Qtern 5 Mg/10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^FBU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI SAĞLAYACAKTıR. SAĞLıK MESLEĞI MENSUPLARıNıN ŞÜPHELI ADVERS REAKSIYONLARı TÜFAM'ABILDIRMELERI BEKLENMEKTEDIR. BAKıNıZ BÖLÜM 4.8 ADVERS REAKSIYONLAR NASıL RAPORLANıR?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QTERN® 5 mg/10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Saksagliptin (saksagliptin hidroklorür olarak) 5 mg

Dapagliflozin (dapagliflozin propandiol monohidrat olarak) 10 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz anhidr (Sığır sütünden elde edilmektedir) 40 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Mavi mürekkep ile bir yüzünde “5/10”, diğer yüzünde “1122” baskısı bulunan, açık kahverengi ila kahverengi arası renkli, bikonveks, 0.8 cm yuvarlak, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Saksagliptin ve dapagliflozinin sabit doz kombinasyonu olan QTERN, tip 2 diabetes mellitusu olan 18 yaş ve üzeri erişkinlerde:

- metformin ve/veya sülfonilüre ve QTERN'in tekli bileşenlerinden biri ile yeterliglisemik kontrolün sağlanamadığı durumlarda, glisemik kontrolü iyileştirmek için,

- halihazırda dapagliflozin ve saksagliptinin serbest kombinasyonu ile tedaviye devameden hastalarda endikedir.

(Çalışılmış olan kombinasyonlar hakkında mevcut veriler için Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4, Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.1.)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, günde bir kez bir adet 5 mg saksagliptin/10 mg dapagliflozin tablettir (Bkz. Bölüm 4.5 ve Bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

QTERN günde bir kez oral yolla kullanılır. Günün herhangi bir saatinde aç veya tok karnına alınabilir. Tablet bütün olarak yutulmalıdır.

1/29

Eğer bir doz unutulursa ve bir sonraki doza 12 saat veya daha uzun süre kalmışsa, doz alınmalıdır. Eğer bir doz unutulursa ve bir sonraki doza 12 saatten daha kısa süre kalmışsa,unutulan doz alınmamalı ve bir sonraki doz normal saatinde alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

QTERN, hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir.

Glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <60 mL / dk olan hastalarda QTERN başlatılmamalı ve GFR kalıcı olarak 45 mL / dk'nın altında ise kesilmelidir. Ayrıca, son evre böbrek hastalığı (SEBH)olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Bu tıbbi ürün hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar tedavi öncesinde ve sırasında değerlendirilmelidir.QTERN'in ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir(Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Bu tıbbi ürünün 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Tamamen yaşa dayalı bir kısıtlama bulunmamaktadır. Bununla birlikte, yaşlı hastalarda (> 65 yaş) böbrek fonksiyonu ve volüm kaybı riski göz önünde bulundurulmalıdır. 75 yaş veüzeri hastalardan elde edilen çok sınırlı deneyime dayanılarak, bu popülasyonda QTERNtedavisine başlanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Dapagliflozine, saksagliptine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Herhangi bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü veya herhangi bir sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörüne anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok ve anjiyoödemdahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsünde (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.8 ve Bölüm 6.1)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut pankreatit

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı, akut pankreatit geliştirme riski ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları (kalıcı ve şiddetli abdominal ağrı)hakkında bilgilendirilmelidir. Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa bu tıbbi ürün ile tedavikesilmeli, eğer akut pankreatit doğrulanırsa bu tıbbi ürüne tekrar başlanmamalıdır. Pankreatitöyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Saksagliptin ile pazarlama sonrası deneyimde, akut pankreatit advers reaksiyonları spontan olarak bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

2/29

Böbrek yetmezliği

Dapagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonlarına bağlıdır ve etkililik, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda azalır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalardadapagliflozinin muhtemelen etkisi olmayacaktır (Bkz. Bölüm 4.2). Orta derecede böbrekyetmezliği olan gönüllüler arasında (GFR < 60 mL/dk), plasebo ile karşılaştırıldığındadapagliflozin ile tedavi edilenlerin daha yüksek bir oranında kreatinin, fosfor, paratiroit hormon(PTH) düzeylerinde yükselme ve hipotansiyon advers reaksiyonları gözlenmiştir. Bu tıbbi ürünGFR <60 mL / dk olan hastalarda başlatılmamalı ve GFR kalıcı olarak 45 mL / dk'nın altındaise kesilmelidir. Saksagliptin ve dapagliflozinin sabit doz kombinasyonu ağır derecede böbrekyetmezliğinde (GFR < 30 mL/dk) veya son evre böbrek hastalığında (SEBH) çalışılmamıştır.

Böbrek fonksiyonlarının aşağıdaki şekilde takip edilmesi önerilmektedir:

• Bu tıbbi ürün ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sonrasında en az yılda bir kez(Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.8, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2).

• Böbrek fonksiyonlarını azaltabilecek tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedaviye başlamadanönce ve tedavi sonrasında periyodik olarak.

• Orta derecede böbrek yetmezliğine yakın böbrek fonksiyonlarında yılda en az 2 ila 4kez. Eğer böbrek fonksiyonu kalıcı olarak GFR <45 mL/dk altına düşerse bu tıbbi ürünletedavi kesilmelidir.

Volüm kaybı ve/veya hipotansiyon riski olan hastalarda kullanım

Bu tıbbi ürün, dapagliflozin etki mekanizması nedeniyle, klinik çalışmalarda gözlemlenen kan basıncında makul bir düşüşe neden olabilecek diürezi artırır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu etki, çokyüksek kan glukoz konsantrasyonları olan hastalarda daha belirgin olabilir.

Antihipertansif tedavi görmekte olup hipotansiyon öyküsü olan veya yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Volüm kaybına (örn., ör. gastrointestinal hastalık) neden olabilecek diğer bir hastalık söz konusu ise hacim durumunun (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahillaboratuvar testleri ve elektrolitler) dikkatli bir şekilde takip edilmesi önerilmektedir. Volümkaybı ortaya çıkan hastalarda, deplesyon düzeltilene kadar bu tıbbi ürün ile tedaviye geçiciolarak ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım

Klinik çalışmalarda karaciğer yetmezliği olan hastalarla sınırlı deneyim bulunmaktadır. Dapagliflozin ve saksagliptin maruziyeti, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardadaha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2). Saksagliptin ve dapagliflozinin sabit dozkombinasyonu, hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir.Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, tedavi öncesinde ve sırasındadeğerlendirilmelidir. Bu tıbbi ürün ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaönerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Diyabetik ketoasidoz (DKA)

Dapagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit edici ve ölümcül vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz olguları seyrek olarak bildirilmiştir. Buolguların bazılarında hastalığın görüntüsü, kan glukoz değerlerinde 14 mmol/litrenin (250mg/dL) altında orta dereceli artış ile atipik olmuştur. Diyabetik ketoasidozun daha yüksekdapagliflozin dozlarında görülme olasılığının daha fazla olup olmadığı bilinmemektedir.

3/29

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susuzluk, solunum güçlüğü, konfüzyon, normal olmayan yorgunluk veya uykululuk hali gibi spesifik olmayan semptomlar varlığında diyabetikketoasidoz riski göz önünde bulundurulmalıdır. Bu semptomlar görüldüğü takdirde kan glukozdüzeyi fark etmeksizin hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

Diyabetik ketoasidozdan şüphelenilen ya da diyabetik ketoasidoz tanısı konmuş hastalarda bu tıbbi ürün ile tedavi derhal kesilmelidir.

Majör cerrahi prosedürler veya akut ciddi tıbbi hastalık sebebiyle hastaneye yatırılan hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda ketonların takip edilmesi önerilmektedir. Kan ketonseviyelerinin ölçülmesi idrara tercih edilir. Keton değerleri normal olduğunda ve hastanındurumu stabil olduğunda dapagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Bu tıbbi ürün ile tedaviye başlamadan önce, hastanın öyküsünde ketoasidoz için yatkınlık oluşturabilecek faktörler dikkate alınmalıdır.

Diyabetik ketoasidoz açısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar; düşük beta hücre fonksiyon rezervi olan hastaları (örn., düşük C-peptidli tip 2 diabetes mellitus hastaları veyaerişkin latent otoimmün diyabet hastaları ya da pankreatit öyküsü olan hastalar), kısıtlı gıdaalımının ya da şiddetli dehidratasyona neden olan durumların söz konusu olduğu hastaları,insülin dozlarının azaltıldığı hastaları ve akut tıbbi hastalık, ameliyat veya alkol suistimalinedeniyle insülin gereksinimlerin arttığı hastaları içerir. SGLT2 inhibitörleri bu hastalardadikkatle kullanılmalıdır.

Başka bir belirgin tetikleyici faktörün belirlenip çözümlendiği durumlar hariç, önceden SGLT2 inhibitör tedavisindeyken diyabetik ketoasidozu olan hastalarda SGLT2 inhibitörü tedavisineyeniden başlanması önerilmemektedir.

Tip 1 diabetes mellitusu olan hastalarda saksagliptin ve dapagliflozinin sabit doz kombinasyonun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir ve tip 1 diabetes mellitusu olanhastaların tedavisinde QTERN kullanılmamalıdır. Dapagliflozin ile yapılan tip 1 diabetesmellitus çalışmalarında, DKA yaygın olarak bildirilmiştir.

Perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni)

SGLT2 inhibitörleri kullanan kadın ve erkek hastalarda pazarlama sonrasında perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).Bu acil cerrahi müdahale ve antibiyotik tedavisi gerektiren nadir ancak ciddi ve potansiyelolarak yaşamı tehdit edici bir olaydır.

Hastalara, ateş veya halsizlik ile birlikte, genital veya perineal bölgede ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik semptomlarının bir kombinasyonunu yaşamaları durumunda tıbbi yardım almalarıönerilmelidir. Nekrotizan fasiitin öncesinde ürogenital enfeksiyon veya perineal apse ortayaçıkabileceği bilinmelidir. Fournier kangreninden şüphelenildiği takdirde QTERN kesilmeli veacil tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlatılmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Bu tıbbi ürün, bir DPP-4 inhibitörü veya bir SGLT2 inhibitörüne herhangi bir ciddi aşırı uyarlılık reaksiyonu göstermiş olan kişilerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

4/29

Saksagliptin ile spontan bildirimleri ve klinik çalışmaları içeren pazarlama sonrası deneyim sırasında, saksagliptin kullanımı ile şu advers reaksiyonlar bildirilmiştir: anafilaktik reaksiyon,anafilaktik şok ve anjiyoödemin dahil olduğu ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları. Eğer ciddi biraşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphe ediliyorsa, bu tıbbi ürün kesilmeli, olay değerlendirilmelive diyabet için alternatif tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

İdrar yolu enfeksiyonları

Üriner glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinin artmasıyla ilişkili olabilir; bu nedenle, piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında bu tıbbi ürüne geçici olarak ara verilmesidüşünülmelidir.

