Tiopati-b 600 Mg/250 Mg/1 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİOPATİ-B 600 mg/250 mg/1 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet etkin madde olarak 600 mg alfa lipoik (tioktik) asit, 250 mg Vitamin Bı ve 1 mg Vitamin B12 içerir.

Yardımcı maddeler:

Günbatımı sarısı alüminyum lak

(Kaplama ajanı Sheffcoat Green 1349G51 içeriğinin %0,075'dir.)

Kinolin sarısı alüminyum lak

(Kaplama ajanı Sheffcoat Green 1349G51 içeriğinin %3'üdür.)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Açık yeşil renkli, oval, bikonveks film tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Klinik veya subklinik B1, B12 vitaminlerinin birlikte eksikliğinin veya eksikliği için risk faktörünün bulunduğu periferal (sensomotor) diyabetik polinöropatili hastaların tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz; kahvaltıdan yaklaşık 30 dakika önce tek doz olarak alınan TİOPATİ-B'dir. Diyabetik polinöropati gibi kronik hastalıklarda uzun dönemli tedavi gerekebilir.

Uygulama şekli:

TİOPATİ-B çiğnenmeden, yeterli miktarda sıvı ile mide boşken bütün olarak alınmalıdır. Gıdalarla birlikte alınması alfa lipoik asit emilimini azaltabilir. Bu nedenle, özellikle gastrikboşalma süresi uzamış hastalarda tabletler kahvaltıdan yarım saat önce alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Alfa lipoik asit açısından böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel çalışma yürütülmemiştir.

1

Yüksek dozda B vitaminleri içerdiğinden böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ait yeterli klinik deneyim olmadığından, TİOPATİ-B çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) özel çalışma yürütülmemiştir. Özel bir doz önerisi verilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda TİOPATİ-B kullanımı kontrendikedir.

Laktasyonda kontrendikedir.

Çocuklarda ve ergenlerde TİOPATİ-B uygulaması için yeterli klinik tecrübe mevcut değildir. Bu sebeple ürün 18 yaşın altında kontrendikedir.

Böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doktor tarafından önerilen dozaj ve tedavi süresi aşılmamalıdır.

Leber hastalığı olanlarda optik atrofi riskini artırabileceğinden vitamin B^'nin kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Ciddi megaloblastik anemisi olan hastalarda vitamin B12 ile yoğun bir tedavi uygulandığında hipokalemi, trombositoz ve ani ölüm gelişebilir. Bu nedenle TİOPATİ-B kullanılmamalıdır.

Kanda vitamin B12 konsantrasyonunun azalması durumunda, 3 aydan daha uzun süre yetersiz TİOPATİ-B tedavisi alındığında geri dönüşümsüz nörolojik hasar meydana getirebilir.

Folat eksikliğinin terapötik cevabı gölgeleyebileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

TİOPATİ-B uygulaması sonrasında klinik önemi olmayan anormal idrar kokusu gözlenebilir.

İnsülin otoimmün sendromu

Tioktik asit ile tedavi sırasında insülin otoimmün sendromu vakaları bldirilmiştir. HLA-DRB1*04:06 ve HLA-DRB1*04:03 allelleri giib insan lökoist antijen genotipli hastalar, tioktik asitle tedavi edildiğinde insülin otoimmün sendromu geliştirmeye daha yatkındır.HLA-DRB1*04:03 alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı:1,6) özelliklebeyaz ırkta bulunur ve kuzeyden çok güney Avrupa'da yaygınlık gösterir. HLA-DRB1*04:06alleli (insülin otoimmün sendroma yatkınlık ihtimal oranı:56,6) özellikle Japon ve Korelihastalarda bulunur.

Alfa lipoik asit (tioktik asit) kullanan hastalarda spontan hipogliseminin diferansiyel diyagnozu, insülin otoimmün sendromunu düşündürmelidir.

2

TİOPATİ-B içeriğinde bulunan günbatımı sarısı alüminyum lak ve kinolin sarısı alüminyum lak alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Bı vitamini (tiamin):

• Tiyosemikarbazon ve 5-fluorourasil, tiamin etkinliğini inhibe eder.

• Antiasitler tiamin emilimini inhibe ederler.

Laboratuvar testi enterferansları

• Tiamin, Ehrlich reaktifi kullanılarak yapılan ürobilinojen tayininde yanlış pozitifsonuçların görülmesine neden olabilir.

• Yüksek tiamin dozları, serum teofilin konsantrasyonlarının spektrofotometrik tayininiengelleyebilir.

