Zolesto 5 Mg/100 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLESTO 5 mg/100 mL IV infüzyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 5,33 mg (ml başına 0.05 mg susuz zoledronik asite eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTK FORM

İnfüzyonluk çözelti

Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

ZOLESTO, Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde,

Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesinde,

Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın veerkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulamaekli Pozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg intravenözZOLESTO infüzyonudur.

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ZOLESTO infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmasıönerilir (bkz. Bölüm 5.1).

1

Paget hastalığının tedavisi için, ZOLESTO yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lık tek birintravenöz ZOLESTO infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ZOLESTO ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir. Yeniden tedavi,nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzun bir aralık sonrasındailave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg ZOLESTO uygulamasından oluşmaktadır. Pagethastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Uygulamaekli:

ZOLESTO 5 mg/100 mL infüzyonluk çözelti, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısaolmamalıdır. ZOLESTO infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz.Bölüm 6.6.

Hastalar, ZOLESTO verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

ZOLESTO uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyumakarşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLESTO uygulandıktan sonraki 10 günsüreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ZOLESTO uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

ZOLESTO uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, ZOLESTO uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezlii:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ZOLESTO kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi > 35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ZOLESTO kullanılması önerilmez.

2

Geriyatrik Popülasyon (65 ya):4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerdenherhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),

• Kreatinin klerensi >35 ml/dakika olan şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (bkz. Bölüm4.4),

• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir.Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi iledeğerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisininkesilmesi gündeme gelebilir.

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) ZOLESTO kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan (bkz.Bölüm 4.5) ya da ZOLESTO uygulamasından(bkz.Bölüm 4.8) sonra dehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalardaZOLESTO uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tekbir ZOLESTO uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğuolan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarakdiyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Her ZOLESTO dozundan önce Cockcroft-Gault formülü kullanılarak fiili vücut ağırlığıbazında kreatinin klerensi hesaplanmalıdır.

• Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki geçici artışdaha fazla olabilir.

• Risk altında olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin takibi düşünülmelidir.

• ZOLESTO, böbek fonsiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir arada verildiğindedikkatli kullanılmalıdır.

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar ZOLESTO uygulamasından önce uygunşekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir ZOLESTO dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır (Bkz.

3

Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

ZOLESTO tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozuklukları da (örn.paratiroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkin biçimdetedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayı göz önündebulundurmalıdır.

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazensemptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum zoledronik asit infüzyonundansonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz.bölüm 4.8).

ZOLESTO uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLESTO uygulandıktan sonraki10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, hipokalsemininbelirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyunca yeterli klinik gözetimaltında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda ZOLESTO infüzyonu öncesindehastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

Zoledronik asit dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

Pazarlama sonrası koşullarda, osteoporoz için zoledronik asit kullanan hastalarda çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çene osteonekrozu, tedavi sonlandırıldıktansonra da ortaya çıkabilir.

Ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk faktörleri olan hastalarda bifosfonatlarla tedaviöncesinde uygun önleyici diş hekimliği tedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

- Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (yüksek potense sahip bileşikler içindaha yüksek risk), uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve kemikrezorpsiyon terapisinin kümülatif dozu,

- Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon),

- Sigara kullanımı,

4

- Öncesinde bifosfonat tedavisinin alınması,

- Eşzamanlı tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, boyun ve başradyoterapisi,

- Uzun zamandır diş kontrolünün yapılmaması,

- Kötü oral hijyen, periodontal hastalık, tam oturmayan protezler, diş hastalığı öyküsü, invazifdental prosedürler örn. diş çekimleri gibi ağız veya diş sorunları.

Tüm hastalar zoledronik asit tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi, ya da iyileşmeyen ağızyaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları ile tam oturmayan diş protezleri ve planlanan dentalameliyatları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir. Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadecedikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısasüre öncesinde ve sonrasında kaçınılmalıdır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve mümkünolduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine geçici olarak araverilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri steroidkullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörlerini içermektedir.Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen bifosfonat alanhastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Atipik femur kırıkları:

Başta osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bifosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, femurboyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi bir yerdemeydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızın meydana gelirve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylar öncesinde, sıklıkla stresskırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı yaşayabilir. Kırıklar sıklıklaiki taraflıdır; bu nedenle bifosfonat ile tedavi edilen ve femur şaft kırığı yaşayan hastalardakontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıkların yeterli düzeyde iyileşmediği de bildirilmiştir.Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hastadeğerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kırıklar aynızamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğindennedensellik belirlenememiştir.

