Koruyucu içeren çözeltiler, örneğin çoklu doz flakonlar olarak tedarik edilenler, intratekal, intrasisternal veya intra- veya retro-bulbar yollar ile anestezide kullanılmamalıdır. Epiduraluygulamalarda tekrarlayan ve sürekli infüzyondan kaçınılmalıdır.

Cerrahi anestezi, genelde (örn. epidural uygulama) daha yüksek konsantrasyonların ve dozların kullanımını gerektirir. Daha az şiddette bir blok gerektiği zaman, daha düşük bir dozunkullanılması etkilidir. Kullanılan ilacın miktarı, anestezinin yayılım genişliğini etkileyecektir.

Uygulama şekli:

İntravasküler enjeksiyondan kaçınmak için hastanın yaşamsal fonksiyonları yakından gözlenerek ve hasta ile sözlü iletişimde bulunarak enjekte edilmesi gereken esas dozun yavaşçaya da 100 - 200 mg/dk'lık bir artan doz oranında uygulanmasından önce ve uygulama esnasındaaspirasyon işlemi tekrarlanmalıdır. Epidural bir doz enjekte edileceği zaman adrenalin içerenkısa etkili bir lokal anestezinin 3-5 ml'lik bir ön test dozunun uygulanması önerilir. Eldeolmadan yapılmış bir intravasküler enjeksiyon, kalp atış hızındaki geçici bir artış vasıtasıylafark edilebilir. Eğer toksik belirtiler gelişirse, enjeksiyon hemen durdurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili uyarı için bkz. Bölüm 4.4.

Pediyatrik popülasyon (6 ay ila 12 yaş arası):

Tablo 2'de yer alan dozlar, pediyatrik hastalar için bir kılavuz olarak görülmelidir. Bireysel değişkenlikler görülebilir. Vücut ağırlığı fazla olan çocuklarda dozun kademeli olarakazaltılması sıkça gereklidir ve ideal vücut ağırlığına dayandırılmalıdır. Spesifik blokajtekniklerini etkileyen faktörler ve kişisel hasta gereksinimleri için standart kaynaklaradanışılmalıdır.

3

Koruyucu içeren çözeltiler, örneğin çoklu doz flakonlar olarak tedarik edilenler, intratekal, intrasisternal veya intra- veya retro-bulbar yollar ile anestezide kullanılmamalıdır.

Prilokain enjeksiyonu 6 aydan küçük bebeklerde ya da obstetrik hastalarda, paraservikal blok (PCB) ve pudendal blok anestezisi için önerilmez. Doğumdan sonra yenidoğanda ve çocuklardamethemoglobin oluşma riskinde bir artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda kullanımı ile ilgili uyarı için bkz. Bölüm 4.4.

4.3. Kontrendikasyonlar

PRİNEST,

• Amid grubu lokal anesteziklere ya da ilacın bileşimindeki yardımcı maddelerdenherhangi birine aşırı duyarlılıkta,

• Metil parahidroksibenzoata (metil paraben) ya da bunun metaboliti olan para aminobenzoik asite (PABA) aşırı duyarlılıkta,

• Ester tipi lokal anesteziklere ya da metaboliti olan PABA'ya alerjisi olan hastalardaparabenleri içeren prilokain formülasyonların kullanımından kaçınılmalıdır.

• Konjenital ya da idiyopatik methemoglobinemisi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bölgesel anestezi işlemleri her zaman uygun donanıma ve personele sahip bir yerde yapılmalıdır. Hastanın izlenmesi ve acil resüsitasyon için gerekli olabilecek araç ve gereçlerkullanıma hazır durumda olmalıdır.

Huzursuzluk, seğirme ve konvülsiyonları takiben kardiyovasküler kollaps ve apne ile birlikte koma hali gibi ani toksisite gelişimine neden olabileceği için, ilacın yanlışlıkla damar içineenjeksiyonundan kaçınmak için büyük dikkat gösterilmelidir.

