Exjade 125 Mg Suda Dağılabilen Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EXJADE 125 mg Suda Dağılabilen Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks 125 mg

Yardımcı Maddeler

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 135,9 mg Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Suda dağılabilen tablet

Bir yüzünde “J 125” diğer yüzünde “NVR” baskısı olan kirli beyaz renkli, yuvarlak, düz, kenarları eğimli suda dağılabilen tabletlerdir.

3. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EXJADE 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

EXJADE ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaşve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun > 5mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 mcg/L olması) tedavisindeendikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300mcg/L olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiTransfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

EXJADE tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

1

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve riskler gözönüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin EXJADE ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kgEXJADE kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde10 mg/kg EXJADE kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda EXJADE başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta EXJADE tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir).

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre EXJADE dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10 miligram/kilogramlıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötikhedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir.30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli2500 mikrogram/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen)hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılanEXJADE ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonraortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosiderozkontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrolsağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlardatatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkünolduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, budüzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 ^g/l'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/l arasında) olanhastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin enaza indirilmesi amacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serumferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/l'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

2

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/l olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde EXJADE için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Hastanın LICdeğeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/l ise ve azalmaeğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila10 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedirçünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyinüzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LIC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/l olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığı hastalarda LİC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/l olması durumunda dozun 10 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/l) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

EXJADE, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır.

Tabletler, bir bardak (100 - 200 ml) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yenidensüspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme veyavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

EXJADE böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 ml/ dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir.

3

Karaciğer yetmezliği

EXJADE şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar içindoz, dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, %50 sınırına kadar progresif birşekilde arttırılmalıdır ve EXJADE bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyonu,bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonraayda bir izlenmelidir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif şiddettehepatik bozukluğu olan (Child-Pugh A) hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda EXJADE'in etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesininher ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastalarınvücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir (bkz. bölüm 4.4).Serum ferritin <800 mikrogram/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kreatinin klerensi <60ml/dakika olan hastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda (bkz. Bölüm 4.5) ,

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda, kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek fonksiyonu:

EXJADE sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

4

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%

36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez > % 33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığınüst sınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğugörülmüştür. Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, dozayarlaması yapılmadan <% 33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serumkreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. Bazıdurumlarda, sadece doz azaltıldıktan sonra serum kreatinin değerlerinde birstabilizasyon gözlenmiştir. Deferasiroksun pazarlama sonrası kullanımını takiben akutböbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.) Bazı pazarlama sonrasıvakalarda, böbrek fonksiyon bozukluğu, geçici veya kalıcı diyaliz gerektiren böbrekyetmezliğine yol açmıştır.

Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olanya da yüksek dozda EXJADE ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olanhastalar (erişkin bir hasta için <7 ml/kg/ay ya da <2 ünite/ay eritrosit süspansiyonu) içinözel dikkat gösterilmelidir. EXJADE suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yapılanklinik çalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal adversolaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 30 mg/kg'ın üzerindeki EXJADE dozlarıile birlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Serum kreatinin, kreatinin klerensiEXJADE ile tedaviye başlamadan önce, tedavibaşlatıldıktan veya modifiye edildikten (formülasyon değişikliği dahil) sonraki ilkbir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir.

Önceden mevcut böbrekhastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olanhastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya dakusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

EXJADE ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati(Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit-baz dengesi bozukluğunun bilinen birkomplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-baz dengesi bu popülasyonlardaklinik açıdan endike olduğu şekilde izlenmelidir. Metabolik asidoz gelişen hastalardaEXJADE tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ileilişkili renal tübülopati (Fanconi sendromu gibi) ve böbrek yetmezliği vakalarıbildirilmiştir. EXJADE tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişikliklergelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmeli ve amonyak düzeyleriölçülmelidir.

Tablo 1 Böbrek izlemi tedavisinde doz ayarlaması ve tedaviye ara verilmesi

5

	Serum kreatin		Kreatin klerensi
Tedaviye başlamadan önce	İki defa (2x)	ve	Bir defa (1x)
Kontraendike			< 60 ml/min
izlem	Haftalık	ve	Haftalık
-Tedavi başladıktan veya doz ayarlamasıyapıldıktan sonrakiilk ay (formülasyondeğişikliğini deiçerir) - Daha sonra	Aylık	ve	Aylık
Günlük dozun 10 mg/kg/gün azaltılmasıeğer arka arkaya iki vizitte aşağıdaki böbrek parametreleri gözlenirse ve başka
nedenlerle ilişkilendirilemezse
Erişkin hastalar	Tedavi öncesi	ve	<LLN'ye azalır*
	ortalamanın		(<90 ml/dk)
	>%33'ü	ve/veya	<LLN'ye azalır*
Pediatrik hastalar	> yaşa uygun ULN **		(<90 ml/dk)
Doz azaltıldıktan sonra, aşağıdaki durumlarda tedaviye ara verilir:
Erişkin ve pediatrik	Tedavi öncesi	ve/veya	<LLN'ye azalır*
	ortalamanın >%33'ü olmayadevam eder		(<90 ml/dk)
* LLN: normal aralığın alt sınırı ** ULN: normal aralığın üst sınırı

Hastanın klinik durumuna göre tedavi yeniden başlatılabilir.

