Belirti ve bulgular

Tavsiye edilenin üzerindeki ARIXTRA® dozları kanama riskinde artışa yol açabilir.

Tedavi

Fondaparinuksun bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımına bağlı kanama komplikasyonu görüldüğünde tedavi durdurulmalı ve birincil neden araştırılmalıdır. Cerrahi hemostaz, kantransfüzyonu, taze plazma transfüzyonu, plazmaferez gibi uygun bir tedaviye başlanmasıdüşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar ATC Kodu: B01AX05

Farmakodinamik özellikler

Fondaparinuks aktif faktör X'un (Xa) sentetik ve selektif bir inhibitörüdür. Fondaparinuksun antitrombotik aktivitesi, Faktör Xa'nın antitrombin III (ATIII) aracılı selektif inhibisyonu ilesağlanır. ATIII'e selektif olarak bağlanan fondaparinuks, Faktör Xa'nın ATIII ilenötralizasyonunu artırır (yaklaşık 300 kat). Faktör Xa'nın nötralizasyonu, koagülasyon yolağınıbloke eder ve hem trombin oluşumunu hem de trombüs gelişimini önler. Fondaparinuks

9

trombini (aktif Faktör II) inaktive etmez ve trombosit fonksiyonları üzerinde bilinen etkisi yoktur.

2,5 mg dozunda fondaparinuks, plazmada aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktif pıhtılaşma zamanı (aPT)veya protrombin zamanı (PT)/(INR) testleri gibi rutin koagülasyontestlerini, kanama zamanını veya fibrinolitik aktiviteyi etkilemez. Bununla birlikte, 2,5 mg dozdayükselmiş aPPT seyrek spontan raporları alınmıştır.

Fondaparinuks, heparinin indüklediği trombositopeni (HIT) hastalarının serumlarıyla çapraz reaksiyona girmez. Bununla birlikte, fondaparinuks ile tedavi gören hastalarda HIT seyrekspontan raporları alınmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulamadan sonra fondaparinuks tamamen ve hızlıca absorbe edilir (mutlak biyoyararlanım

%

Günde bir kez yapılan subkutan uygulamayı takiben kararlı durum plazma seviyesi, Cmaks ve EAA'da 1,3 kat artışla 3 - 4 günde elde edilmiştir.

Subkutan yolla günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks kullanan, kalça protezi cerrahisi geçiren hastalarda: Cmaks (mg/l)- 0,39 (%31), Tmaks (saat) - 2,8 (%18) ve Cmin (mg/l) -0,14 (%56)bulunmuştur. Kalça kırığı hastalarında ileri yaşları ile ilişkili olarak fondaparinuks kararlı durumplazma konsantrasyonu Cmaks (mg/l) - 0,50 (%32) ve Cmin (mg/l) - 0,19 (%58) bulunmuştur.

Dağılım:

Fondaparinuksun dağılım hacmi sınırlıdır (7 - 11 litre). Fondaparinuks

in vitro

Fondaparinuks ATIII'den başka plazma proteinlerine önemli düzeyde bağlanmadığından, proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile bir etkileşme beklenmez.

Biyotransformasyon:

Tam olarak değerlendirilmemiş olmakla birlikte, fondaparinuksun metabolize olduğuna ya da aktif metabolit oluşumuna ilişkin kanıt bulunmamaktadır.

Fondaparinuks in vitro koşullarda CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ya da CYP3A4) inhibisyonu yapmaz. Bu nedenle fondaparinuksun in vivo koşullardaCYP aracılı metabolizma inhibisyonu nedeniyle diğer tıbbi ürünlerle etkileşmesi beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı genç bireylerde eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 17 saat ve sağlıklı yaşlı bireylerde ise yaklaşık 21 saattir. Fondaparinuksun % 64 ila %77'si böbreklerden değişmemiş olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yaşlı sağlıklı bireylerde, subkutan yolla uygulanan 2-8 mg fondaparinuksun farmakokinetiği doğrusaldır.