Yaşlılar (> 65 yaş)

Yaşlı hastalar volüm kaybı açısından daha büyük bir risk altında olabilir ve diüretiklerle tedavi edilme olasılıkları daha yüksektir.

Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının bozulmuş olma ihtimali ve/veya anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ADE-I) ve anjiyotensin II tip 1 reseptör blokerleri (ARB) gibiböbrek fonksiyonunda değişikliklere neden olabilecek anti-hipertansif ilaçlarla tedavi ediliyorolma ihtimalleri daha yüksektir. Yaşlı hastalar için, tüm hastalarda önerilen böbrekfonksiyonları takibinin aynısı geçerlidir (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4, Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).

Bu tıbbi ürün ile terapötik deneyim 65 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı, 75 yaş ve üzeri hastalarda çok sınırlıdır.

Cilt hastalıkları

Saksagliptin ile klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ektremitelerinde ülseratif ve nekrotik deri lezyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Saksagliptin klinik çalışmalarında derilezyonlarının insidansında artış gözlenmemiştir. DPP-4 inhibitör sınıfında pazarlama sonrasıderi döküntüsü bildirimleri tanımlanmıştır. Deri döküntüsü ayrıca bu tıbbi ürün için adversreaksiyon olarak belirtilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Dolayısıyla, diyabetik hastanın rutin bakımıile uyumlu olarak vezikül oluşumu, ülserasyon ve deri döküntüsü gibi cilt hastalıkları için takipedilmesi önerilmektedir.

Kalp yetmezliği

NYHA Evre IV'te dapagliflozin klinik çalışmalarında herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. Saksagliptin için NYHA Evre III-IV'deki deneyim sınırlıdır.

SAVOR çalışmasında, plasebo ile karşılaştırıldığında saksagliptin ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılma oranında küçük bir artış gözlenmiş; ancaknedensel bir ilişki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Ek analiz, NYHA evreleri arasında etkifarklılığına işaret etmemiştir.

Kalp yetmezliği öyküsü veya orta ila ağır derecede böbrek yetmezliği gibi kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatırılma açısından bilinen risk faktörleri olan hastalarda saksagliptin vedapagliflozinin sabit doz kombinasyonu kullanıldığı takdirde dikkatli olunması gerekmektedir.Hastalar, kalp yetmezliğinin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve bu gibisemptomları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

5/29

Artralji

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanıbir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Bağışıklık yetmezliği olan hastalar

Organ nakli yapılmış veya insan immün yetmezlik sendromu teşhisi konmuş hastalar gibi bağışıklık yetmezliği olan hastalar, saksagliptin klinik programında çalışılmamıştır.Saksagliptin ve dapagliflozinin sabit doz kombinasyonunun bu hastalardaki etkililik vegüvenlilik profili belirlenmemiştir.

Alt ekstremite ampütasyonları

Bir başka SGLT2 inhibitörüyle yürütülmekte olan uzun süreli klinik çalışmalarda alt ekstremite ampütasyonlarında (esas olarak ayak baş parmağı) bir artış gözlenmiştir. Bunun bir sınıf etkisioluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabetli hastalar için olduğu gibi, hastalararutin önleyici ayak bakımı konusunda bilgi verilmesi gerekmektedir.

Hipoglisemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler ile kullanım

Gerek saksagliptin gerekse dapagliflozin, bir insülin sekretagogu ile kombine edildiğinde, hipoglisemi riskini ayrı ayrı yükseltebilirler. Eğer bu tıbbi ürün bir insülin sekretagogu(sülfonilüre) ile kombinasyon halinde kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini en aza indirmek içinsülfonilüre dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

İdrar laboratuvar değerlendirmeleri

Dapagliflozinin etki mekanizması nedeniyle, bu tıbbi ürünü alan hastaların idrarda glukoz testleri pozitif sonuç verecektir.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. QTERN kullanırkenciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllözpemfigoid riskinden şüphe edilirse QTERN derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hastabir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Potent CYP 3A4 indükleyicileri ile kullanım

Karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımı, bu tıbbi ürünün kan şekerini düşürücü etkisini azaltabilir. Potentbir CYP3A4/5 indükleyicisi ile eşzamanlı kullanıldığında glisemik kontrol değerlendirilmelidir(Bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürün her bir film kaplı tablette 40 mg laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

6/29

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimlerDiüretikler

Dapagliflozin, tiyazit ve loop diüretiklerinin diüretik etkilerine katkıda bulunabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hipoglisemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler ile kullanım

Eğer bu tıbbi ürün bir insülin sekretagogu (sülfonilüre) ile kombinasyon halinde kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini en aza indirmek için sülfonilüre dozunda azaltma gerekebilir (Bkz. Bölüm4.4).

Farmakokinetik etkileşimler

Saksagliptin:

Saksagliptinin metabolizması esasen sitokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) aracılıdır.

Dapagliflozin:

Dapagliflozinin metabolizması esasen UDP glukuronoziltransferaz 1A9 (UGT1A9) aracılı glukuronid konjügasyonu yoluyladır.

Diğer oral antidiyabetik veya kardiyovasküler tıbbi ürünler ile etkileşimSaksagliptin:

Saksagliptin; dapagliflozin, metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin,diltiazem veya simvastatinin farmakokinetiğini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Bu tıbbiürünler saksagliptinin veya ana aktif metabolitinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Dapagliflozin:

Dapagliflozin; saksagliptin, metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidroklorotiyazid, bumetanid, valsartan veya simvastatinin farmakokinetiğini anlamlıölçüde değiştirmemiştir. Bu tıbbi ürünler dapagliflozinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Diğer tıbbi ürünlerin saksagliptin veya dapagliflozin üzerindeki etkileriSaksagliptin:

Saksagliptinin orta derecede CYP3A4/5 inhibitörü diltiazem ile eşzamanlıuygulanması, saksagliptinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %63 oranında ve 2.1 kat artırmışve aktif metabolit için ilgili değerler sırasıyla %44 ve %34 oranında azalmıştır. Bufarmakokinetik etkiler klinik açıdan anlamlı değildir ve doz ayarlaması gerekmemektedir.

Saksagliptinin potent CYP3A4/5 inhibitörü ketokonazol ile eşzamanlı uygulanması, saksagliptinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %62 oranında ve 2.5 kat artırmış ve aktifmetabolit için ilgili değerler sırasıyla %95 ve %88 oranında azalmıştır. Bu farmakokinetiketkiler klinik açıdan anlamlı değildir ve doz ayarlaması gerekmemektedir.

Saksagliptinin potent CYP3A4/5 indükleyicisi rifampisin ile eşzamanlı uygulanması, saksagliptinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %53 ve %76 oranında azaltmıştır. Aktifmetabolit maruziyeti ve doz aralığında plazma DPP4 aktivitesinin inhibisyonu rifampisindenetkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Saksagliptinin rifampisin dışındaki (karbamazepin, deksametazon, fenobarbital ve fenitoin gibi) CYP3A4/5 indükleyicileri ile birlikte uygulanması çalışılmamış olup, bu uygulamasaksagliptinin plazma konsantrasyonunun azalması ve ana metabolitinin konsantrasyonununartması ile sonuçlanabilir. Saksagliptin potent bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte

7/29

kullanıldığında, glisemik kontrol dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Sağlıklı gönüllülerle yürütülen çalışmalarda, saksagliptinin ya da ana metabolitinin farmakokinetiği metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol,antiasitler veya famotidin tarafından anlamlı olarak değiştirilmemiştir.

Dapagliflozin:

Dapagliflozin ile rifampisinin (çeşitli aktif taşıyıcı ve ilaç metabolize edici enzimlerin indükleyicisi) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozinmaruziyetinde (EAA) %22'lik bir düşüş gözlenmiş; ancak 24 saatlik idrarla glukoz atılımındaklinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.Diğer indükleyicilerle (örn., karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik olarak anlamlı bir etkibeklenmemektedir.

Dapagliflozin ile mefenamik asidin (bir UGT1A9 inhibitörü) eşzamanlı uygulanmasının ardından sistemik dapagliflozin maruziyetinde %55'lik bir artış gözlenmiş; ancak 24 saatlikidrarla glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Saksagliptin veya dapagliflozinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Saksagliptin:

Saksagliptin; metformin, glibenklamid (bir CYP2C9 substratı), pioglitazon (bir CYP2C8 [majör] ve CYP3A4 [minör] substratı), digoksin (bir P-gp substratı), simvastatin (birCYP3A4 substratı), kombine bir oral kontraseptifin aktif bileşenleri (etinil estradiol venorgestimat), diltiazem veya ketokonazolün farmakokinetiğini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir.

Dapagliflozin:

Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, temelde tek doz tasarımının kullanıldığı etkileşim çalışmalarında dapagliflozin; metformin, pioglitazon (bir CYP2C8 [majör] veCYP3A4 [minör] substratı), sitagliptin, glimepirid (bir CYP2C9 substratı), hidroklorotiyazid,bumetanid, valsartan, digoksin (bir P-gp substratı) veya varfarinin (S-varfarin, bir CYP2C9substratı) farmakokinetiğini ya da varfarinin INR ile ölçülen pıhtılaşma önleyici etkilerinideğiştirmemiştir. Tek doz 20 mg dapagliflozin ve simvastatin (bir CYP3A4 substratı)kombinasyonu, simvastatinin EAA değerinde %19'luk artış ve simvastatin asidin EAAdeğerinde %31'lik bir artış ile sonuçlanmıştır. Simvastatin ve simvastatin asitmaruziyetlerindeki artışın klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

1.5- anhidroglisitol (1,5-AG) analizi ile girişim

1.5- AG ölçümüyle glisemik kontrolü izlemek önerilmez, çünkü 1,5-AG ölçümleri SGLT2inhibitörlerini kullanan hastalarda glisemik kontrolü değerlendirmede güvenilmezdir. Glisemikkontrolü izlemek için alternatif yöntemler kullanınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

QTERN'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut

8/29

değildir.