B12 vitamini:

Aşırı miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı, aminosalisilatlar, kolşisin, veya özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu, histamin (H2) reseptörü antagonistleri, metformin ve ilgilibiguanidler, neomisin, kolestiramin, potasyum klorür, metildopa, simetidin, oralkontraseptifler ve proton pompası inhibitörleri gastrointestinal kanaldan B12 vitaminiabsorbsiyonunu azaltabilir; bu tedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar.

Kloramfenikol ile tedavi edilen hastalar B12 vitaminine zayıf yanıt verebilir. Oral kontraseptifler B12 vitamininin serum düzeylerini düşürebilirler. Bu etkileşimlerin klinikaçıdan anlamlı olma ihtimali düşüktür. Antimetabolitler ve pek çok antibiyotik,mikrobiyolojik tekniklerle yapılan B12 miktar tayini testlerinin yanlış sonuç vermesine yolaçarlar.

Antibiyotikler, serum ve eritrosit B12 vitamini konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir ve yalancı düşük sonuçlara neden olabilir.

Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B12 vitamini konsantrasyonunu düşürebilir.

Askorbik asit, vitamin B^'yi tüketebilir. Vitamin B^'nin oral olarak alımından 1 saat sonra büyük miktarda C vitamininden sakınmak gerekir.

Alfa lipoik asit:

TİOPATİ-B ile birlikte kullanıldığında sisplatin'in etkisi azalabilir.

Alfa lipoik asit metal şelat oluşturucu bir maddedir. Bu sebeple metal bileşikleri ile birlikte uygulanmamalıdır (örn. demir ürünleri, magnezyum ürünleri, kalsiyum içerikleri sebebiyle sütürünleri). Eğer TİOPATİ-B kahvaltıdan 30 dakika önce alınmışsa, demir ve/veya magnezyumpreparatları öğle veya akşam alınmalıdır.

İnsülin ve/veya diyabet tedavisinde kullanılan ilaçların hipoglisemik etkilerini şiddetlendirebileceğinden özellikle alfa lipoik asit (tioktik asit) ile tedavinin başlangıcında kanglukoz düzeyinin düzenli bir şekilde izlenmesi gerekir. Bazı vakalarda, hipoglisemisemptomlarından kaçınmak için insülin ve/veya oral antidiyabetiklerin dozlarının azaltılmasıgerekli olabilir.

3

Düzenli olarak alkol tüketimi, nöropatik klinik tablonun gelişmesi ve ilerlemesi için önemli bir risk faktörüdür ve dolayısıyla TİOPATİ-B ile tedavinin başarısını da olumsuz bir şekildeetkileyebilir. Bu nedenle, diyabetik nöropati şikayeti olan hastaların olabildiğince alkolalmaktan kaçınmaları önerilir. Bu durum aynı zamanda tedaviye ara verilen dönemler için degeçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Vitamin B1 ve/veya Bi2'nin hormonal doğum kontrol yöntemlerine etkisi yoktur. Ancak diğer kontrol metotları hakkında çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda TİOPATİ-B kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Alfa lipoik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TİOPATİ-B emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Alfa lipoik asit ile hayvanlarda yapılmış üreme toksikolojisi çalışmaları, üreme yeteneği/fertilite üzerine herhangi bir etki göstermemiştir.

Bı ve B12 ile yapılmış fertilite çalışması bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TİOPATİ-B'nin araç ve makine kullanımı üzerinde olumsuz etkisi olabilir. Eğer, baş dönmesi/vertigo veya diğer merkezi sinir sistemi bozuklukları meydana gelirse, trafiğekatılım gibi yüksek dikkat gerektiren aktiviteler ve makine veya tehlikeli alet kullanımındankaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

TİOPATİ-B içeriğinde bulunan Bı vitamini, B12 vitamini ve alfa lipoik asit ile bildirilen yan etkilerde sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

4

Bı vitamini/Bi2vitamini:

Listelenen istenmeyen etkiler spontan raporlara dayanmaktadır. Bu sebeple, her biri için sıklık bilgisi verilmesi mümkün değildir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik ve anafilaktik reaksiyonlar, ürtiker, yüz ödemi, hırıltılı solunum, eritem, döküntüler ve kabarcıklar dahil olabilir.

