Descovy 200 Mg/ 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız: Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DESCOVY® 200 mg/25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Maddeler:

Her film kaplı tablet 200 mg emtrisitabine ve 25 mg tenofovir alafenamide eşdeğer tenofovir alafenamid fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 28 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde ise “210” yazan, 12.5 mm x 6.4 mm boyutunda, mavi renkte, dikdörtgen şekilli, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

DESCOVY, diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde yetişkin ve adolesanlardaki (vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri) insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1)tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

:

Yetişkin ve vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri adolesanlar

Günde bir kez yemekle veya aç karnına oral yoldan alınır.DESCOVY, Tablo 1'de gösterildiği şekilde uygulanmalıdır. ¹

Tablo 1: HIV tedavi rejiminde üçüncü ajana göre DESCOVY dozu

DESCOVY dozu HIV tedavi rejiminde üçüncü ajan (Bkz. Bölüm 4.5) DESCOVY 200/10mg günde bir kez Ritonavir veya kobisistat ile atazanavir Ritonavir veya kobisistat ile darunavir1Ritonavir ile lopinavir DESCOVY 200/25mg günde bir kez Dolutegravir, efavirenz, maravirok, nevirapin, rilpivirin, raltegravir

1 Sabit doz kombinasyonu olarak uygulanan DESCOVY 200mg/10mg'ın 800mg darunavir ve 150mg kobisistat ile kullanımı tedavi deneyimi olmayan hastalarda çalışılmıştır, bakınızBölüm 5.1.

Unutulan dozlar

Hasta bir DESCOVY dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içindeyse DESCOVY'yi en kısa sürede almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.Hastanın DESCOVY dozunu unutmasından bu yana 18 saatten fazla zaman geçmişse, hastaunutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Eğer hasta DESCOVY'yi aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa, başka bir tablet alınmalıdır.

Uygulama şekli

Ağız yolu ile alınır.

DESCOVY günde bir kez gıdayla birlikte veya aç karnına oral yoldan alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Tadı acı olduğundan, film kaplı tablet çiğnenmemeli ya da ezilmemeli ya dabölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği

Tahmini kreatinin klerensi (CrCl) > 30 mL/dakika olan yetişkin veya adolesanlarda (vücut ağırlığı en az 35 kg olan en az 12 yaşındaki) DESCOVY doz ayarlamasına gerek duyulmaz.

Tahmini CrCl değeri tedavi sırasında 30 mL/dak altına düşen hastalarda DESCOVY kesilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Son evre böbrek hastalığı olan (tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve hemodiyalize giren yetişkinlerde DESCOVY için doz ayarlaması yapılması gerekli değildir; bununla birlikte, buhastalarda DESCOVY genel olarak kullanılmamalıdır ancak potansiyel faydaları potansiyelrisklerden üstün olursa kullanılabilir (Bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2). Hemodiyaliz günlerinde,DESCOVY hemodiyaliz tedavisinin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır.

DESCOVY'nin güvenliliği tahmini CrCl > 15 mL/dak ve < 30 (mL/dak) veya < 15 (mL/dak) olan ve kronik hemodiyalize girmeyen hastalarda belirlenmediğinden, DESCOVY bupopülasyonlarda kullanılmamalıdır.

Son evde böbrek hastalığı olan 18 yaşından küçük çocuklarda bu önerilerde bulunmak için herhangi bir veri mevcut değildir.

2

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda DESCOVY için doz ayarlaması yapılması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından daha küçük veya vücut ağırlığı 35 kg'dan az olan çocuklarda DESCOVY'nin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda DESCOVY doz ayarlamasına gerek duyulmaz (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavilerle yapılan etkin viral süpresyonun cinsel temasla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmasına rağmen, rezidüel bir risk göz ardı edilemez.HIV'in bulaşmasını önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmaya devamedilmelidir.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ko-enfeksiyonu olan hastalar

Antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır.

HIV-1 ve hepatit C (HCV) ile koenfekte olan hastalarda DESCOVY'nin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Tenofovir alafenamid hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkindir. HIV ve HBV koenfekte olan hastalarda DESCOVY tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerleilişkilendirilebilir. DESCOVY'yi bırakan, HIV ve HBV koenfekte olan hastalar, tedavinindurdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısındanyakından izlenmelidir.

Karaciğer hastalığı

Altta yatan anlamlı karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, DESCOVY'nin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kronik etkin hepatit dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda, antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonuanormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve bu durum standart uygulamaya göreizlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye araverilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda artış ve kan lipidleri ve glikoz düzeylerinde yükselme gerçekleşebilir. Bu gibi değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir.Lipidler için, bazı durumlarda, tedavi etkisinin bulunduğuna dair kanıt varken, vücut ağırlığıartışı için, bunu herhangi bir belirli tedaviyle ilişkilendiren güçlü bir kanıt yoktur. Kan

3

lipidleri ve glikozun izlemesi için belirlenmiş HIV tedavisi kılavuzları referans alınmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İn uteromaruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir.

İn utero

ve/veya postnatal nükleozidanaloglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon vakalarıbildirilmiştir;bunlarbüyük çoğunlukla zidovudin içeren rejimlerle tedaviyi

ilgilendirmektedir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu olaylar genelliklegeçici olmuştur. Seyrek olarak geç başlangıçlı bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni,konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojik bozuklukların geçici miyoksa kalıcı mı olduğu henüz bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)id analoglara

in utero

maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular, özellikle nörolojik bulgularıolan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebekadınlarda antiretroviral tedavi kullanımıyla ilişkili geçerli, ulusal öneri kılavuzlarınıetkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

CART'nin uygulamaya koyulması sırasında, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyongelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipikolarak, bu tip reaksiyonlar, CART'nin başlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içindegözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokalmikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir. Tüm enflamatuvarsemptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca immün reaktivasyon endikasyonunda otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlananbaşlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonrada meydana gelebilmektedir.

HIV-1 barındıran mutasyonları olan hastalar

K65R mutasyonunu barındıran daha önce antiretroviral almış HIV-1 olan hastalarda DESCOVY kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Üçlü nükleozid tedavisi

Tenofovir disoproksil fumarat günde bir kez uygulama rejimi ile lamivudin ve didanozinin yanı sıra lamivudin ve abakavir ile de birleştirildiğinde yüksek oranda virolojik başarısızlık veerken aşamada direnç ortaya çıktığı rapor edilmiştir. Bu nedenle, eğer DESCOVY üçüncü birnükleozid analoguyla birlikte uygulanırsa aynı sorunlarla karşılaşılabilir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

DESCOVY veya herhangi bir başka antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle, buhastalar HIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimlertarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır.

4

Osteonekroz

Etiyolojinin birden çok faktöre bağlı olduğu (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil) düşünülse de osteonekroz olgularıözellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya CART'ye uzun süreli maruziyet bulunan hastalardabildirilmiştir. Hastalara eklemde sızı ve ağrı, eklemde sertlik veya hareket güçlüğüyaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucu potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 5.3).

DESCOVY ile tedaviye başlanırken ya da başlamadan önce tüm hastalarda böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve klinik açıda gerekli görülürse, tüm hastalarda tedavisüresince de izlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyonunda belirgin azalma olan ya da proksimalrenal tübülopati kanıtı bulunan hastalarda DESCOVY tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalize giren hastalar

Son evre böbrek hastalığı olan (tahmini CrCl <15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren yetişkinlerde DESCOVY genel olarak kullanılmamalıdır fakat potansiyel faydaları potansiyelrisklerden üstün olursa kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.2). Son evre böbrek hastalığı olan(tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeelvitegravir + kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tablet olarakemtrisitabin + tenofovir alafenamidin (E/C/F/TAF) araştırıldığı bir çalışmada 48 haftayakadar etkililik korunmuş fakat emtrisitabin maruziyeti böbrek fonksiyonu normal olanhastalara göre önemli derecede yüksek olmuştur. Saptanmış bir güvenlik sorunu olmasa dayüksek emtrisitabin maruziyetinin sonuçları halen belirsizdir (Bkz. Bölümler 4.8 ve 5.2).

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

Bazı antikonvülsanlar (örn. karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital ve fenitoin), antimikobakteriyeller (örn. rifampisin, rifabutin, rifapentin), sarı kantaron ve atazanavir,lopinavir ve darunavir dışındaki HIV proteaz inhibitörleri (PI'lar) ile birlikte DESCOVYuygulanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

DESCOVY, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil (fumarat olarak), emtrisitabin, lamuvidin ve adefovir dipivoksil içeren ilaçlar ile eş zamanlı kullanılmamalıdır.

Laktik asidoz / Steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

DESCOVY'nin bir bileşeni olan emtrisitabin ve tenofovir'in başka bir ön ilacı olan tenofovir DF dahil olmak üzere nükleosit analogların tek başına ya da diğer antiretroviral ajanlarlakombinasyon halinde kullanımıyla ölümcül vakalar da dahil, laktik asidoz ve steatozla birlikteşiddetli hepatomegali bildirilmiştir. Laktik asidoz veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgintransaminaz yükselmeleri olmadığında bile hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündürenklinik veya laboratuvar bulguları geliştiren bütün hastalarda DESCOVY ile tedaviye araverilmesi gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

5

DESCOVY, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil (fumarat olarak), emtrisitabin, lamivudin veya adefovir dipivoksil içeren tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Emtrisitabin

İn vitro

ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları, diğer tıbbi ürünlerle emtrisitabin içeren CYP aracılı etkileşimlerin potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir.Aktif tübüler sekresyon ile elimine olan tıbbi ürünlerle emtrisitabinin birlikte uygulanması,emtrisitabin ve/veya birlikte uygulanan diğer tıbbi ürünün konsantrasyonlarını artırabilir.Böbrek fonksiyonunu azaltan tıbbi ürünler emtrisitabinin konsantrasyonlarını artırabilir.

Tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid, P glikoprotein (P gp) ve göğüs kanseri direnç proteini (BCRP) ile taşınmaktadır. P-gp ve BCRP aktivitesini güçlü bir şekilde etkileyen tıbbi ürünler tenofoviralafenamid absorpsiyonunda değişimlere neden olabilir. P-gP aktivitesini indükleyen tıbbiürünlerin (örn., rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) tenofovir alafenamidinabsorpsiyonunu azaltması beklenmektedir; bu durum tenofovir alafenamidin plazmakonsantrasyonlarında düşüşe yol açarak DESCOVY'nin terapötik etkisinin kaybına ve dirençgelişmesine neden olabilir. DESCOVY'nin P gp ve BCRP aktivitesini inhibe eden diğer tıbbiürünlerle (örn., kobisistat, ritonavir, siklosporin) birlikte uygulanması, tenofovir alafenamidinabsorpsiyonunu ve plazma konsantrasyonunu artırabilir.

In vitroin vivo

sistemik maruziyeti artırması beklenmemektedir.

Tenofovir alafenamid

in vitroin vitro

OATP1B1 and OATP1B3'ün bir substratıdır. Tenofovir alafenamidinvücutta dağılımı, OATP1B1 ve OATP1B3 aktivitesi tarafından etkilenebilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir alafenamid

in vitroin vitro

inhibe etmemiştir.

DESCOVY'nin bileşenleri ile potansiyel olarak birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 2'de sıralanmaktadır (artış “|” ile düşüş “j” ile değişim olmaması“^” ile gösterilmektedir). Açıklanan etkileşimler DESCOVY'nin bileşenleriyle ayrı ajanlarolarak ve/veya kombinasyon halinde gerçekleştirilen çalışmaları temel almaktadır veyaDESCOVY ile görülebilecek potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleridir.

6

Tablo 2: DESCOVY'nin tek tek bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün1 Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkilerEAA, C, Cdeğerlerindeki ortalamadeğişim yüzdesi2 DESCOVY ile birlikte uygulamaya ilişkin öneri ANTİ-İNFEKTİFLER Antifungaller Ketokonazol İtrakonazol DESCOVY bileşenlerinin ikisiyle de etkileşimaraştırılmamıştır. Güçlü P-gp inhibitörleri olan ketokonazol veya itrakonazolünbirlikte uygulanmasının,tenofovir alafenamidin plazmakonsantrasyonlarını artırmasıbeklenmektedir. DESCOVY'nin önerilen dozu, günde bir defa 200/10 mg'dir. Flukonazol İsavukonazol DESCOVY bileşenlerinin ikisiyle de etkileşimaraştırılmamıştır. Flukonazol veya isavukonazolün birlikteuygulanması, tenofoviralafenamidin plazmakonsantrasyonlarını artırabilir. Eşzamanlı antiretrovirale göre DESCOVY dozu ayarlanır (Bkz.Bölüm 4.2). Antimikobakteriyeller Rifabutin Rifampisin Rifapentin DESCOVY bileşenlerinin herhangi biriyle etkileşimaraştırılmamıştır. DESCOVY ve rifabutin, rifampisin veya rifapentininbirlikte uygulanması önerilmez Tümü P-gp indükleyicisi olan rifampisin, rifabutin verifapentinin birlikteuygulanması, tenofoviralafenamid plazmakonsantrasyonlarınındüşmesine neden olarakterapötik etki kaybına ve dirençgelişimine yol açabilir.

7

Anti-hepatit C virüsü ilaçları
Ledipasvir (günde bir kez	Ledipasvir:	Ledipasvir veya sofosbuvir için
90 mg) / sofosbuvir (günde	EAA: t %79	doz ayarlaması gerekmez.
bir kez 400 mg),	Cmaks: t %65	Eşzamanlı antiretrovirale göre
emtrisitabin (günde bir kez	Cmin: t %93	DESCOVY dozu ayarlanır (Bkz.
200 mg) / tenofovir		Bölüm 4.2).
alafenamid (günde bir kez	Sofosbuvir:
10 mg)3	EAA: t %47 Cmax: t %29 Sofosbuvir metaboliti GS-331007: EAA: t %48 Cmaks: ^ Cmin: t %66 Emtrisitabin: EAA: ~ Cmaks: ^ Cmin: ^ Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: ^
Ledipasvir (günde bir kez	Ledipasvir:	Ledipasvir veya sofosbuvir için
90 mg) / sofosbuvir (günde	EAA: ~	doz ayarlaması gerekmez.
bir kez 400 mg),	Cmaks: ^	Eşzamanlı antiretrovirale göre
emtrisitabin (günde bir kez	Cmin: ^	DESCOVY dozu ayarlanır (Bkz.
200 mg) / tenofovir		Bölüm 4.2).
alafenamid (günde bir kez	Sofosbuvir:
25 mg)4	EAA: ~ Cmaks: ^ Sofosbuvir metaboliti GS-331007: EAA: ~ Cmaks: ^ Cmin: ^ Emtrisitabin: EAA: ~ Cmaks: ^ Cmin: ^ Tenofovir alafenamid: EAA: t %32Cmaks: ^

8

Sofosbuvir (400 mg günde Sofosbuvir: Sofosbuvir, velpatasvir veya bir kez)/ EAA: t %37 voksilaprevir için doz velpatasvir (100 mg günde Cmaks: ^ ayarlaması gerekli değildir. bir kez), emtrisitabin (200 Descovy dozunu eşzamanlı mg günde bir kez)/ Sofosbuvir metaboliti GS- antiretrovirale göre uygulayın tenofovir alafenamid 331007: (Bkz. Bölüm 4.2). (10 mg günde bir kez)3 EAA: t %48 Cmaks: ^ Cmin: t %58 Velpatasvir: EAA: t %50 Cmaks: t %30Cmin: t %60 Emtrisitabin: EAA: ~ Cmaks: ^ Cmin: ^ Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: | %20 Sofosbuvir/velpatasvir/ Sofosbuvir: voksilaprevir (400 mg/100 EAA: ~ mg/100 mg+100 mg günde bir kez)7/ Cmaks: t %27 emtrisitabin (200 mg günde Sofosbuvir metaboliti GS- bir kez)/ tenofovir 331007: alafenamid (10 mg günde EAA: t %43 bir kez)3 Cmaks: ^ Velpatasvir: EAA: ~ Cmin: t %46 Cmaks: ^ Voksilaprevir: EAA: t %171 Cmin: t %350Cmaks: t %92 Emtrisitabin: EAA: ~ Cmin: ^ Cmaks: ^ Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: | %21

9

Sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg günde bir kez)7/emtrisitabin (200 mg gündebir kez) / tenofoviralafenamid (25 mg gündebir kez)4	Sofosbuvir: EAA: ~ Cmaks: ^ Sofosbuvir metaboliti GS-331007: EAA: ~ Cmin: ^ Velpatasvir: EAA: ~ Cmin: ^ Cmaks: ^ Voksilaprevir: EAA: ~ Cmin: ^ Cmaks: ^ Emtrisitabin: EAA: ~ Cmin: ^ Cmaks: ^ Tenofovir alafenamid: EAA: t 52% Cmaks: t 32%	Sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevir için dozayarlaması gerekli değildir.Descovy dozunu eşzamanlıantiretrovirale göre uygulayın(Bkz. Bölüm 4.2).
Antiretroviraller
HIV Proteaz inhibitörleıi
Atazanavir/kobi sistat (günde bir kez 300mg/150mg), tenofovir alafenamid(10 mg)	Tenofovir alafenamid: EAA: t %75Cmaks: t %80Atazanavir: EAA: ~ Cmaks: ^ Cmin: ^	Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200 / 10 mg'dır.
Atazanavir/ritonavir (günde bir kez 300/100 mg),tenofovir alafenamid (10mg)	Tenofovir alafenamid: EAA: t %91Cmaks: t %77 Atazanavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin:	Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200 / 10 mg'dır.

10

Darunavir/kobisistat (günde bir kez 800/150 mg),tenofovir alafenamid(günde bir kez 25 mg)5 Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: Tenofovir: EAA: t %224 Cmaks: t %216 Cmin: t %221 Darunavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200 / 10 mg'dır. Darunavir/ritonavir (günde bir kez 800/100 mg),tenofovir alafenamid(günde bir kez 10 mg) Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: Tenofovir: EAA: t % 105 Cmaks: t %142 Darunavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: ^ Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200/10 mg'dır. Lopinavir/ritonavir (günde bir kez 800/200 mg),tenofovir alafenamid (günde bir kez 10 mg) Tenofovir alafenamid: EAA: t %47Cmaks: t %119 Lopinavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: ^ Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200/10 mg'dır. Tipranavir/ritonavir DESCOVY bileşenlerinin herhangi biriyle etkileşimaraştırılmamıştır. Tipranavir /ritonavir P-gp indüksiyonuna nedenolmaktadır. Tipranavir/ritonavirDESCOVY ile kombinasyonhalinde kullanıldığındatenofovir alafenamidmaruziyetinin azalmasıbeklenmektedir. DESCOVY ile birlikte uygulama önerilmez. Diğer proteaz inhibitörleri Etki bilinmemektedir. Diğer proteaz inhibitörleriyle birlikte uygulamaya ilişkindozlama önerilerinde bulunmakiçin veri yoktur.

