Uniklar 125 Mg/5 Ml Oral Süspansiyon Tozu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klaritromisin 125 mg (5 ml'sinde)

Yardımcı maddeler:

Sukroz 2805.7 mg

Potasyum sorbat 20 mg

Yardımcı maddeler için 6.l'e b

akınız

.

3. FARMASÖTİK FORM4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar12 yaşından küçük pediyatrik hastalar

6 ay-12 yaş arasındaki çocuklarda yürütülen klinik çalışmalar klaritromisin pediyatrik süspansiyon ile yapılmıştır. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatriksüspansiyon (oral süspansiyon tozu) kullanmalıdır.

UNİKLAR Oral Süspansiyon Tozu aşağıdaki durumlarda, duyarlı organizmaların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

1.

Haemophilusinjluenzae,Moraxellacatarrhalis,Streptococcus pneumoniae

ve

Streptococcus pyogenes'ten.

kaynaklanan farenjit, tonsilit ve akut maksiler sinüzit gibi üst solunum yolu enfeksiyonları.

2.Haemophilus injluenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis,Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydophila pneumoniae'dan

kaynaklanan pnömoni, kronik bronşit gibi alt solunum yolu enfeksiyonları.

3.

Haemophilusinjluenzae,Moraxellacatarrhalis,Streptococcus pneumoniae''

den

kaynaklanan akut otitis media.

4.Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes'ten

kaynaklanan impetigo, folikülit,selülit, erizipel, abseler gibi komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (abselergenellikle cerrahi drenaj gerektirir).

1/22

5. Klaritromisin,

Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yeMycobacterium chelorıae, Mycobacteriumfortuitum ve Mycobacterium kansasii4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

UNİKLAR Oral Süspansiyon Tozu (125 mg/5 ml)'un çocuklarda tavsiye edilen dozu günde iki defa 7.5 mg/kg olup mikobakteriyel olmayan enfeksiyonlar için maksimum dozgünde iki defa 500 mg'dır. Dozajı belirlemek için aşağıdaki tablo yol gösterici olabilir:

ÇOCUKLARDA UNİKLAR SÜSPANSİYON (125 mg/5ml) DOZ TAYİNİ Yücut Ağırlığına Göre

ŞIRINGA DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart şırınga dozu	Doz
8-11 kg	2.5 mİ	62.5 mg
12-19 kg	5 mİ	125 mg
20 - 29 kg	7.5 mİ	187.5 mg
30-40 kg	10 mİ	250 mg

*Vücut ağırlığı (kg) esas alınarak hazırlanmıştır (yaklaşık 7.5 mg/kg, günde 2 defa).

KASIK DOZ TABLOSU

Vücut Ağırlığı*	Günde 2 kez uygulanan standart kaşık dozu	Doz
8-11 kg	V2 kaşık	62.5 mg
12-19 kg	1 kaşık	125 mg
20-29 kg	1+14 kaşık	187.5 mg
30-40 kg	2 kaşık	250 mg

* Vücut ağırlığı (kg) esas alınarak hazırlanmıştır.

Mikobakteriyel Enfeksiyonları Olan Hastalarda Dozaj

Yaygm veya lokalize mikobakteriyel enfeksiyonları olan çocuklarda (M

avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii),

önerilen doz, günde iki dozabölünmüş olarak 15-30 mg/kg klaritromisindir.

Klinik yarar gösterildiği sürece klaritromisin tedavisine devam edilmelidir. Başka antimikobakteriyel ajanların ilave edilmesi yararlı olabilir.

2/22Uygulama sıklığı ve süresi:

Normal tedavi süresi, ilgili patojene ve hastalığın şiddetine bağlı olarak 5 ila 10 gün arasındadır.

Uygulama şekli

Sulandırılmış ilaç aç veya tok kamına verilebilir; ayrıca sütle de alınabilir.

Süspansiyonun Hazırlanması

1. Açmadan önce şişeyi iki-üç kez sallayınız.

2. Şişeyi açınız.

3. Şeffaf plastik şişedeki 38 mİ saf suyu şişeye ilave ediniz ve şişeyi iyice çalkalayarak ilacınhomojen bir süspansiyon haline gelmesini sağlayınız.

İlacınız şimdi kullanıma hazırdır. Aşağıda belirtilen şekilde kullanınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Hazırlanmış süspansiyondaki klaritromisin konsantrasyonu 5 ml'de 125 mg'dır.

İlacın alınması:

İlacı kaşık veya şırınga ile çocuğunuza verebilirsiniz.

1. İlacı çocuğunuza kaşık ile verecekseniz doktorunuzun önerdiği şekilde kaşık tablosunu esasalınız.

2. İlacı çocuğunuza şırınga ile verecekseniz aşağıdaki talimatlara uyunuz.

a.

Şişeyi açınız.

b.

Verilen adaptör tıpayı şişenin ağzına yerleştiriniz ve iyice bastırınız. Şırıngayı şişeninağzındaki adaptör tıpaya yerleştiriniz.

c. İlacı şırıngaya çekmek için, şişe+şınnga birlikte olarak ters çeviriniz ve dik bir konumdatutunuz.

d.