ZOLESTO dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tamolmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

5

Genel:

ZOLESTO uygulandıktan sonraki ilk üç gün içinde ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı, ZOLESTO uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilirEtkin madde olarak zoledronik asit içeren başka ürünler de onkoloji endikasyonları için piyasadamevcuttur. ZOLESTO ile tedavi gören hastalar bu tür ürünler veya diğer bifosfonatlar ile eşzamanlıolarak tedavi edilmemelidir zira bu ajanların birleşik etkisi bilinmemektedir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro%

43-55bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirmeetkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ZOLESTO böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında zoledronik asit ile yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler

6

gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). ZOLESTO'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkiler bulunmaktadır. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

ZOLESTO kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOLESTO, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fl neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesi sonucudoğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler, bir bifosfonatsınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandırılması ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle bubulgular ZOLESTO'nun insanlarda fertilite üzerindeki kesin etkisini belirlemek açısındanyetersizdir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. ZOLESTO kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asitin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından advers reaksiyonların görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7,

%%

10.2'dir. Birinci infüzyonu takiben bireyselbelirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), grip benzeri belirtiler (%6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu reaksiyonların insidansı zoledronik asitin dahasonraki yıllık dozlarını takiben belirgin oranda azalmıştır. Bu belirtilerin çoğunluğu, zoledronik asituygulandıktan sonraki ilk 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecedeetkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Advers reaksiyonlaryaşayan hastaların yüzdesi, şiddetli advers reaksiyonlara karşı profilaksinin kullanıldığı daha azsayıdaki bir çalışma grubunda daha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonrasırasıyla %19,5, %10,4, %10,7).

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96'sı) ve % 1.9(3.852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronik asit alanhastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51'i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22'si) kıyaslaartmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir. Osteoporozçalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyal fibrilasyoninsidansları zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2.6ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronik asit için %1.3,plasebo için %0.8 olmuştur.

7

ZOLESTO ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar;

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/1000 ila < 1/10,000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) olarak

Tablo 1

'de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Anemi Bağışıklık sistemi Bilinmiyor** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, hastalıkları ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok nadir görülen anafilaktikreaksiyon/şok dahil olmak üzere aşırıduyarlılık reaksiyonları Metabolizma ve Yaygın Hipokalsemi* beslenme hastalıkları Yaygın olmayan, İştah azalması Seyrek Hipofostatemi Pskiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop,tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Göz kızarıklığı Yaygın olmayan Konjuktivit, göz ağrısı Seyrek Üveit, episklerit, iritis Bilinmiyor** Sklerit ve orbital iltihap Kulak ve iç kulak Yaygın olmayan Vertigo hastalıkları Çok seyrek Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfat sınıfı advers reaksiyonu) Kardiyak hastalıklar Yaygın Atriyal fibrilasyon Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Hipertansiyon, kızarıklık Bilinmiyor** Hipotansiyon (bazı hastalarda altta yatan risk faktörleri mevcuttur)

8

Solunum göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Öksürük, dispne
Gastrointestinal	Yaygın	Bulantı, kusma, ishal
hastalıklar	Yaygın olmayan	Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık,diş ağrısı, #gastroözofajiyal reflühastalığı, gastrit
Deri ve deri altı doku	Yaygın olmayan	Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem
hastalıkları
Kas-iskelet	Yaygın	Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı,
bozuklukları,		bel ağrısı, ekstremite ağrısı
bağ doku ve kemik hastalıkları
	Yaygın olmayan	Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, kas spazmları,kas güçsüzlüğü, eklem katılığı,kas-iskelet ağrısı, kas ve iskeletebağlı gögüs ağrısı, artrit
	Seyrek	Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları*** (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu)
	Çok seyrek	Dış kulak kanalının osteonekrozu (bifosfanat sınıfı advers reaksiyonu)
	Bilinmiyor**	Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Sınıf etkileri)