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, periferal nöropati, somnolans, parestezi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları*

Bilinmiyor: Hırıltılı solunum *Yalnızca alerjik reaksiyon bağlamında

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: İshal, dispepsi, bulantı, kusma, karın ağrısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntüler, eritem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Anormal idrar kokusu

Araştırmalar

Bilinmiyor: Aspartat aminotransferazda artış, kan folat düzeylerinde azalma

Alfa lipoik asit:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Ürtiker, kaşıntı ve deride döküntü gibi alerjik reaksiyonlar Bilinmiyor: İnsülin otoimmün sendromu (bkz. bölüm 4.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hipoglisemi*

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi*

Çok seyrek: Tat duyusunda değişiklik ve bozukluk, baş ağrısı*, hiperhidroz*

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görme bozuklukları*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Çok seyrek: Gastro-intestinal bozukluklar (kusma, mide ağrısı, bağırsak ağrısı ve diyare)

*Artmış glukoz kullanımı nedeniyle, çok seyrek durumlarda kan glukoz seviyesinde düşme olabilir. Buna bağlı olarak, hipoglisemi belirtileri baş dönmesi, terleme, baş ağrısı ve bulanıkgörme ile birlikte görülür.

5

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiBı vitamini/Bi2vitamini:

Bir doz aşımı vakası kapsamında ortaya çıkan semptomlar, duyusal nöropati ve nöropati sendromları, bulantı, baş ağrısı, parestezi, somnolans, serum AST düzeyinde (SGOT) artış veserum folik asit konsantrasyonlarında azalmadır. Tedavi durdurulduğu takdirde etkilerdüzelir.

Alfa lipoik asit:

Doz aşımı durumunda, bulantı, kusma ve baş ağrısı olabilir.

Alkol ile 10 ve 40 g arasındaki alfa lipoik asit oral dozların birlikte kazara veya intihar amaçlı kullanımı ile bazen ölümle sonuçlanabilen ciddi intoksikasyon belirtileri görülmüştür. Böylebir intoksikasyonun klinik görünümü başlangıçta psikomotor huzursuzluk veya bilinçbulanıklığı, daha sonra genellikle jeneralize nöbet ve laktik asidoz gelişimidir. Ayrıca, alfalipoik asit (tioktik asit) yüksek dozları ile intoksikasyon sonucu, hipoglisemi, şok,rabdomiyoliz, hemoliz, yaygın intravasküler koagülasyon (DIC), kemik iliği depresyonu veçoklu organ yetersizliği bildirilmiştir.

Tedavi:

TİOPATİ-B ile (örn. yetişkinlerde 10 tabletten fazla ve çocuklarda vücut ağırlığına göre kilogram başına 50 mg'dan daha fazla) önemli bir intoksikasyon şüphesi bile, acil hastaneyeyatış ve intoksikasyonu tedavi edecek standart girişimlerin (örn. gastrik lavaj, aktif kömür, vs)başlatılmasını gerektirir. Jeneralize nöbet, laktik asidoz ve yaşamı tehdit edenintoksikasyonun diğer sonuçlarının tedavisi, modern yoğun bakım prensiplerine dayalı olarak,semptomatik olmalıdır. Günümüzde, alfa lipoik asidin zorlu eliminasyonunda hemodiyaliz,hemoperfüzyon veya filtrasyon yöntemlerinin yararları henüz gösterilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sindirim Sistemi ve Metabolizma ile ilgili Çeşitli Ürünler ATC kodu: A16AX

TİOPATİ-B etkin madde olarak B1, B 12 vitamini ve alfa lipoik asit içerir ve oral yoldan kullanılır. TİOPATİ-B'nin içinde bulunan etkin maddeler hücresel enerji üretimi, protein venükleik asit metabolizmasında hayati öneme sahiptir.

Alfa lipoik asit:

Alfa lipoik asit, vitamin benzeri, ancak alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda koenzim fonksiyonuna sahip endojen bir maddedir.

6

Diabetes mellitusa bağlı hiperglisemi, kan damarlarının matriks proteinlerinde glukoz birikimine yol açar ve “İleri Glikozilasyon Son Ürünleri” denen oluşuma neden olur. Buişlem, endonöral kan akımı azalmasına ve periferal sinirlere hasar veren serbest oksijenradikallerinin üretiminin artması ile bağlantılı endonöral hipoksi/iskemiye neden olmaktadır.Ayrıca, periferik sinirde antioksidan ajanların (glutatyon gibi) tükenmesi de gösterilmiştir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, streptozotosin ile oluşturulmuş diyabet, sonrasında yukarıda tanımlanan biyokimyasal olaylara neden olmuştur. Alfa lipoik asit, bu işlemlerle etkileşerek,İleri Glikozilasyon Son Ürünleri'nin oluşumunda azalmaya, endonöronal kan akımındaiyileşmeye, antioksidan özellikteki glutatyonun fizyolojik düzeylere yükselmesine nedenolmuş ve diyabetik sinirde serbest oksijen radikalleri için antioksidan olarak etki göstermiştir.

