinin olmadığıdoğrulanmıştır.

Perkütan koroner girişim (PKG) sonrası tamamlanmamış revaskülarizasyonlu hastalara yaklaşık 70 hafta süresince günde iki kez 1000 mg'a kadar ranolazin veya plasebo verilenRIVER-PCI çalışmasında, ranolazin tedavisi alan hastalar arasında advers olay insidansınınarttığı görülmüştür (bkz. Bölüm 5.1). Söz konusu çalışmada, ranolazin grubunda konjestif kalpyetmezliği bildirim oranının daha yüksek olduğu kaydedilmiştir (% 1,0 plaseboya karşı % 2,2).Ayrıca, günde iki kez 1000 mg ranolazin tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla dahasık geçici iskemik atak gelişmiştir (sırasıyla % 1,0 ve % 0,2); bununla birlikte, inmeinsidansının tedavi grupları arasında benzer olduğu saptanmıştır (ranolazin % 1,7 ve plasebo% 1,5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Advers olaylar genellikle yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık görülmektedir ancak bu alt gruplarda yaşanan olayların türü genel popülasyonda gözlenenlerlebenzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar (kreatinin klerensi > 30-80 ml/dak.) normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle karşılaştırıldığında (kreatinin klerensi > 80ml/dak.) en yaygın bildirilen olaylar ve plasebo-düzeltilmiş frekansları sırası ile şu şekildedir:konstipasyon (% 8, % 4), baş dönmesi (% 7, % 5) ve bulantı (% 4, % 2).

Geriyatrik popülasyon:

Ranolazin kullanan hastalarda rapor edilen advers olaylar arasında, yaşlılarda (> 75 yaş), daha genç olanlara (< 75 yaş) oranla yaygın olarak aşağıdaki olayların daha sık (sırasıyla plasebo-düzeltilmiş frekans) yaşandığı bildirilmiştir: konstipasyon (% 8, % 5), bulantı (% 6, % 3),hipotansiyon (% 5, % 1) ve kusma (% 4, % 1).

Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar:

Düşük vücut ağırlığına (< 60 kg) sahip hastalarda bildirilen advers olayların türü ve görülme sıklığı yüksek vücut ağırlığına (> 60 kg) sahip hastalarla benzerdir ancak aşağıda bahsedilenbilinen advers olayların plasebo-düzeltilmiş frekansı düşük vücut ağırlıklı hastalarda dahakilolu olanlardan daha yüksektir: bulantı (% 14, % 2), kusma (% 6, % 1) ve hipotansiyon(% 4, % 2).

10 / 18

Laboratuvar bulguları:

Sağlıklı bireyler ile ranolazinle tedavi edilen hastaların serum kreatinin düzeylerinde küçük, klinik olarak anlamlı olmayan, geri dönüşümlü yükselmeler gözlenmiştir.Bu bulgularla ilgili böbrek toksisitesine rastlanmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir renalfonksiyon çalışmasında, glomeruler filtrasyon oranında değişiklik olmadığı halde kreatininrenal tübüler sekresyon oranındaki azalmasından dolayı kreatininin klerensinde azalma olduğusaptanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Anjina hastalarında yapılan oral yüksek doz tolerabilite çalışmasında baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansında doza bağlı olarak artış görülmüştür. Bu advers olaylara ek olarak sağlıklıgönüllülerde yapılan inravenöz aşırı doz çalışmasında diplopi, letarji ve senkop gözlenmiştir.Aşırı doz durumunda hastalar yakından monitorize edilmeli, semptomatik ve destekleyicitedavi yapılmalıdır.

Ranolazinin yaklaşık olarak

%

62'si plazma proteinlerine bağlandığından hemodiyalizle tamamen temizlenmesi olası değildir.

Pazarlama sonrası deneyimde, ranolazinin tek başına veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kasıtlı aşırı dozuna ilişkin ölümle sonuçlanan raporlar olmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar ATC kodu: C01EB18

Etki mekanizması:

Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin kardiyak hücrelerde bulunan geç sodyum akışının inhibisyonu yoluyla bazı antianjinal etkileresahip olabilir. Bu intraselüler sodyum akümülasyonunu azaltır ve sonuç olarak intraselülerkalsiyum aşırı yüklenmesini düşürür. Ranolazinin geç sodyum akışını azaltma etkisi sayesindeiskemi sırasında intraselüler iyon dengesizliklerini azalttığı kabul edilmektedir. Selülerkalsiyum aşırı yüklemesindeki bu düşüşle miyokardiyal relaksasyonun iyileşmesi vedolayısıyla sol ventriküler diyastolik katılıkta azalma beklenir. Geç sodyum akışınınranolazinle inhibisyonunun, açık etiketli bir çalışmada uzun QT sendromlu (SCN5A AKPQgen mutasyonu olan LQT3) beş hastanın QTc aralığının anlamlı oranda kısalması ile diyastolikrelaksasyon geliştirdiği klinik olarak kanıtlanmıştır.