11

Diğer HIV antiretroviraller
Dolutegravir (günde bir kez 50 mg), tenofoviralafenamide (günde bir kez10 mg)3	Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: Dolutegravir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: ^	Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200/25 mg'dır.
Rilpivirine (günde bir kez 25 mg), tenofoviralafenamide (günde bir kez25 mg)	Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: Rilpivirin: EAA: ~ Cmaks: Cmin: ^	Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200/25 mg'dır.
Efavirenz (günde bir kez 600 mg), tenofoviralafenamide (günde bir kez40 mg)2	Tenofovir alafenamid: EAA: j%14Cmaks: j%22	Önerilen DESCOVY dozu günde bir kez 200/25 mg'dır.
Maravirok Nevirapin Raltegravir	DESCOVY bileşenlerinin ikisiyle de etkileşimaraştırılmamıştır. Tenofoviralafenamid maruziyetinin,maravirok, nevirapin veraltegravirden etkilenmesibeklenmez ve ayrıca,maravirok, nevirapin veraltegravire ilişkin metabolikyolları ve atılma yollarınıetkilemesi de beklenmez.	DESCOVY'nin önerilen dozu, günde bir defa 200/25 mg'dir.
ANTIKONVÜLSANLAR
Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin	DESCOVY bileşenlerinin herhangi biriyle etkileşimaraştırılmamıştır. Tümü P-gp indükleyicisi olan okskarbazepin, fenobarbitalveya fenitoinin birlikteuygulanması, tenofoviralafenamid plazmakonsantrasyonlarının düşmesineneden olarak terapötik etkikaybına ve direnç gelişimineyol açabilir.	DESCOVY'nin okskarbazepin, fenobarbital and fenitoin ilebirlikte kullanımıönerilmemektedir.

12

Karbamezepin (günde iki kez 100 mg ila 300 mg'dentitre edilen),emtrisitabin/tenofoviralafenamid (günde bir kez200mg/25mg)5,6 Tenofovir alafenamid: EAA: j%55 Cmaks: |%57 Bir P-gb indükleyicisi olan karbamezepin ile eş zamanlıkullanım tenofovir plazmakonsantrasyonlarınıazaltmaktadır; bu da terapötiketki kaybına ve dirençgelişimine neden olabilir. DESCOVY'nin karbamezepin ile birlikte kullanımıönerilmemektedir. ANTİDEPRESANLAR Sertralin (günde bir kez 50 mg), tenofovir alafenamid(günde bir kez 10 mg )3 Tenofovir alafenamid: EAA: ~ Cmaks: Sertralin: EAA: t %9 Cmaks: t %14 Sertralin için doz ayarlaması gerekmez. Eşzamanlıantiretrovirale göre DESCOVYdozu ayarlanır (Bkz. Bölüm 4.2). BİTKİSEL ÜRÜNLER Sarı kantaron (Hypericum perforatum) DESCOVY bileşenlerinin herhangi biriyle etkileşimaraştırılmamıştır. DESCOVY ve sarı kantaronun birlikte uygulanması önerilmez. Bir P-gp indükleyicisi olan sarı kantaronun birlikteuygulanması, tenofoviralafenamid plazmakonsantrasyonlarının düşmesineneden olarak terapötik etkikaybına ve direnç gelişimineyol açabilir. İMMUNOSÜPRESANLAR Siklosporin DESCOVY bileşenlerinin ikisiyle de etkileşimaraştırılmamıştır. Güçlü bir P-gp inhibitörü olan siklosporinbirlikte uygulanmasının,tenofovir alafenamidin plazmakonsantrasyonlarını artırmasıbeklenmektedir. DESCOVY'nin önerilen dozu, günde bir defa 200/10 mg'dir.

13

ORAL KONTRASEPTİFLER
Norgestimat	Norelgestromin:	Norgestimat/etinilestradiol için
(0.180/0.215/0.250 mg	EAA: ~	doz ayarlaması gerekli değildir.
günde bir kez),	Cmin: ^	DESCOVY dozunu eşzamanlı
etinilestradiol (0.025 mg	Cmaks:	antiretrovirale göre uygulayın
günde bir kez),		(Bkz. Bölüm 4.2).
emtrisitabin/tenofovir	Norgestrel:
alafenamid (200/25 mg	EAA: ~
günde bir kez)5	Cmin: ^ Cmaks: Etinilestradiol: EAA: ~Cmin: ^Cmaks:
SAKİNLEŞTİRİCİLER/UYUTUCULAR
Ağızdan alınan midazolam	Midazolam:	Midazolam için doz ayarlaması
(2.5 mg tek doz), tenofovir	EAA: ~	gerekmez. Eşzamanlı
alafenamid (günde bir kez	Cmaks:	antiretrovirale göre DESCOVY
25 mg)		dozu ayarlanır (Bkz. Bölüm 4.2).
İntravenöz yoldan verilen	Midazolam:
midazolam (1 mg tek doz),	EAA: ~
tenofovir alafenamid (günde bir kez 25 mg)	Cmaks:

1. Dozlar verildiğinde, bunlar ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında kullanılan dozlardır.

2. İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarından veri edinilebildiğinde.

3. elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tabletiyleile yürütülen çalışma.

4. emtrisitabin/rilpivirin/tenofovir alafenamid sabit doz kombinasyon tabletiyle yürütülençalışma.

5. DESCOVY ile yürütülen çalışma

6. Emtrisitabin/tenofovir alafenamid bu çalışmada yemek ile alınmıştır.

7. HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetlerini elde etmek için ekvoksilaprevir 100 mg ile yürütülen çalışma.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

DESCOVY etkili kontrasepsiyon yöntemleriyle birlikte uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş DESCOVY çalışmaları yoktur. Tenofovir alafenamidin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir veya sınırlı veri

14

bulunmaktadır (300'den az gebelik sonucu). Ancak gebe kadınlarda elde edilen makul miktarda veri (1.000'den daha fazla maruz kalmış sonuç) emtrisitabin ile ilgili malformasyonveya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, emtrisitabinin gebelik, fetal gelişim, doğurma veya postnatal gelişim üzerindeki doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri belirtilmemektedir.Hayvanlarda yapılan tenofovir alafenamid çalışmaları, fertilite parametreleri, gebelik veyafetal gelişim üzerinde zararlı etki kanıtı göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

DESCOVY, gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olursa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tenofovir alafenamidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin anne sütüne geçmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir.

Emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Bu nedenle, DESCOVY emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

HIV'in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile enfekte kadınlar hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemelidirler.

Üreme yeteneği/Fertilite

DESCOVY'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verisi bulunmamaktadır. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin çiftleşme yada fertilite parametreleri üzerinde zararlı herhangi bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

DESCOVY araç sürme ve makine kullanımı üzerinde minör etkilere neden olabilir. Hastalar DESCOVY ile tedavi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonların değerlendirmesi, HIV-1 ile enfekte olan hastaların emtrisitabin ve tenofovir alafenamid içeren tıbbi ürünler aldığı tüm Faz 2 ve 3 çalışmalardan ve pazarlamasonrası deneyimden elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Daha önce tedavialmamış ve elvitegravir 150 mg/kobisistat 150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir alafenamid(fumarat olarak) 10 mg (E/C/F/TAF) sabit doz kombinasyon tableti halinde elvitegravir vekobisistat ile birlikte emtrisitabin ve tenofovir alafenamid alan yetişkin hastalardaki klinikçalışmalarda en sık rapor edilen advers reaksiyonlar ishal (%7), bulantı (%11) ve baş ağrısı(%6) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tablo 3'teki advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10) ve yaygın olmayan

15

(> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 3: Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Sıklık	Advers reaksiyon
Kan ve Lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan	anemi2
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın	anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları:
yaygın	baş ağrısı, baş dönmesi
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın	bulantı
Yaygın	ishal, kusma, karın ağrısı, gaz
Yaygın olmayan	dispepsi
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın	döküntü
Yaygın olmayan	anjiyoödem3,4, pruritus, ürtiker4
Kas-İskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan	artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın	yorgunluk

1. Anjiyoödem, anemi ve ürtiker istisnalarıyla (Bkz. dipnotlar 2, 3 ve 4), tüm advers reaksiyonlar F/TAF içeren ürünlerle yapılan klinik çalışmalarda belirlenmiştir. Sıklık bilgileridaha önce tedavi almamış 866 hastada yapılan Faz 3 E/C/F/TAF klinik çalışmalarındatedavinin 144 haftasına kadar elde edilmiştir (GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111).

2. Bu advers reaksiyon F/TAF içeren ürünlerle yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakatemtrisitabinin diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığı klinik çalışmalardan veyapazarlama sonrası deneyimden belirlenmiştir.

3. Bu advers reaksiyon emtrisitabin içeren ilaçlar için pazarlama sonrası gözetim sürecindebelirlenmiştir.

4. Bu yan etki, tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimletanımlanmış.

Belirli advers reaksiyonların açıklamasıİmmün reaktivasyon sendromu

CART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir.Ayrıca otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) rapor edilmiştir;bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylartedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya CART'ye uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığıbilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

16

Lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler

Tedavi deneyimsiz hastalarla yapılan çalışmalarda hem tenofovir alafenamid fumarat içeren hem de tenofovir disoproksil fumarat içeren tedavi gruplarında 144. haftada açlık lipidparametreleri total kolesterol, direkt düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksekyoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliseridlerde başlangıca göre artışlargözlenmiştir. Bu parametreler için 144. haftada başlangıca göre medyan artış elvitegravir150 mg/kobisistat 150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak)245 mg'a (E/C/F/TDF) kıyasla E/C/F/TAF grubunda daha fazla olmuştur (açlık totalkolesterol, direkt LDL ve HDL kolesterol ve trigliseridlerde tedavi grupları arasındaki farkiçin p<0.001). Total kolesterol ile HDL kolesterol oranında 144. Haftada başlangıca göremedyan (Q1, Q3) değişiklik E/C/F/TAF grubunda 0.2 (-0.3, 0.7) ve E/C/F/TDF grubunda 0.1(-0.4, 0.6) olmuştur (tedavi grupları arasındaki fark için p=0.006).

Emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarattan DESCOVY'ye geçiş yapan, bu sırada üçüncü antiretroviral ajana devam eden virolojik olarak baskılanmış hastalarda yapılan bir çalışmada(GS US 311 1089 çalışması), Descovy kolunda total kolesterol, direkt LDL kolesterol vetrigliseridler açlık lipid parametrelerinde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir,emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat kolunda ise çok az değişiklik olmuştur (başlangıcagöre değişiklikte gruplar arası fark için p < 0.009). HDL kolesterol ve glikoz için medyanaçlık değerlerinde veya 96. Haftada iki tedavi kolundan birinde açlık total kolesterol ile HDLkolesterol oranlarında başlangıca göre az değişiklik olmuştur. Değişikliklerin hiçbiri klinikolarak anlamlı bulunmamıştır.

Abakavir/lamivudinden Descovy'ye geçiş yapan, bu sırada üçüncü antiretroviral ajana devam eden virolojik olarak baskılanmış yetişkin hastalarda yapılan bir çalışmada (GS US 311 1717Çalışması), lipid parametrelerinde önemsiz değişiklikler görülmüştür.

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenliliği, 48 hafta boyunca HIV-1 ile enfekte olan, daha önce tedavi görmemiş, 12 ila < 18 yaş arası hastaların elvitegravir ve kobisistat ile sabitdoz kombinasyon tableti olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid aldığı açık etiketli birklinik çalışmada (GS US 292 0106) değerlendirilmiştir. 50 adolesan hastada elvitegravir vekobisistat ile verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenlilik profiliyetişkinlerdekine benzerdir (Bkz. Bölüm 5.1).

Diğer özel popülasyonlar

Böbrek bozukluğu olan hastalar

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenliliği, 144 hafta boyunca ya daha önce tedavi görmemiş (n = 6) ya da virolojik olarak baskılanmış (n = 242), hafif ila orta düzeyde böbrekbozukluğu ( Cockcroft Gault yöntemine göre tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFRCG]:30 69 mL/dak) bulunan HIV-1 ile enfekte 248 hastanın elvitegravir ve kobisistat ile sabit dozkombinasyon tableti olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid aldığı açık etiketli bir klinikçalışmada (GS US 292 0112) değerlendirilmiştir. Hafif ila orta düzeyde böbrek bozukluğu

17

olan hastalarda güvenlilik profili böbrek fonksiyonu normal olan hastalardakine benzerdir (Bkz. Bölüm 5.1).

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenliliği son evre böbrek hastalığı olan (eGFRCG < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren virolojik olarak baskılanmış HIV 1 ile enfekte 55hastanın elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tabletiolarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid aldığı tek kollu, açık etiketli klinik çalışmada (GSUS 292 1825) 48 haftaya kadar değerlendirilmiştir. Son evre böbrek hastalığı olan ve kronikhemodiyalize giren, elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlukombinasyon tableti olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid alan hastalarda yeni hiçbirgüvenlilik sorunu saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

HIV ve HBV ile Koenfekte Hastalar

Elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu bir kombinasyon tableti (elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid [E/C/F/TAF]) olarak emtrisitabin vetenofovir alafenamidin güvenliliği, hastaların başka bir antiretroviral rejiminden E/C/F/TAF'ageçiş yaptığı (tenofovir disoproksil fumarat [TDF] içeren 69/72 hastada) açık etiketli birklinik çalışmada (GS-US-292-1249) HIV için tedavi alan 72 HIV/HBV koenfekte hastada 48.Haftaya kadar değerlendirilmiştir. Bu sınırlı verilere dayanarak, HIV/HBV koenfeksiyonuolan hastalarda elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyontablet olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenlilik profili HIV-1monoenfeksiyonu olan hastalardakine benzer olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. DESCOVY ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulgularınizlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır.

Emtrisitabin dozunun yaklaşık %30'u, emtrisitabin dozlamasından sonraki 1.5 saat içinde başlamak üzere 3 saatlik bir diyaliz döneminde hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Tenofovir,yaklaşık %54'lük bir ekstraksiyon katsayısı ile hemodiyaliz yoluyla etkin biçimdeuzaklaştırılmıştır. Emtrisitabinin ve tenofovir'in peritoneal diyaliz ile uzaklaştırılıpuzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR17

18

Etki mekanizması

Emtrisitabin, bir nükleozit ters transkriptaz inhibitörü (NRTI) ve 2' deoksisitidinin nükleozid analogudur. Emtrisitabin, sellüler enzimler tarafından fosforile edilerek emtrisitabin trifosfatıoluşturur. Emtrisitabin, HIV ters transkriptazı (RT) ile viral deoksiribonükleik asit (DNA)'yakatılarak HIV replikasyonunu inhibe eder; bu da DNA zincir terminasyonuyla sonuçlanır.Emtrisitabinin HIV-1, HIV-2 ve HBV'ye karşı aktivitesi vardır.

Tenofovir alafenamid, bir nükleotid ters transkriptaz inhibitörü (NtRTI) ve tenofovirin fosfonoamidat ön ilacıdır (2' deoksiadenozin monofosfat analogu). Tenofovir alafenamidhücrelere geçer ve yüksek plazma stabilitesi ve katepsin A'ya bağlı hidroliz üzerindenintrasellüler aktivasyon sayesinde, tenofovir alafenamid, tenofoviri periferik kan mononükleerhücrelerine (PBMC) veya lenfositler ve makrofajlar dahil HIV hedef hücrelerine konsantreetmede tenofovir disoproksimil fumarattan daha etkilidir. Daha sonra intrasellüler tenofovirfosforile olarak farmakolojik açıdan aktif metaboliti tenofovir difosfata dönüşür. Tenofovir,HIV ters transkriptazı ile viral DNA'ya katılarak HIV replikasyonunu inhibe eder, bu da DNAzincir terminasyonuyla sonuçlanır.

Tenofovirin HIV-1, HIV-2 ve HBV'ye karşı aktivitesi vardır.

İn vitroantiviral aktivite

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamid hücre kültüründe sinerjist antiviral aktivite göstermiştir. Başka antiretroviral ajanlarla birlikte verildiğinde, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid ilehiçbir antagonizm gözlemlenmemiştir.

Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve PBMC'lerde değerlendirilmiştir.Emtrisitabin için etkili konsantrasyonun %50 (EC50) değerleri 0.0013 ila 0.64 ^Maralığındadır. Emtrisitabin HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F ve G'ye karşı hücre kültüründeantiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 0.075 ^M aralığındadır) ve HIV-2'yekarşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 1.5 ^M aralığındadır).

Tenofovir alafenamidin HIV-1 al tipi B'nin laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, PBMC'lerde, primer monosit/makrofaj hücrelerindeve CD4+ T lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC50 değerleri 2.0ile 14.7 nM aralığındadır. Tenofovir alafenamid A, B, C, D, E, F ve G alt tipleri dahil olmaküzere tüm HIV-1 gruplarına (M, N ve O) karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir(EC50 değerleri 0.10 ile 12.0 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşa özel aktivitegöstermiştir (EC50 değerleri 0.91 ile 2.63 nM aralığındadır).

Direnç

İn vitro

Emtrisitabine karşı azalan duyarlılık HIV-1 RT'deki M184V/I mutasyonları ile ilişkilendirilir.

Hücre kültüründe tenofovir alafenamide karşı azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatları bir K65R mutasyonu eksprese eder; ayrıca HIV 1 RT'de bir K70E mutasyonu geçici olarakgözlenmiştir.

19

Daha önce tedavi görmemiş hastalar

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 faz 3 çalışmalarında, elvitegravir ve kobisistat ile sabit doz kombinasyon tableti olarak verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamid (10mg) alan dahaönce antiretroviral tedavi görmemiş hastaların havuzlanmış analizinde, virolojik başarısızlıkdoğrulandığında, 144. haftada veya çalışma ilacını erken bırakma durumunda HIV-1 RNAdeğeri > 400 kopya/mL olan tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatlarında genotiplemeişlemi yapılmıştır.

144 hafta boyunca, E/C/F/TDF grubundaki hastalardan alınan 20 tedavi başarısızlığı izolatının 12'sine kıyasla (866 hastanın 12'si [%1.4]), eşleştirilmiş başlangıç ve E/C/F/TAF tedavibaşarısızlığı izolatlarından elde edilen değerlendirilebilir genotipik verilere sahip 22 hastanın12'sinin (866 hastanın 12'si [%0.14]) HIV-1 izolatlarında bir ya da daha fazla primeremtrisitabin, tenofovir alafenamid veya elvitegravir direnciyle ilgili mutasyonların gelişimigözlenmiştir. E/C/F/TAF grubunda ortaya çıkan mutasyonlar RT'de M184V/I (n = 11) veK65R/N (n = 2); integrazda T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ve N155H (n= 2) olmuştur. E/C/F/TDF grubundaki direnç geliştiren 12 hastada, ortaya çıkan mutasyonlarM184V/I (n = 9) ve K65R/N (n = 4) ve L210W (n=1); integrazda E92Q/V (n = 4) ve Q148R(n = 2) ve N155H/S (n=3) olmuştur. Her iki tedavi grubunda integrazda elvitegravire dirençmutasyonları geliştiren çoğu hastanın HIV-1 izolatları aynı zamanda RT'de emtrisitabine dedirenç mutasyonları geliştirmiştir.