10

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Fondaparinuks bu popülasyonda VTE'nin önlenmesi veya yüzeyel ven trombozu ya da akut koroner sendrom (ACS) tedavisi açısından araştırılmamıştır.

Geriyatrik hastalar:

Böbrek fonksiyonu yaşla birlikte azalabilir ve dolayısıyla yaşlılarda fondaparinuksa ilişkin eliminasyon kapasitesi düşebilir. Ortopedik cerrahi uygulanan 75 yaşından büyük hastalardahesaplanan plazma klirensi, 65 yaş altı hastalardakinden 1,2 ila 1,4 kat daha düşük bulunmuştur.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek işlevleri normal (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) olan hastalarla karşılaştırıldığında, plazma klerensi hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50 - 80 ml/dak.) olan hastalarda 1,2 -1,4; orta derecede böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30 - 50 ml/dak.) olan hastalarda ortalama2 kat düşmüştür. Şiddetli böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalardaplazma klerensi normal böbrek işlevine sahip hastalara göre yaklaşık 5 kat düşmüştür. İlişkiliterminal yarı ömür orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda 29 saat, şiddetli böbrekbozukluğu olan hastalarda 72 saat olmuştur.

Cinsiyet:

Vücut ağırlığı için doz ayarlaması yapıldıktan sonra cinsiyet ile ilgili herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

Irka bağlı farmakokinetik farklılıklar prospektif olarak araştırılmamıştır. Bununla birlikte, sağlıklı beyaz ırk bireyleri ile yapılan çalışmalar, Asyalı (Japonlar) sağlıklı bireyler ile yapılançalışmalarla karşılaştırıldığında farklı bir farmakokinetik profil göstermemiştir. Benzer şekilde,ortopedik cerrahi geçiren hastalar ile yürütülen popülasyon farmakokinetiği analizlerinedayanarak, siyah ve beyaz ırk arasında plazma klerens farklılığı gözlenmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Fondaparinuksun plazma klirensi vücut ağırlığıyla birlikte artar (her 10 kg'de %9 artış).

Karaciğer bozukluğu:

Orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Kategori B) tek bir subkutan fondaparinuks dozunu takiben, toplam (yani bağlı ve bağlı olmayan) Cmaks ve EAA değerleri,normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla sırasıyla %22 ve %39 azalmıştır.Fondaparinuksun düşük plazma konsantrasyonları, karaciğer bozukluğu olan hastalarda plazmaATIII konsantrasyonlarının düşük olmasına bağlı olarak ATIII'ye bağlanmanın azalmasına vedolayısıyla fondaparinuksun renal klirensinin artmasına bağlanmıştır. Sonuç olarak, hafif ila ortadereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda fondaparinuksun bağlı olmayan konsantrasyonlarınındeğişmemesi beklenir ve dolayısıyla farmakokinetiğe dayalı doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda fondaparinuks farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Klinik çalışmalar

Alt ekstremitelerde, major ortopedik cerrahi işlem geçiren hastalarda 9 gün kadar süren tedaviyle venöz tromboembolinin (VTE) önlenmesi:

Fondaparinuks klinik programı kalça kırığı, majör diz cerrahisi ya da kalça protezi gibi majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalarda proksimal ve distal DVT ve pulmoner emboli (PE) gibivenöz tromboembolinin(VTE) önlenmesinde fondaparinuksun etkililiğini göstermek üzeretasarlanmıştır. Kontrollü Faz II ve Faz III klinik çalışmalarda en az 8000 hasta (kalça kırığı -1,711, kalça protezi - 5,829, majör diz cerrahisi - 1,367) çalışılmıştır. Ameliyattan 6-8 saat sonragünde tek doz 2.5 mg başlanan fondaparinuks, ameliyattan 12 saat önce günde tek doz 40 mg yada ameliyattan 12-24 saat sonra günde iki kez 30 mg başlanan enoksaparin ile karşılaştırılmıştır.