11 / 18
Bu etkiler kalp hızı, kan basıncı veya vazodilasyondaki değişimlere bağlı değildir.

Farmakodinamik etkiler:

Hemodinamik etkiler:

Kontrollü çalışmalarda tek başına ranolazinle veya ranolazinin diğer antianjinal tıbbi ürünlerle kombine kullanımı ile tedavi edilen hastalarda ortalama kalp hızı(dakikada < 2 atış) ve ortalama sistolik kan basıncında (< 3 mm Hg) minimal düşüşlergörülmüştür.

Elektrokardiyografik etkiler:

Ranolazinle tedavi edilen hastalarda QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuyla ilişkili artışlar (günde iki kez 1000 mg'de yaklaşık 6 milisaniye), Tdalga amplitüdünde düşüşler ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Ranolazininyüzey elektrokardiyogramına bu etkilerinin ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan hızlı (fast-rectifying) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ve ventriküler aksiyon potansiyelini kısaltangeç sodyum kanallarının inhibisyonu ile oluştuğu düşünülmektedir. 1.308 hasta ve sağlıklıgönüllülerden elde edilen ortak verilerin popülasyon analizi QTc'de başlangıç düzeyinden,ranolazin plazma konsantrasyonunun, her 1000 ng/ml'sinde ortalama 2,4 milisaniye yükselişgösterdiği tespit edilmiştir. Bu değerler 500 ve 750 mg'lik dozların günde iki kez alınmasındansonra QTcF'deki (Fridericia düzeltmesi) başlangıç düzeyinden ortalama değişikliklerinsırasıyla 1,9 ve 4,9 milisaniye olarak bulunduğu pivot klinik çalışmalardan elde edilen verilerile uyumludur. Klinik olarak belirgin karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu eğim dahayüksektir.

Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan 6.560 hastada yapılan geniş ölçekli bir çalışmada (MERLIN-TIMI 36) tüm nedenlere bağlı mortalite(rölatif risk ranolazin: plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin: plasebo 0,87)veya dokümante edilmiş semptomatik aritmi risklerinde (sırasıyla

%%

3,1) ranolazin veplasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.

MERLIN-TIMI 36 çalışmasında ranolazinle tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük Holter monitorizasyonu sonucunda proaritmik etkiler gözlenmemiştir. Ranolazin ile tedavi edilenhastalarda (% 80), > 8 atımlı ventriküler taşikardi dahil aritmi insidansı, plasebo (% 87) ilekarşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az bulunmuştur (% 5 vs % 8).

Klinik etkililik ve güvenlilik

: Klinik çalışmalar ranolazinin kronik anjinalı hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerden yararlanımın sub-optimal olduğudurumlarda etkin ve güvenilir olduğunu göstermiştir.

CARISA pivot çalışmasında, ranolazin günde bir kez 50 mg'lik atenololle, günde bir kez 5 mg'lik amlodipinle veya günde bir kez 180 mg'lik diltiazemle yapılan tedaviye eklenmiştir.Sekiz yüz yirmi üç hasta (% 23'ü kadın) günde iki kez 750 mg, günde iki kez 1000 mg ranolazinveya plaseboyla 12 haftalık tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Ranolazinin ek tedaviolarak kullanıldığı zaman 12 haftalık tedavide her iki doz ile de egzersiz süresini uzatmadaplasebodan daha etkin olduğu gösterilmiştir. Ancak iki doz arasında egzersiz süresi açısındanfarklılık tespit edilmemiştir (plaseboyla karşılaştırıldığında 24 saniye; p < 0,03).

12 / 18

Ranolazin plaseboyla karşılaştırıldığında haftalık anjina atağı sayısında ve kısa etkili nitrogliserin tüketiminde belirgin düşüş göstermiştir. Tedavi sırasında ranolazine toleransgelişmemiştir ve tedavinin aniden kesilmesiyle anjina ataklarında rebound artışgözlenmemiştir. Günde iki kez 1000 mg'lik doz düzeyinde kadınlarda egzersiz süresindekiartış erkeklerdeki artışın yaklaşık

%

33'ü kadardır. Ancak erkekler ve kadınlar anjina ataksıklığı ve nitrogliserin tüketimi açısından benzer düşüşlere sahiptir. Doza bağlı olarak yanetkiler ile günde iki kez 750 ve 1000 mg doz alımıyla oluşan benzer etkililik göz önünealındığında, günde iki kez maksimum 750 mg doz önerilir.