Gebelik dönemi

QTERN'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Saksagliptin ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz.Bölüm 5.3). Dapagliflozin ile sıçanlar üzerinde yürütülen çalışmalar, insan gebeliğinin ikincive üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemde gelişme sürecindeki böbrek açısındantoksisite göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bunedenle QTERN gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik tanısı konduktan sonraQTERN ile tedavi kesilmelidir.

Laktasyon dönemi

QTERN'in ve/veya etkin maddeleri saksagliptin ve dapagliflozinin metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar saksagliptin ve/veya metabolitinin süt ile atıldığını göstermiştir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler,dapagliflozinin/metabolitlerinin süt ile atıldığını, ayrıca emzirilen yavrularda farmakolojiaracılı etkilerin olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için riskolasılık dışı bırakılmamalıdır. QTERN emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Saksagliptin ve dapagliflozinin insanlarda fertilite üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda dapagliflozin, test edilen herhangi bir dozda fertilite üzerinde etkigöstermemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda, belirgin toksisite bulgularına yol açan yüksek dozlardafertilite üzerinde etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

QTERN'in, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir düzeydedir. Araç veya makine kullanırken saksagliptin ve dapagliflozinin kombine kullanımıile çalışmalarda sersemlik halinin bildirilmiş olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Bunlara ekolarak hastalar, hipoglisemiye neden olduğu bilinen diğer antidiyabetik tıbbi ürünler (örn.,sülfonilüreler) ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Saksagliptin ve dapagliflozinin güvenlilik profilinin özeti

Üç adet faz 3, randomize, çift-kör, aktif/plasebo kontrollü, paralel gruplu, çok merkezli klinik çalışmada tip 2 diabetes mellitusu olan (T2DM) ve metformin ile yeterli glisemik kontrolünsağlanamadığı 1169 erişkin hastada saksagliptin 5 mg ve dapagliflozin 10 mg kombinasyonu52 haftaya varan sürelerle değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Birleştirilmiş güvenlilik analizi3 tedavi grubundan oluşmuştur: saksagliptin, dapagliflozin ve metformin (492 hasta);saksagliptin ve metformin (336 hasta); dapagliflozin ve metformin (341 hasta). Saksagliptin,dapagliflozin ve metforminin kombine kullanımının güvenlilik profili, her iki bileşenin teklikullanımı için tanımlanan advers reaksiyonlar ile benzer bulunmuştur.

QTERN ile ilişkili en sık bildirilen advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonları (çok yaygın), sülfonilüre ile kullanıldığında hipoglisemi (çok yaygın) ve idrar yolu enfeksiyonlarıdır(yaygın). Diyabetik ketoasidoz nadiren ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

9/29

Advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar aşağıda, saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu klinik çalışmalarının birleştirilmiş güvenlilik verilerinin özet verilerine, klinik çalışmalara, ruhsatlandırma sonrasıgüvenlilik çalışmalarına ve mono bileşenlerle pazarlama sonrası deneyime dayalı olarakverilmektedir. Advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfına (SOC) ve sıklığa göre sıralanmıştır.Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

QTERN için bildirilen advers reaksiyonların listesi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum enfeksiyonu¹

Yaygın^A: İdrar yolu enfeksiyonu², vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyon³, gastroenterit^D

Yaygın olmayan^B: Mantar enfeksiyonu

Çok seyrek: Perineal nekrotizan fasit (Fournier kangreni)^⁷

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan^B: Aşırı duyarlılık reaksiyonları^C Seyrek: Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar^C

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipoglisemi^D (sülfonilüre ile kullanıldığında)

Yaygın^A: Dislipidemi⁴

Yaygın olmayan^B: Volüm kaybı ^F, susama hissi Seyrek: Diyabetik ketoasidoz^⁷

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın^A: Baş ağrısı, sersemlik

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın^A: Karın ağrısı^C, diyare, dispepsi^D, gastrit^D, bulantı^C, kusma^D Yaygın olmayan^B: Konstipasyon, ağız kuruluğu, pankreatit^C

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın^A: Döküntü⁵

Yaygın olmayan^B: Dermatit^C, kaşıntı^C, ürtiker^C Seyrek: Anjiyoödem^C

Bilinmiyor: Büllöz pemfigoid^C,7

(Bkz. Bölüm 4.4)Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın^A: Artralji, sırt ağrısı, miyalji^D

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın^A: Disüri, Poliüri^{D, 6} Yaygın olmayan^B: Noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan^B: Erektil disfonksiyon, genital kaşıntı, vulvovajinal kaşıntı

10/29

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın^A: Yorgunluk⁰, periferik ödem^D

Araştırmalar

Yaygın^A: Başlangıç tedavisi sırasında kreatinin renal klerensinde azalma^F, hematokrit düzeyinde artış^E

Yaygın olmayan^B: Başlangıç tedavisi sırasında kan kreatinin düzeyinde artış^F, kan üre düzeyinde artış, kilo azalması

^A Birleştirilmiş güvenlilik analizinde saksagliptin + dapagliflozinin kombine kullanımı ile tedavi edilen hastaların > %2'sinde bildirilen advers reaksiyonlar ya da birleştirilmiş güvenlilikanalizinde <%2 oranında bildirilenler, her bir bileşenin tekli verilerine dayanmıştır.

^B Yaygın olmayan tüm advers reaksiyonların sıklıkları, her bir bileşenin tekli verilerine dayanmıştır.

^C Advers reaksiyon, saksagliptin veya dapagliflozinin pazarlama sonrası verilerinden elde edilmiştir.

^D Advers reaksiyonlar birleştirilmiş analizde değil, iki tek bileşenden biri ile hastaların > %2'sinde ve plasebodan > %1 daha fazla bildirilmiştir.

^E > %55 hematokrit değerleri dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastaların %1.3'ünde, plasebo uygulanan gönüllülerin ise %0.4'ünde bildirilmiştir.

^F Sıklık, dapagliflozin klinik programındaki olaylara dayanmaktadır.^G Dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında tip 2 diyabet hastalarında bildirilmiştir (DECLARE).Sıklık yıllık orana dayanmaktadır.

¹ Üst solunum yolu enfeksiyonu şu tercih edilen terimleri içermektedir: nazofarenjit, grip, üstsolunum yolu enfeksiyonu, farenjit, rinit, sinüzit, bakteriyel farenjit, tonsilit, akut tonsilit,larenjit, viral farenjit ve viral üst solunum yolu enfeksiyonu.

² İdrar yolu enfeksiyonu şu tercih edilen terimleri içermektedir: idrar yolu enfeksiyonu,

Escherichia

idrar yolu enfeksiyonu, piyelonefrit ve prostatit.

³ Vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyon şu tercih edilen terimleri içermektedir:vulvovajinal miyotik enfeksiyon, balanopostit, genital mantar enfeksiyonu, vajinal enfeksiyonve vulvovajinit.

⁴ Dislipidemi şu tercih edilen terimleri içermektedir:dislipidemi, hiperlipidemi,

hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi.
⁵ Saksagliptin ve dapagliflozin pazarlama sonrası kullanım sırasında döküntü raporlanmıştır.Dapagliflozin klinik çalışmalarında bildirilen tercih edilen terimler sıklık sırasına göresıralanmıştır: Döküntü, yaygın döküntü, pruritik döküntü, makülo döküntü, makülo-papülerdöküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü ve eritemli döküntü.

⁶ Poliüri şu tercih edilen terimleri içermektedir: poliüre ve polaküri.

⁷ Bkz. Bölüm 4.4

Seçili advers olayların tanımı

Vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:

Birleştirilmiş güvenlilik analizinden bildirilen vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyon advers olayları, dapagliflozinin güvenlilikprofilini yansıtır niteliktedir. Genital enfeksiyon advers olayları saksagliptin, dapagliflozin vemetformin grubunda %3,0; saksagliptin ve metformin grubunda %0,9; dapagliflozin vemetformin grubunda %5,9 oranında gönüllüde bildirilmiştir. Genital enfeksiyon adversolaylarının çoğunluğu kadınlarda bildirilmiş (genital enfeksiyonu olan hastaların %84'ü), hafifveya orta şiddette, tek olay şeklinde olduğu görülmüş ve hastaların çoğu tedaviye devametmiştir.

11/29

Hipoglisemi

Toplu güvenlilik analizinde genel hipoglisemi (merkez laboratuvar FPG değeri < 3,9 mmol/L olanlar dahil olmak üzere bildirilmiş olan tüm olaylar) insidansı 5 mg saksagliptin + 10 mgdapagliflozin + metformin (kombinasyon tedavisi) ile tedavi uygulanan gönüllülerde %2,0,saksagliptin + metformin grubunda %0,6, dapagliflozin plus metformin grubunda ise %2,3olmuştur.

Saksagliptin ve dapagliflozin + metformin (sülfonilüre (SU) eklenerek ve eklenmeden) kombinasyonunun insülin + metformin (SU eklenerek ve eklenmeden) ile karşılaştırıldığı 24haftalık bir çalışmada arka plan SU tedavisi görmeyen hastalarda hipoglisemiye ilişkin genelinsidans oranları kombinasyonla %12,7, insülinle ise %33,1 olmuştur. Kombinasyontedavisinin glimepirid (SU) ile karşılaştırıldığı 52 haftalık 2 çalışmada hipoglisemiye ilişkingenel insidans oranları şöyle olmuştur: 1'inci çalışmada kombinasyon tedavisi için %4,2,glimepirid + metformin için %27,9, dapagliflozin + metformin içinse %2,9; 2'nci çalışmadakombinasyon tedavisi için %18,5, glimepiride + metformin içinse %43,1.

Volüm kaybı

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:

Volüm kaybını düşündüren olaylar (hipotansiyon, dehidratasyon ve hipovolemi) saksagliptin, dapagliflozin ve metformin grubunda iki hastada(%0.4) (senkop ciddi advers olayı ve bir idrar çıkışınsa azalma advers olayı); dapagliflozin vemetformin grubunda 3 hastada (0.9 %) (2 senkop advers olayı ve 1 hipotansiyon advers olayı)bildirilmiştir.