11

Bu çalışmaların havuz analizinde önerilen fondaparinuks rejimi enoksaparine göre, ameliyattan sonra 11 güne dekameliyat tipinden bağımsız olarak VTE oranında anlamlı azalmaya yolaaçmıştır (%54 [%95 GA, %44-63]). Sonlanım noktalarının çoğuna önceden planlanmış venografiile tanı konulmuş ve esas olarak distal DVT saptanmıştır fakat proksimal DVT insidansı daanlamlı derecede azalmıştır. PE dahil olmak üzere semptomatik VTE insidansı tedavi gruplarıarasında anlamlı fark göstermemiştir.

Ameliyattan 12 saat önce 40 mg enoksaparin ile karşılaştırma yapılan çalışmada önerilen doz ile tedavi edilen fondaparinuks tedavi grubundaki hastaların %2,8'inde majör kanama saptanırken,bu oran enoksaparin tedavi grubunda %2,6 bulunmuştur.

1 haftalık başlangıç profilaksisinden sonra 24 güne kadar tedavi edilen, kalça kırığı operasyonu geçiren hastalarda VTE önlenmesi:

Randomize bir çift kör klinik çalışmada, 737 hastaya kalça kırığı ameliyatını takiben 7 +/- 1 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks ile tedavi uygulanmıştır. Bu sürenin sonunda 656hasta ilave 21 +/- 2 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo almak üzererandomize edildi.

Fondaparinuks VTE'de plaseboya kıyasla belirgin bir şekilde azalma sağlamıştır (sırasıyla 77 hastaya (%35) karşı 3 hasta (% 1,4). Kaydedilen VTE olaylarının çoğunluğunu (70/80),venografik olarak tespit edilmiş semptomatik olmayan DVT vakaları oluşturmuştur.Fondaparinuks, aynı zamanda plasebo grubunda bildirilen ve ölümle sonuçlanan iki PE'yi deiçeren semptomatik VTE (DVT ve/veya PE) oranında da anlamlı bir azalma sağlamıştır[sırasıyla 1 (%0,3) ve 9 hasta (%2,7)]. Tümü cerrahi uygulanan bölgelerde ortaya çıkan veölümcül olmayan majör kanamalar, 2.5 mg fondaparinuks ile tedavi uygulanan 8 hastada (%2,4)ve plasebo uygulanan 2 (%0,6) hastada gözlenmiştir.

Tromboembolik komplikasyon riskinin yüksek olduğu düşünülen abdominal kanser ameliyatı uygulanan hastalar gibi abdominal cerrahi hastalarında, Venöz Tromboembolik Olayların(VTE) önlenmesi:

Çift kör bir klinik çalışmada 2.927 hasta, tek bir operasyon öncesi 2.500 IU enjeksiyon ve 2.500 IU'luk bir operasyon sonrası ilk enjeksiyonla 7+2 gün boyunca, günde bir kez 2,5mgfondaparinuks veya günde bir kez 5.000 IU dalteparin almak üzere randomize edilmiştir. Temelcerrahi bölgeleri kolonik/rektal, gastrik, hepatik, kolesistektomi veya diğer biliyer şeklindedir.Hastaların %60'ına kanser için cerrahi uygulanmıştır. Ürolojik (böbrek dışında) veya jinekolojikcerrahi, laparoskopik cerrahi veya vasküler cerrahi uygulanan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir.

Bu çalışmada, toplam VTE insidansı fondaparinuks ile %4,6 (47/1.027), dalteparinle ise%6,1 (62/1.021) olmuştur: olasılık oranı düşüşü [%95 CI] = -%25,8 [-%49,7, %9,5]. Tedavi gruplarıarasında toplam VTE oranları açısından söz konusu olan ve istatistiksel açıdan anlamlı olmayanfark, temel olarak asemptomatik distal DVT'deki bir düşüşten kaynaklanmıştır. SemptomatikDVT insidansı tedavi grupları arasında benzerlik sergilemiştir: fondaparinuks grubunda 6hastaya (%0,4) karşılık dalteparin grubunda 5 hasta (%0,3). Kanser ameliyatı geçiren geniş hastaalt grubunda (hasta popülasyonunun %69'u), VTE oranı fondaparinuks grubunda %4,7,dalteparin grubunda ise %7,7 olmuştur.

