Baloksavir marboksil ile aşırı doz bildirimleri klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Doz aşımı bildiren vakaların çoğunda hiçbir advers reaksiyonbildirilmemiştir. Doz aşımı sonucunda hangi semptomların görülebileceği ile ilgili yeterli veriyoktur.

Tedavi

XOFLUZA için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın belirti ve semptomlarına dayanarak standart destekleyici tıbbi bakım başlatılmalıdır.

Baloksavirin yüksek serum protein bağlanması nedeniyle diyalizle önemli ölçüde uzaklaştırılması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller, diğer antiviraller ATC kodu: J05AX25

Etki mekanizması:

Baloksavir marboksil, hidroliz ile anti-influenza aktivitesi uygulayan aktif form olan baloksavire dönüştürülen bir ön ilaçtır. Baloksavir, viral RNA polimeraz kompleksininpolimeraz asidik (PA) alt birimindeki influenza virüsüne özgü bir enzim olan cap-bağımlıendonükleaza (CEN) etki eder ve böylece influenza virüsü genomlarının transkripsiyonunuinhibe ederek influenza virüsü replikasyonunun inhibisyonunu sağlar.

İn-vitro aktivite

Baloksavirin %50 inhibisyon konsantrasyonu (IC50), bir enzim inhibisyon tetkikinde influenza A virüsleri için 1,4 ila 3,1 nmol/L ve influenza B virüsleri için 4,5 ila 8,9 nmol/Lbulunmuştur.

MDCK hücre kültürü tetkikinde, baloksavirin medyan %50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri, alt tür A/H1N1 suşları için 0,73 nmol/L (n=31; aralık: 0,20-1,85 nmol/L), A/H3N2suşları için 0,83 nmol/L (n=33; aralık: 0,35-2,63 nmol/L) ve B tipi suşlar için 5,97 nmol/L(n=30; aralık: 2,67-14,23 nmol/L) bulunmuştur.

Bir MDCK hücre bazlı virüs titresi azaltma tetkikinde, baloksavirin %90 etkili konsantrasyon (EC90 değerleri, alt tür A/H1N1 ve A/H3N2 virüsleri için 0,46 ila 0,98 nmol/L, kuş alt türüA/H5N1 ve A/H7N9 virüsleri için 0,80 ila 3,16 nmol/L ve B tipi virüsler için 2,21 ila 6,48nmol/L aralığında bulunmuştur.

- 5 -

Direnç

İn vitro

Komplike olmayan influenza tedavisine ilişkin iki Faz 3 çalışmasında (aşağıya bakınız), başlangıç izolatlarında baloksavire direnç saptanmamıştır. Baloksavir marboksil ile tedaviedilen 36/370 (%9,7) ve 15/290 (%5,2) hastada tedaviye bağlı PA/I38T/M/N mutasyonlarıtespit edilmiş olup plasebo ile tedavi edilen hiçbir hastada tespit edilmemiştir.

Maruziyet sonrası profilaksi ile ilgili Faz 3 çalışmada (aşağıya bakın), baloksavir marboksil ile tedavi edilen 374 hastanın 10'unda (%2,7) tedaviye bağlı PA/I38T/M mutasyonları tespitedilmiştir. Kurtarma tedavisi olarak baloksavir marboksil alan 2 kişi haricinde plasebo iletedavi edilen hastalarda PA/I38 sübstitüsyonları görülmemiştir.

Baloksavir, aşağıdaki mutasyonlara sahip suşlar dahil nöroaminidaz inhibitörüne dirençli olduğu düşünülen influenza virüslerine karşı

in vitroKlinik çalışmalar:

Komplike olmayan influenza tedavisi

Capstone 1 (1601T0831) çalışması, aksi takdirde sağlıklı, erişkin ve adölesan komplike olmayan influenza hastalarında (> 12 ila > 64 yaş) plasebo veya oseltamivire kıyasla oralyoldan uygulanan tek doz baloksavir marboksilin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmekamacıyla Japonya ve ABD'de gerçekleştirilmiş randomize, çift kör ve çok merkezli bir faz IIIklinik çalışmadır. Hastalar, baloksavir marboksil (40 ila < 80 kg arasında olan hastalar 40 mg,

> 80 kg olan hastalar 80 mg almıştır), 5 gün süreyle günde iki defa oseltamivir 75 mg (sadece

> 20 yaşında ise) veya plasebo verilmek üzere randomize edilmiştir. Dozlama, ilksemptomların başlamasından sonra 48 saat içinde gerçekleştirilmiştir.