Deneylerde görülen bu etkiler, periferik sinir fonksiyonlarının alfa lipoik asit ile düzeltilebileceği teorisini desteklemektedir. Bu durum, diyabetik polinöropatide, yanma hissi,ağrı, uyuşma ve karıncalanma gibi parestezi, his bozuklukları ile gözlenen duyusalbozukluklar için uygundur.

Alfa lipoik asit ile diabetik polinöropatinin semptomatik tedavisi açısından bu güne kadar elde edilen klinik bulgulara ek olarak, yanma hissi, parestezi, uyuşma ve ağrı gibi semptomlarüzerine alfa lipoik asidin olumlu etkisi, 1995 yılında yürütülen çok merkezli, plasebo-kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.

Bı vitamini:

Bı vitamininin koenzimatik formu olan tiamin pirofosfat (TPP), iki temel metabolik reaksiyon tipinde rol oynar: a-ketoasitlerin (örneğin piruvat, a-ketoglutarat ve dallı-zincir keto asitleri)dekarboksilasyonu ve transketolasyon (örneğin heksoz ve pentoz fosfatları arasında).Dolayısıyla, Bı vitamininin başlıca fizyolojik rolü, enerji sağlamak için glikozun yıkımındakibirkaç basamak için TPP'nin gerektiği karbohidrat metabolizmasındaki bir ko-enzim görevigörmesidir.

Bir ko-enzim olarak oynadığı metabolik rolün yanı sıra, Bı vitamini, nörotransmitter fonksiyonunda ve sinir iletiminde de bir rol oynar.

Bı vitamini eksikliğinin erken safhalarına, gözden kaçabilecek veya kolayca yanlış yorumlanabilecek, spesifik olmayan semptomlar eşlik edebilir. Klinik yetmezlik belirtilerine,anoreksi; kilo kaybı; apati, kısa-süreli hafıza kaybı, konfüzyon ve irritabilite gibi mentaldeğişimler; kas zayıflığı; kalp genişlemesi gibi kardiyovasküler etkiler dahildir.

Marjinal Bı vitamini yetmezliğine sık sık eşlik eden ve takviye gerektiren durumlar, düzenli alkol tüketimi, yüksek karbohidrat alımları ve ağır fiziksel efordur.

Şiddetli Bı vitamini yetmezliğinin fonksiyonel sonuçları kardiyak yetmezlik, kas zayıflığı ve periferal ve merkezi nöropatidir. Klinik beriberi (şiddetli Bı vitamini yetmezliği) belirtileriyaşla beraber değişir. Yetişkinler, kuru (paralitik veya sinir), ıslak (kardiyak) veya serebral(Wemicke- Korsakoff sendromu) beriberi formları gösterebilirler. Bu rahatsızlıklar derhal Bıvitaminiyle tedavi edilmelidirler. Endüstrileşmiş ülkelerde görülen şiddetli Bı vitaminiyetmezliği vakalarının sınırlı gıda tüketimiyle beraber yüksek alkol tüketimiyle ilişkili olmasıolasıdır. Bu gibi durumlarda, renal ve kardiyovasküler komplikasyonlar yaşamsal tehliketeşkil ederler.

7

B12 vitamini:

B12 vitamini, iki enzim için bir kofaktördür: Metionin sentaz (tetrahidrofolik asit rejenarasyonu için önem teşkil eden bir reaksiyon) ve L-metilmalonil-CoA mutaz. Metioninsentaz, nihayetinde metionin ve tetrahdirofolat oluşan, metiltetrahidrofolattan homosisteinemetil transferi için bir kofaktör olarak metilkobalamin gerektirir. L-metilmalonil-CoA mutaz,bir izomerizasyon reaksiyonunda nihayetinde L-metilmalonil-CoA'nın süksinil CoA'yadönüşmesiiçin adenozilkobalamingerektirir.B12 yetmezliğinde,B^'yebağlı