Büyük bloklar yapılacağı zaman ya da yüksek dozlar kullanılacağında, lokal anestezik enjeksiyonundan önce bir intravenöz kanül yerleştirilmelidir. Hekimler, uygulanacak işlemhakkında yeterli ve uygun eğitimi almış olmalı ve yan etkiler, sistemik toksisite ya da diğerkomplikasyonların tanısı ve tedavisi konusunda deneyimli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

4

Bölgesel/rejyonel anestezi çoğunlukla en uygun anestezi yöntemi olmasına rağmen, tehlikeli yan etkilerin riskini azaltmak için bazı hastalara özel dikkat gerekebilir:

• Yaşlılar ve genel durumları zayıf olan hastalar,

• Lokal anestezikler miyokardiyal iletiyi baskılayabileceğinden-kısmi ya da tam kalpbloğu olan hastalar,

• İlerlemiş karaciğer hastalığı ya da ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar,

• Methemoglobinemi gelişme riskinin bulunduğunun akılda tutulmasının gerektiği ağıranemi ya da kalp yetmezliği olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.8),

• Kardiyak etkilerin bir katkısı olabileceğinden, Sınıf III anti-aritmik ilaçlar (örn.amiodaron) ile tedavi edilen hastaların yakın gözetimi ve EKG takibinin yapılmasıdüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

• Akut porfirisi bulunan hastalar. PRİNEST enjeksiyonluk çözeltisi, muhtemelenporfirinojeniktir ve akut porfirisi olan hastalara ancak daha güvenli bir alternatifolmadığı durumlarda reçetelenmelidir. Duyarlı hastalar olması halinde uygun önlemleralınmalıdır.

Önemli not: Prilokainin, 6 aylıktan küçük bebeklerde kullanımı önerilmemektedir. Yenidoğanlardaki methemoglobinemi riskinden dolayı prilokainin, paraservikal blok (PCB) yada pudental blok altındaki obstetrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 veBölüm 4.8 "Methemoglobinemi").

Bazı lokal anestezi işlemleri kullanılan lokal anesteziğe bağlı olmaksızın ciddi yan etkilere yol açabilir. Bu işlemlere örnek olarak aşağıdakiler verilebilir:

• Santral sinir blokları, özellikle hipovolemi mevcutsa kardiyovasküler depresyona yolaçabilir. Bu nedenle kardiyovasküler işlevleri yetersiz olan hastalarda epidural anestezidikkatle uygulanmalıdır.

• Retrobulbar enj eksiyonlar (çok ender olarak) kraniyal subaraknoid alana ulaşarak geçicikörlük, kardiyovasküler kollaps, apne ve konvülsiyonlara neden olabilir.

• Lokal anesteziklerin retro ve peribulbar enjeksiyonları düşük bir kalıcı oküler göz kasıdisfonksiyonu riski taşır. Bu riskin temel nedeni travma ve/veya kaslarda ve/veyasinirlerdeki lokal toksik etkilerdir. Bu tür doku reaksiyonlarının şiddeti, travmanınşiddetine, derecesine, lokal anesteziğin konsantrasyonuna ve dokunun lokal anesteziğemaruz kalma süresine bağlıdır. Bu nedenle, tüm lokal anesteziklerde olduğu gibi, etkiliolan en düşük konsantrasyonlar ve dozlar kullanılmalıdır. Vazokonstriktörler ve diğerkatkı maddeleri, doku reaksiyonunu şiddetlendirebilir ve sadece endike isekullanılmalıdır.

• Baş ve boyun bölgesindeki uygulamalarda yanlışlıkla bir artere yapılan enjeksiyon,düşük dozlarda bile serebral semptomlara yol açabilir.

• Operasyon sonrası intraartiküler devamlı lokal anestezik infüzyonu alan hastalardakondrolizise ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Bu vakaların çoğunda omuzeklemi kondrolizisi rapor edilmiştir. Sebep olan birçok başka faktör ve aksiyonmekanizması ile ilgili bilimsel literatürdeki tutarsızlık nedeni ile nedensellik tespit

5

edilmemiştir. İntra-artiküler devamlı infüzyon prilokain hidroklorürün onaylı bir endikasyonu değildir.