2016-2017 Kuzey Yarımküre influenza sezonunda toplam 1.436 hasta (118'i > 12 ila < 17 yaş arasında) çalışmaya dahil edilmiştir. Bu çalışmada baskın influenza virüsü suşu A/H3 alt tipi(%84,8 ila %88,1), ardından B tipi (%8,3 ila %9,0) ve A/H1N1pdm alt tipi (%0,5 ila %3,0)idi. Primer etkililik sonlanma noktası semptomlar (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, buruntıkanıklığı, ateş veya titreme, kas veya eklem ağrısı ve yorgunluk) hafifleyene kadar geçensüreydi (TTAS). Baloksavir marboksil, plaseboya kıyasla TTAS'de istatiksel açıdan anlamlıazalma elde etmiştir (Tablo 3).

Tablo 3. Capstone 1: Semptomların hafiflemesine kadar geçen süre (baloksavir marboksile kıyasla plasebo)

- 6 -

Baloksavir marboksil grubu oseltamivir grubu ile karşılaştırıldığında, TTAS (sırasıyla 53,5 saat ve 53,8 saat) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir..

Medyan (%95 GA) TTAS, baloksavir marboksil ve plasebo için > 0 ila < 24 saat semptomatik olan hastalarda sırasıyla 49,3 (44,0, 53,1) ve 82,1 (69,5, 92,9) saat ve > 24 ila < 48 saatsemptomatik olan hastalar için 66,2 (54,4, 74,7) ve 79,4 (69,0, 91,1) saat idi.

Baloksavir marboksil ile tedavi edilen hastalarda ateşin sona ermesine kadar geçen süre plasebo alanlarda 42,0 saate (%95 GA: 37,4, 44,6) kıyasla 24,5 saat (%95 GA: 22,6, 26,6)olmuştur. Oseltamivir grubuna kıyasla baloksavir marboksil grubunda ateş süresi bakımındanherhangi bir fark kaydedilmemiştir.

Capstone 2 (1602T0832) çalışması, komplikasyonların gelişimine yatkın olan en az bir altta yatan faktörü bulunan, komplike olmayan influenzalı erişkin ve adölesan hastalarda (> 12yaşında) plasebo veya oseltamivire kıyasla oral yoldan uygulanan tek doz baloksavirmarboksilin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış randomize, çiftkör ve çok merkezli bir faz III klinik çalışmadır. Hastalar, 5 gün süreyle günde iki kez 75 mgoseltamivir, tek bir oral baloksavir marboksil dozu (Capstone 1'de olduğu gibi ağırlığa göre)veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Dozlama, ilk semptomların başlamasındansonra 48 saat içinde gerçekleştirilmiştir.

Toplam 2184 hastanın 59'u > 12 ila < 17 yaşındadır, 446'sı > 65 ila <74 yaşındadır, 142'si > 75 ila < 84 yaşındadır ve 14'ü > 85 yaşındadır. Bu çalışmada baskın influenza virüsleri A/H3alt tipi (%46,9 ila %48,8) ve influenza B (%38,3 ila %43,5) idi. Primer etkililik sonlanımnoktası influenza semptomlarının (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, ateşveya titreme, kas veya eklem ağrısı ve yorgunluk) iyileşmesine kadar geçen süreydi (TTIS).Baloksavir marboksil, plaseboya kıyasla TTIS'de istatiksel açıdan anlamlı azalma eldeetmiştir (Tablo 4).

Tablo 4. Capstone 2: İnfluenza semptomlarının iyileşmesine kadar geçen süre (baloksavir marboksile kıyasla plasebo)

Baloksavir marboksil grubu oseltamivir grubu ile karşılaştırıldığında, TTIS (sırasıyla 73,2 saate karşılık 81,0 saat) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Medyan (%95 GA) TTIS, baloksavir marboksil ve plasebo için > 0 ila < 24 saattir. Semptomatik olan hastalarda sırasıyla 68,6 (62,4, 78,8) ve 99,1 (79,1, 112,6) saat ve > 24 ila< 48 saattir. Semptomatik olan hastalar için 79,4 (67,9, 96,3) ve 106,7 (92,7, 125,4) saat idi.

Tip A/H3 virüsü ile enfekte hastalar için, TTIS baloksavir marboksil grubunda plasebo grubuna göre daha kısaydı, ancak oseltamivir grubuna kıyasla daha kısa değildi (bkz. Tablo5). Tip B virüsü ile enfekte hasta alt grubunda, medyan TTIS baloksavir marboksil grubundahem plasebo hem de oseltamivir grubuna göre daha kısaydı (bkz. tablo 5).

- 7 -

Baloksavir marboksil ile tedavi edilen hastalarda ateşin sona ermesine kadar geçen medyan süre plasebo grubunda 50.7 saate (%95 GA: 44,6, 58,8) kıyasla 30.8 saat (%95 GA: 28,2,35,4) olmuştur. Baloksavir marboksil grubu ile oseltamivir grubu arasında belirgin bir farkgözlenmemiştir.