Fondaparinuks grubundaki hastaların %3,4'ünde ve dalteparin grubundaki hastaların ise %2,4'ünde majör kanama gözlenmiştir.

Akut hastalığa bağlı kısıtlı mobilite nedeniyle tromboembolik komplikasyon riski yüksek olan medikal hastalarda, Venöz Tromboembolik Olayların (VTE) önlenmesi:

Randomize bir çift kör klinik çalışmada, 839 hastaya 6 ila 14 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo uygulanmıştır. Bu çalışma, > 60 yaşında, en az dört gün boyunca

12

yatak istirahatine gereksinim uyması beklenen ve konjestif kalp yetmezliği NYHA sınıf III/IV ve/veya akut solunum yolu hastalığı ve/veya akut enfeksiyöz ya da enflamatuvar hastalıknedeniyle hastaneye yatırılan akut medikal hastaları içermiştir. Fondaparinuks, genel VTEoranını plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde azaltmıştır [sırasıyla 18 hasta (%5,6), 34 hasta(%10,5)]. Olayların çoğunu asemptomatik distal DVT oluşturmuştur.

Fondaparinuks aynı zamanda karara bağlanmış ölümcül PE oranını da anlamlı düzeyde azaltmıştır [sırasıyla 0 hasta (%0,0) ve 5 hasta (%1,2)]. Her gruptan 1 hastada (%0,2) majörkanamalar gözlenmiştir.

Unstabil Anjina veya STyükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (UA/NSTEMI) tedavisi:

Çift kör randomize bir non-inferiority (farksızlık) çalışması (OASIS 5), yaklaşık 20.000 UA/NSTEMI hastasına, günde 1 kez, subkutan yolla uygulanan 2.5 mg ARIXTRA® ile günde 2kez subkutan yolla uygulanan 1 mg/kg enoksaparini karşılaştırılmıştır. Tüm hastalaraUA/NSTEMI'ya yönelik standart tıbbi tedavi uygulanmıştır ve hastaların %34'üne PCI, %9'unaise CABG yapılmıştır. Ortalama tedavi süresi fondaparinuks tedavi grubunda 5,5—gün,enoksaparin tedavi grubunda 5,2 gündür. PCI yapılmış olduğu takdirde, hastalara son subkutandozun zamanlamasına ve planlanan GP IIb/IIIa inhibitörü kullanımına bağlı olarak ek tedaviolarak ya intravenöz fondaparinuks (fondaparinuks hastaları) ya da ağırlığa göre ayarlanmışintravenöz UFH (enoksaparin hastaları) verilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 67'dir ve hastalarınyaklaşık % 60'ı en az 65 yaşındadır. Hastaların yaklaşık % 40'ında ve % 17'sinde sırasıyla hafif(kreatin klerensi >50 ila <80 ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi >30 ila <50 ml/dakika)böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 9 gün içinde ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya tedaviye dirençli iskemi (RI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir.Dokuzuncu güne kadar fondaparinuks ve enoksaparin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %5,8'inde ve % 5,7'sinde advers olay gelişmiştir (risk oranı 1,01, % 95 GA, 0,90, 1,13, tek taraflınon-inferiority (farksızlık) p değeri = 0,003).

30. güne gelindiğinde, tüm nedenlerden kaynaklanan mortalite insidansı enoksaparin uygulanırken gözlenen %3,5'ten fondaparinuks uygulanırken gözlenen %2,9'a düşmüştür (riskoranı 0,83, %95 CI, 0,71; 0,97, p = 0,02). MI ve RI insidansı üzerindeki etkiler, fondaparinuks veenoksaparin tedavisi grupları arasında istatistiksel açıdan farklılık sergilememiştir.