• Paraservikal blok, bazen fetal bradikardi/taşikardiye neden olabilir. Bu nedenle fetalkalp hızının dikkatle izlenmesi gereklidir.

• Anemi, konjenital veya sonradan edinilen hemoglobinopati (methemoglobinemiyiiçeren) rahatsızlığı olan hastalarda veya birlikte böyle durumlara sebebiyet verdiğibilinen ilaçları (örneğin sülfonamidler) kullanan hastalarda prilokainin düşükdozlarında methemoglobinemi gelişebilir. Methemoglobini hemoglobine dönüştürenenzimin aktivitesinin daha düşük olmasından ötürü, özellikle yenidoğanlar budurumdan çabuk etkilenirler. Bu nedenle prilokainin obstetrik hastalarda ve 6 aylıktanküçük çocuklarda paraservikal blok (PCB) veya pudendal blok uygulamalarındakullanılması önerilmemektedir.

• Uygulama bölgesinde enflamasyon olduğu durumlarda lokal anesteziklerinkullanımından kaçınılmalıdır.

Epidural anestezi, hipotansiyon ve bradikardiye neden olabilir. Bu risk, vazopresör enjekte edilmesi ile azaltılabilir.. Hipotansiyon intravenöz bir sempatomimetik ile derhal tedaviedilmeli ve gerektikçe tekrarlanmalıdır.

Koruyucu içeren çözeltiler, örneğin çoklu doz flakonlar olarak tedarik edilenler, intratekal, intrasisternal veya intra- veya retro-bulbar yollar ile anestezide kullanılmamalıdır.

PRİNEST'in içeriğinde bulunan metil parahidroksibenzoat, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) ve olağanüstü olan bronkospazma sebebiyet verebilir.

Bu tıbbi ürün her flakonda (20mL'de) 47,2 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Toksik etkileri aditif olabileceğinden, yapısal olarak amid tipi lokal anesteziklere benzeyen örneğin lidokain, meksiletin ve tokainid gibi bazı anti-aritmikleri ya da diğer lokal anesteziklerialmakta olan hastalarda prilokain dikkatle kullanılmalıdır.

Prilokain ve sınıf III anti-aritmik ilaçlarla (örn. amiodaron) spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır ancak önlem alınması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Prilokain, özellikle de diğer methemoglobin arttırıcı ilaçlarla (sülfonamidler, sıtma ilaçları, bazı nitrik bileşikleri) birlikte kullanıldığında bu yan etkiyi arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

6 aylıktan küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda dikkatli kullanılmalıdır.

64.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

PRINEST'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Obstetrik anestezide 600 mg'ın üzerinde kullanıldığında, prilokain metabolitleri annede ve bebekte klinik açıdan belirgin methemoglobinemiye neden olabilir.

Obstetrik hastalarda, paraservikal blok (PCB) veya pudental bloktan sonra neonatal methemoglobinemi bildirilmiştir.

Lokal anesteziklere bağlı olarak, fetal bradikardi gibi yan etkilerin en sık olarak paraservikal blok anestezisinde ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu durumun nedeni, fetusa ulaşan anestetikkonsantrasyonunun yüksek olması olabilir.

Gebe kadınlarda verilirken tedbirli olunmalıdır. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan deneylerinde fetüs üzerinde zararlı etkilerinin olduğuna dair bir kanıt olmasa da PRINEST(faydası zararına göre üstünlük sağlamadıkça) hamileliğin erken dönemlerindekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Prilokainin anne sütüne ne oranda geçtiği bilinmemektedir. Bununla birlikte, anne sütü ile bebeğin aldığı prilokainin çok az olduğu kabul edilebilir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

İlaca bağlı advers etkiler, üreme toksisitesi çalışmalarında görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lokal anestezikler doğrudan anestezik etkilerinin yanı sıra aleni MSS toksisitesi bulunmasa bile koordinasyon ve mental işlev üzerinde çok hafif bir etkileri olabilir ve dikkat ve hareketkabiliyetini geçici olarak bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkilerGenel

PRİNEST'in advers reaksiyon profili diğer amid yapılı lokal anesteziklerinkine benzerdir. İlacın kendisinin sebep olduğu advers reaksiyonların, sinir bloğunun (örn. kan basıncındaazalma, bradikardi) fizyolojik etkilerinden, doğrudan (örn. sinir travması) ya da dolaylı olarakiğne batırılması ile meydana gelen olaylardan (öm. epidural apse) ayırt edilmesi zordur.

Sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

7Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Methemoglobinemi (Bkz. Bölüm 4.9) ve siyanoz**

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik reaksiyon, ürtiker, ödem, dispne

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, sersemlik

Yaygın olmayan: MSS toksisitesinin bulgu ve belirtileri (konvülsiyonlar, ağız çevresinde parestezi, dilde hissizlik, hiperakuzi, görme bozuklukları, tremor, kulak çınlaması, dizartri,bilinç kaybı) (Bkz. Bölüm 4.8 "Akut sistemik toksisite" ve bölüm 4.9)

Seyrek: Nöropati, peripheral sinir hasarı, araknoidit

Göz hastalıktan

Seyrek: Akut diplopi

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Bradikardi

Seyrek: Kardiyak arrest, kardiyak aritmiler

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipotansiyon*

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum sistemi hastalıkları

Seyrek: Solunum depresyonu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı*

Yaygın: Kusma*

*Epidural bloklardan sonra daha sıkça gelişen advers ilaç reaksiyonları.

** Methemoglobinemi varlığında

Akut sistemik toksisite:

Sistemik toksik reaksiyonlar başlıca merkezi sinir sistemini (MSS) ve kardiyovasküler sistemi içermektedir. Bir lokal anesteziğin (yanlışlıkla) intravasküler enjeksiyonu neticesinde oluşanyüksek konsantrasyonlarıyla, aşırı dozla ya da istisna olarak çokça vaskülarize alanlardan hızlıemilim ile bu tip reaksiyonlar meydana gelir (Bkz. Bölüm 4.4). MSS reaksiyonları, tüm amidyapılı lokal anestezikler için benzer iken kardiyak reaksiyonlar hem kalitatif hem de kantitatifaçıdan ilaca daha çok bağlıdır.

8

Merkezi sinir sistemi toksisitesi, bulgu ve belirtilerin giderek şiddetlendiği dereceli bir yanıttır. İlk semptomlar ağız çevresinde parestezi, dilde uyuşma, kayıtsızlık, hiperakuzi, kulakçınlaması ve görme bozukluklarıdır. Dizartri, kas tiki ya da tremor daha ciddidir ve yaygınkonvülsiyonlardan önce görülür. Bu belirtiler, nörotik davranışlarla karıştırılmamalıdır. Dahasonra, birkaç saniye ile birkaç dakika süren şuur kaybı ve grand mal konvülsiyonlar ortayaçıkabilir. Kas aktivitesinin artması ile birlikte solunumun etkilenmesi ve işlevsel solunumyolunun kaybına bağlı olarak, konvülsiyonları takiben hipoksi ve hiperkarbi ortaya çıkar. Ağırvakalarda apne görülebilir. Asidoz, hiperkalemi, hipokalsemi ve hipoksi artar ve lokalanesteziklerin toksik etkilerini güçlendirir.

Düzelme, lokal anestezik ilacın merkezi sinir sisteminden redistribüsyonu ve ardından metabolize edilip vücuttan atılması ile gerçekleşir. Çok yüksek miktarlarda ilaç enjekteedilmediyse, düzelme kısa zamanda gerçekleşebilir.

Kardiyovasküler sistem toksisitesi, ağır vakalarda görülebilir ve merkezi sinir sistemindeki toksisite belirtilerinden genellikle daha önce gelişir. Ağır bir sedasyon altındaki ya da bir genelanestezi uygulanmış hastalarda ön MSS belirtileri olmayabilir. Lokal anesteziğin sistemikdolaşımda yüksek konsantrasyonlara ulaşmasıyla hipotansiyon, bradikardi, aritmi ve hattakardiyak arrest gelişebilir, ancak nadir vakalarda kardiyak arrest, prodromal MSS etkilerolmaksızın meydana gelmiştir.