9

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Bilinmiyor** Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eşzamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eşzamanlı diüretik tedavisi alan yadaZOLESTO uygulamasından sonradehidratasyon oluşumu dahil ilave riskfaktörleri taşıyan, diyaliz gerektirenböbrek yetmezliği dahil nadir böbrekbozukluğu vakaları ve ölümlesonuçlanan nadir vakalar rapor edilmiştir(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8 sınıf etkileri) Genel bozuklukları ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları Çok yaygın Yaygın Ateş Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik,infüzyon bölgesinde reaksiyon. Yaygın olmayan Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenliolmayan göğüs ağrısı Bilinmiyor** Kusma, ateş ve ishal gibi advers reaksiyonlarla ikincil dehidratasyon Laboratuvar bulguları Yaygın Yaygın olmayan C-reaktif protein artması Kanda kalsiyum azalması

# Eşzamanlı olarak glukokortikosteroid kullanan hastalarda gözlemlenmiştir.

*Yalnızca Paget hastalığında yaygındır. Hipokalsemi için bkz. Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler)

**Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığının güvenilir birşekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulması mümkündeğildir.

***Pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Atriyal fibrilasyon

HORIZON - Pivotal Kırık Çalışmasında [PFT] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan

10

hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla

% 2,5Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrek yetmezliğiile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleritaşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar, eşzamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asitdozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozuklukgözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.

Osteoporoza dair klinik çalışmalarda, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreyle zoledronik asitve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit ile tedavi edilenlerin %1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin %0.8'inde, uygulamadan sonraki 10 gün içinde serum kreatinindüzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık %0.2'sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az) görülmüştür.Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21'inde geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronik asit ile tedaviedilen hastaların % 2.3'ünde normal referans aralığının (2.10 mmol/L'den daha az) altında geçiciasemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir. Hipokalseminin sıklığı daha sonraki infüzyonlarıtakiben çok daha düşük olmuştur.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yeter miktarda vitaminD ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2). Yeni bir kalça kırığını takip eden klinikkırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarak ölçülmemiş olsa da zoledronikasit uygulaması öncesi hastaların çoğu vitamin D almıştır (bkz. Bölüm 4.2)

11

Lokal reaksiyonlar:

Büyük bir klinik çalışmada, zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

Zoledronik asit dahil kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünler ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu hastalarınçoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların bir çoğu dişçekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti. Çene osteonekrozu;kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn.kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlikeden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibiiyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasınakarşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranışolacaktır (bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit iletedavi edilen bir hastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her ikiolgu da iyileşmiştir. ONJ vakaları zoledronik asit için pazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aımı ve tedavisi

Akut doz aşımı ile klinik deneyim sınırlıdır. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda, oral kalsiyumve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05BA08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat (FPP) sentezinin aktif bölümüne olan

12

yüksek bağlanma afinitesine ve kemik mineraline güçlü bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12.haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığıiçerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerindeprogresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial TAna kırık çalışması])):

Üç ardışık yıl boyunca yılda bir kez zoledronik asidin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu kemik mineral yoğunluğu (KMY)-T skoru -1,5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir ortadüzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2,5 ya da daha düşük olupvertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası post-menopozal kadında gösterilmiştir. Hastaların%85'i daha önce bifosfonat kullanmamıştır. Vertebra kırığı insidansı için değerlendirilen kadınlarek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğerbifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasmantedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Eşzamanlı osteoporoz tedavisi diğer bifosfonatlar hariç olmaküzere kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolonu içermektedir.

Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit bir ya da daha fazla yeni vertebra kırığı insidansını üç yıl boyunca ve daha birinci yıl zaman noktasından itibaren anlamlı şekilde azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2:

12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti

Sonuç	Zoledronik asit (% )	Plasebo (% )	Kırık insidansındaki mutlak azalma%'si (GA)	Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si (GA)
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)	1.5	3.7	2.2 (1.4, 3.1)	60 (43, 72)2
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl)	2.2	7.7	5.5 (4.4, 6.6)	71 (62, 78) 2
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl)	3.3	10.9	7.6 (6.3, 9.0)	70 (62, 76) 2
2 p < 0.0001

13

75 yaş ve üstü ve zoledronik asit ile tedavi gören hastaların vertebra kırığı riskinde plasebo hastalarına göre %60'lık bir azalma görülmüştür (p<0.0001).