9. günde fondaparinuks ve enoksaparin uygulanırken gözlenen majör kanama insidansı sırasıyla %2,1 ve %4,1 olmuştur (risk oranı 0,52, %95 CI, 0,44;0,61, p < 0,001).

Majör kanama konusundaki etkililik bulguları ve sonuçları, yaşlılar, böbrek bozukluğu olan hastalar, eşzamanlı trombosit agregasyonu inhibitörlerinin tipi (aspirin, tienopiridinler veya GPIIb / IIIa inhibitörleri) gibi önceden belirlenmiş alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

PCI uygulanan ve fondaparinuks veya enoksaparin ile tedavi uygulanan hasta alt grubunda hastaların sırasıyla %8,8'i ve %8,2'si randomizasyonu takip eden 9 gün içinde ölüm/MI/RIyaşamıştır (risk oranı 1,08, %95 CI, 0,92; 1,27). Bu alt grupta 9. Günde fondaparinuks veenoksaparin uygulanırken gözlenen majör kanama insidansı sırasıyla %2,2 ve %4,1 olmuştur(risk oranı 0,43, %95 CI, 0,33;0,57). PCI uygulanan gönüllülerde karara bağlanmış kılavuzkateter trombüsü insidansı, fondaparinuks ile %1,0, enoksaparinle ise %0,3 olmuştur.

UFH ile birlikte PCI uygulanan hastalarda kararsız anjina (UA) ya da ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisi:

Açık etiketli fondaparinuks ile tedavi edilen ve PCI uygulanması planlanan yüksek riskli 3235 UA/NSTEMI hastası ile yürütülen çalışmada (OASIS 8/FUTURA), PCI endikasyonu olan 2026hasta UFH doz rejimlerinden birine çift kör olarak randomize edilmiştir. Çalışmaya katılanhastalar 8 gün ya da taburcu olana dek günde bir kez 2.5 mg subkutan fondaparinuks almıştır.

13

Randomize edilen hastalara PCI'nın başlamasından hemen önce “düşük doz” UFH rejimi (planlanan GP

n

Fondaparinuks tedavisinin süresi ve başlangıç özellikleri her iki UFH grubunda benzerdi. “Standart doz UFH” ya da “düşük doz UFH” rejimine randomize edilen gönüllülerde, ortalamaUFH dozu sırasıyla 85 U/kg ve 50 U/kg olmuştur.

Primer sonlanım peri-PCI (randomizasyondan PCI sonrası 48 saat) majör ya da minör kanama ya da majör vasküler erişim yeri komplikasyonlarıdır.

“Standart doz” ve “düşük doz” UFH'ye randomize edilmiş olan hastalarda PCI sırasında karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansları sırasıyla %0,1 (1/1002) ve %0,5 (5/1024)olmuştur.

Randomize edilmeyen dört hastada (%0,3) koroner anjiyografi sırasında tanı kataterinde tromboz gelişmiştir. 12 (%0,37) hastada arteriyel tromboz gelişmiş ve bunlardan 7'si anjiyografi ve 5'iPCI sırasında bildirilmiştir.

STyükselmesi olan miyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi:

OASIS 6, STEMI görülen yaklaşık 12.000 hastada günde bir defa uygulanan 2,5 mg fondaparinuksun güvenliliğini ve etkililiğini olağan bakımla [plasebo (%47) veya UFH (%53)]karşılaştırmalı şekilde değerlendirmiş olan çift kör, randomize bir çalışmadır. Tüm hastalararaştırıcının tercihine bağlı olarak primer PCI ile birlikte reperfüzyon (% 31), trombolitikler (%45) ve perfüzyon (% 24) dahil standart STEMI tedavisi almışlardır. Bir trombolitikle tedaviuygulanan hastaların %84'üne fibrine spesifik olmayan bir ajanla (ağırlıklı olarak streptokinaz)tedavi uygulanmıştır. Fondaparinuksla uygulanan tedavinin ortalama süresi 6,2 gün olmuştur.Hastaların yaş ortalaması 61'dir ve bunların yaklaşık % 40'ı en az 65 yaşındadır. Bu hastalarınsırasıyla yaklaşık % 40'ında ve % 14'ünde sırasıyla hafif (kreatin klerensi >50 ila <80ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi >30 ila <50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