metiltransferazın yavaşlamasının bir sonucu olarak serumda folat akümüle olabilir. Normal kan oluşumu ve nörolojik fonksiyon için uygun ve yeterli miktarda B12 tedarik edilmesiönemlidir. B12 vitamini, sinaptik boşluktaki katekolaminlerin, yani noradrenalin ve dopamininyıkımında önemli bir rol oynayan katekol-Ometil transferaz için bir kofaktördür.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliğinin majör nedeni pernisyöz anemidir. B^'nin hematolojik etkileri, enerji ve egzersiz toleransında azalma, fatig, nefes darlığı vepalpitasyonlar gibi yaygın görülen anemi semptomlarının kademeli bir başlangıcıylabağlantılı cilt soğukluğudur. Aneminin altta yatan mekanizması, normal deoksiribonükleikasit (DNA) senteziyle bir enterferanstır. Hematolojik komplikasyonlar, B12 takviyesi ileyapılan tedaviyle tamamen düzelirler.

Klinik olarak gözlemlenebilir B12 yetmezliği bulunan kişilerin %75-90'ında nörolojik komplikasyonlar vardır ve vakaların sadece yaklaşık %25'i B12 yetmezliğinin klinik belirtisiolabilir. Ekstremitelerde (alt ekstremitelerde daha fazla) görülen duyusal rahatsızlıklar(karıncalanma ve uyuşma) nörolojik belirtilere dahildir. Titreşim ve pozisyon duyularıözellikle etkilenir. Yürüme anormalliklerinin de dahil olduğu motor bozukluklar ortaya çıkar.Duygu durumu değişimlerinin de dahil olduğu veya olmadığı, konsantrasyon kaybındanhafıza kaybına, dezoryantasyona ve açık demansa kadar değişen kognitif değişimlergerçekleşebilir. Ayrıca, görme bozuklukları, insomnia, impotans, bağırsak ve mesanekontrolünde bozulma görülebilir. Nörolojik belirtilerin progresyonu değişkenlik göstermeklebirlikte genellikle kademeli olarak ortaya çıkar. Nörolojik komplikasyonların tedaviden sonradüzelip düzelmemeleri bu komplikasyonların mevcut bulunma sürelerine bağlıdır.

B12 vitamini eksikliği görülme riski taşıyan hastalara özel dikkat gösterilmelidir:

• Yaşlı insanlar

• Veganlar ve vej eteryanlar

• HIV pozitif hastalar

• Gastrointestinal hastalıkları bulunan hastalar

• Otoimmünite gösteren veya ailesinde bir pernisyöz anemi vakası görülmüş olan hastalar

B1 ve B12 vitaminlerinin farmakolojik dozlardaki bileşimi antaljik, antinevritik, detoksifiye edici ve antianemik özellikler gösterir. Doğada da bir arada bulunan bu vitaminler başta sinirsistemi hücreleri olmak üzere hücrelerin metabolizması üzerindeki fonksiyonları bakımındanbirbirini tamamlarlar. Sonuç olarak söz konusu vitaminlerin tek tek kullanılması ilesağlanacak etkinin çok üstünde bir etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

8

Alfa lipoik asit:

Emilim:

Oral uygulama sonrası alfa lipoik asit insanlarda hızla emilir. İlk geçiş etkisinden dolayı oral uygulanan alfa lipoik asidin mutlak biyoyararlanımı (IV uygulama ile karşılaştırıldığında)yaklaşık olarak %20'dir. Oral alınan çözeltilerle karşılaştırıldığında, alfa lipoik asidin katıfarmasötik formlarının oral uygulamasının rölatif biyoyararlanımı %60'dan daha yüksektir.

Dağılım:

Dokulara hızlı dağılımından dolayı, alfa lipoik asidin insanlarda plazma yarılanma zamanı yaklaşık 25 dakikadır. Yaklaşık 4 mcg/mL olan doruk plazma değerleri 600 mg alfa lipoikasitin oral uygulanmasından 0,5 saat sonra ölçülebilmektedir.

Biyotransfomasyon:

Biyotransformasyonu esas olarak oksidatif yan-zincir değişimi (beta-oksidasyon) ve/veya ilgili tiollerin S-metilasyonu ile gerçekleşir.