Renal tübüler fonksiyon belirteçlerinin seviyelerinde anormallikler meydana gelirse ve/veya klinik olarak endike ise, dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesi dedüşünülebilir:

• Proteinüri (tedaviden önce veya sonrasında ayda bir test yapılmalıdır)

• Diyabetik olmayan kişilerde glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat,magnezyum veya ürat seviyeleri, fosfatüri, aminoasidüri (gerektiği şekilde izlem).

Renal tübülopati ağırlıklı olarak EXJADE ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adölesanlarda bildirilmiştir.

Hastalar bir böbrek uzmanına yönlendirilmelidir ve dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesine rağmen aşağıdakiler meydana gelirse ileri özel araştırmalar (böbrekbiyopsisi gibi) düşünülebilir:

• Serum kreatinin önemli ölçüde yüksek seyreder ve

• Başka bir böbrek fonksiyon belirtecinde kalıcı anormallik söz konusudur (örn.

proteinüri, Fanconi Sendromu).

_

Karaciğer fonksiyonu:

EXJADE ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bazıları ölümcül olan karaciğer yetmezliğivakaları raporlanmıştır. Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen

6

hastalarda şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili vakalar meydana gelebilir. EXJADE tedavisi sırasında zihinseldurumda açıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopatidüşünülmesi ve amonyak düzeylerinin ölçülmesi önerilir. Özellikle akut hastalığı olançocuklarda olmak üzere, hacim kaybına yol açan olaylar (ishal veya kusma gibi) yaşayanhastalarda yeterli hidrasyonun korunmasına dikkat edilmelidir. Karaciğer yetmezliğiolgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer rahatsızlıkları (siroz ve Hepatit C dahil) veçoklu organ yetmezliği dahil olmak üzere önemli komorbiditeleri olan hastalardagörülmüştür. Karaciğer yetmezliğinde etken ya da ağırlaştırıcı bir faktör olarakEXJADE'in rolü göz ardı edilemez (bkz. bölüm 4.8).

Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serumtransaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresifyükselme olduğu takdirde, EXJADE tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindekianormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal düzeyleredöndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması, ardındandozun aşamalı olarak yükseltilmesi düşünülebilir.

EXJADE, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıf C) (bkz. bölüm 5.2) ¹

Tablo 2 Güvenlik izlemi önerilerinin özeti

Test Takip Sıklığı Serum kreatinin Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında, Doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktan sonraki ilk ay boyuncaher hafta, sonrasında ayda bir. Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistatin C Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında, Doz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktan sonraki ilk ay boyuncaher hafta, sonrasında ayda bir. Proteinüri Tedaviden önce, Daha sonra her ay Renal tübüler fonksiyon ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlardaglikozüri, ve serum potasyum, fosfat,magnezyum veya ürat seviyesinindüşmesi, fosfatüri, aminoasidüri Gerekli olduğunda. Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz. Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa. İşitme ve görme ile ilgili testler. Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa. Kilo, boy ve cinsel gelişim. Tedaviden önce, Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn. yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda, EXJADE'inyararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalarda EXJADE iletedavi önerilmemektedir.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, EXJADE tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünütakip etmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyona bağımlıolmayan çocukları EXJADE ile tedavi etmeden önce hekim, bu tip hastalarda uzun sürelimaruziyetin sonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar

Deferasiroks alan çocuklar ve adölesanlar dahil olmak üzere, hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca, özelliklehematolojik maligniteleri ve / veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalarda ölümcülgastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. EXJADE tedavisi sırasında doktorlar ve hastalargastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikte olmalıdır.Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, EXJADE tedavisi kesilmeli ve ekdeğerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. EXJADE'i NSAID'ler, kortikosteroidler veyaoral bifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen maddelerle kombinasyon halindekullanan hastalarda, antikoagülan alan hastalarda ve trombosit sayısı 50.000/mm³'ün (50 x10²/l) altında olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

EXJADE tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktansonra daha düşük dozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaşartırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedaviside kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya da ölümcülolabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Bir SCAR'dan şüpheedilmesi durumunda EXJADE derhal bırakılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır. Reçete edilirkenhastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verilmeli vehastalar yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

EXJADE kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Eğer butür reaksiyonlar meydana gelirse EXJADE tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahalelergerçekleştirilmelidir. Anaflaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamış olanhastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme: ³