Böbrek fonksiyonlarında azalma ile ilişkili olaylar

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:

Birleştirilmiş güvenlilik analizinde, böbrek

fonksiyonlarında azalma ile ilişkili advers olayların insidansı, saksagliptin, dapagliflozin ve metformin grubunda %2.0; saksagliptin ve metformin grubunda %1.8; dapagliflozin vemetformin grubunda %0.6'dır. Böbrek yetmezliği advers olayları olan hastaların başlangıçtakiortalama eGFR değerleri, genel popülasyon için ortalama 93.6 mL/dk/1.73 m² olan eGFRdeğeri ile karşılaştırıldığında 61.8 mL/dk/1.73 m² değeri ile daha düşüktür. Olaylarınçoğunluğunun ciddi olmadığı, hafif veya orta şiddette olduğu ve düzeldiği kabul edilmiştir.24. haftada başlangıca göre ortalama eGFR değerinde değişiklik saksagliptin, dapagliflozin vemetformin grubunda -1.17 mL/dk/1.73 m²; saksagliptin ve metformin grubunda-0.46 ml/dk/1.73 m²; dapagliflozin ve metformin grubunda 0.81 mL/dk/1.73 m²' dir.

Dapagliflozin:

Tek bileşenli dapagliflozin için artmış kreatinin ile ilgili advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Kreatinindeki artışlar genellikle sürekli tedavi sırasında geçici veya tedavikesildikten sonra geri dönüşlü olmuştur.

Perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni)

Pazarlama sonrasında dapagliflozinin de aralarında olduğu SGLT2 inhibitörlerinin uygulandığı hastalarda Fournier kangreni vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

17160 tip 2 diyabet hastası üzerinde gerçekleştirilen ve medyan maruziyetin 48 ay olduğu dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında (DECLARE) bir tanesi dapagliflozinletedavi uygulanan grupta, 5 tanesi ise plasebo grubunda olmak üzere toplam 6 Fournier kangrenivakası bildirilmiştir.

12/29

Diyabetik ketoasidoz

Medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu dapagliflozin kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında (DECLARE) 10 mg dapagliflozin grubundaki 27 hastada ve plasebo grubundaki 12 hastadaDKA olayları bildirilmiştir. Bu olaylar çalışma periyodu boyunca eşit bir dağılım sergilemiştir.Dapagliflozin grubunda DKA olaylarının görüldüğü 27 hastanın 22'sine olay sırasındaeşzamanlı insülin tedavisi uygulanmakta olduğu belirlenmiştir. DKA'ya eğilim yaratanfaktörler tip 2 diyabet popülasyonunda beklenenle uyum sergilemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

İdrar yolu enfeksiyonları

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:

Birleştirilmiş güvenlilik analizinde, idrar yolu enfeksiyonları 3 tedavi grubu arasında dengeli olmuştur: saksagliptin, dapagliflozin vemetformin grubunda %5.7; saksagliptin ve metformin grubunda %7.4; dapagliflozin vemetformin grubunda %5.6. Saksagliptin, dapagliflozin ve metformin grubunda bir hasta birpiyelonefrit ciddi advers olayı yaşamış ve tedaviyi bırakmıştır. İdrar yolu enfeksiyonu adversolaylarının çoğunluğu bayanlarda bildirilmiş (idrar yolu enfeksiyonu olan hastaların %81'i),hafif veya orta şiddette, tek olay şeklinde olduğu görülmüş ve hastaların çoğu tedaviye devametmiştir.

Laboratuvar bulguları Lenfosit sayımlarında azalma

Saksagliptin:

Plasebo kontrollü 5 çalışmanın birleştirilmiş verilerinde, mutlak lenfosit sayımında plaseboya kıyasla yaklaşık 100 hücre/mikrolitrelik küçük bir düşüş gözlenmiştir.Ortalama mutlak lenfosit sayımları 102 haftaya varan sürelerle yapılan günlük dozuygulamalarıyla stabil seyretmiştir. Ortalama mutlak lenfosit sayımındaki bu düşüş, klinikolarak anlamlı advers reaksiyonlar ile ilişkilendirilmemiştir.

Lipitler

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:

Üç klinik çalışmanın birleştirilmiş güvenlilik verilerinde tedavi edilen 1169 hastanın 1007'si (%86.1) 65 yaşından küçük, 162'si (%13.9)65 yaş ve üzeri ve 9'u (%0.8 ) 75 yaş ve üzerindedir. Genel olarak 65 yaş ve üzeri hastalardabildirilen en yaygın advers olaylar, 65 yaşından küçük hastalarda bildirilenler ile benzerolmuştur. Terapötik deneyim 65 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı ve 75 yaş ve üzeri hastalarda çoksınırlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

13/29

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Saksagliptin ve dapagliflozinin sabit doz kombinasyonun doz aşımına ilişkin veri mevcut değildir. Doz aşımı olayında, hastanın klinik durumunun gerektirdiği şekilde uygundestekleyici tedaviye başlanmalıdır.

Saksagliptin

Saksagliptin, 2 hafta boyunca günde 400 mg'a kadar oral dozlarda (önerilen dozun 80 katı) QTc aralığı veya kalp hızı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir. Saksagliptin veana metaboliti hemodiyaliz ile atılır (dört saat boyunca dozun %23'ü).

Dapagliflozin

Dapagliflozin, 500 mg'a kadar (insanlarda önerilen maksimum dozun 50 katı) tek oral dozlarda sağlıksız deneklerde herhangi bir toksisite göstermemiştir. Bu denekler, doza bağlı bir süreboyunca (500 mg doz için en az 5 gün) idrarda saptanabilir glukoza sahiptir, dehidratasyon,hipotansiyon veya elektrolit dengesizliği rapor edilmemiştir ve QTc aralığı üzerinde klinikolarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Hipoglisemi insidansı plaseboya benzerdir. Sağlıklıdeneklerde ve tip 2 diyabetli deneklerde 2 hafta boyunca günde bir kez 100 mg'a kadar(insanlarda önerilen maksimum dozun 10 katı) dozların uygulandığı klinik çalışmalarda,hipoglisemi insidansı plasebodan biraz daha yüksektir ve dozla ilişkili değildir. Dehidrasyonveya hipotansiyon dahil advers olayların oranları plaseboya benzerdir ve serum elektrolitleri veböbrek fonksiyonunun biyobelirteçleri dahil laboratuvar parametrelerinde klinik olarak anlamlıdoza bağlı değişiklikler yoktur. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılmasıçalışılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, oral kan şekerini düşürücü ilaç

kombinasyonları

ATC kodu: A10BD21

Etki mekanizması

Bu tıbbi ürün, glisemik kontrolün iyileştirilmesi için iki ayrı mekanizma ile etkili mekanizmaya sahip saksagliptin ve dapagliflozin kombinasyonudur. Saksagliptin, dipeptidil peptidaz-4'ün(DPP-4) seçici inhibisyonu ile glukoz aracılı insülin sekresyonunu artırır (inkretin etkisi).Sodyum-glukoz ko-transporter 2'nin (SGLT2) seçici inhibitörü olan dapagliflozin, glukozunböbreklerden yeniden emilimini insülinden bağımsız olarak inhibe eder. Her iki tıbbi ürününetkileri plazma glukoz düzeyi ile düzenlenir.

Saksagliptin, inkretin hormonlarının yıkımından sorumlu bir enzim olan DPP-4'ün yüksek derecede potent, (K: 1.3 nM), seçici, geri dönüşlü, kompetitif bir inhibitörüdür. Bu inhibisyon,insülin sekresyonunda glukoza bağımlı artış ile sonuçlanır, böylelikle açlık ve tokluk kanglukoz konsantrasyonlarını azaltır.

Dapagliflozin sodyum-glukoz SGLT2'nin yüksek derecede potent (Ki: 0.55 nM), seçici ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür. Dapagliflozin, renal tübülün S1 segmentinden filtrelenmiş glukozunyeniden emilimini bloke ederek kan glukoz düzeyini glukoza bağımlı ve insülinden bağımsızbir biçimde etkin şekilde düşürür. Dapagliflozin, glukozun böbreklerden yeniden emilimini

14/29

azaltarak ve idrarla glukoz atılımına yol açarak gerek açlık gerekse tokluk plazma glukoz düzeylerini iyileştirir. SGLT2 inhibisyonu sonucunda idrarla glukoz atılımındaki artış ozmotikdiürez oluşturur ve sistolik kan basıncında azalma ile sonuçlanabilir.

Farmakodinamik etkiler

Tip 2 diabetes mellitusu olan hastalarda saksagliptin kullanılması, DPP-4 enzim aktivitesini 24 saat boyunca inhibe etmiştir. Saksagliptin ile plazma DPP-4 aktivitesinin, saksagliptinin oraluygulanmasından sonraki en az 24 saat süreyle inhibisyonu, yüksek potens, yüksek afinite veaktif bölgeye uzun süreli bağlanmadan ileri gelmektedir. Oral glukoz yüklemesinden sonra budurum dolaşımdaki glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoz bağımlı insülinotropikpolipeptid (GIP) düzeylerinde 2 ila 3 katlık artış, glukagon konsantrasyonlarında azalma ve betahücre duyarlılığında artış sonucunu vererek daha yüksek insülin ve C-peptidkonsantrasyonlarına neden olmuştur. Pankreatik beta hücrelerinden salınan insülinde artış vepankreatik alfa hücrelerden salınan glukagonda azalma, oral glukoz yüklemesinden veya biröğünden sonra daha düşük açlık glukoz konsantrasyonları ve azalmış glukoz dalgalanması ileilişkilidir.