Eliminasyon:

Hayvan deneylerinde (sıçan, köpek), radyoaktif işaretleme ile %80-90 oranında metabolitleri şeklinde başlıca böbrekler yoluyla atıldığı gösterilmiştir. Aynı şekilde insanlarda da, idrardasadece küçük miktarda değişmemiş madde bulunmaktadır. Eliminasyon yarılanma ömrüyaklaşık 25 dakikadır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

B1 vitamini (tiamin):

Emilim:

B1 vitamini, büyük kısmı proksimal ince bağırsakta olmak üzere insanlarda hızlı absorbe olur. Bir tanesi düşük fizyolojik konsantrasyonlarda (<2 mikromolar) bir taşıyıcı (carrier) temellitaşıma yoluyla, diğeri ise daha yüksek konsantrasyonlardan pasif difüzyon yoluylagerçekleşen iki mekanizma vardır. Absorbsiyon genellikle yüksektir, ancak insanlardakiintestinal absorbsiyon hız açısından sınırlıdır.

Bl vitamini ihtiyacı, karbonhidratların alımıyla doğrudan bağlantılıdır: 1000 kalori başına 0,5 mg. Yüksek kalorili ve özellikle yüksek karbonhidratlı besin alımı, bağlantılı olarak tiamingereksinimini artırır. Alkoliklerde, sirozlu hastalarda ve malabsorbsiyon durumunda emilimiazaltmaktadır.

Dağılım:

B1 vitamini vücut dokularına yaygın şekilde dağılır ve anne sütünde görülür. Hücre içerisinde en çok difosfat şeklinde mevcuttur.

Yetişkin insanlardaki toplam ortalama B1 vitamini miktarı yaklaşık 30 mg'dır. En yüksek içeriğe sahip organ genellikle kalptir (100 g başına 0,28-0,79 mg); bunu böbrek (0,24-0,58),karaciğer (0,20-0,76) ve beyin (0,14-0,44) izler. Omurilik ve beyindeki B1 vitamini seviyesiperiferal sinirlerdekinin yaklaşık iki katıdır. Tam kan B1 vitamini, 5-12 mcg/100 mLaralığında değişir; %90'ı kırmızı kan hücreleri ve lökositlerde bulunur. Lökositlerde bulunankonsantrasyon, kırmızı kan hücrelerinde bulunan konsantrasyondan 10 kat daha fazladır. B1

9

vitamininin vücuttaki yapım ve yıkım hızı nispeten daha yüksektir ve hiçbir zaman dokularda yüksek miktarda depolanmaz. Dolayısıyla sürekli tedarik edilmesi gerekir. Yetersiz alım,biyokimyasal ve ardından klinik yetmezlik belirtilerine neden olabilir. Bı vitamini alımı 100 gvücut ağırlığı başına yaklaşık 60 mcg olduğunda (veya 70 kg başına 42 mg) ve toplam vücutBı vitamini 2mcg/g'ye geldiğinde (veya 70 kg başına 140 mg), dokuların birçoğunda bir platodüzeyine ulaşır.

Kan-beyin bariyeri dahilinde gerçekleşen B1vitamini aktarımında, iki farklı mekanizma daha rol oynar. Ancak kan-beyin bariyerindeki doyurulabilir mekanizma, bağırsakta görülenenerjiye- bağlı mekanizmadan ve membrana-bağlı fosfatazlara dayalı olan ve serebral kortekshücrelerinde görülen aktif taşıma sisteminden farklıdır.

Biyotransformasyon:

Oral (veya parenteral) tiamin, dokularda, hızla difosfata ve daha az miktarda trifosfat esterlerine dönüşür. Doku ihtiyaçlarını bağlanma ve saklama kapasitesini alan Bi vitaminintümü idrarla hızla atılır. Sıçanlarda, 10 mcg/100 mg vücut ağırlığı (veya 70 kg başına 7 mg)tiamin parenteral alımının çoğalma için yeterli olduğu, ancak normal doku seviyelerindendaha az olduğu kanıtlanmıştır. Sinirlerin stimülasyonu, tri ve difosfatazlardaki eş zamanlı birdüşüşle birlikte tiamin veya monofosfat salınımına neden olur.

Eliminasyon:

B1 vitamini vücut içerisinde önemli miktarda depolanmaz. Vücut gereksiniminin üzerindeki miktarlar, değişmemiş tiamin veya metabolitleri şeklinde idrarla atılır. B1 vitamini idrarlaatılır. İnsanlarda, 2,5 mg'dan daha yüksek oral dozlar uygulandığında, üriner Bl vitaminiatılımında küçük bir artış olur. Vücuttaki B1 vitamini yarı-ömrü 10-20 gündür. Serbest B1vitamini ve az miktardaki tiamin difosfat, tiokrom ve tiamin disülfite ek olarak, sıçan veinsanların idrarında yaklaşık 20 veya daha fazla Bl vitamini metaboliti rapor edilmiştir, ancakbunlardan sadece altı tanesi gerçekten belirlenip tanımlanabilmiştir. Metabolitlerin atılan Blvitaminine kıyasla oranı, Bl vitamini alımının düşmesiyle birlikte artar.