Çocuklarda, blok, genel anestezi esnasında verildiği durumlarda lokal anestezi toksisitesinin erken belirtilerinin saptanması zor olabilir.Akut toksisitenin tedavisi

Akut sistemik toksisite belirtileri ortaya çıkarsa, lokal anestezik enjeksiyonuna derhal son verilmelidir ve MSS belirtileri (konvülsiyon, MSS depresyonu) uygun havayolu/solunumdesteği ve antikonvülsan ilaçların uygulanması ile derhal tedavi edilmelidir.

Dolaşım durması durumunda derhal kardiyopulmoner resüsitasyona başlanmalıdır. Uygun düzeyde oksijenizasyon, ventilasyon ve dolaşım desteği sağlamak da asidozun tedavi edilmesikadar yaşamsal önem taşır.

Kardiyovasküler depresyon gelişirse (hipotansiyon, bradikardi), intravenöz sıvı tatbiki, vazopresör, kronotropik ve/veya inotropik ajanların kullanılması göz önündebulundurulmalıdır. Çocuklara, yaşları ve ağırlıkları ile orantılı dozlar verilmelidir.Methemoglobinemi

Prilokain uygulandıktan sonra methemoglobinemi ortaya çıkabilir. Göreceli olarak düşük dozlarda bile prilokain enjeksiyonunun tekrarlanması, klinik açıdan belirginmethemoglobinemiye (siyanoz) yol açabilir. Bu nedenle, prilokainin sürekli bölgesel anestezidekullanılması önerilmez.

Uzun bir yarılanma süresine sahip olan ve birikim eğilimi gösteren bir prilokain metaboliti olan ortotoluidin, hemoglobinin methemoglobine dönüşmesine neden olur ve sıra ile 4- ve 6-hidroksitoluidine dönüşür. Yüksek dozda prilokain almakta olan hastalarda methemoglobinklinik açıdan anlamlı düzeylere ulaşmaktadır. Kandaki methemoglobin konsantrasyonu 1-2g/100 ml'ye (normal hemoglobin konsantrasyonunun%6-12'si) ulaştığında siyanoz meydana

^w ^ \43u belge, güvenli elektromk imza ile imzalanmıştır. ^yw

Belge Dcçıkafo ıMethem©glöbin6çokyayHv3ş'TOl®Eak3ihemoglsbineiıok&idettolmasıaadjreağmenıfeutcgüFeç,

9

intravenöz yoldan uygulanan metilen mavisi ile büyük oranda hızlandırılabilir (Bkz. Bölüm 4.8. "Methemoglobineminin tedavisi").

Prilokain uygulaması nedeniyle sağlıklı insanlarda oksijen taşıma kapasitesindeki azalma çok düşüktür ve bu nedenle methemoglobinemi genellikle asemptomatiktir. Ancak, ağır anemilihastalarda bu durum hipoksemiye neden olabilir. Akut hipoksemi ve/veya kalp yetmezliği gibidiğer ağır siyanoz nedenlerinin bulunmadığının gösterilmesi önemlidir.

Yenidoğanlarda ve küçük bebeklerde methemoglobinemi gelişme riski yüksektir (Bkz. Bölüm

4.2. ve 4.4).

Not:Methemoglobineminin tedavisi

Klinik açıdan belirgin methemoglobinemi, 1 mg/kg vücut ağırlığı dozunda %1'lik metilen mavisi solüsyonunun 5 dakikalık tek doz intravenöz enjeksiyonu ile hızla tedavi edilebilir.Siyanoz yaklaşık 15 dakika içinde kaybolur. Metilen mavisi yüksek konsantrasyonlardahemoglobini okside ettiğinden bu doz tekrarlanmamalıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Lokal anesteziklerin yanlışlık sonucu damar içine enjekte edilmesi, hemen (saniyeler ila birkaç dakika arasına) sistemik toksik etkilere sebep olabilir. Doz aşımı durumunda, lokal anesteziğinkan konsantrasyonunun daha yavaş artışından dolayı sistemik toksisite daha sonra(enjeksiyondan 15 - 60 dakika sonra) gözükür (Bkz. 4.8. “Akut sistemik toksisite” ve “Akutsistemik toksisitenin tedavisi”).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anestezikler - Lokal Anestezikler ATC kodu: N01BB04