HIV ve HBVkoenfekte hastalarda

Kronik hepatit B ile koenfekte HIV virolojik olarak baskılanmış, 48 hafta süreyle emtrisitabin ve sabit dozlu kombinasyon tablet olarak elvitegravir ve kobisistat ile birlikte verilentenofovir alafenamid alan (E/C/F/TAF) hastalarda yapılan bir klinik çalışmada (GS US 2921249, n = 72), 2 hasta direnç analizi için uygun bulunmuştur. Bu 2 hastada, HIV 1 veyaHBV'de E/C/F/TAF bileşenlerinden herhangi birine direnç ile ilişkilendirilen hiçbir amino asitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

HIV 1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş veya virolojik olarak baskılanmış hastalarda çapraz direnç

M184V/I substitüsyonlu emtrisitabine dirençli virüsler lamivudine çapraz dirençlidir ama didanozin, stavudin, tenofovir ve zidovudine duyarlılığı korumuştur.

K65R ve K70E mutasyonları abakavir, didanozin, lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire azalan duyarlılıkla sonuçlanmıştır ama zidovudine duyarlılığı korumuştur.

T69S çift eklemeli mutasyonlu veya K65R dahil Q151M mutasyon kompleksli multinükleozid dirençli HIV 1, tenofovir alafenamide azalan duyarlılık göstermiştir.

Klinik data

DESCOVY ile tedavi olmayan hastalarda yürütülen etkililik ve güvenlilik çalışmaları yoktur.

DESCOVY'nin tedavi deneyimsiz hastalardaki klinik etkililiği, elvitegravir ve kobisistat ile birlikte sabit doz kombinasyon tableti olarak verildiğinde emtrisitabin ve tenofovir alafenamidile yürütülen çalışmalarla belirlenmiştir.

20

HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş hastalar

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında, hastalar 1:1 oranıyla ya günde bir kez emtrisitabin 200 mg ve tenofovir alafenamid 10 mg (n = 866) ya da günde bir kez emtrisitabin200 mg ve tenofovir disoproksil (as fumarat) 245 mg (n = 867) alacak şekilde randomizeedilmiş; iki tedavi de elvitegravir 150 mg ve kobisistat 150 mg ile birlikte sabit dozkombinasyon tableti olarak verilmiştir. Ortalama yaş 36'dır (18-76 aralığı), hastaların %85'ierkek, %57'si beyaz, %25'i siyah ve %10'u Asyalıdır. Hastaların %19'u Hispanik/Latinoolarak tanımlanmıştır. Başlangıçtaki ortalama HIV-1 RNA'sı 4.5 log10 kopya/mL'dir (1.3-7.0aralığı) ve hastaların yüzde yirmi üçünün başlangıçtaki viral yükleri > 100.000 kopya/mL'dir.Başlangıçtaki ortalama CD4+ hücre sayımı 427 hücre/mm³ (0 1.360 aralığı) ve hastaların%13'ünde CD4+ hücre sayımı < 200 hücre/mm³'tür.

144. haftada E/C/F/TDF ile karşılaştırıldığında E/C/F/TAF < 50 kopya/mL HIV-1 RNA düzeyine ulaşmada istatistiksel olarak üstünlük göstermiştir. Havuzlanmış 48. ve 144.haftadaki tedavi sonuçları Tablo 4'te verilmektedir.

Tablo 4: GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0mçalışmalarının 48. ve 144. haftadaki havuzlanmış virolojik sonuçları^a,b

21

48. hafta 144. hafta E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDFe (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) HIV-1 RNA'sı < 50 kopya/mL %92 %90 %84 %80 Tedavi farkı %2.0 (%95 CI: -%0.7 ila %4.7) %4.2 (%95 CI: %0.6 to %7.8) HIV-1 RNA'sı > 50 kopya/mLc %4 %4 % 5 %4 48. veya 144. hafta penceresinde virolojikveri yok %4 %6 %11 %16 AE veya ölüm nedeniyle çalışmailacı bırakılmıştır11 %1 %2 % 1 %3 Diğer nedenlerle çalışma ilacıbırakılmıştır vemevcut son HIV-1RNA'sı < 50 kopya/mLe %2 %4 %9 %11 Aralık içinde veriler eksiktir amaçalışma tedavisisürmüştür %1 < %1 %1 % 1 Alt gruba göre HIV-1 RNA'sı < 50 kopya/mL olan hastaların oranı (%) Yaş < 50 yaş > 50 yaş 716/777 (%92) 84/89 (%94) 680/753 (%90) 104/114 (%91) 647/777 (%83) 82/89 (%92) 602/753 (%80) 92/114(%81) Cinsiyet Erkek Kadın 674/733 (%92) 126/133 (%95) 673/740 (%91) 111/127 (%87) 616/733 (%84) 113/133 (%85) 603/740 (%81) 91/127(%72) Irk Siyah Siyah olmayan 197/223 (%88) 603/643 (%94) 177/213 (%83) 607/654 (%93) 168/223 (%75) 561/643 (%87) 152/213 (%71) 542/654 (%83) Başlangıçtaki viral yük < 100.000 kopya/mL> 100.000kopya/mL 629/670 (%94) 171/196 (%87) 610/672 (%91) 174/195 (%89) 567/670 (%85) 162/196 (%83) 537/672 (%80) 157/195 (%81)

22

Başlangıçtaki CD4+ hücre sayımı < 200 hücre/mm3 > 200 hücre/mm3 96/112 (%86) 703/753 (%93) 104/117 (%89) 680/750 (%91) 93/112(%83) 635/753 (%84) 94/117 (%80) 600/750(%80) HIV-1 RNA < 20 kopya/mL %84.4 %84.0 %81.1 %75.8 Tedavi farkı (%0.4 (%95 CI: %-3.0 ila %3.8) %5.4 (%95 CI: %1.5 ila %9.2)

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/tenofovir alafenamid E/C/F/TDF = elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/tenofovir disoproksil fumarat

a) 48. hafta penceresi 294. gün ile 377. gün (dahil olarak) arasındadır; 144. hafta penceresi966. gün ile 1049. gün (dahil olarak) arasındadır

b) Her iki çalışmada hastalar başlangıç HIV-1 RNA düzeyine (< 100,000 kopya/mL, > 100,000 kopya/mL ila < 400,000 kopya/mL, veya > 400,000 kopya/mL), CD4+ hücresayımına (< 50 hücre/gL, 50-199 hücre/gL veya > 200 hücre/gL) ve bölgeye göre (ABDveya ABD dışı) tabakalandırılmıştır.

c) 48. veya 144 hafta penceresinde >50 kopya/mL değerine sahip hastaları; etkililik eksikliği veya kaybı nedeniyle tedaviyi erken bırakan hastaları; bir advers olay (AE), ölüm veyaetkililik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan hastaları ve tedaviyibıraktığı sırada viral değeri > 50 kopya/mL olan hastaları kapsamaktadır.

d) Belirtilen pencerede tedaviye ilişkin virolojik veri alınmamasına yol açması durumunda,1. günden itibaren

zaman penceresi süresince herhangi bir zaman noktasında AE veya ölüm nedeniyle tedaviyi bırakan hastalarıkapsamaktadır.

e) AE, ölüm veya etkililik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geriçekilmesi, takip

edilememe, vb.) tedaviyi bırakan hastaları kapsamaktadır.

CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış 48. haftada, E/C/F/TAF alan hastalarda 230 hücre/mm³ ve E/C/F/TDF alan hastalarda 211 hücre/mm³'tür (p = 0.024), 144. haftadaE/C/F/TAF alan hastalarda 326 hücre/mm³ ve E/C/F/TDF alan hastalarda 305 hücre/mm³'tür

(p = 0.06).

Daha önce tedavi almamış hastalarda DESCOVY'nin klinik etkililiği ayrıca darunavir (800 mg) ve kobisistat ile sabit dozlu kombinasyon tableti (D/C/F/TAF) olarak verildiğindeemtrisitabin ve tenofovir alafenamid (10 mg) ile yürütülen bir çalışmada belirlenmiştir. GS-US-299-0102 çalışmasında hastalar 2:1 oranında günde bir kez sabit dozlu kombinasyonD/C/F/TAF (n = 103) veya günde bir kez darunavir ve kobisistat ve emtrisitabin/tenofovirdisoproksil fumarat (n = 50) almak üzere randomize edilmiştir. Plazma HIV-1 RNA < 50kopya/mL ve 20 kopya/mL olan hastaların oranı Tablo 5'te gösterilmektedir.