Dapagliflozinin glukuretik etkisi ilk dozdan sonra gözlenir, 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca süreklidir ve tedavi süresince bu etki korunur. Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diabetesmellitusu olan gönüllülerde dapagliflozin uygulamasından sonra idrarla atılan glukozmiktarında artışlar görülmüştür. Tip 2 diabetes mellitusu olan hastalarda 12 hafta süreyle 10mg/gün dapagliflozin dozunda idrarla günde yaklaşık 70 g glukoz atılmıştır (280 kcal/günekarşılık gelir). İki yıl süreyle 10 mg/gün dapagliflozin verilen tip 2 diabetes mellitusu olanhastalarda devam eden glukoz atılımı görülmüştür. İdrarla ürik asit atılımı da geçici olarakartmış (3-7 gün) ve buna serum ürik asit konsantrasyonunda devam eden bir azalma eşliketmiştir. 24. haftada serum ürik asit konsantrasyonundaki azalmalar -48.3 ila -18.3 mikromol/L(-0.87 ila -0.33 mg/dL) aralığında olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

5 mg saksagliptin/10 mg dapagliflozin sabit doz kombinasyonunun güvenliliği ve klinik etkililiği, tip 2 diabetes mellitusu olan 1169 erişkin hastayı içeren 3 adet randomize, çift kör,aktif/plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Metformine eşzamanlı eklenensaksagliptin ve dapagliflozin ile gerçekleştirilen bir çalışma 24 hafta süreyle yürütülmüştür.Dapagliflozinin saksagliptin ve metformine veya saksagliptinin dapagliflozin ve metformineeklendiği iki ek tedavi çalışması da 24 hafta süreyle yürütülmüş, bunu 28 haftalık uzatmatedavisi periyodu takip etmiştir. Bu çalışmalarda saksagliptin ve dapagliflozinin 52 haftayakadar kombine kullanılmasının güvenlilik profili, ayrı bileşenlerin güvenlilik profilleri ilebenzer bulunmuştur.

Glisemik kontrol

Metformin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda saksagliptin ve dayagliflozin ile eşzamanlı tedavi

Tip 2 diabetes mellitusu olan ve tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan (HbA1c > %8 ve < %12) toplam 534 hastanın katıldığı, 24 haftalık, randomize, çift kör, aktifkarşılaştırma ilacı kontrollü üstünlük çalışmasında, metformine eşzamanlı eklenen saksagliptinve dapagliflozin kombinasyonuna karşı metformine eklenen saksagliptin (DPP-4 inhibitörü) yada dapagliflozin (SGLT2 inhibitörü) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Hastalar metformineeklenen saksagliptin 5 mg ve dapagliflozin 10 mg; metformine eklenen saksagliptin 5 mg veplasebo; metformine eklenen dapagliflozin 10 mg ve plasebo olmak üzere üç çift kör tedavi

15/29

grubundan birine randomize edilmiştir.

Saksagliptin ve dapagliflozin grubunda 24. haftada gerek saksagliptin grubu gerekse dapagliflozin grubu karşısında HbA1c'de anlamlı daha büyük düşüşler elde edilmiştir (Bkz.Tablo 1).

Tablo 1. Metformine eşzamanlı eklenen saksagliptin ve dapagliflozin kombinasyonu ile metformine eklenen saksagliptin ya da dapagliflozinin karşılaştırıldığı aktif kontrollüçalışmada 24. haftada HbA1c

16/29

Tablo 2. Randomize hastalarda 24. haftada başlangıçtaki HbAlc'ye göre HbAlc alt grup analizi

Tedaviler Başlangıç HbAlc değerine göre başlangıca göre ortalama düzeltilmiş değişiklik < %8.0 > %8 ila < %9.0 > %9.0 Saksagliptin + Dapagliflozin +Metformin Başlangıca göre ortalama düzeltilmiş değişiklik(%95 GA) -0.80 (n=37) (-1.12, -0.47) -1.17 (n=56) (-1.44, -0.90) -2.03 (n=65) (-2.27, -1.80) Saksagliptin + Metformin Başlangıca göre ortalamadüzeltilmiş değişiklik(%95 GA) -0.69 (n=29) (-1.06, -0.33) -0.51 (n=51) (-0.78, -0.25) -1.32 (n=63) (-1.56, -1.09) Dapagliflozin + Metformin Başlangıca göre ortalamadüzeltilmiş değişiklik(%95 GA) -0.45 (n=37) (-0.77, -0.13) -0.84 (n=52) (-1.11, -0.57) -1.87 (n=62) (-2.11, -1.63)

n=Başlangıç ve 24. hafta değeri eksik olmayan gönüllü sayısı

HbAlc düzeyi %7'nin altına düşen hastaların oranı

Saksagliptin ve dapagliflozin kombinasyon grubundaki hastaların %41.4'ü (%95 GA [34.5, 48.2]) %7'nin altında HbA1c düzeyine ulaşırken, saksagliptin grubunda hastaların %18.3'ü(%95 GA [13.0, 23.5]) ve dapagliflozin grubunda hastaların %22.2'si (%95 GA [16.1, 28.3])bu değere ulaşabilmiştir.

Saksagliptin ve metformin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda dapagliflozin ile ek tedavi

Tip 2 diabetes mellitusu olan ve yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalar (HbAlc > %7 ve < %10.5) ile yürütülen 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 10mg dapagliflozinin 5 mg saksagliptin ve metformine ardışık olarak eklenmesi ile plasebonun 5mg saksagliptin (DPP-4 inhibitör) ve metformine eklenmesi karşılaştırılmıştır. 320 gönüllü eşitşekilde saksagliptin ve metformine eklenen dapagliflozin tedavi grubuna ya da plasebo,saksagliptin ve metformin tedavi grubuna randomize edilmiştir. İlk 24 haftalık çalışmaperiyodunu tamamlayan hastalar, kontrollü, 28 haftalık uzun süreli bir uzatma çalışmasına(52 hafta) katılmaya uygun bulunmuştur.

Dapagliflozinin ardışık şekilde saksagliptin ve metformine eklendiği grupta, saksagliptin ve metformine ardışık olarak plasebonun eklendiği grup ile karşılaştırıldığında 24. haftadaHbAlc'de istatistiksel olarak anlamlı (p değeri < 0.0001) daha büyük azalmalar elde edilmiştir(Bkz. Tablo 3). 24. haftada HbAlc'de gözlenen etki 52. haftada devam etmiştir.

Dapagliflozin ve metformin ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda saksagliptin ile ek tedavi

Tip 2 diabetes mellitusu olan ve tek başına metformin ve dapagliflozin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalar (HbAlc > %7 ve < %10.5) ile yürütülen 24 haftalık randomize,çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 5 mg saksagliptinin 10 mg dapagliflozin vemetformine ardışık eklenmesi ile plasebonun 10 mg dapagliflozin ve metformine eklenmesi

17/29

karşılaştırmıştır. 153 hasta dapagliflozin ve metformine eklenen saksagliptin tedavi grubuna ve 162 hasta dapagliflozin ve metformine eklenen plasebo tedavi grubuna randomize edilmiştir.İlk 24 haftalık çalışma periyodunu tamamlayan hastalar, kontrollü, 28 haftalık uzun süreli biruzatma çalışmasına (52 hafta) katılmaya uygun bulunmuştur. Dapagliflozin ve metformineeklenen saksagliptinin uzun süreli tedavi periyodundaki güvenlilik profili, eşzamanlı tedaviçalışmasının klinik çalışma deneyiminde önceden gözlenen ve bu çalışmanın 24 haftalık tedaviperiyodunda gözlenen ile uyumlu olmuştur.

Saksagliptinin ardışık olarak şekilde dapagliflozin ve metformine eklendiği grup ile dapagliflozin ve metformine ardışık olarak plasebonun eklendiği grup karşılaştırıldığında 24.haftada HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı (p değeri < 0.0001) daha büyük azalmalar eldeedilmiştir (Bkz. Tablo 3). 24. haftada HbA1c'de gözlenen etki 52. haftada devam etmiştir.

Tablo 3. Randomize gönüllüler için kurtarma sonrası veriler hariç tutularak 24. Haftada başlangıca göre HbAlc'de değişiklik - MB102129 ve CV181168 çalışmaları

	Ardışık ekleme klinik çalışmaları
	Çalışma MB102129			Çalışma CV181168
	Saksagliptin 5 mg +metformineeklenendapagliflozin10 mg(N=160 f	Plasebo + saksagliptin5 mg +metformin(N=160) !		Dapagliflozin 10 mg +metformineeklenensaksagliptin5 mg(N=153) t	Plasebo + dapagliflozin10 mg +metformin(N=162 f
24. haftada HbA1c (%)*
Başlangıç (ortalama)	8.24	8.16		7.95	7.85
Başlangıca göre değişiklik(düzeltilmişortalama1) (%95 GA)	-0.82 (-0.96, 0.69)	-0.10 (-0.24, 0.04)		-0.51 (-0.63, -0.39)	-0.16 (-0.28, -0.04)
HbAlc etkisi farkı Düzeltilmişortalama (%95 GA)p değeri	-0.72 (-0.91, -0.53) < 0.0001			-0.35 (-0.52, -0.18) < 0.0001

LRM=Boylamsal tekrarlayan ölçümler (kurtarma öncesi değerler kullanılarak) t N, randomize edilen ve tedavi uygulanan, başlangıçta ve başlangıç sonrasında en az 1 etkililikölçümü olan hastalar

¹ Başlangıç değeri için düzeltilen en düşük kareler ortalaması

HbAlc düzeyi %7'nin altına düşen hastaların oranı

Dapagliflozin ve metformine eklenen saksagliptin çalışmasında 24. haftada %7'nin altında HbAlc düzeyine ulaşan hastaların oranı; plasebo, saksagliptin ve metformin grubu ilekarşılaştırıldığında (%12.4) (%95 GA [7.0, 17.9]), saksagliptin, dapagliflozin ve metformingrubunda daha yüksektir (%38.0) (%95 GA [30.9, 45.1]). 24. haftada HbA1c'de gözlenen etki52. haftada devam etmiştir. Saksagliptin ve metformine eklenen dapagliflozin çalışmasında24. haftada %7'nin altında HbAlc düzeyine ulaşan hastaların oranı; plasebo, dapagliflozin vemetformin grubu ile karşılaştırıldığında (%23.1) (%95 GA [16.9, 29.3]) saksagliptin,

18/29

dapagliflozin ve metformin grubunda daha yüksektir (%35.3) (%95 GA [28.2, 42.2]). 24. haftada HbAlc'de gözlenen etki 52. haftada devam etmiştir.

Vücut ağırlığı

Eşzamanlı uygulama çalışmasında, 24. haftada vücut ağırlığında başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik (kurtarma tedavisinden sonraki veriler hariç tutularak) saksagliptin 5 mg,dapagliflozin 10 mg ve metformin grubunda -2.05 kg (%95 GA [-2.52, -1.58]); dapagliflozin10 mg ve metformin grubunda -2.39 kg (%95 GA [-2.87, -1.91]) iken, saksagliptin 5 mg vemetformin grubunda değişiklik olmamıştır (0.00 kg) (%95 GA [-0.48, 0.49]).