B12 vitamini (kobalamin):

Emilim:

Yukarıda da değinilmiş olduğu gibi, B12 vitamini ve kobalamin terimleri, yüksek miktarda kobalt içeren bileşiklerden (korrinoidler) oluşan bir grubun üyelerinin tümüne atıf yapar.

Korrinoidler, insan metabolizmasındaki aktif olan iki kobalamin koenzimine dönüşebilirler. Siyanokobalamin, piyasada mevcut bulunan Bl2 vitamini fomudur.

Kobalaminler, iki farklı mekanizmayla emilirler: bir aktif mekanizma (protein temelli) ve bir difüzyon-tipi mekanizma. Sağlıklı bir mide, intrinsik faktör (gıdayla stimüle edildikten sonramidenin parietal hücrelerinin salgıladığı bir glikoprotein), pankreatik yeterlilik vefonksiyonları normal çalışan terminal ileum gerektiren aktif proses yoluyla, az miktarda B12vitamini emilir. Midede, gıdaya bağlı B12, asit ve pepsin karşısında proteinlerden ayrılarakdağılır. Daha sonra, serbest kalan B12, tükrük bezleri ve gastrik mukoza aracılığıyla salgılananR proteinlerine (haptokorrinler) bağlanır. İnce bağırsakta pankreatik proteazlar R proteinlerinikısmen bozundururlar ve serbest kalan B12 intrinsik faktöre bağlanır. Ortaya çıkan intrinsikfaktör ve B12 kompleksi, ileal mukozada spesifik reseptörlere bağlanır; kompleksininternalizasyonundan sonra, B12 enterosite girer. Yaklaşık 3 ila 4 saat sonra, B12 dolaşımadahil olur. l0 mcg'ye kadar olan doz seviyelerinde, bu mekanizmanın etkinliği yaklaşık

10

%50'dir. 10 mcg'den yüksek doz seviyelerinde, emiliminin verim ve etkinliği düşer. İkinci absorpsiyon mekanizması çok düşük bir hızda difüzyon yoluyla gerçekleşir ve yaklaşık %1'etekabül eden bir verim ve etkinlik gösterir ve sadece 100 mcg seviyesini aşan oral dozlardakantitiatif olarak istatistiksel açıdan anlamlı bir sonuç alınmasnı sağlar.

İntrinsik faktörde bir yetmezlik varsa (penisiyöz anemideki durum), B12 malabsorpsiyonu ortaya çıkar; bu rahatsızlık tedavi edilmezse, potansiyel olarak düzeltilemez nörolojik hasarve yaşamsal tehlike teşkil eden anemi ortaya çıkar.

Dağılım:

Plazma ve dokudaki predominant formları metilkobalamin, adenozilkobalamin ve hidroksokobalamindir. Metilkobalamin, toplam plazma kobalaminin %60-%80'ini oluşturur.Normal insanlarda kobalaminler, esas olarak, ortalama miktarı 1,5 mg olduğu karaciğerdebulunurlar. Böbrekler, kalp, dalak ve beynin her biri yaklaşık 20-30 mcg içerir. Yetişkininsanlar için hesaplanan toplam vücut içeriğine ilişkin ortalama değerler 2-5 mg'dır. Hipofizbezi, organlar/dokular arasında en yüksek gram başına konsantrasyon miktarına sahipdokudur. Adenozilkobalamin, hücresel dokuların tümü arasında majör kobalamindir,karaciğerde yaklaşık %60-70 ve diğer organlarda yaklaşık %50 oranına tekabül eder.

Biyotransformasyon:

B12 vitamini, intestinal mukozadan geçerken, vitamini hücrelere ulaştıran plazma taşıyıcı proteini transkobalamin II'ye aktarılır. Kobamid koenzimlerinin rol oynadıkları spesifikbiyokimyasal reaksiyonlar iki tiptir: (l) kobalt atomuna kovalent bağlı olan 5-deoksiadenoziniçerenler (adenozilkobalamin) ve (2) merkezi kobalt atomuna bağlı bir metil grubu bulunanlar(metilkobalamin). Koenzim metilkobalamin, bir folik asit kofaktöründen homosisteine birtransmetilasyon katalize eder ve metionin oluşturur. Bu reaksiyon, nükleik asit sentezi içinönemli olan diğer tek karbon transferi reaksiyonlar için metillenmiş folat kofaktörününserbest kalmasını sağlar. Diğer kobalamin koenzimi deoksiadenozilkobalamin, belirliaminoasitler ve tek-zincirli yağ asitlerinin bozunmasına ilişkin yolaktaki bir reaksiyon olan,etilmalonil-koenzim A'nın süksinil-koenzimi A'ya dönüşümünü katalize eder.