14

Randomizasyonu izleyen 30 gün içinde ölüm ve tekrarlayan miyokard infarktüsü (re-MI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir. Otuzuncu günekadar fondaparinuks ile tedavi edilen ve kontrol grubundaki hastaların sırasıyla

%%

30. günde tüm nedenlerden kaynaklanan mortalite insidansı kontrol grubunda gözlenen %8,9'dan fondaparinuks grubunda gözlenen %7,8'e düşmüştür (risk oranı 0,87, %95 CI, 0,77; 0,98, p =0,02). Mortalitedeki fark, basamak 1'de (plasebo ile karşılaştırma) istatistiksel anlamlılıksergilemiştir fakat basamak 2'de (UFH ile karşılaştırma) sergilememiştir. Mortalite konusundafondaparinuks grubunda gözlenen yararın 180. Gündeki takip periyodu bitimine kadarkorunduğu gösterilmiştir.

Bir trombolitikle revaskülarizasyon uygulanan hastalarda fondaparinuks, 30. günde kontrol grubunda %13,6 olan ölüm/yeniden Mİ insidansını anlamlı düzeyde azaltarak %10,9'adüşürmüştür (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,68;0,93, p = 0,003). Başlangıçta reperfüzyongörülmeyen hastalarda 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı kontrol grubunda %15'kenfondaparinuks grubunda %12,1 olmuştur (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,65; 0,97, p = 0,023). PrimerPCI uygulanan hastalarda 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı iki grup arasında istastistikselfarklılık sergilememiştir (fondaparinuks grubunda %6,0, kontrol grubunda %4,8; risk oranı 1,26,%95 CI, 0,96; 1,66).

Fondaparinuks ile tedavi uygulanan hastaların %1,1'i ve kontrol hastalarının %1,4'ü 9. Günde şiddetli bir kanama yaşamıştır. Bir trombolitik uygulanan hastalar arasında şiddetli kanama,fondaparinuks hastalarının %1,3'ünde ve kontrollerin %2,0'ında ortaya çıkmıştır. Başlangıçtareperfüzyon gözlenmeyen hastalarda şiddetli kanama insidansı fondaparinuks için %1,2,kontroller içinse %1,5 olmuştur. Primer PCI uygulanan hastalarda şiddetli kanama insidansıfondaparinuks için %1,0, kontroller içinse %0,4 olmuştur.

Primer PCI uygulanan gönüllülerde karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansı, fondaparinuks alanlarda %1,2, kontrol gönüllülerinde ise %0 olmuştur.

Şiddetli kanama konusundaki etkililik bulguları ve sonuçları, yaşlılar, böbrek bozukluğu olan hastalar, eşzamanlı trombosit agregasyonu inhibitörlerinin tipi (aspirin, tienopiridinler) gibiönceden belirlenmiş alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

Derin Ven Trombozunun (DVT) eşlik etmediği akut semptomatik spontan yüzeyel ven trombozu görülen hastaların tedavisi:

Randomize, çift kör bir klinik çalışmaya (CALISTO), kompresyonlu ultrason incelemesiyle doğrulandığı üzere, alt ekstremitelerde en az 5 cm uzunluğunda akut, semptomatik, izole,spontan yüzeyel ven trombozu bulunan 3002 hasta dahil edilmiştir. Hastalar eşzamanlı DVT

15

veya safeno-femoral bileşkenin 3 cm yakınında yüzeyel ven trombozu sergiledikleri takdirde çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar şiddetli karaciğer bozukluğu (kreatinin klirensi<30ml/dak), düşük vücut ağırlığı (<50kg), aktif kanser, semptomatik PE veya yakın zamanlıDVT/PE (<6 ay) ya da yüzeyel ven trombozu (<90 gün) öyküsü veya skleroterapi ya da IV yolkomplikasyonu ile ilişkili yüzeyel ven trombozu görüldüğü veya yüksek kanama riski sözkonusu olduğu takdirde çalışmaya dahil edilmemiştir.