Prilokain hidroklorür (PRINEST), amid grubu bir lokal anesteziktir. Etki başlama süresi, etki süresi ve gücü açısından lidokaine benzer. %2'lik çözeltinin etkisi, epidural yoldan verildiğinde1/-2 saat, periferal sinir bloğu ile 4 saate kadar sürer. % 1'lik konsantrasyonda verildiğinde,motor sinir liflerindeki etkisi daha azdır ve etki süresi daha kısadır. Aynı dozdaki lidokaine göreprilokainin tepe plazma konsantrasyonu daha düşüktür ve daha hızlı atılır. Prilokainin akuttoksisitesi lidokainden daha azdır.

10

Prilokainin lokal anestezik etkisinin başlaması ve etkinin süresi doza ve uygulama yerine bağlıdır. Bununla birlikte, methemoglobinemiye yol açma riski, sürekli anestezi tekniklerindekullanımını engellemektedir.

Prilokain, diğer lokal anestezikler gibi, sinir membranından sodyum iyonlarının içeriye girmesini engelleyerek sinir lifleri boyunca uyarının iletilmesini geri dönüşümlü olarak blokeeder. Sinir membranlarındaki sodyum kanalları, lokal anestezik moleküller için bir reseptörolarak kabul edilmektedir.

Lokal anestezik ilaçların, beyin ve miyokard gibi diğer uyarılabilen membranlar üzerinde benzer etkileri olabilir. Eğer sistemik dolaşıma yüksek miktarda ilaç geçerse, esas olarakmerkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sisteme ait toksisite belirtileri ve bulguları ortayaçıkar.

Merkezi sinir sistemi toksisitesi, daha düşük plazma konsantrasyonlarında meydana gelir (Bkz. Bölüm 4.8) ve genellikle kardiyovasküler etkilerden önce görülür. Lokal anesteziklerin kalpüzerindeki doğrudan etkileri arasında iletimin yavaşlaması, negatif inotrop etki ve nihayetkardiyak arrest bulunur.

Epidural uygulamalarda uygulamadan sonra eşlik eden sempatetik bloğun derecesine bağlı olarak dolaylı kardiyovasküler etkiler (hipotansiyon, bradikardi) ortaya çıkabilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Prilokainin pKa sabiti 7.89'dur ve bir N-heptan/pH 7.4 tamponunun partisyon katsayısı 0.9'dur. Prilokain pH 7.4'de 25'lik bir oktanol:su dağılım oranına sahiptir.

Emilim

Prilokain uygulamasından sonra tepe plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi, doza, uygulama yoluna, uygulama bölgesinin damarsal açıdan zenginliğine ve vazokonstriktör maddenineşzamanlı uygulanmasına bağlı olarak değişir.

En yüksek plazma konsantrasyonları, interkostal sinir bloklarından sonra meydana gelir. Diğerleri azalma sırasına göre, lumbar epidural aralığa uygulanan enjeksiyonlar, brakiyalpleksus gibi büyük sinir blokları ve subkutan enjeksiyondur.

En yüksek plazma konsantrasyonlarının interkostal uygulamaları takiben görülmesinin nedeni, bu teknikte çok sayıda enjeksiyonun gerekli olması, solüsyonun daha geniş bir vasküler alanayayılması ve buna bağlı olarak emilimin hızlı gerçekleşmesi olabilir. Diğer yanda, lumbarepidural alandaki yağ dokusu, vasküler emilimi yavaşlatma eğilimi gösterecektir.

Dağılım

Prilokain, 2.37 1/dk'lık bir ortalama plazma klerensine, 190 litre ile 260 litre arası geniş bir görünür dağılım hacmine sahiptir. Prilokainin terminal yarı-ömrü 1.6 saattir. Plazmada proteinebağlanma oranı %40'tır (başlıca alfa- 1 -asit glikoproteine).