Kan basıncı

Saksagliptin ve dapagliflozinin sabit doz kombinasyonu ile tedavi sistolik kan basıncında başlangıca göre -1.3 ila -2.2 mm Hg aralığında ve diastolik kan basıncında -0.5 ila 1.2 mm Hgaralığında, QTERN'in hafif diüretik etkisinin neden olduğu bir değişiklik ile sonuçlanmıştır.Makul kan basıncı düşürücü etkisi zaman içinde uyumlu olmuş ve 24. haftada tüm tedavigruplarında benzer sayıda gönüllüde < 130 mmHg sistolik kan basıncı veya < 80 mmHgdiastolik kan basıncı görülmüştür.

Kardiyovasküler güvenlilik

Üç çalışmadan oluşan havuzda, saksagliptin artı dapagliflozin artı metformin grubundaki gönüllülerin toplam %1,0'inde, saksagliptin artı metformin grubundaki gönüllülerin toplam%0,6'sında, dapagliflozin artı metformin grubundaki gönüllülerin toplam %0,9 'unda KV olayolarak değerlendirilen ve doğrulanan olaylar bildirilmiştir.

Tip 2 diabetes mellitus hastalarında kardiyovasküler sonuçlara ilişkin çalışmalar

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonunu değerlendirmek için herhangi bir kardiyovaskülersonuçlara ilişkin çalışma yürütülmemiştir.

Diabetes mellitusu olan hastalarda kaydedilen vasküler sonuçların saksagliptin değerlendirmesi - miyokardinfarktüsünde tromboliz (SAVOR) çalışması

SAVOR, HbAlc ve kardiyovasküler risk faktörleri için bölgesel tedavi standardına eklenensaksagliptin (n=8280) veya plaseboya (n=8212) randomize edilen, HbAlc değerleri > %6.5 ve< %12 olan 16,492 hastayı içeren kardiyovasküler bir sonuç çalışmasıdır (12,959 hastadadoğrulanmış kardiyovasküler hastalık; 3533'ünde sadece çoklu risk faktörleri). Çalışmapopülasyonu > 65 yaş (n=8561) ve > 75 yaş (n=2330), normal veya hafif derecede böbrekyetmezliği (n=13,916) ve ayrıca orta (n=2240) veya ağır derecede (n=336) böbrek yetmezliğiolan hastaları içermiştir.

Birincil güvenlilik (eşit-etkililik) ve etkililik (üstünlük) sonlanım noktası, aşağıdaki majör kardiyovasküler advers olaylardan herhangi birinin ilk görülmesine kadar geçen süreyi içerenbir birleşik sonlanım noktası olmuştur: kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokartdinfarktüsü veya ölümcül olmayan iskemik inme.

Ortalama iki yıllık takip sonrasında çalışma birincil güvenlilik sonlanım noktasına ulaşarak plasebo ile karşılaştırıldığında saksagliptinin, mevcut bir arka plan tedaviye eklendiğinde, tip 2diyabet hastalarında kardiyovasküler riski artırmadığını göstermiştir.

Majör kardiyovasküler advers olaylar veya tüm nedenlere bağlı mortalite açısından herhangi bir yarar gözlenmemiştir.

19/29

İkincil birleşik sonlanım noktasının bir bileşeni olan kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatırılma, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında (%2.8) saksagliptin grubunda daha yüksekoranda (%3.5) görülmüş, nominal istatistiksel anlamlılık plasebo lehine olmuştur [TO=1.27;(%95 GA 1.07, 1.51); p=0.007]. Saksagliptin tedavisi ile artmış bağıl riski öngören, klinikaçıdan anlam taşıyan faktörler net bir şekilde tanımlanamamıştır. Kalp yetmezliğine bağlıhastaneye yatırılma riski daha yüksek olan hastalar, atandıkları tedavi fark etmeksizin,başlangıçta kalp yetmezliği öyküsü veya böbrek fonksiyonu bozukluğu gibi kalp yetmezliğiiçin bilinen risk faktörleri ile tanımlanabilmiştir. Bununla birlikte, saksagliptin tedavisinde olupbaşlangıçta kalp yetmezliği öyküsü veya böbrek fonksiyonu bozukluğu bulunan hastaların,birincil veya ikincil birleşik sonlanım noktaları ya da tüm nedenlere bağlı mortalite bakımındanplaseboya göre daha yüksek risk taşımadığı belirlenmiştir.

Bir diğer ikincil sonlanım noktası olan tüm nedenlere bağlı mortalite, saksagliptin grubunda %5.1 oranında ve plasebo grubunda %4.6 oranında meydana gelmiştir. Kardiyovaskülerölümler tedavi grupları arasında dengeli olmuştur. Kardiyovasküler olmayan ölümler açısındansayısal bir dengesizlik gözlenmiş, plaseboya (%1.4) kıyasla saksagliptin (%1.8) ile daha fazlaolay görülmüştür [TO=1.27; (%95 GA 1.00, 1.62); p=0.051].

Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Dapagliflozin Etkisi (DECLARE)

Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Dapagliflozin Etkisi (DECLARE), mevcut arka plan tedavisine eklendiğinde dapagliflozinin plaseboya kıyasla kardiyovasküler sonuçlar üzerindekietkisini belirlemek için yürütülen uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebokontrollü klinik çalışmadır. Tüm hastalarda tip 2 diabetes mellitus ve en az iki ekkardiyovasküler risk faktörü (erkeklerde > 55 yaş veya kadınlarda > 60 yaş ve bir veya dahafazla dislipidemi, hipertansiyon veya mevcut sigara kullanımı) veya yerleşik kardiyovaskülerhastalık vardır.

17160 randomize hastanın 6974'ünde (%40,6) kardiyovasküler hastalık saptanmış ve 10186'sında (%59,4) kardiyovasküler hastalık saptanmamıştır. 8582 hasta 10 mg dapagliflozinve 8578 hasta plaseboya randomize edilmiş ve medyan 4,2 yıl boyunca takip edilmiştir.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 63,9'dur ve %37,4'ü kadındır. Toplamda, %22,4'ü < 5 yıldır diyabet hastası, ortalama diyabet süresi 11,9 yıldır. Ortalama HbA1c %8,3 ve ortalamaBKİ 32,1 kg/m²'dir.

Başlangıçta, hastaların %10,0'nunda kalp yetmezliği öyküsü vardır. Ortalama eGFR 85,2 mL/dk/1,73m², hastaların %7,4'ünde eGFR < 60 mL/dk/1,73 m²'dir ve hastaların %30,3'ündemikro veya makroalbüminüri (sırasıyla idrar albümini/kreatinin oranı [UACR] > 30 ila < 300mg/g veya > 300 mg/g) vardır.

Hastaların çoğu (%98) başlangıçta metformin (%82), insülin (%41) ve sülfonilüre (%43) dahil olmak üzere bir veya daha fazla diyabetik ilaç kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktaları, kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya iskemik inme (MACE) birleşiminin ilk olayına kadar geçen süre ve kalp yetmezliği veya kardiyovaskülerölüm nedeniyle hastaneye yatış birleşiminin ilk olayına kadar geçen süredir. İkincil sonlanımnoktaları, bir renal bileşik sonlanım noktası ve tüm nedenlere bağlı mortalitedir.

20/29

Majör advers kardiyovasküler olaylar

Dapagliflozin 10 mg, kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya iskemik inme birleşimi için placebo karşısında eşit etkililik sergilemiştir (tek taraflı p < 0,001).

Kalp yetmezliği veya kardiyovasküler ölüm

Dapagliflozin 10 mg, kalp yetmezliği veya kardiyovasküler ölüm nedeniyle hastaneye yatış birleşimini önlemede plaseboya göre üstünlük sergilemiştir (Şekil 1). Tedavi etkisindeki fark,kardiyovasküler ölümde bir fark olmaksızın kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatıştankaynaklanmıştır (Şekil 2).

Dapagliflozinin plasebo karşısındaki tedavi yararı, başlangıçta kalp yetmezliği olan ve olmayan, hem kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hem de olmayan hastalarda gözlenmişolup, yaş, cinsiyet, böbrek fonksiyonu (eGFR) ve bölge dahil olmak üzere temel alt gruplararasında tutarlıdır.

Şekil 1: Kalp Yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış ya da kardiyovasküler olunmu ilk meydana

gelişine kadar geçen sure

Randomıj»ypflflia sonraki avlar

Şekil 2: Birincil bileşik sonlanım noktaları ve bileşenleri ile ikincil sonlanım noktaları ve bileşenler için tedavi etkileri

J3ü"iöcü sonlarımı noktalan

Kain yetmezliği nedeniyle hastaneye

satıcı* knrdiyoYidriiler Sum birisimi

Kardjyovıskûler idiim/miyokerd enfarktüs is kem ik inme birleşimi

Birleşik sonlınım nçkuşr bileşenleri Kalp yetmezliei nedeniyle hastaneye yattKerdiymcrndsüler slünrpwıkwfs»fwkSfeS

Is kemik inme

vvvvvvv' vvWv

iktaeü senlatnm Bekleten

Renal binlik yy)ifip>rrçtM>VtWRenai hde^nsrŞSigt&eGFRddSBSÜSon ssterenalbdgtfflOCRenal öUhn

Tüm nedenlere balM morijlite

06 08 1 1 2 1.6

Renal bileşik sonlanım noktası şu şekilde tanımlanır: eGFR'de eGFR <60 mL/dk/1.73 m²'ye sürekli doğrulanmış > %40 azalma ve/veya son dönem böbrek hastalığı (diyaliz > 90 gün veya böbrektransplantasyonu, sürekli doğrulanmış eGFR < 15 mL/dk/1.73 m²) ve/veya böbrek veya kardiyovaskülerölüm.

p değerleri iki taraflıdır. ikincil sonlanım noktaları ve tek bileşenler için p değerleri nominaldir. İlk olaya kadar geçen süre, Cox orantılı tehlikeler modelinde analiz edildi. Tek bileşenler için ilk olayların sayısı,her bir bileşen için gerçek ilk olay sayısıdır ve birleşik sonlanım noktasındaki olayların sayısına eşitdeğildir.

GA=güven aralığı.

Nefropati

Dapagliflozin, doğrulanmış sürekli eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı, böbrek veya kardiyovasküler ölüm bileşik olaylarının insidansını azaltmıştır. Gruplar arasındaki fark,böbrek bileşenlerindeki olaylardaki azalmalardan kaynaklanmıştır; sürekli eGFR düşüşü, sondönem böbrek hastalığı ve böbrek ölümü (Şekil 2).