EXJADE tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göziçi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8). EXJADE tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri vefundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 aydabir) tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veyatedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

EXJADE ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, etken ya da ağırlaştırıcırolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksek dozda tedavininuygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğunda doz azaltımıveya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerinin yakından izlenmesiönerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlıkronik demir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemisemptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada, 5 yaşa kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme ve cinsel gelişim etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyona bağlı aşırıdemir yükü olan pediyatrik hastaların yönetiminde genel bir önlem olarak, tedavi öncesinde vedüzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların EXJADE ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

Yardımcı Maddeler:

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 1,1 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

EXJADE, dağılabilir tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

EXJADE'in diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Gıda ile etkileşim: ²

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle EXJADE, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

EXJADE'in sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) ve güçlüUDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz)eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde

%%

37 - % 51) yol açmıştır. Bu nedenle, EXJADE'in güçlü UGT indükleyicilerle birlikteuygulanması (örn., rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), EXJADEetkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanımsırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde EXJADE dozunda ayarlamayapılmalıdır.

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini % 17(% 90 GA: % 8 - % 26) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle,etkililikteki olası bir düşüşe neden olabileceğinden, deferasiroks CYP3A4 aracılığıylametabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrolhapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında,orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg,süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin EAA ve Cmaksdeğerlerini sırasıyla yaklaşık 2,3 kat (% 90 GA [2,03-2,63]) ve 1,6 kat (% 90 GA [1,42-1,84])artırmıştır. Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozları ile etkileşim belirlenmediği içindeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz., bölüm 4.4). Deferasiroksve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardı edilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı EXJADE (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAA değerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (% 90 GA: % 73 ila % 95 arasında). Tek doz Cmaks değerietkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmaks değerinde bir artışbeklenmektedir. Bu nedenle, EXJADE ve teofilinin birlikte kullanımı önerilmemektedir.EXJADE ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olasıteofilin doz azaltımı düşünülmelidir. EXJADE ve diğer CYP1A2 substratları (alosetron, kafein,duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin, tizanidin) arasında bir etkileşim olasılığıbulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötik indeksesahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

10

Diğer bilgiler:

EXJADE ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen EXJADE alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.

NSAIİ'lar (yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde EXJADE kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir(bkz. bölüm 4.4). EXJADE'in antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinalkanama riskini arttırabilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinikizlem gerekmektedir.

Eşzamanlı deferasiroks ve busulfan uygulaması busulfan maruziyetinde artışla sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse, dozayarlanması için busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens) değerlendirilmesiyapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

EXJADE, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, EXJADE kullandıkları sırada ek veya alternatif hormonalolmayan bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak EXJADE gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında EXJADE'in kullanılmaması önerilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızla ve geniş ölçüde anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksuninsan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. EXJADE kullanan annelerin, bebekleriniemzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

11

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EXJADE, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Yaygın olmayan sıklıkla görülen bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar, araç veyamakine kullanırken dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal rahatsızlıklar (genelde mide bulantısı, kusma,diyare ve karın ağrısı) ve deri döküntüsüdür. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda veyaşlılarda daha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, çoğunlukla hafif-orta şiddettedir veçoğunlukla, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%

36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonrakiyıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm4.4).

EXJADE kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, EXJADE tedavisinden sonra aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonlar bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

12

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, hazımsızlık
Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser,
gastrit
Seyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^{1 2}

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu
Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri
Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği^{1 2}, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler

nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

13

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemeninveya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlarbildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık

%

2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarda yükselmehastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatitdüşündüren, normalin üst sınırından 10 kat daha fazla transaminaz yükselmeleri, (% 0,3)nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazen ölümle sonuçlanankaraciğer yetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolik asidozraporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati(Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit-baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyonolduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili altta yatan durumların belgelenmediği ciddi akutpankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, EXJADE iletedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt)nadir olarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik beta talasemihastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda % 13,2(% 95 GA:

%%%%

-11,1ila % -8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar takipedilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde fazla azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalardayürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal (%9,1), döküntü (% 9,1) ve bulantı (% 7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur.Hastaların sırasıyla % 5,5 ve % 1,8'sinde anormal serum kreatinin ve kreatinin klirens değerleribildirilmiştir. Hastaların % 1,8'inde, karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2 katından venormalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğu bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

EXJADE ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

14

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi ve kreatinin artışıvakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir. lıklauygulanmış tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromuna nedenolmuştur.

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü.