23

Tablo 5: 24. ve 48. haftada GS-US-299-0102 Çalışmasının virolojik sonuçları3

24. hafta 48. hafta D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir, kobisistat veemtrisitabin/tenofovirdisoproksilfumarat(n = 50) D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir, kobisistat veemtrisitabin/tenofovir disoproksilfumarat (n = 50) HIV-1 RNA < 50 kopya/mL %75 %74 %77 %84 Tedavi farkı %3.3 (%95 GA: -11.4 ila %18.1) -%6.2 (%95 GA: -19.9 ila %7.4) HIV-1 RNA > 50 kopya/mLb %20 %24 %16 %12 48. Hafta penceresindevirolojik veri yok %5 %2 %8 %4 AE veya ölüm nedeniyleçalışma ilacımbırakanlar0 %1 0 %1 %2 Diğer nedenlerle çalışma ilacınıbırakanlar vemevcut sonHIV-1 RNA< 50 kopya/mLd %4 %2 %7 %2 Aralık içinde verilerin eksikolması ancakçalışmatedavisininsürmesi 0 0 0 0 HIV-1 RNA < 20 kopya/mL %55 %62 %63 %76 Tedavi Farkı % -3.5 (%95 GA: -19.8 ila %12.7) % -10.7 (%95 GA: -26.3 ila %4.8)

D/C/F/TAF = darunavir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid

24

a 48. hafta penceresi 294. gün ile 377. gün (dahil olarak) arasındadır. b. 48. hafta penceresinde >50 kopya/mL değerine sahip hastaları; etkililik eksikliği veyakaybı nedeniyle tedaviyi erken bırakan hastaları; bir advers olay (AE), ölüm veya etkililikeksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan hastaları ve tedaviyi bıraktığısırada viral değeri > 50 kopya/mL olan hastaları kapsamaktadır.c Belirtilen pencerede tedaviye ilişkin virolojik veri alınmamasına yol açması durumunda,1. günden itibaren zaman penceresi süresince herhangi bir zaman noktasında AE veyaölüm nedeniyle tedaviyi bırakan hastaları kapsamaktadır.d AE, ölüm veya etkililik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geriçekilmesi, takip edilememe, vb.) tedaviyi bırakan hastaları kapsamaktadır.

HIV ile enfekte virolojik olarak baskılanmış hastalar

GS-US-311-1089 çalışmasında üçüncü antiretroviral ajan devam ederken

emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarattan DESCOVY'ye geçmenin etkililiği ve güvenliliği virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki randomize, çift kör birçalışmada değerlendirilmiştir (n = 663). Hastaların başlangıç rejimlerinde en az 6 ay stabil birşekilde baskılanmış olması (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL) ve çalışmaya girmeden önceemtrisitabine veya tenofovir alafenamide direnç mutasyonları bulunmadan HIV-1 olmasıgerekli görülmüştür. Hastalar, başlangıçta DESCOVY'ye geçiş yapmak (n = 333) veyabaşlangıç emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat içeren rejimlerinde kalmak (n = 330)üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar önceki tedavi rejimlerindeki üçüncü ajanınsınıfına göre tabakalandırılmıştır. Başlangıçta hastaların %46'sı takviyeli bir PI ilekombinasyon halinde emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat almaktadır ve hastaların%54'ü takviyesiz üçüncü bir ajanla kombinasyon halinde emtrisitabin/tenofovir disoproksilfumarat almaktadır.

GS-US-311-1089 çalışmasının 48. ve 96. haftaya kadar tedavi sonuçları Tablo 6'da sunulmaktadır.

Tablo 6: GS-US-311-1089 çalışmasının 48. ^a ve 96.^b haftada virolojik sonuçları

4. 8. hafta 96. ıafta DESCOVY içerenrejimler(n = 333) Emtrisitabin/ten ofovirdisoproksilfumarat içerenrejimler (n =330) DESCOVY içerenrejimler(n = 333) Emtrisitabin/te nofovirdisoproksilfumarat içerenrejimler(n =330) HIV-1 RNA < 50 kopya/mL %94 %93 %89 %89 Tedavi farkı %1.3 (%95 CI: -%2.5 ila %5.1) -%0.5 (95% CI: -%5.3 ila %4.4) HIV-1 RNA > 50 kopya/mLc <%1 %2 %2 %1 48. ve 96. hafta penceresindevirolojik veri yok %5 %5 %9 %10 AE veya ölüm nedeniyle çalışmailacını bırakanlard %2 %1 %2 %2

25

Diğer nedenlerle çalışma ilacınıbırakanlar vemevcut son HIV-1 RNA< 50 kopya/mLe	%3	%5	%7	%9
Aralık içinde verilerin eksikolması ancakçalışmatedavisininsürmesi	<%1	0	0	<%1
Önceki tedavi rejimine göre HIV-1 RNA < 50kopya/mL olanhastaların oranı(%)
Takviyeli Pl'ler	142/155 (%92)	140/151 (%93)	133/155 (%86)	133/151 (%88)
Diğer üçüncü ajanlar	172/178(%9 _7)_	167/179(%93)	162/178 (%91)	161/179 (%90)

PI = proteaz inhibitörü

a 48. Hafta penceresi 294. Gün ile 377. Gün (dahil olarak) arasındadır. b 96. Hafta penceresi 630. Gün ile 713. Gün (dahil olarak) arasındadır.c 48. Hafta penceresinde > 50 kopya/mL olan hastaları, etkililik eksikliği veya kaybınedeniyle tedaviyi erken bırakan hastaları, advers olay (AE), ölüm veya etkililik eksikliğiveya kaybı dışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan hastaları ve tedaviyi bıraktığı sırada viraldeğeri > 50 kopya/mL olan hastaları içerir.

d Belirtilen pencerede tedaviye ilişkin virolojik veri alınmamasına yol açması durumunda, 1. Günden itibaren zaman penceresi süresince herhangi bir zaman noktasında AE veya ölümnedeniyle tedaviyi bırakan hastaları kapsamaktadır.

e AE, ölüm veya etkililik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takip edilememe vb.) tedaviyi bırakan hastaları içerir.

GS-US-311-1717 Çalışmasında, abakavir/lamivudin içeren rejimlerinde en az 6 ay süreyle virolojik olarak baskılanmış (HIV 1 RNA <50 kopya/mL) olan hastalar başlangıçtaki üçüncüajanlarını korurken Descovy'ye geçiş yapmak (N=280) veya başlangıç abakavir/lamivudiniçeren rejimlerinde kalmak üzere (N=276) 1:1 oranında randomize edilmiştir.

Hastalar önceki tedavi rejimlerindeki üçüncü ajanın sınıfına göre tabakalandırılmıştır. Başlangıçta, hastaların %30'u takviyeli proteaz inhibitörü ile kombinasyon halindeabakavir/lamivudin ve hastaların %70'i takviyesiz üçüncü bir ajanla kombinasyon halindeabakavir/lamivudin almaktadır. 48 Haftada virolojik başarı oranları: Descovy İçeren Rejim:%89.7 (227/253 gönüllü); Abakavir/lamivudin İçeren Rejim: %92.7 (230/248 gönüllü). 48.Haftada, Descovy içeren rejime geçiş yapmak, HIV-1 RNA < 50 kopya/mL düzeyini korumaanlamında başlangıç abakavir/lamivudin içeren rejimde kalmaya göre istatistiksel olarak aşağıdeğildir.

26

Hafif ila orta düzeyde böbrek bozukluğu olan HIV-1 ile enfekte hastalar

GS US 292 0112 çalışmasında, emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin etkililiği ve güvenliliği,hafif ila orta düzeyde böbrek bozukluğu (eGFRCG: 30 69 mL/dak) bulunan HIV-1 ile enfekte242 hastanın elvitegravir ve kobisistat ile sabit doz kombinasyon tableti olarak verilenemtrisitabin ve tenofovir alafenamide (10mg) geçiş yaptığı açık etiketli bir klinik çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar, geçişten önce en az 6 ay boyunca virolojik olarak baskılanmıştır(HIV-1 RNA'sı < 50 kopya/mL).

Ortalama yaş 58'dir (24-82 aralığı) ve 63 hasta (%26) > 65 yaşındadır. Hastaların yüzde yetmiş dokuzu erkek, %63'ü beyaz, %18'i siyah ve %14'ü Asyalıdır. Hastaların yüzde on üçüHispanik/Latino olarak tanımlanmıştır. Başlangıçta, medyan eGFR 56 mL/dakikadır vehastaların %33'ünde eGFR 30 ila 49 mL/dakikadır. Başlangıçtaki ortalama CD4+ hücresayımı 664 hücre/mm³'tür (126-1.813 aralığı).

144. haftada, hastaların %83.1'i (197/237 hasta) elvitegravir ve kobisistat ile sabit doz kombinasyon tableti olarak verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamide geçtikten sonra < 50kopya/mL'lik HIV-1 RNA'sı değerini korumuştur.

GS-US-292-1825 Çalışmasında, sabit dozlu kombinasyon tableti olarak elvitegravir ve kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin etkililik ve güvenliliği tekkollu, açık etiketli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, öncesinde en az 6ay son evre böbrek hastalığı olan (eGFRCG < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren HIV-1 ile enfekte 55 yetişkin sabit dozlu kombinasyon tableti olarak elvitegravir ve kobisistat ilebirlikte verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamide geçmiştir. Hastalar, geçişten önce en az6 ay süreyle virolojik olarak baskılanmıştır (HIV 1 RNA < 50 kopya/mL).

Ortalama yaş 48'dir (aralık: 23-64). Hastaların %76'sı erkek, %82'si Siyah ve %18'i Beyaz ırktandır. Hastaların %15'i İspanyol kökenli/Latin Amerika kökenli olarak tanımlanmıştır.Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 545 hücre/mm³ (aralık 205-1.473) olmuştur. 48.Haftada, hastaların %81.8'i (45/55) elvitegravir ve kobisistat ile birlikte sabit dozlukombinasyon tableti olarak verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamide geçiş yaptıktansonra HIV 1 RNA < 50 kopya/mL düzeyini korumuştur. Geçiş yapan hastalarda açlık lipidlaboratuvar testlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler olmamıştır.