İnfluenzaya bağlı komplikasyonların (ölüm, hastaneye yatış, sinüzit, orta kulak iltihabı, bronşit ve/veya pnömoni) genel insidansı, baloksavir marboksil grubunda %2,8 (11/388 hasta)iken plasebo grubunda %10,4'dür (40/386 hasta). Baloksavir marboksil grubunda plasebogrubuna kıyasla influenzaya bağlı komplikasyonların genel düşük insidansına, daha düşükbronşit (sırasıyla %1,8'e karşı %6,0) ve sinüzit insidansı (sırasıyla %0,3'e karşı %2,1) nedenolmuştur.

Maruziyet sonrası influenza profilaksisi

Çalışma 1719T0834, maruziyet sonrası influenza profilaksisi açısından plaseboya kıyasla oral yoldan uygulanan tek doz baloksavir marboksilin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmekiçin Japonya'da 749 katılımcı ile gerçekleştirilmiş randomize, çift kör ve çok merkezli bir fazIII çalışmadır. Katılımcılar, influenza ile enfekte indeks hastaların hane halkı temaslarıydı.

12 yaş ve üzeri toplam 607 katılımcı tedavi çalışmalarında olduğu gibi kiloya göre dozlanmış baloksavir marboksil veya plasebo almıştır. Katılımcıların çoğu (%74), indeks hastanınsemptom başlangıcından sonraki 24 saat içinde kaydedilmiştir. İndeks hastalarda baskıninfluenza virüsü suşları, A/H3 alt tipi (%49,1) ve A/H1N1pdm alt tipi (%46,2) ve influenza B(%0,9) olmuştur.

Primer etkililik sonlanım noktası, influenza virüsü ile enfekte olan ve 1. günden 10. güne kadar ateş ve en az bir solunum semptomu ile başvuran hane halkı bireylerinin oranıdır.Laboratuvar onaylı klinik influenzaya sahip hastaların oranı plasebo grubunda %13,6'yakarşılık baloksavir marboksil grubunda %1,9 olarak raporlanmış ve istatiksel olarak anlamlıbir azalma görülmüştür (bkz. Tablo 6).

Tablo 6. İnfluenza virüsü, ateş ve en az bir solunum semptomu olan kişilerin oranı (baloksavire karşılık plasebo)

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra baloksavir marboksil, büyük ölçüde aktif metaboliti baloksavire dönüşür. Baloksavir marboksilin plazma konsantrasyonu çok düşük veya kantitasyon sınırınınaltındadır (<0,100 ng/mL).

80 mg baloksavir marboksilin tek bir oral uygulamasının ardından, baloksavirin pik plazma konsantrasyonuna (Tmaks) ulaşana kadar geçen süre açlık durumunda yaklaşık 4 saattir.Baloksavir marboksil ile oral dozlamdan sonra baloksavirin mutlak biyoyararlanımıbelirlenmemiştir.

Gıdanın etkisi

Açlık koşullarında ve bir öğünle (yağdan 150 kcal dahil olmak üzere yaklaşık 400 ila 500 kcal) baloksavir marboksil uygulaması içeren bir gıda etkisi çalışması tokluk koşullarındabaloksavirin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %48 ve %36 oranında azalttığını göstermiştir.Tmaks, gıda varlığında değişmemiştir. Klinik çalışmalarda, baloksavir gıda ile birlikte veyagıdasız alındığında etkililik açısından klinik olarak anlamlı farklar olmamıştır.

Dağılım:

In vitro

Biyotransformasyon:

Baloksavir, glukuronid oluşturmak üzere CYP3A4'ten sülfoksit oluşturmak için öncelikle UGT1A3 tarafından metabolize edilmektedir.

İlaç-ilaç etkileşimi çalışmaları:

İn vitroin vivo

İn vitroin vivo

- 9 -

Atılım:

40 mg [¹⁴C]-işaretli baloksavir marboksilin tek bir oral uygulamasının ardından, dışkıyla atılan toplam radyoaktivite oranı, uygulanan dozun %80,1'iydi ve %14,7'si idrarla atılmıştır(uygulanan dozun %3,3 ve %48,7'si baloksavir olarak sırasıyla idrarla ve dışkıyla atılmıştır).

Eliminasyon:

Oral yolla tek doz baloksavir marboksilin uygulanmasının ardından baloksavirin görünür terminal eliminasyon yarı ömrü (tı/2,z), beyaz ırk hastalarda 79,1 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Oral yolla tek doz baloksavir marboksilin uygulanmasının ardından, baloksavir 6 - 80 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergilemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı, baloksavir farmakokinetiği için popülasyon farmakokinetik analizine dayalı anlamlı bir eşdeğişkendi. Baloksavir marboksil için doz ayarlamaları vücut ağırlığına göreyapılmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyetin baloksavirin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi tespit edilmemiştir. Cinsiyete dayalı doz ayarlaması gereklideğildir.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, ırk; baloksavirin oral klerensinde (CL/F) vücut ağırlığına ek bir eşdeğişkendir, ancak baloksavir marboksilin ırka göre doz ayarlaması gereklideğildir.