11

Biyotransformasyon

Prilokain, karaciğerde temel olarak amid hidrolizi ile metabolize olarak o-toluidin ve N-propilamine dönüşür, o-toluidin, daha sonra hidroksilasyonla methemoglobinemi meydana gelmesinden sorumlu olduğu düşünülen 2-amino-3-hidroksitoluen ve 2-amino-5-hidroksitoluen metabolitlerine dönüşür.

In vitro

Eliminasyon

Prilokainin küçük bir oranı (<%5), idrarla değişmeden atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

200-600 mg dozları arasında uygulanan prilokain miktarı ile doruk plazma konsantrasyonu arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Prilokain plasentadan kolayca geçer ve bağlanmamış konsantrasyona hızla ulaşma bakımından denge halindedir. Fetal asidoz varsa, fetüsteki konsantrasyon daha yüksek olabilir.Yenidoğanlarda prilokainin eliminasyon yarılanma süresi hakkında bilgi yoktur.

Ağır karaciğer sirozu ve konjestif kalp yetmezliği gibi hastalıkların prilokainin dağılımını ne şekilde etkilediği kesin olarak bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında, prilokainin yüksek dozlarından sonra kaydedilen toksisitenin bulgu ve belirtileri, merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerine olan etkilerin sonuçlarıdır.Sıçanlarda yapılan tek bir çalışmada tekrarlanan doz uygulamasından sonra hafifmethemoglobinemi görülmüştür. Bu durum ayrıca, prilokainin aşırı dozda ya da endikasyondışı kullanımının bir sonucu olarak oluşan terapötik durumlarda da nadiren görülür. İlaca bağlıadvers etkiler, üreme toksisitesi çalışmalarında görülmemiş, prilokain

in vitroin vivo

Prilokainin bir metaboliti olan o-toluidin, mutajenik aktivite belirtisi göstermiştir. Kronik olarak maruz kalma durumunu değerlendiren preklinik toksikolojik çalışmalarında, metabolito-toluidininin kanserojenik potansiyeli olduğu gösterilmektedir. Prilokainin aralıklı kullanımısonucu hesaplanan maksimum maruziyet ile preklinik çalışmalarda kullanım sonucumaruziyetini kıyaslayan risk değerlendirme raporları, klinik kullanımda geniş bir güvenlilikaralığı olduğunu göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Sodyum hidroksit/hidroklorik asit Metil parahidroksibenzoat (E218) Enjeksiyonluk su

PRİNEST enjeksiyonları, steril, izotonik sulu çözeltilerdir. Flakonlar koruyucu madde içermektedirler.

6 2 Geçimsizlikler

12

Prilokainin çözünürlüğü, pH değeri 7.0'dan yüksek olan ortamlarda sınırlıdır. Presipitasyon meydana gelebileceğinden, karbonat gibi alkali solüsyonların eklenmesi düşünülüyorsa budurum göz önüne alınmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Çoklu doz içeren flakonlar, flakon açıldıktan sonra oda sıcaklığında 25°C'de 3 günden daha fazla süre ile kullanılmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil tıpa ve alüminyum flip-off kapakla kapatılmış 20 ml'lik şeffaf, amber renkli Tip I cam flakondur. Karton kutusu içerisinde 1 flakon bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Çok dozlu flakonlarda mikrobiyal kontaminasyon riski, tek kullanımlık flakonlara göre daha fazladır. Bu nedenle mümkün olduğu sürece tek dozluk flakonlar kullanılmalıdır.

Çoklu dozlu flakonlar kullanıldığında kontaminasyonu önlemek için aşağıdakiler dahil uygun kontrol işlemleri yapılmalıdır.

- Tek kullanımlık steril enjeksiyon malzemelerinin kullanılması

- Flakona her giriş için steril iğne ve şırınga kullanılması

- Çoklu doz içeren flakonun içine kontamine olmuş sıvı ya da madde girişinin önlenmesi

- Çoklu doz içeren flakon açıldıktan sonra 3 günden daha fazla süre ile kullanılmamalıdır.

PRİNEST'in yeniden sterilizasyon işlemi önerilmemektedir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi Ruhsat yenileme tarihi