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit 3 yıl boyunca tutarlı bir etki sergilemiş ve kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1,44 plasebogrubunda % 2,49 olmuştur. Riskin azalma oranı bifosfonat ile daha önce tedavi görmemişhastalarda %51 ve eşzamanlı osteoporoz terapisi almasına izin verilen hastalarda %42 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular

Tablo 3

'te özetlenmiştir.

Tablo 3:

3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç	Zoledronik asit (N=3875) Olay oranı(% )	Plasebo (N=3861)Olay oranı(% )	Kırık olayı oranındamutlak azalma(% )	Kırk insidansında bağıl risk azalması(% )
(1) Herhangi bir kırık	8.4	12.8	4.4 (3.0, 5.8)	33 (23, 42)**
(2) Vertebral kırık	0.5	2.6	2.1(15, 2.7)	77(63, 86)**
(1) Vertebra dışı kırık	8.0	10.7	2. 7 (1.4, 4.0)	25 (13, 36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0,0001

⁽¹⁾ parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonundaKMY, lomber omurda % 6,7, total kalçada % 6,0, femur boynunda % 5,1 ve distal radiusta % 3,2artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemikdöngüsünde (turnover) %63'lük bir azalma gösterilmiştir. Zoledronik asit ile tedavi edilenhastalarda osteomalasi, ilik fibrozu veya örgülü kemik oluşumu tespit edilmemiştir. Tetrasiklinetiketi zoledronik asit alan hastalardan alınan 82 biyopsinin biri haricinde hepsinde görülmüştür.

14

Mikrobilgisayarlı tomografi (pCT) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunugöstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) tüm çalışma boyunca düzenliaralıklarla değerlendirilmiştir.

5 mg'lık yıllık bir zoledronik asit dozu ile tedavi sonucunda 12 ayda başlangıca göre BSAP anlamlı şekilde %30 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %28 altında kalmıştır. P1NP 12. ayda başlangıca göreanlamlı şekilde %61 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %52 altında kalmıştır. Tüm bu süre boyuncakemik döngüsü (turnover) belirteçleri her yılın sonunda pre-menopozal aralıkta kalmıştır. B-CTx12. ayda başlangıca göre anlamlı şekilde %61 azalmış ve 36. ayda başlangıcın %55 altındakalmıştır. Tekrarlı dozlar kemik döngüsü (turnover) belirteçlerinde daha büyük bir düşüşe yolaçmamıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ayakta dururken boy her yıl bir boy ölçer kullanılarak ölçülmüştür. ZOLESTO grubunda plaseboya göre yaklaşık 2,5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA,1,6 mm, 3,5 mm), (p<0,0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit sırt ağrısına bağlı ortalama sınırlı aktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla 17,9 gün ve 11,3 gün azaltmış ve kırıklara ortalama sınırlıaktivite günlerini ve yatak istirahati günlerini plaseboya göre anlamlı şekilde sırasıyla 2.9 gün ve0.5 gün azalmıştır (tümü p<0.01).

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74,5) 2127hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların yaklaşık %42'sindefemoral boyun KMY T-skoru -2,5'in altında iken yaklaşık %45'inde femoral boyun KMY T-skoru -2,5'in üstündedir. Zoledronik asit, çalışma popülasyonundaki en azından 211 hastada doğrulanmışklinik kırıklar olana dek, yılda bir kez uygulanmıştır. D vitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmesede hastaların çoğunluğuna infüzyondan 2 hafta önce bir D vitamini yükleme dozu (50,000 ila125,000 IU oral veya kas içi yolla) verilmiştir. Tüm hastalar her gün 1000-1500 mg elementerkalsiyum ve 800-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır Hastaların yüzde doksan beşine infüzyonkalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonunmedyan zamanlaması kalça kırığının onarımından yaklaşık altı hafta sonra olmuştur Primer etkililikdeğişkeni çalışmanın süresi boyunca klinik kırıkların insidansıdır.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