B12 vitamini yetmezliği, makrositik, megaloblastik anemiye, omurilik, beyin, optik ve periferal sinirlerin demiyelinasyonu kaynaklı nörolojik semptomlara ve diğer daha az spesifiksemptomlara (örneğin dilağrısı, güçsüzlük) neden olur. Aneminin bulunmadığı durumlarda veözellikle yaşlılarda, B12 vitamini yetmezliğinin nöropsikiyatrik belirtileri görülür.

Eliminasyon:

Üriner, biliyer ve fekal yollar, temel atılım yolaklarıdır. Üriner atılım için sadece bağlanmamış plazma kobalamini mevcuttur ve dolayısıyla serbest kobalaminin glomerülerfiltrasyonu aracılığıyla gerçekleşen üriner atılım minimum düzeyde seyreder: Gün başına 0,25mcg'ye kadar olan seviyelerde değişen oranlarda. Günde yaklaşık 0,5-5 mcg kobalamin,temelde safra olmak üzere sindirim sistemine salgılanır; en az %65-75'i, intrinsik faktörmekanizması yoluyla ileumda tekrar absorbe olur. Safra ve diğer intestinal sekresyonkanallarında gerçekleşen bu efektif B12 enterohepatik dolaşımın geri dönüşümü, intrinsikfaktör aktivitesindeki yetersizlikten dolayı penisiyöz anemi bulunması halinde işlevgöstermez.

Vücuttaki toplam kayıp, gün başına 2-5 mcg arasında değişir. Dolayısıyla, günlük B12 vitamini kaybı, toplam boyuttan bağımsız olarak, vücut havuzunun yaklaşık %0,1'ine tekabüleder (%0,05-0,2 aralığında).

11

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu ürünle yapılmış spesifik bir çalışma yoktur, içeriğindeki B vitaminlerinin preklinik emniyeti, geniş ölçüde belgelenmiştir.

Alfa lipoik asit:

a) Akut ve kronik toksisite

Toksisite profili, merkezi sinir sisteminde olduğu gibi otonom sinir sistemi ile ilişkili semptomlarla karakterizedir.

Çoklu uygulamalardan sonra, toksik dozların diğer hedef organları esas olarak karaciğer ve böbrektir.

b) Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mutajenik potansiyel ile ilgili çalışmalarda, genetik veya kromozomal mutasyon ile ilgili herhangi bir bulgu saptanmamıştır. Bir karsinojenite çalışmasında, sıçanlarda oral uygulamayıtakiben, alfa lipoik asidin karsinojenik potansiyeline dair bir bulgu gösterilememiştir. N-Nitrozo-dimetil amin (NDEA) ile ilişkili olan alfa lipoik asidin tümör geliştirici etkisi ile ilgilibir çalışmada, negatif sonuç alınmıştır.

c) Üreme toksisitesi

Sıçanlarda oral yoldan 68,1 mg/kg maksimum doza kadar uygulama yapıldığında, alfa lipoik asidin fertilite ve erken embriyonik gelişim üzerine etkisi olmadığı bildirilmiştir.Tavşanda intravenöz enjeksiyon sonrasında, maternal-toksik doz sınırına kadar herhangi birteratojenik özellik göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil Selüloz LH21 Mikrokristalin Selüloz Tip 101Hidroksipropil Selüloz LFPİzopropil AlkolTalk

Magnezyum Stearat Krospovidon CLPovidon K30Saf Su

Kolloidal Silikondioksit Sheffcoat Green 1349G51 *

*

Hidroksipropilmetil Selüloz, 6 cps, Titanyum Dioksit, Triasetin/Gliserol Triasetat, Kuinolin Sarı Alüminyum Lake, FD&C Mavi # 2 /İndigotin, Alüminyum Lake (% 12-14 Boya), FD&CSarı # 6 / Gün Batımı Sarısı, FCF Alüminyum Lake (% 17-19 Boya)6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

12

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 tablet içeren Aluminyum-Aluminyum folyo blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinimi yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi,

Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/727

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13