Yaş:

12 ila 64 yaşları arasında kişilerde klinik çalışmalardan elde edilen plazma baloksavir konsantrasyonları kullanılarak yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş;baloksavirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir eş değişken olarak tanımlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hastalarda (< 12 yaş) baloksavirin farmakokinetiği konusunda sınırlı veri vardır.

Geriyatrik popülasyon:

> 65 yaşında 181 hastadan toplanan farmakokinetik veriler, plazmada baloksavire karşı maruziyetin > 12 ila 64 yaşındaki hastalar ile benzer olduğunu göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin baloksavir marboksil veya baloksavirin farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Böbrek yetmezliğinin, baloksavir marboksil veya baloksavirineliminasyonunu değiştirmesi beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Normal karaciğer fonksiyonu olan sağlıklı gönüllü kıyasla orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A ve B) olan hastalarda baloksavirin farmakokinetiğinde klinik olarakanlamlı bir fark gözlenmemiştir.

- 10 -

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda baloksavirin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir (bkz Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, akut ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır.

Spesifik deneysel koşullar altında (aç bırakıldığında ve yiyecek otoklavlandığında veya radyasyonla muamele edildiğinde, K vitamini sınırlayıcı/eksik koşullara neden olur )EAAo-24sa'ya dayanan insan maruziyetine en azından eşit maruziyetlerde sıçanlarda PT ve APTTuzaması gözlenmiştir. Bu etkiler, EAA0-24sa 'ya göre insan maruziyetinin 8 katına eşdeğer testedilen en yüksek dozda 4 haftaya kadar süren maymun çalışmalarında gözlenmemiştir. Sınırlıklinik anlamlı olduğu düşünülmektedir.

Baloksavir marboksil ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Ön ilaç baloksavir marboksilin ve etkin formu baloksavirin, bakteriyel ters mutasyon testlerinde, kültürlenmiş memeli hücreleri ile mikronükleus testlerinde negatif ve baloksavirmarboksil

in vivo

Baloksavir marboksil, erkek ve dişi sıçanlara, EAA0-24saate göre insan maruziyetinin 5 katına eşdeğer maruziyet sağlayan dozlarda oral yoldan verildiğinde fertilite üzerinde hiçbir etkiyesahip olmadığı görülmüştür.

Baloksavir marboksil, sıçanlarda veya tavşanlarda malformasyonlara neden olmamıştır.

Gebeliğin 6-17. günü arasındaki günlük dozlarla sıçanlarda yapılan baloksavir marboksil oral embriyofetal gelişim çalışmasında, EAA0-24saate göre insan maruziyetinin 5 katına eşitmaruziyet sağlayan en yüksek test dozuna kadar hiçbir maternal veya fetal toksisitegörülmemiştir.

Tavşanlarda, MHRD'yi takiben EAA0-24saate göre insan maruziyetinin 14 katına eşdeğer maruziyet sağlayan bir doz seviyesi, maternal toksisiteye neden olmuş ve düşükler ve iskeletvaryasyonlu (servikal kaburga) yüksek fetüs insidansı görülmüştür. İskelet varyasyonu, bitişikservikal vertebranın büyüme sürecinde yeniden absorbe edilmiştir. Tavşanlarda EAA0-24saategöre insan maruziyetinin 6 katına eşit bir maruziyet sağlayan bir dozun yan etkilerigörülmemiştir.

Sıçanlarda yapılan doğum öncesi ve sonrası çalışmada, EAA0-24saate göre insan maruziyetinin 5 katına eşit maruziyet sağlayan en yüksek test dozuna kadar damlarda veyavru sıçanlarda ilaca bağlı olumsuz bulgular görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet içeriği:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

Kroskarmelloz sodyum Povidon (K:25)

Mikrokristalin selüloz

- 11 -

Sodyum stearil fumarat

Film kaplama:

Opadry White 03A48081 kullanılmaktadır.

Opadry White içeriği:

Hipromelloz

Talk

Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Orijinal ambalajında, ışıktan ve nemden koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

1 adet film kaplı tablet ihtiva eden alüminyum blister

2 adet film kaplı tablet ihtiva eden alüminyum blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Uniq İstanbulAyazağa Cad. No:4, D/101Maslak 34396, Sarıyer- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2021/64

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.03.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

- 12 -