15

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç Zoledronik asit (N=1065) Olay oranı(% ) Plasebo (N=1062)Olay oranı(% ) Kırık olay oranında mutlakazalma (% )(GA) Kırk insidansında bağıl riskazalması(% ) (GA) Herhangi bir kırık (1) 8,6 13,9 5,3 (2,3 ; 8,3) 35 (16, 50)** Vertebral kırık (2) 1,7 3,8 2,1(0,5 ; 3,7) 46(8, 68)** Vertebra dışı kırık (1) 7,6 10,7 3,1 (0,3 ; 5,9) 27 (2, 45)*

- *p-değeri < 0,05, **p-değeri <0,01 (1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç (2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı mortalite riskinde%28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0,01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [%3,2]) ve plasebo (29 [%2,7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik Mineral Yoğunluğu (KMY) etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi tedavi bazında total kalça ve femur boynunda KMY'yi tüm zaman noktalarında plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda zoledronikasit tedavisi plaseboya kıyasla total kalçada %5,4'lük, femur boynunda ise %4,3'lük KMY artışısağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkililik

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde, post-menopozal kadınlarda gözlemlenmiş olan etkilere kıyasla benzer ve anlamlı artış %3,6'lık bir artışgözlenmiştir.

Çalışma erkeklerde klinik kırıklarda bir düşüş gösterecek şekilde tasarlanmamıştır; klinik kırıkların insidansı zoledronik asit ile tedavi edilen erkeklerde %7,5 olurken plasebo için %8.7 olmuştur.Erkekler üzerinde yapılan bir çalışma çalışmada (CZOL446M2308 çalışmasında) da, yıllıkzoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sineetkisi benzer bulunmuştur.

16

Uzun süreli sistemik glukokortikoid terapisi ile bağlantılı osteoporozda klinik etkililik

Zoledronik asitin glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği vegüvenliliği >7,5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında (ortalamayaş erkekler için 56,4 ve kadınlar için 53,5) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda birkez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yılsüreli bir çalışmada araştırılmıştır. Hastalar randomizasyon öncesindeki glukokortikoid kullanımınınsüresine göre katmanlara ayrılmıştır (< 3 aya karşılık > 3 ay). Çalışmanın süresi bir yıldır. Hastalar yatek bir zoledronik asit 5 mg infüzyonu ya da bir yıl boyunca her gün 5 mg oral risedronat alacakşekilde rastgele gruplara ayrılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg elementer kalsiyum ve 400ila 1000 IU D vitamini takviyesi verilmiştir. Risedronatın sırasıyla tedavi ve engelleme altpopülasyonlarında 12. ayda başlangıca göre olan lombar omur KYT yüzde değişikliği açısındanardışık olarak eşdeğerliğinin gösterildiği hallerde etkililik kanıtlanmış sayılmıştır. Hastalarınçoğunluğu çalışmanın bir yıllık süresi boyunca glukokortikosteroid almaya devam etmiştir.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

KMY'deki artışlar risedronata kıyasla 12. ayda lombar omur ve femur boynunda zoledronik asit ile tedavi edilen grupta anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (tümü p<0.03). Randomizasyon öncesinde3 ayı aşkın bir süre glukokortikosteroid alan hastalar alt popülasyonunda, zoledronik asit lombaromur KMY'sini %4,06 arttırırken bu oran risedronat için %2,71 olmuştur (ortalama fark: %1.36 ;p<0.001). Randomizasyon öncesinde 3 ay veya daha kısa bir süre boyunca glukokortikosteroid alanhastalar alt popülasyonunda, zoledronik asit lombar omur KMY'sini %2,60 arttırırken bu oranrisedronat için %0.64 olmuştur (ortalama fark: %1,96 ; p<0.001). Çalışma klinik kırıklardarisedronata kıyasla bir düşüşü göstermek amacıyla tasarlanmamıştır.