Hastalar 45 gün süresince elastik çoraplar, analjezik ve/veya topikal NSAİİ anti-enflamatuvar ilaçlara ek olarak günde bir defa 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo almak üzere randomizeedilmiştir. Takip 77. Güne kadar devam etmiştir. Medyan yaşı 58 olan çalışma popülasyonunun%64'ü kadındır ve %4,4'ü <50 ml/dakikalık bir kreatinin klirensine sahiptir.

47. Güne kadar meydana gelen birleşik semptomatik PE, semptomatik DVT, semptomatik yüzeyel ven trombozu uzaması, semptomatik yüzeyel ven trombozu rekürrensi veya ölümşeklindeki primer etkililik sonucu, plasebo hastalarında %5,9'ken 2,5 mg fondaparinuksalanlarda anlamlı düşüş göstermiş ve %0,9 olmuştur (bağıl risk düşüşü: %85,2; %95 CI, %73,7 -%91,7 [p<0,001]). Aynı zamanda primer sonucun her bir tromboembolik bileşeninin insidansıda fondaparinuks alan hastalarda şu şekilde anlamlı azalma sergilemiştir: semptomatik PE [0'a(%0) karşılık 5 (%0,3) (p=0,031)], semptomatik DVT [3'e (%0,2) karşılık 18 (%1,2); bağıl riskdüşüşü %83,4 (p<0,001)], semptomatik yüzeyel ven trombozu uzaması [4'e (%0,3) karşılık 51(%3,4); bağıl risk düşüşü %92,2 (p<0,001)], semptomatik yüzeyel ven trombozu rekürrensi [5'e(%0,3) karşılık 24 (%1,6); bağıl risk düşüşü %79,2 (p<0,001)].

Tedavi gruplarında mortalite oranlarının düşük ve benzer olduğu gözlenmiştir ve fondaparinuks grubunda 2 (%0,1) ölüm, plasebo grubunda ise 1 (%0,1) ölüm meydana gelmiştir.

Etkililik 77. Güne kadar korunmuştur ve varikoz venlere sahip hastaları ve diz altında yüzeyel ven trombozuna sahip hastaları da içeren önceden tanımlanmış tüm alt gruplarda tutarlılıksergilemiştir.

1 (%0,1) fondaparinuks hastasında ve 1 (%0,1) plasebo hastasında tedavi sırasında majör kanama ortaya çıkmıştır. 5 (%0,3) fondaparinuks hastasında ve 8 (%0,5) plasebo hastasındaklinik açıdan anlamlı majör olmayan kanama ortaya çıkmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisitenin incelendiği klasik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir risk ortaya koymamaktadır. Hayvançalışmaları, sınırlı maruziyet nedeniyle, üreme toksisitesi üzerindeki etkiler bakımından yeterlideğildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Enjeksiyonluk su

Hidroklorik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik ile ilgili çalışma yapılmadığından, ARİXTRA® diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

16

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

ARİXTRA® %0.9'luk serum fizyolojik serum setine ilave edilirse hemen infüze edilmelidir, ancak 24 saat kadar oda sıcaklığında saklanabilir.

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ARİXTRA® tek kullanımlık enjektör Tip I, 1 ml'lik cam hazne, buna bağlı 27 gauge x 12,7 mm'lik iğne ve brombutil veya klorbütil elastomer pistondan oluşur.