HIV ve HBV ile koenfekte hastalar

Açık etiketli GS-US-292-1249 Çalışmasında, sabit dozlu kombinasyon tablet olarak elvitegravir ve kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin(E/C/F/TAF) etkililiği ve güvenliliği HIV-1 ve kronik hepatit B ile koenfekte yetişkinhastalarda değerlendirilmiştir. 72 hastadan 69'u daha önce TDF içeren antiretroviral tedavialmaktadır. E/C/F/TAF ile tedavinin başlangıcında, 72 hasta HBV DNA baskılanması ileveya olmadan en az 6 aydır HIV baskılanmış (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL) durumdadır vekompanse karaciğer fonksiyonu vardır. Hastaların ortalama yaşı 50'dir (aralık 28-67),hastaların %92'si erkek, %69'u beyaz ırktan, %18'i siyah ırktan ve %10'u Asyalıdır. Ortalamabaşlangıç CD4+ hücre sayımı 636 hücre/mm³ (aralık 263-1498) olmuştur. Hastaların %86'sı(62/72) başlangıçta HBV baskılanmıştır (HBV DNA < 29 IU/mL) ve %42'si (30/72) HBeAgpozitiftir.

Başlangıçta HBeAg pozitif olan hastalardan 1/30'u (%3.3) 48. Haftada anti-HBe'ye serokonversiyon elde etmiştir. Başlangıçta HBeAg pozitif olan hastalardan 3/70'i (%4.3) 48.Haftada anti-HBe'ye serokonversiyon elde etmiştir.

27

48. Haftada, hastaların %92'si (66/72) sabit dozlu kombinasyon tablet olarak elvitegravir ve kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamide geçiş yaptıktan sonra HIV1 RNA < 50 kopya/mL düzeyini korumuştur. 48. Haftada, CD4+ hücre sayımında başlangıcagöre ortalama değişiklik -2 hücre/mm³ olmuştur. 48. Haftada eksik = başarısızlık analizikullanarak %92'sinde (66/72 hasta) HBV DNA < 29 IU/mL'dir. Başlangıçta HBVbaskılanmış olan 62 hastadan 59'si baskılanmış olarak kalmıştır ve 3'ünde veriler eksikolmuştur. Başlangıçta HBV baskılanmış olmayan (HBV DNA > 29 IU/mL) 10 hastadan 7'sibaskılanmış hale gelmiş, 2'si saptanabilir düzeyde kalmış ve 1'inde veriler eksik olmuştur.

Daha önce tedavi almamış HIV/HBV koenfekte hastalarda E/C/F/TAF kullanımıyla ilgili sınırlı klinik veriler vardır.

Kemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda sabit dozlu kombinasyon tableti olarak elvitegravir ve kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamid,tedavinin 144 hafta kalçanın (ortalama değişiklik: -%0.8 ve -%3. 4, p < 0 .001) ve lomberomurganın (ortalama değişiklik: -%0.9 ve -%3. 0, p < 0 .001) dual enerji X-ışınıabsorpsiyometri [DXA] analiziyle ölçülen kemik mineral yoğunluğunda (BMD) E/C/F/TDFile karşılaştırıldığında daha düşük azalmalarla ilişkilendirilmiştir. Ayrı bir çalışmada, sabitdozlu kombinasyon tableti olarak darunavir ve kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin vetenofovir alafenamid tedavinin 48 haftasına kadar darunavir, kobisistat, emtrisitabin vetenofovir disoproksil fumarata kıyasla ayrıca BMD'de daha düşük azalmalarla (kalça velomber omurga DXA analiziyle ölçülen) ilişkilendirilmiştir.

Virolojik olarak baskılanmış yetişkin hastalarda yapılan bir çalışmada, TDF içeren bir rejimden DESCOVY'ye geçiş yaptıktan sonra kalçanın (başlangıca göre ortalama değişiklik%1.9 ve %0.3, p < 0.001) ve lomber omurganın (başlangıca göre ortalama değişiklik %2.2 ve

%

-0.2, p < 0.001) DXA analizi ile ölçülen 96 haftaya kadar BMD'de iyileşmeler kaydedilmiş,TDF içeren rejim korunduğunda ise değişiklik minimum düzeyde olmuştur.

Virolojik olarak baskılanmış yetişkin hastalarda yapılan bir çalışmada, kalçanın (başlangıca göre ortalama değişiklik %0.3 ve %0.2, p = 0.55) ve lomber omurganın (başlangıca göreortalama değişiklik %0.1 ve < %0.1, p = 0.78) DXA analizi ile ölçülen BMD,abakavir/lamivudin içeren rejimi korumaya kıyasla abakavir/lamivudin içeren rejimdenDESCOVY'ye geçiş yaptıktan sonra 48 haftaya kadar anlamlı düzeyde değişmemiştir.

Böbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda 144 hafta boyunca sabit dozlu kombinasyon tableti olarak elvitegravir ve kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin vetenofovir alafenamid, E/C/F/TDF'e kıyasla böbrek güvenliliği parametrelerinde daha küçüketkiyle (144 hafta tedaviden sonra eGFRCG ve idrar proteinine kreatinin oranı ve 96 haftatedaviden sonra idrar albüminine kreatinin oranı ile ölçülen) ilişkilendirilmiştir. Tedavinin144 haftası boyunca hiçbir gönüllü tedaviyle ortaya çıkan renal advers olaylar nedeniyleE/C/F/TAF'ı bırakmamıştır, E/C/F/TDF alanlarda ise 12 gönüllü bırakmıştır (p < 0.001).

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan ayrı bir çalışmada, sabit dozlu kombinasyon tableti olarak darunavir ve kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin ve tenofovir alafenamidtedavinin 48 haftasına kadar emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte verilendarunavir ve kobisistata kıyasla renal güvenlilik parametrelerinde daha düşük etkiyleilişkilendirilmiştir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4).

28

Virolojik olarak baskılanmış yetişkin hastalarda yapılan bir çalışmada DESCOVY içeren rejime geçiş yapan hastalarda tübüler proteinüri ölçümleri başlangıçtaki abakavir/lamivudiniçeren rejimde kalan hastalarla benzer kalmıştır. 48. Haftada, idrar retinol bağlayıcıprotein/kreatinin oranındaki ortalama değişiklik DESCOVY grubunda %4 veabakavir/lamivudin içeren rejimde kalanlarda %16 olmuş ve idrarda beta-2mikroglobulin/kreatinin oranı %4 ve %5 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

GS-US-292-0106 çalışmasında, emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin (10mg) etkililiği, güvenliliği ve farmakokinetiği 50 HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş adolesanlarınelvitegravir ve kobisistat ile sabit doz kombinasyon tableti olarak verilen emtrisitabin vetenofovir alafenamid aldığı açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastaların yaşortalaması 15'tir (aralık: 12-17); hastaların %56'sı erkek, %12'si Asyalı ve %88'i siyahtır.Başlangıçta, ortalama plazma HIV 1 RNA'sı 4.7 log10 kopya/mL, medyan CD4+ hücre sayımı456 hücre/mm³ (aralık: 95-1,110) ve medyan CD4+ oranı %23'tür (aralık: %7-%45). Genelolarak, hastaların %22'sinde başlangıçtaki plazma HIV 1 RNA'sı > 100.000 kopya/mL'dir. 48.haftada, hastaların %92'sinin ulaştığı HIV-1 RNA'sı < 50 kopya/mL'dir; bu değer, daha öncetedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerin çalışmalarındaki yanıt oranlarıyla benzerdir.48. haftada CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış 224 hücre/mm³'tür. 48.Haftaya kadar E/C/F/TAF'a karşı ortaya çıkan bir direnç saptanmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Emtrisitabin, oral uygulama sonrasında hızla ve büyük oranda absorbe edilirken, pik plazma konsantrasyonları dozdan 1 ila 2 saat sonra meydana gelmektedir. Emtrisitabinin 20 HIV 1ile enfekte 20 gönüllüye çoklu doz oral uygulaması sonrasında, (ortalama ± SD) kararlı durumplazma emtrisitabin pik konsantrasyonları (Cmax) 1.8 ± 0.7 gg/mL ve 24 saatlik dozlamaaralığı boyunca plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) 10.0 ± 3.1gg*s/mL'dir. Dozdan 24 saat sonra ortalama kararlı durum plazma en düşükkonsantrasyonları, anti-HIV-1 aktivitesi için ortalama

in vitro

IC90 değerine eşit ya da dahabüyüktür.

Emtrisitabin sistemik maruziyeti, emtrisitabin yemekle birlikte uygulandığında etkilenmez.

Yiyeceğin sağlıklı gönüllülere uygulanmasının ardından, pik plazma konsantrasyonları, F/TAF (25 mg) veya E/C/F/TAF (10 mg) olarak uygulanan tenofovir alafenamid dozu içindozdan yaklaşık 1 saat sonra gözlenmiştir. DESCOVY olarak uygulanan tek bir 25 mgtenofovir alafenamid dozundan sonra tok karnına koşullarda ortalama Cmax ve EAAlast(ortalama ± SD) sırasıyla 0.21 ± 0.13 gg/mL ve 0.25 ± 0.11 gg*s/mL'dir. E/C/F/TAF olarakuygulanan tek bir 10 mg tenofovir alafenamid dozundan sonra ortalama Cmax ve EAAlastsırasıyla 0.21 ± 0.10 gg/mL ve 0.25 ± 0.08 gg*s/mL'dir.

Açlık koşullarına göre, tenofovir alafenamid'in yüksek yağ içerikli bir öğünle (~800 kcal, %50 yağ) birlikte uygulanması, tenofovir alafenamid Cmaks değerinde azalmaya (%15-37) veEAAson değerinde artışa (%17-77) neden olmuştur.

29

Dağılım

Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine

in vitro

bağlanma düzeyi <%4'tür ve 0.02-200 gg/mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Pik plazma konsantrasyonunda, ortalamaplazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı ~ 1'dir ve ortalama meni/plazma ilaç konsantrasyonuoranı ~ 4'tür.