Kırıkların insidansı ZOLESTO ile tedavi edilen hastalarda 8 iken risedronat ile tedavi edilen hastalarda 7 olmuştur (p=0.8055).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değer aralığı üstsınırının 2.6-3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonra zoledronik asitile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96 (169/176) ve % 89(156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur (tümünde p<0.001).

Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.

6 aylık ana çalışmanın sonunda yanıt veren hastalar olarak sınıflandırılan hastalar uzatılmış bir gözlem dönemine katılmak için uygun bulunmuştur. Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlemçalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozunuygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllık takip süresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi(klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için

17

(48 hasta ya da %41.7) zoledronik asitten (11 hasta ya da %7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasınakadar geçen ortalama süre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgugözlenmemiştir.

Avrupa İlaç Kurumu kemiğin Paget hastalığında pediyatrik popülasyon, artan bir kırık riski olan post-menopozal kadınlarda osteoporoz, artan bir kırık riski olan erkeklerde osteoporoz ve erkekler ilekadınlarda bir kalça kırığı sonrasında klinik kırıkların engellenmesi alt gruplarında zoledronik asit ileyapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediatrik kullanıma dairbilgiler için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirve düzeyinin% 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştir ve daha sonrazirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yerdeğiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom P450 enzimsistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t/a 0.24 ve t/p 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takiben terminalyarılanma ömrü t/y 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çokludozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazların (yukarıdaki t/değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekler yoluyla atılımıtemsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16'sı idrarda saptanır, geriye kalan isebaşlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaş salınarak

18

böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04±2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalararasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla

%%

34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etkigözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin %75 ±33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84±29 ml/dakika (22-143ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında,hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA)değerlerinde %30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrekfonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Cl_cr = 50-80 ml/dakika) ve orta(Cl_cr=30-50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekliolmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda ZOLESTO kullanımı, bupopülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).Kreatinin klerensi >35 ml olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik / Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudanetki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesininçok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolizeolan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronik asit plazmaproteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık %43-55 bağlanma) ve bağlanmakonsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yerdeğiştirme etkileşimleri olası değildir.

19

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kguygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir veherhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:

İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 15 dakikalık infüzyonlar ile 0,6 mg/kg'a varan dozlarda toplam 6 kez uygulamada (insan Terapötik maruziyetinin yaklaşık 6 katınakarşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatif doz için) renal tolerabilite gözlenirken,köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 15 dakikada uygulanan 5 infüzyonda 0,25 mg/kg (insan terapötikmazuriyetinin yaklaşık 7 katına karşılık gelen EAA seviyelerine karşılık gelen bir kümülatif doz için)dozları köpekler iyi tolere etmiştir. İntravenöz bolus çalışmalarında, iyi tolere edilen dozlar artançalışma süresi ile birlikte azalmıştır: Günlük 0,2 ve 0,02 mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpeklerde 4hafta boyunca iyi tolere edilirken, 52 hafta boyunca uygulandığında sadece 0,01 mg/kg ve 0,005mg/kg sırasıyla sıçanlar ve köpekler tarafından iyi tolere edilmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda veintravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemibilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda,büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışından oluşmuştur vebu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal,viseral ve iskeletmalformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etkigözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg'da maternaltoksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol 4950.0 mg

Sodyum sitrat 30.0 mg

Enjeksiyonluk su y.m.

20

6.2. Geçimsizlikler

ZOLESTO infüzyonluk çözelti, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. ZOLESTO diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25° C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız. İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8^oC'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLESTO 5 mg/100 mL IV infüzyonluk çözelti, teflon kaplı kauçuk tıpa ve üstten açılmayı sağlayan bir komponenti bulunan alüminyum/polipropilen kapaktan oluşan 100 mililitrelik Silikon kaplı Tıp Icam flakonlarda ambalajlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.

ZOLESTO diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayn bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızında uygulanmalıdır. Eğeraçılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadan önce, oda sıcaklığınagetirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Atabay Kimya San. ve Tic. A.Ş.

Telefon: 0216 339 69 03 Faks: 0216 340 13 77e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2018/304

21

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 06.06.2018 Ruhsat yenileme tarihi: -

10.KUB'UN YENİLENME TARİHİ:

22