0,5 ml'de 2,5 mg fondaparinuks sodyum içeren, mavi renkli, otomatik güvenlik sistemi olan, 10 adet kullanıma hazır enjektör.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Subkutan enjeksiyon, standart bir enjektör ile uygulandığı şekilde yapılır. İntravenöz uygulama var olan bir damar yolu aracılığıyla doğrudan veya küçük hacimli serum fizyolojik seti (25 veya50 ml'lik) kullanılarak yapılmalıdır.

Parenteral çözeltiler uygulama öncesi herhangi bir partikül varlığı veya renk bozukluğu yönünden incelenmelidir.

Subkutan yolla yapılan kendi kendine uygulama ile ilgili talimatlar Kullanma Talimatında yer almaktadır.

ARİXTRA® kullanıma hazır enjektörün iğne koruma sistemi, enjeksiyon sonrası olabilecek iğne yaralanmalarını önlemek için geliştirilmiştir.

17

Kendi kendine uygulama için talimatlar: ARİXTRA® güvenlik enjektörünün bölümleri:

1. İğne kapağı

2. Piston

3. Tutma yeri

4. Emniyet kılıfı

Şekil 1. Otomatik iğne koruma sistemli enjektör

BASAMAK BASAMAK ARİXTRA® KULLANIMI

1. Ellerinizi sabun ve su ile yıkayınız. Havlu ile kurulayınız.

2. Enjektörü karton kutudan çıkarınız ve şunları kontrol ediniz:

• Son kullanma tarihinin geçmediğini,

• Çözeltinin berrak ve renksiz olduğunu ve partikül içermediğini,

• Enjektörün açılmamış ve zarar görememiş olduğunu

3. Rahat bir pozisyonda oturunuz veya uzanınız.

Alt karın bölgesinde göbek deliğinin en az 5 cm aşağısında bir nokta belirleyiniz.Enjeksiyon işlemini her seferinde alt karınbölgesinin sağ ve sol taraflarına dönüşümlüolarak uygulayınız.

Bu, enjeksiyon yerindeki rahatsızlığın azalmasına yardımcı olacaktır. Eğer altkarın bölgesine enjeksiyon mümkün değilise, doktorunuz veya hemşirenize danışınız.

4. Enjeksiyon bölgesini alkollü pamukla temizleyiniz.

5. İğne kapağını önce döndürerek (şekil B1), sonra da düzdoğrultuda enjektör gövdesinden uzağa doğru çekerekçıkarınız (şekil B2).

İğne koruyucusunu atınız.

Önemli Not

- Enjeksiyondan önce iğneye dokunmayınız veya herhangi biryüzeye temas etmesini önleyiniz.

- Enjektör içinde küçük bir hava kabarcığının olmasınormaldir. Herhangi bir ürün kaybını önlemek için havakabarcığını enjeksiyondan önce çıkarmaya çalışmayınız, budurum ilaç kaybına neden olabilir.

6. Önceden temizlenmiş olan bölgedeki deriyi, boğumoluşturacak şekilde, enjeksiyon sona erene kadar başparmağınız ve işaret parmağınız arasında hafifçe tutunuz (şekil

C).

7. Enjektörü tutma yerinden sağlamca tutunuz.İğnenin tamamını deri boğumuna dik açı ilederiiçine sokunuz (şekil D).

8. Pistonu sonuna kadar iterek içeriğinin tümünü enjekteediniz. (şekil E).

Şekil D

Şekil E

9. Piston serbest bırakıldığında iğne otomatikolarak deriden çıkacak ve bundan sonra,içinde kalacağı emniyet kılıfının içineçekilecektir (şekil F).

Şekil F

Kullanılmış enjektörü evsel atık olarak atmayınız, hemşireniz ya da doktorunuzun tavsiye ettiği şekilde imha ediniz.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kotrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VLD Danışmanlık, Tıbbi Ürünler ve Tanıtım Hizmetleri A.Ş.

Büyükdere Cad. No:127 Astoria İş Merkezi A Blok Kat:8 Esentepe, Şişli- İstanbulTelefon: (212) 340 76 84

8. RUHSAT NUMARASI

13.05.2015 - 2015/363

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEMETARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.05.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