Tenofovirin insan plazma proteinlerine

in vitro

bağlanma düzeyi <%0.7'dir ve 0.01-25 gg/mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Klinik çalışmalar sırasında alınan numunelerdetenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine ex vivo bağlanma düzeyi yaklaşık %80'dir.

Biyotransformasyon

İn vitro

çalışmalar, emtrisitabinin insan CYP enzimlerinin inhibitörü olmadığını göstermektedir. [14C]-emtrisitabin uygulamasının ardından, idrarda (~ %86) ve dışkıda (~%14) emtrisitabin dozu tamamen geri kazanılmıştır. Dozun yüzde on üçü, idrarda üçvarsayılan metabolit olarak geri kazanılmıştır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyolparçacığının 3'-sülfoksit diastereomer (dozun ~ %9'u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve2'-O-glukuronid (dozun ~ %4'ü) oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonukapsamaktadır. Başka bir metabolit tanımlanamamıştır.

Metabolizma tenofovir alafenamid için insanlarda majör eliminasyon yolağıdır ve oral dozun > %80'inden sorumludur.

İn vitroin vivo

hücrelerin içindehidrolize olarak tenofoviri (majör metabolit) oluşturur, tenofovir de aktif metabolit olantenofovir difosfata fosforile olur. İnsanlardaki klinik çalışmalarda tenofovir difosfatıniçindeki 10 mg'lık oral tenofovir alafenamid dozu (emtrisitabini, elvitegravir ve kobisistat ileverilen) ile 245 mg'lık oral tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (emtrisitabini, elvitegravirve kobisistat ile verilen) dozuna kıyasla PBMC'lerde > 4 kat yüksek tenofovir difosfatkonsantrasyonu ve plazmada > %90 düşük tenofovir konsantrasyonu elde edilmiştir.

İn vitro

, tenofovir alafenamid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 ile metabolize olmaz. Tenofovir alafenamid minimum CYP3A4 ile metabolize olur. Orta güçtebir CYP3A indükleyici probu olan efavirenz ile birlikte uygulandığında tenofovir alafenamidmaruziyeti anlamlı ölçüde etkilenmemiştir. Tenofovir alafenamid uygulamasının ardındanplazma [14C]-radyoaktivitesi zamana bağlı bir profil sergilemiş, ilk birkaç saatte en bolbulunan tür tenofovir alafenamid, kalan zamanda ise ürik asittir.

Eliminasyon

Emtrisitabin esasen böbrekler tarafından atılır; dozun tam geri kazanımı idrar (yaklaşık %86) ve dışkı (yaklaşık %14) yoluyla gerçekleşir. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üçmetabolit olarak geri kazanılmıştır. Emtrisitabinin sistemik klerensi yaklaşık 307 ml/dak'dır.Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saattir.

Bozulmamış tenofovir alafenamidin renal atılımı minör bir yolaktır, dozun < %1'i idrarda elimine olur. Tenofovir alafenamid esas olarak tenofovire metabolize olduktan sonra elimineolur. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarı ömürleri sırasıyla 0.51 ve32.37 saattir. Tenofovir böbrekler tarafından hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübülersekresyon yoluyla elimine edilir.

30

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum

Emtrisitabinin çoklu doz farmakokinetiği 25 ila 200 mg doz aralığında doza orantılıdır. Tenofovir alafenamid maruziyetleri 8 mg ila 125 mg doz aralığında doza orantılıdır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik

Yaş, cinsiyet ve etnisite

Emtrisitabin veya tenofovir alafenamid için cinsiyet veya etnik kökene bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik bir farklılık belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

GS-US-292-0106 çalışmasında emtirisitabin ve tenofovir alafenamidi elvitagravir ve kobisistat ile almış olan 12 ila < 18 yaş arası 24 pediyatrik hastada elde edilen emtrisitabin vetenofovir alafenamid (elvitegravir ve kobisistat ile verilen) maruziyetleri, daha önce tedavigörmemiş yetişkinlerde elde edile maruziyetlerle benzerdir (tablo 7).

Tablo 7: Daha önce antiretroviral almamış adolesanlar ve yetişkinlerde emtrisitabin ile tenofovir alafenamidin farmakokinetiği

	Adolesanlar			Yetişkinler
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFVc
EAAtau (ng^sa/ mL)	14,424.4 (23.9)	242.8 (57.8)	275.8 (18.4)	11,714.1 (16.6)	206.4 (71.8)	292.6 (27.4)
Cmaks (ng/mL)	2,265.0 (22.5)	121.7 (46.2)	14.6 (20.0)	2,056.3 (20.2)	162.2 (51.1)	15.2 (26.1)
Ctau (ng/mL)	102.4 (38.9)b	N/A	10.0 (19.6)	95.2 (46.7)	N/A	10.6 _(285_

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid fumarat FTC = emtrisitabin; TAF = tenofovir alafenamid fumarat; TFV = tenofovirN/A = Uygulanamaz
Veriler ortalama (%CV) olarak sunulmaktadır.

a n = 24 adolesan; (GS-US-292-0106); n = 19 yetişkin (GS-US-292-0102) b n = 23 adolesan, (GS-US-292-0106, popülasyon PK analizi)

c n = 539 (TAF) veya 841 (TFV) yetişkin (GS-US-292-0111 ve GS-US292-0104, popülasyon PK analizi)

Böbrek bozukluğu

Tenofovir alafenamidin faz 1 çalışmalarında, sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar (tahmini CrCl > 15 ve <30 mL/dak) arasında tenofovir alafenamid veyatenofovir farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.Emtrisitabinin yalnız yapılan ayrı bir faz 1 çalışmasında, şiddetli böbrek yetmezliği (tahminiCrCl < 30 mL/dak) (33.7 gg*sa/ml) olan hastalarda ortalama sistemik emtrisitabin maruziyeti,böbrek fonksiyonu normal (11.8 gg*sa/mL) olan gönüllülerden yüksek olmuştur. Emtrisitabinve tenofovir alafenamidin güvenliliği şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini CrCl > 15 mL/dakve < 30 mL/dak) olan hastalarda belirlenmemiştir.

GS-US-292-1825 Çalışmasında elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tablet (E/C/F/TAF) olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid alan son evre

31

böbrek hastalığı olan (tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren 12 hastada emtrisitabin ve tenofovirin maruziyetleri, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göreönemli derecede yüksek olmuştur. Son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalizegiren hastalarda tenofovir alafenamid farmakokinetiğinde, böbrek fonksiyonu normal olanhastalara göre klinik olarak anlamlı farklar olmamıştır. Son evre böbrek hastalığı olan vekronik hemodiyalize giren, elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlukombinasyon tableti olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid alan hastalarda yeni hiçbirgüvenlilik sorunu saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Son evre böbrek hastalığı (tahmini CrCl < 15 mL/dak) olan fakat kronik hemodiyalize girmeyen hastalarda emtrisitabin veya tenofovir alafenamidle ilgili farmakokinetik verileryoktur. Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenliliği bu hastalarda belirlenmemiştir.

Karaciğer bozukluğu

Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde araştırılmamıştır; ancak emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüde metabolize olmaz, dolayısıylakaraciğer bozukluğunun etkisi sınırlı olmalıdır.

Hafif veya orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovirin farmakokinetiğinde veya metabolit tenofovirde klinik açıdan anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Şiddetlikaraciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamid ve tenofovirin total plazmakonsantrasyonları karaciğer fonksiyonu normal olan gönüllülerde görülenden düşüktür.Protein bağlanmasına göre düzeltildiğinde, şiddetli karaciğer bozukluğu ve normal karaciğerfonksiyonunda tenofovir alafenamidin bağlanmamış (serbest) plazma konsantrasyonlarıbenzerdir.

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü koenfeksiyonu

HBV ve/veya HCV ile koenfekte hastalarda emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği tam olarak değerlendirilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verileriinsanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Emtrisitabin, farelerde ve sıçanlardadüşük karsinojenik potansiyel göstermiştir.

Sıçanlar ve köpeklerde tenofovir alafenamidin klinik dışı çalışmaları, toksisitenin primer hedef organları olarak kemik ve böbreği ortaya koymuştur. Kemik toksisitesi sıçanlarda veköpeklerde DESCOVY uygulamasından sonra beklenenden en az dört kat yüksek tenofovirmaruziyetlerinde düşük BMD şeklinde gözlenmiştir. Köpeklerin gözlerinde, DESCOVYuygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksek tenofoviralafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.

Tenofovir alafenamid, geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda ve farelerde tenofovir alafenamidin uygulanmasından sonra tenofovir disoproksil fumarata kıyasla daha düşük bir tenofovir maruziyeti olduğundan, yalnızca tenofovirdisoproksil fumarat ile karsinojenisite ve sıçan peri-postnatal çalışmaları yürütülmüştür.

32

Karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalarda insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkmamıştır. Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesiçalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortayakoymamıştır. Bununla birlikte, bir perinatal-postnatal toksisite çalışmasında maternal toksikdozlarda tenofovir disoproksil fumarat yavruların viabilite indeksini ve vücut ağırlığınıazaltmıştır

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selülozKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Film kaplama

Polivinil alkolTitanyum dioksitMakrogol 3350Talk

İndigo karmin alüminyum lake (E132)

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel önlemler

30°C altında ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır. Şişe kapağı sıkıca kapalı tutulmalıdır.

6.4 Ambalajın niteliği ve içeriği

Polipropilen çocuk emniyetli kapağı bulunan ve bir silika jel desikan ve polyester sarmalla birlikte 30 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 (30'luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.5 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

33

7. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mahallesi, Umut Sokak, No:10/12, Kat:21 And Ofis

34752 Ataşehir, İstanbul Tel:0216 559 03 00

Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/456

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.06.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

--/--/---

34
¹