Nefropatiye kadar geçen süre için tehlike oranı (sürekli eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı ve böbrek ölümü) plaseboya karşı dapagliflozin için 0,53'tür (%95 GA 0,43, 0,66).

Ek olarak, dapagliflozin, plaseboya kıyasla yeni sürekli albüminüri başlangıcını azalttı (tehlike oranı 0.79 [%95 GA 0.72, 0.87]) ve makroalbüminüride daha fazla gerilemeye (tehlike oranı1.82 [%95 GA 1.51, 2.20]) yol açtı.

Böbrek yetersizliği

Orta şiddetli böbrek yetersizliği CKD 3A (eGFR > 45 ila < 60 mL/dk/1,73 m²)Dapagliflozin

Dapagliflozinin etkililiği yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dk/1,73 m² olan ve olağan bakımla yeterli glisemik kontrol sağlanamayan diyabetlihastalarda değerlendirilmiştir. Dapagliflozinle uygulanan tedavi HbA1c'de ve vücut ağırlığındaplaseboya kıyasla azalmalar ortaya çıkarmıştır (Tablo 4).

22/29

Tablo 4. eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dk/1,73 m2 olan diyabetli hastalarda dapagliflozinleyapılan plasebo kontrollü bir çalışmanın 24. Hafta sonuçları_

Dapagliflozina 10 mg Plaseboa Nb 159 161 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) 8,35 8,03 Başlangıca kıyasla değişiklik b -0,37 -0,03 Plaseboya kıyasla fark b -0,34* (%95 GA) (-0,53, -0,15) Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 92,51 88,30 Başlangıca kıyasla değişiklik yüzdesi c -3,42 -2,02 Değişiklik yüzdesinde plaseboya -1,43* kıyasla söz konusu olan fark c (-2,15, -0,69) (%95 GA)

^a Metformin veya metformin hidroklorür dapagliflozin ve plasebo gruplarında hastaların sırasıyla %69,4'ünde ve %64,0'ında olağan bakımın bir parçasıydı.^b Başlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalaması^c Başlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalamasından elde edilmiştir

* p < 0,001

24'üncü Haftada dapagliflozin ile uygulanan tedavi

açlık plazma glukozunda5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:

Genel olarak, sabit doz kombinasyonu şeklinde uygulandığında saksagliptin ve dapagliflozinin farmakokinetiği, saksagliptin ve dapagliflozininbağımsız dozları ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Sunulan verilerin saksagliptin veya dapagliflozin uygulamasından olduğu belirtilmedikçe, aşağıdaki bilgiler saksagliptin/dapagliflozin sabit doz kombinasyonunun farmakokinetiğiniyansıtmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde açlık koşullarında tek doz uygulamasının ardından, QTERN 5 mg/10 mg tablet ile ayrı ayrı saksagliptin 5 mg ve dapagliflozin 10 mg tabletler arasında biyoeşdeğerlikdoğrulanmıştır. Dapagliflozinin ve saksagliptin ile ana metabolitinin farmakokinetiği sağlıklıgönüllüler ve tip 2 diabetes mellitusu olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Saksagliptin/dapagliflozin sabit doz kombinasyonunun yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte uygulanması dapagliflozinin Cmaks değerini %35'e kadar düşürmekte, Tmaks değeriniyaklaşık 1.5 saat uzatmakta; ancak açlık koşulları ile karşılaştırıldığında EAA'yıdeğiştirmemektedir. Bu değişikliklerin klinik açıdan anlamlı olmadığı kabul edilmektedir.Saksagliptin için besin etkisi gözlenmemiştir. Bu tıbbi ürün aç veya tok karnına uygulanabilir.

23/29

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimleri

:

Saksagliptin/dapagliflozin kombinasyonu:

Saksagliptin/dapagliflozin sabit doz kombinasyonu ile diğer tıbbi ürünler arasında etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Bu çalışmalar etkinmaddeler ile ayrı ayrı gerçekleştirilmiştir.

Saksagliptin: İn vitro

çalışmalarda saksagliptin ve ana metaboliti CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4'ü inhibe etmemiş ya da CYP1A2, 2B6, 2C9 veya 3A4'üindüklememiştir.

Dapagliflozin: İn vitro

çalışmalarda dapagliflozin sitokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe etmemiş ya daCYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'ü indüklememiştir. Dolayısıyla dapagliflozinin, bu enzimlerile metabolize olan, eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klerensini değiştirmesibeklenmemektedir.

Emilim:

Saksagliptin:

Saksagliptin açlık durumunda oral uygulamadan sonra hızlı emilim göstermiş, saksagliptin ve ana metabolitinin maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) sırasıyla 2 ve4 saat içinde ulaşılmıştır (Tmaks). Saksagliptinin ve ana metabolitinin Cmaks ve EAA değerlerisaksagliptin dozundaki artışla orantılı olarak artmış ve bu doz orantısallık 400 mg dozuna kadardevam etmiştir. Sağlıklı gönüllülerde saksagliptin 5 mg'ın tek bir oral dozunun uygulamasınınardından, saksagliptin ve ana metaboliti için ortalama plazma EAA değerleri sırasıyla78 ng sa/mL ve 214 ng sa/mL olmuştur. Karşılık gelen plazma Cmaks değerleri sırasıyla24 ng/mL ve 47 ng/mL bulunmuştur. Saksagliptinin Cmaks ve EAA'sı için gönüllü içi varyasyonkatsayısı %12'den düşüktür.

Dapagliflozin:

Dapagliflozin, oral uygulama sonrasında hızlı ve iyi absorbe olmuştur. Maksimum dapagliflozin plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) genellikle aç karnınauygulamadan sonraki iki saat içerisinde ulaşılmıştır. Günde bir kez 10 mg dapagliflozindozundan sonra geometrik ortalama kararlı durum dapagliflozin Cmaks ve EAAt değerlerisırasıyla 158 ng/mL ve 628 ng s/mL olmuştur. 10 mg dozunun uygulanmasından sonradapagliflozinin mutlak oral biyoyararlanımı %78'tir.

Dağılım:

Saksagliptin:in vitro

protein bağlaması ihmal edilebilir düzeydedir. Dolayısıyla, çeşitli hastalık durumlarında (örn., böbrek veyakaraciğer yetmezliği) gözlenen kan protein düzeylerindeki değişimlerin saksagliptindispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir. Saksagliptinin dağılım hacmi 205 L'dir.

Dapagliflozin:

Dapagliflozin yaklaşık olarak %91 oranında proteine bağlanır. Proteine bağlanma, farklı hastalık durumlarından etkilenmemiştir (örn., böbrek veya karaciğeryetmezliği). Dapagliflozinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 118 L'dir.

Biyotransformasyon:

Saksagliptin:

Saksagliptinin biyotransformasyonu esasen sitokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) aracılığıyla gerçekleşir. Saksagliptinin ana metaboliti olan 5-OH-saksagliptin de saksagliptininyarısı kadar potente sahip, seçici, geri dönüşlü, kompetitif bir DPP-4 inhibitörüdür.

Dapagliflozin:

Dapagliflozin büyük ölçüde metabolize olarak esasen, inaktif bir metaboliti olan dapagliflozin 3-O-glukuronide dönüşmektedir. Dapagliflozin 3-O-glukuronid veya diğer

24/29

metabolitler glukoz düşürücü etkilere katkıda bulunmazlar. Dapagliflozin 3-O-glukuronid oluşumuna karaciğer ve böbrekte bulunan bir enzim olan UGT1A9 aracılık eder ve CYP aracılımetabolizma insanlarda minör bir klerens yolağıdır.

Eliminasyon:

Saksagliptin:(tm)

sırasıyla 2.5 ve 3.1 saat ve plazma DPP-4 inhibisyonu için ortalama t1/2 değeri 26.9 saattir.Saksagliptin hem renal hem de hepatik yolaklarla elimine edilmektedir. Tek bir 50 mg'lık¹⁴C-saksagliptin dozunun ardından, dozun %24'ü, %36'sı ve %75'i sırasıyla saksagliptin, anametabolit ve toplam radyoaktivite olarak idrarla atılmıştır. Saksagliptinin ortalama renalklerensi (~230 mL/dk) bazı aktif renal atılımı düşündürecek şekilde beklenen ortalamaglomerüler filtrasyon hızından (~120 mL/dk) daha büyüktür.

Dapagliflozin:

Dapagliflozinin ortalama plazma terminal yarılanma ömrü (t1/2) sağlıklı gönüllülerde dapagliflozin 10 mg'ın tek oral dozunun uygulanmasından sonra 12.9 saatolmuştur. İntravenöz uygulanan dapagliflozinin ortalama toplam sistemik klerensi 207 mL/dkolarak ölçülmüştür. Dapagliflozin ve ilgili metabolitleri esasen üriner atılım ile elimine olur vebunun %2'den azı değişmemiş dapagliflozindir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Saksagliptin:

Saksagliptin ve ana metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri saksagliptin dozuna bağlı olarak orantısal artar. Herhangi bir doz düzeyinde tekrarlı günlük tek doz uygulama ilesaksagliptin ya da ana metabolitinin kayda değer birikimi gözlenmemiştir. 2.5 ila 400 mgaralığındaki dozlarda günlük tek doz saksagliptin uygulaması ile 14 günlük tedavi süresincesaksagliptin ve ana metabolitinin klerensinde doza ve zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

Dapagliflozin:Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Saksagliptin:

Kreatinin klerensi bazında sınıflandırılan hafif, orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği (ya da SEBH) olan gönüllülerde saksagliptinin tek bir dozundan sonra,saksagliptinin ortalama EAA değerleri, böbrek fonksiyonları normal olan hastalar ilekarşılaştırıldığında sırasıyla 1.2 kat ve 2.1 kata kadar ve 4.5 kat daha yüksek bulunmuştur.5-OH-saksagliptinin EAA değerlerinde de artış olmuştur. Böbrek yetmezliğinin derecesisaksagliptinin ya da ana metabolitinin Cmaks değerini etkilememiştir.