Ranolazin ikinci bir çalışma olan ERICA'da günlük 10 mg'lik amlodipin tedavisine eklenmiştir (ruhsatlı maksimum doz). Beş yüz altmış beş hasta günde 10 mg amlodipin tedavisine ek olarak1 hafta süresince başlangıç dozu olarak günde iki kez 500 mg ranolazin veya plasebo, takipeden 6 hafta süresince günde iki kez ranolazin 1000 mg veya plasebo alacak şekilde randomizeedilmiştir. Ayrıca çalışma popülasyonunun % 45'i uzun etki süreli nitratlar almıştır. Ranolazinplasebo ile karşılaştırıldığında haftalık anjina atak sayısında (p = 0,028) ve kısa etki sürelinitrogliserin tüketiminde (p = 0,014) anlamlı düşüşe neden olmuştur. Anjina ataklarının vetüketilen nitrogliserin tabletlerin ortalama sayısı yaklaşık olarak haftada bir oranındadüşmüştür.

Ana doz bulma çalışması MARISA'da ranolazin monoterapi olarak kullanılmıştır. Yüz doksan bir hasta haftada bir çapraz geçişli tedavi tasarımı ile günde iki kez ranolazin 500 mg, gündeiki kez ranolazin 1000 mg, günde iki kez ranolazin 1500 mg ve buna karşılık gelen plaseboalacak şekilde randomize edilmiştir. Ranolazin, gözlenen doz-cevap ilişkisiyle, çalışılan tümdozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segment depresyonu ortayaçıkana kadar olan süreyi uzatmada plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Ranolazininher üç dozu da doza bağımlı cevap göstererek günde iki kez 500 mg'da 24 saniye, günde ikikez 1500 mg'da 46 saniyeye kadar olacak şekilde egzersiz süresinde plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme sağlamıştır. Bu çalışmada egzersiz süresinin enuzun olduğu grup 1500 mg grubudur ancak yan etkilerde orantısız bir artış olduğundan 1500mg dozuyla daha fazla çalışılmamıştır.

Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan 6.560 hastada yapılan geniş ölçekli çalışmada (MERLIN-TIMI 36) standart tıbbi tedaviye (betablokörler, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, anti-platelet ajanlar, lipid azaltıcı tıbbi ürünlerve ADE inhibitörlerini içeren) eklendiğinde ranolazin ve plasebo arasında tüm nedenlerdenölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin: plasebo0,87) veya dokümante edilmiş semptomatik aritmi (sırasıyla % 3, % 3,1) riskleri açısından birfark olmadığı görülmüştür.

MERLIN-TIMI 36'daki hastaların yaklaşık yarısı anjina öyküsüne sahiptir. Sonuçlar ranolazin alan hastaların egzersiz süresinin plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında 31 saniye dahauzun olduğunu göstermiştir (p = 0,002). Seattle Anjina Anketi uygulanarak yapılandeğerlendirmede, plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, anjina sıklığı (p <0,001) dahil çeşitli yönlerden anlamlı etkileri olduğu bulunmuştur.

13 / 18

Kontrollü klinik çalışmalara beyaz ırktan olmayanların düşük oranda dahil edilmiş olması nedeniyle, beyaz ırktan olmayan hastalarda ilacın etkililiği ve güvenliliği konusunda biryargıya varılamaz.

18 yaş ve üzeri 2604 hastanın yer aldığı faz 3, çift kör, plasebo kontrollü, olay güdümlü bir çalışmada (RIVER-PCI), kronik anjina öyküsü olan ve PKG sonrasında tamamlanmamışrevaskülarizasyon kaydedilen hastalarda doz günde iki kez 1000 mg'a arttırılmıştır (bu dozaj,mevcut KÜB'de onaylı değildir). Birleşik primer sonlanım noktası (iskemiye bağlırevaskülarizasyon veya iskemiye bağlı revaskülarizasyon olmaksızın hastaneye yatışın ilkortaya çıkışına kadar geçen süre) bakımından ranolazin grubu (% 26,2) ile plasebo grubu(% 28,3) arasında anlamlı fark saptanmamış, tehlike oranı 0,95, % 95 GA 0,82-1,10, p=0,48olarak kaydedilmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite, KV ölüm veya majör adverskardiyovasküler olaylar (MAKO) ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riski genelpopülasyonda tedavi grupları arasında benzer bulunmuş; ancak, 75 yaş ve üzerinde olupranolazin tedavisi alan hastalarda MAKO plasebo alanlara kıyasla daha sık bildirilmiştir(sırasıyla % 17,0 ve % 11,3); ayrıca, 75 yaş ve üzerindeki hastalarda tüm nedenlere bağlımortalitede numerik olarak artış olmuştur (% 9,2 ve % 5,1, p=0,074).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Ranolazinin oral uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonları (Cmaks.) tipik olarak 2 ila 6 saat arasında gözlenmiştir. Kararlı duruma genellikle 3 gün boyunca günde iki kezdozlanmasıyla ulaşılmaktadır.