ATC kodu: V03AC03 Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg EXJADE; kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0,119,0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks dağılabilen tabletler ile klinik etkililik çalışmaları yürütülmüştür.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya daedinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi venadir görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

15

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demirkonsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuruağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda girendemir oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demiruzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demiryükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olaraktransfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demirdengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdekidemir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınanyanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRG'nin kullanıldığı sınırlı klinik veriler(başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip 29 hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (sudadağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl süreli tedavinin kalpteki demir düzeyleriniazalabileceğini de göstermektedir (ortalama olarak, MRG T2* 18,3 milisaniyeden 23,0milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir. Buçalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan vedeferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila >50 mg/kg)ile tedavi edilen hasta alt grubunda etkinlik açısından deferasiroksun deferoksaminden dahaaşağıda olduğuna dair bir veri saptanmamıştır. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mgFe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tabletin (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöre ilişkin doz uygulamasındakidengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlik deferoksamin kullananhastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olması koşuluyla çalışma öncesi dozlarınadevam etmelerine izin verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında ellialtı hasta katılmış ve bunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar EXJADE dozu) deferoksamin kadaretkin olabilmektedir. Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarakdeğerlendirilmemiştir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilentablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalardagözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (Düşük/Orta-1 risk) ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü bir randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, deferasiroksun olaysızsağkalım (EFS, ölümcül olmayan kalp veya karaciğer olaylarını içeren kompozit bir sonlanımnoktası) ve serum ferritin düzeyleri üzerinde olumlu bir etkisinin olduğunu göstermektedir.Güvenlilik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarla uyumlu olmuştur.

16

2 ila <6 yaşında (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozu olan ve deferasiroks kullanmış 267 çocuk ile yapılan 5 yıl süreli bir gözlemsel çalışmada, genel yetişkinlere ve daha büyük pediatrikpopülasyona kıyasla 2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda, serum kreatininde >% 33 ve >2ardışık durumda normalin üst sınırı üzerinde artış (% 3,1) ve alanin aminotransferazda (ALT)normalin üst sınırının 5 katından fazla artış (% 4,3) dahil Exjade'in güvenlilik ve tolerabiliteprofilinde klinik anlamlı farklar görülmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla% 20,0 ve %8,3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazda artışa dair bir seferlik olaylarbildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağımlı talasemi veya miyelodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediatrik hasta 24 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil etkililikparametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göremeydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncüçeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda,deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yol açmıştır.Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedaviedilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasirokssuda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222,0 |ig/lazalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 ^g/l artırmıştır (p<0,001).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (tmaks) 1.5-4-saat arasındadır. EXJADE tabletlerindeki deferasiroksunmutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozunun % 70'i kadardır. Total maruz kalım(EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin % 50'sinden fazlası yağlardan gelen) birkahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiye katlanmış; standart bir kahvaltıyla birliktealındığında yaklaşık % 50 artmıştır. Yağ içeriği normal veya fazla olan yemeklerden 30 dakikaönce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının (EAA) orta derecede (yaklaşık % 13-25)artmasıyla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

17

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı, ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Sağlıklı gönüllülerleyapılan bir çalışmada, tek doz deferasiroks uygulanmasından sonra kolestiramin uygulanması,deferasiroks maruziyetinde (EAA)

%

45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroksun ana metabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıylagerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık % 8) izlenmektedir.Hidroksiürenin,

invitro

koşullarda deferasiroks metabolizmasını inhibe ettiği gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i).Eliminasyon yarılanma-ömrü

(tm)

ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. Deferasiroksunsafra yolu ile atılımında MRP2 ve MXR (BCRP) taşıyıcıları rol oynar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks and EAA0-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür .

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - < 17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açmasıbeklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun,klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiğiüzerinde etkili olmamıştır.

Tek doz 20 mg/kg deferasiroks dağılabilir tabletlerin kullanıldığı bir klinik çalışmada, ortalama maruziyet, normal karaciğer fonksiyonuna sahip deneklerle karşılaştırıldığında hafif karaciğeryetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A) %16 ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child Pugh Sınıfı B) %76 artmıştır. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliğiolan olgularda deferasiroksun ortalama Cmaks değeri %22 artmıştır. Şiddetli karaciğer

18

yetmezliği (Child Pugh Sınıf C) olan bir hastada maruziyet 2.8 kat daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Başlıca toksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir(katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrektoksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlıolduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması). Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğerolmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler dahaönce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlarave 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenikbulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

Deferasiroks, bir demir şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Molekül ağırlığı 373,4'tür.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklıdır)

Krospovidon Mikrokristal sellülozPovidon (K30)

Sodyum lauril sülfat Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Ürünün karbonatlı içeceklerde ve sütün içinde eritilmesi, köpüklenmeye ve yavaş dağılmasına neden olabileceği için, önerilmemektedir.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

19

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC, alüminyum blisterler

28 suda dağılabilen tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8 RUHSAT NUMARASI

122-06

9 İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 08.03.2007 Ruhsat yenileme tarihi : 01.12.2015

10 KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

20
¹

²

³