Dapagliflozin:

Kararlı durumda (7 gün süreyle günde bir kez 20 mg dapagliflozin), tip 2 diabetes mellitusu olan ve hafif, orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda(ioheksol plazma klerensi ile belirlenmiştir) ortalama sistemik dapagliflozin maruziyeti, böbrekfonksiyonları normal olan tip 2 diabetes mellitusu olan hastalara göre sırasıyla %32, %60 ve%87 daha yüksek olmuştur. Kararlı durumda 24 saatlik üriner glukoz atılımı, böbrekfonksiyonlarına yüksek ölçüde bağlı olup, tip 2 diabetes mellitusu olan ve böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda ya da hafif, orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalardasırasıyla 85, 52, 18 ve 11 g glukoz/gün atılmıştır. Hemodiyalizin dapagliflozin maruziyetineetkisi bilinmemektedir.

25/29

Karaciğer yetmezliği:

Saksagliptin:

Hafif (Child-Pugh A Sınıfı), orta (Child-Pugh B Sınıfı) veya ağır (Child-Pugh C Sınıfı) derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde saksagliptin maruziyetleri sağlıklıgönüllülerde gözlenen değerlerden sırasıyla 1.1, 1.4 ve 1.8 kat daha yüksek ve BMS-510849(saksaplitin metaboliti) maruziyetleri sırasıyla %22, %7 ve %33 daha düşüktür.

Dapagliflozin:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde (Child-Pugh Sınıf A ve B), ortalama dapagliflozin Cmaks ve EAA değerleri, sağlıklı, benzer özelliklere sahipkontrol gönüllüleri ile karşılaştırıldığında %12 ve %36'ya kadar daha yüksek olmuştur. Bufarklılıkların klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Ağır derecede karaciğeryetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) dapagliflozinin ortalama Cmaks ve EAAdeğerleri, benzer özelliklere sahip sağlıklı kontrollerden sırasıyla %40 ve %67 daha yüksektir.

Yaşlılar:

Saksagliptin:

Yaşlı hastalarda (65-80 yaş) genç hastalara kıyasla (18-40 yaş) saksagliptin EAA'sı yaklaşık %60 daha yüksektir. Bu durum klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir;dolayısıyla sadece yaş temel alınarak saksagliptin için doz ayarlaması gerekli değildir.

Dapagliflozin:

70 yaşına kadarki hastalarda tek başına yaşa bağlı maruziyette klinik olarak anlamlı bir artış olmamıştır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonlarındaki yaşa bağlı düşüşkaynaklı maruziyette artış beklenebilir. 70 yaşın üzerindeki hastalarda maruziyet ile ilgilisonuçlara varabilmek için yeterli veri mevcut değildir.

Cinsiyet:

Saksagliptin:

Kadınlarda saksagliptine sistemik maruziyet yaklaşık %25 daha yüksektir. Erkekler ile kadınlar arasında saksagliptin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılıklargözlenmemiştir.

Dapagliflozin:

Kadınlarda ortalama dapagliflozin EAAss değerinin erkeklere oranla %22 daha yüksek olduğu hesaplanmıştır.

Irk:

Saksagliptin:

Irkın, saksagliptin ve metabolitinin görünür klerensi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir eşdeğişken olduğu belirlenmemiştir.

Dapagliflozin:

Beyaz, Siyah veya Asya ırkları arasında sistemik maruziyet açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar görülmemiştir.

Vücut ağırlığı

:

Dapagliflozin:

Dapagliflozin maruziyetinin daha yüksek vücut ağırlıklarında azaldığı tespit edilmiştir. Bu nedenle düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda maruziyette bir miktar artış veyüksek vücut ağırlığına sahip hastalarda maruziyette bir miktar düşüş olabilir. Bununla birlikte,maruziyetteki bu farklılıklar klinik olarak anlamlı değildir.

Saksagliptin:

Vücut ağırlığının saksagliptin maruziyeti üzerinde küçük ve klinik açıdan anlamlı olmayan bir etkisi olmuştur. Kadınlarda saksagliptine sistemik maruziyet değerleri yaklaşık%25 daha yüksek olup, bu fark klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir.

26/29

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Saksagliptin veya dapagliflozin ile yürütülen klinik dışı çalışmalar güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenisiteyi kapsayan konvansiyonel çalışmalar doğrultusunda insanlariçin özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Saksagliptin sinomolgus maymunlarında ekstremitelerde (kuyruk, parmaklar, skrotum ve/veya burun) geri dönüşlü deri lezyonlarına (kabuklanma, ülserleşme ve nekroz) neden olmuştur.Günde 5 mg önerilen insan dozunda saksagliptin ve ana metabolitinin lezyonlar için etkioluşturmayan düzeyi (NOEL) sırasıyla insan maruziyetinin 1 ve 2 katıdır. Deri lezyonlarınınklinik ilişkisi bilinmemektedir ve insanlarda deri lezyonları gözlenmemiştir.

Önerilen insan dozunun 7 katından başlayan maruziyetlerde test edilen tüm türlerde dalakta, lenf düğümlerinde ve kemik iliğinde advers sekel bırakmaksızın minimal, progresif olmayanlenfoid hiperplaziye ilişkin bağışıklıkla ilgili bulgular bildirilmiştir.

Saksagliptin, önerilen insan dozunda saksagliptin ve metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 4 ve 2 katı NOEL değerlerinden daha yüksek dozlarda köpeklerde kanlı/mukuslu feçesve enteropatiyi içeren gastrointestinal toksisite oluşturmuştur. Dişilerde ve erkeklerde sırasıylapostnatal 92. ve 120. günlere kadar yavruların vücut ağırlığı üzerinde etki tespit edilmiştir.

Üreme toksisitesi ve gelişimsel toksisite

Saksagliptin, toksisitenin açık belirtilerinin oluştuğu yüksek dozlarda, erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etkiler göstermiştir. Sıçanlarda veya tavşanlarda değerlendirilen hiçbir dozdasaksagliptin teratojenik değildir. Saksagliptin yüksek dozlarda sıçanlarda fetal pelvisteossifikasyonda azalmaya (bir gelişme geriliği) ve önerilen insan dozunda saksagliptin ve anametaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 303 ve 30 katı NOEL değerleri ile fetal vücutağırlığında azalmaya (maternal toksisite varlığında) sebep olmuştur. Tavşanlarda saksagliptininetkisi sadece maternal toksik dozlarda (önerilen insan dozunda saksagliptin ve ana metabolitiiçin insan maruziyetinin sırasıyla 158 ve 224 katı NOEL değerleri) minör iskelet değişimleriile sınırlıdır. Sıçanlarda yürütülen pre- ve postnatal gelişim çalışmasında saksagliptin, önerileninsan dozunda saksagliptin ve ana metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 488 ve 45 katıNOEL değerleri ile maternal toksik dozlarda yavrularda ağırlık azalmasına sebep olmuştur.Dişilerde ve erkeklerde sırasıyla postnatal 92 ve 120. günlere kadar yavruların vücut ağırlığıüzerinde etki tespit edilmiştir.

Yeni sütten kesilen jüvenil sıçanlara doğrudan dapagliflozin uygulaması ve gebelik (insanda böbrek matürasyonu açısından gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterine karşılık gelen dönemler)ve emzirme dönemi sırasındaki dolaylı maruziyet, ayrı ayrı, yavrularda renal pelvik ve tübülerdilatasyon insidansında ve/veya şiddetinde artış ile ilişkilidir.

Jüvenil bir çalışmada, dapagliflozin, genç sıçanlara doğumdan sonraki 21. günden itibaren doğumdan sonraki 90. güne kadar doğrudan uygulandığında tüm doz düzeylerinde renal pelvikve tübüler dilatasyonlar (böbrek ağırlığında dozla ilişkili artışlar ve makroskopik böbrekbüyümesi) bildirilmiş; yavrularda, test edilen en düşük dozda maruziyet, maksimum önerileninsan dozunun > 15 katı olmuştur. Jüvenil hayvanlarda gözlenen pelvik ve tübülerdilatasyonlar, yaklaşık 1 aylık iyileşme döneminde tamamen geri dönüşlü olmamıştır.

Anne sıçanlara gebeliğin 6. gününden doğumdan sonraki 21. güne kadar dapagliflozin dozları uygulanmış ve yavrular

rahim içinde

ve emzirme yoluyla ilaca dolaylı olarak maruz

27/29

bırakılmıştır. İlaç uygulanan dişi hayvanların erişkin yavrularında renal pelvik dilatasyon insidansında veya şiddetinde artış görülmüş; ancak bu etkiler sadece test edilen en yüksek dozdameydana gelmiştir (karşılık gelen anne ve yavru dapagliflozin maruziyetleri maksimumönerilen insan dozunun sırasıyla 1415 ve 137 katı). Bunlar dışındaki gelişimsel toksisiteyavruların vücut ağırlıklarında dozla ilgili düşüşler ile sınırlı olmuş ve sadece > 15 mg/kg/gündozlarında görülmüştür (maksimum önerilen insan dozu değerlerinin > 29 katı yavrumaruziyetleri). Maternal toksisite sadece test edilen en yüksek dozda görülmüş ve vücutağırlığında ve dozla birlikte yem tüketiminde geçici azalmalar ile sınırlı kalmıştır. Gelişimseltoksisite açısından NOAEL, önerilen insan dozunda insan değerlerinin yaklaşık 19 katı olanmaternal sistemik maruziyet ile ilişkilidir.

Tavşanlardaki embriyo-fetal gelişim çalışmalarında dapagliflozin, test edilen dozların herhangi birinde maternal ya da gelişimsel toksisiteye neden olmamıştır. Test edilen en yüksek doz,önerilen insan dozunun yaklaşık 1191 katı sistemik maruziyete karşılık gelmiştir.Dapagliflozin, sıçanlarda, önerilen insan dozunun 1441 katına kadarki maruziyetlerdeembriyoletal ya da teratojenik etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (E460i)

Kroskarmelloz sodyum (E468)

Laktoz anhidr (sığır sütünden elde edilmektedir)

Magnezyum stearat (E470b)

Silikon dioksit (E551)

Polivinil alkol (E1203)

Makrogol (3350)

Titanyum dioksit (E171)

Talk (E553b)

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

Şellak

FD&C mavi #2/İndigo karmin aluminyum lak (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/Alu/PVC-Alu blister

28/29

Takvimli blister içinde 28 ve 84 film kaplı tabletlik ambalaj boyutları

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza,

B Blok, Kat 3-4 Levent/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/113

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.05.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29/29