Emilim:

Ani salımlı ranolazin tabletlerin oral uygulanmasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı bireyler arasında büyük farklılıklar göstermekle birlikte, % 35-50aralığındadır. Ranolazin maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz500 mg'dan 1000 mg'a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2,5 ila 3 kat artar. Sağlıklıgönüllülerle yapılan farmakokinetik çalışmasında günde iki kez alınan 500 mg'lık doz ardındankararlı durumdaki Cmaks. ortalamada yaklaşık olarak 1770 (SS 1040) ng/ml ve kararlılıkhalindeki EAA0-12 ortalamada 13.700 (SS 8290) ng x saat/ml'dir. Yiyecekler, ranolazinabsorpsiyonunun hızını ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Ranolazinin yaklaşık olarak % 62'si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1 asit glikoproteinlere ve zayıf bir şekilde albumine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi(Vss) yaklaşık olarak 180 L'dir.

Biyotransformasyon

Ranolazin hızlı ve yaygın bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg'lık [¹⁴C]-ranolazinin oral tek doz alımının ardından plazmada yaklaşık % 13'lük radyoaktiviteoluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve feçeste (25 metabolit)

14 / 18

çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitroçalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize olmakla birlikte aynızamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğini göstermiştir. Günde iki kez 500 mg alanCYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıf metabolizörler) CYP2D6'yı metabolizeedebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler) bireylerden

%

62 daha yüksek EAA sahiptir.Günde iki kez alınan 1000 mg'lık dozda karşılık gelen fark % 25'tir.

Eliminasyon:

Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun % 5'ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [¹⁴ C]-ranolazinin 500 mg'lik tek dozu sağlıklı bireylere oralyoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin % 73'ü idrarda ve % 25'i feçeste tespitedilmiştir.

Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasında kararlı durumdakiterminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyle yaklaşık 7 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Ranolazin maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz 500 mg'dan 1000 mg'a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2,5 ila 3 kat artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (< 18 yaş) çalışılmamıştır.

Yaşlılar:

Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşın yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalmanedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.

Böbrek yetmezliği

Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrekyetmezliği olanlarda ranolazin EAA'ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA'da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrekfonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA'ında bir artış görülür. Farmakolojik olarakaktif bir ranolazin metabolitinin EAA'ı, şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5kat artar.

15 / 18

Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetliderecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazinmaruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.

Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.Ranolazin EAA'ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişmezken ortaşiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.

Cinsiyet etkileri

Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.

Vücut ağırlığı

40 kg'lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.

KKY:

KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV'de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır:Ranolazin konvülsiyonla

ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.

Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etkiplazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimlertanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.

Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m²/gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m²/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinininsidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/m² cinsinden,önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram'lık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katına karşılıkgelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir.

Ranolazinin oral uygulaması takiben; erkek ve dişi sıçanlarda, insanda beklenilen maruziyet seviyelerinin (EAA) sırasıyla 3,6 kat veya 6,6 kat üzerindeki seviyelerde doğurganlıketkilenmemiştir.

16 / 18

Sıçanlar ve tavşanlarda embriyo-fetal toksisite çalışmaları yapılmıştır:

Anne tavşanlar, beklenen insan seviyelerine benzer plazma ranolazin seviyelerine maruz kaldıklarında (EAA), tavşan fetüslerinde hiçbir etki kaydedilmemiştir.

Anne sıçanlar ise beklenen insan seviyelerinden 2 kat daha fazla seviyelere maruz kaldıklarında (EAA), fetüslerde hiçbir etki görülmezken, anne sıçanların maruziyeti insanlarda eldeedilenlerden 7,5 kat fazla olduğunda azalmış fetal ağırlık ve düşük kemikleşme gözlenmiştir.

Emziren anne sıçanların maruziyeti beklenen insan seviyelerinden 1,3 kat daha yüksek iken yavrularda doğum sonrası mortalite kaydedilmemesine rağmen; maruziyet beklenen insanseviyelerinden 3 kat daha yüksek olduğunda ise ranolazinin süte atıldığının kanıtlanmasıyladoğum sonrası mortalite kaydedilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Metakrilik Asit-Etil Akrilat Kopolimeri (1:1) Hipromelloz

Sodyum hidroksit

Mikrokristalin selüloz

Magnezyum stearat

Polivinil alkol

Titanyum dioksit

Polietilen glikol/Makrogol

Talk

Sarı demir oksit Kırmızı demir oksit

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SANAYİ AŞ.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/805

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.10.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18 / 18