Hekim tarafından belirtilen dozu şırıngaya çekiniz.

Örneğin, 5 kg ağırlığındaki bir çocuk için bir defalık doza karşılık gelen miktar 1.5 mİ olduğu için şırıngaya çekilmesi gereken miktar 1.5 mPdir. Günde iki kez 1.5 mİ verilmelidir.

e.

Şırıngayı şişeden geri çekiniz ve ilacı çocuğunuzun ağzına doğrudan şırınga ile veyaşırıngaya çektiğiniz ilacı kaşığa aktararak verebilirsiniz.

f.

İlacın ağzını kapatınız. Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

g.

İlacın alımından sonra bir miktar sıvı verebilirsiniz.

h.

Sulandırılan ilaç 25°C'nin altındaki oda sıcaklığındal4 gün kadar saklanabilir. 70 ml'liksüspansiyona ilave edilen toplam su miktarı 38 ml'dir.

3/22

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi 30 ml/dak.'dan az olan çocuklarda klaritromisin dozu yarıya düşürülmelidir. Örneğin günde bir defa 250 mg'a kadarveya daha şiddetli vakalarda günde 2 defa 250 mg. Bu hastalarda tedavi süresi 14 günügeçmemelidir. Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek bozukluğu olan hastalarda dadikkatle uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralan

n4.3. Kontrendikasyonlar

UNİKLAR Oral Süspansiyon Tozu, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergotamin ve dihidroergotamin ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisin P-glikoprotein ya da güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanan renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları veönlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsade de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri veBölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kull

aaa

lıdır.

4/22

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UNİKLAR Oral Süspansiyon Tozu ergenlik çağmı aşan hastalarda kullanılacağında, eğer gebelik mevcut veya şüpheleniliyorsa, hekim tarafından yarar/risk faktörleri özenletartılmalıdır.

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısmda artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

H.pylori

infeksiyonunda ilaç direnci gelişmiş organizmalar için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavi seçilebilir.

Klaritromisin ile triazolam ve midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dak) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğertıbbi ürünler ile eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıyla,antibakteriyel ajanların uygulanmasından önce, diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile'nm

çoğalmasma yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDADantibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kalın bağırsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşın üremesine sebep olabilir. Çalışmalar,

Clostridium difficile

'nin ürettiği bir toksininantibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

5/22

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı, elektrolit tedavisi, protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda, ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi, sanlık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da kannda hassasiyet gibi hepatit belirti vesemptomlan ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında, beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın, dozun azaltılması veya doz aralannın uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazılan böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastalann bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanmasıgereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir.Kolşisin dozu, kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır.Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasmda ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eş zamanlı kullanımı, önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid, pioglitazon, repaglinid ve rosiglitazon gibibelirli hipoglisemik ilaçlarla eş zamanlı olarak kullanıldığında, klaritromisin CYP3Ae

nzinn

inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlardaglikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

6/22

Oral Antikoagülaıtlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi bir hemoraji riski ve INR, protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eş zamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülankullanırken, INR ve protrombin zamanlan sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eş zamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eş zamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini artırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Bu statinler ile eş zamanlı olarakklaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmazise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eş zamanlı kull

anmınn

kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin kayıtlı olan en düşükdozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 e

nzimn

i indükleyen ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoniae'ma

makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumdan edinilmiş pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastane kökenli pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halindekullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

(eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlar,akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

UNİKLAR Oral Süspansiyon Tozu, her dozda 2805.7 mg sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliğiproblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder; yani aslında “potasyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

7/22

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin sisaprid ile birlikte uygulandığında, sisaprid seviyeleri yükselebilir. Bu durum özellikle kalp hastalarında QT aralığı uzaması ile ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyonve Torsade de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin pimozid ilebirlikte kullanıldığında da benzer etkiler ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Makrolidler, terfenadin ile uygulandıklarında, terfenadin seviyeleri yükselebilir ve terfenadin metabolizması etkilenebilir. Bu etkilenme sonucu kalp hastalarında QT aralığı uzaması,ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsade de Pointes dahil kardiyak aritmilergelişebilir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). On dört sağlıklı gönüllüde yapılan birçalışmada klaritromisin tablet ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asitmetabolitinin serum düzeyinde 2-3 kat artışlarla ve QT aralığında klinik açıdan saptanabilirbir etkiye yol açmayan uzamayla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikteuygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergotamin/dihidroergotamin:

Pazarlama sonrası raporlarda klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin eş zamanlı uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğuna işaret edilmektedir.Klaritromisin ve bu tıbbi ürünlerin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium aviummisininDiğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's wort bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum et

kiinmisninan

ılan CYP3A4 indükleyicisiürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyiartarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini)artırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikteenzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

8/22Flukonazol:

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

820012500nininCmaks'ı %31, Cmin'i %182%77

oranındaartmıştır.

14-[R]-hidroksikla-ritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş terapötik aralığı nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalardadozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu dozayan yapılmalıdır:

CLCR <30-60%50CLCR <30%751

g'dan dahayüksek klaritromisin dozlan ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artıncı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamalan düşünülmelidir (Bkz. Bölüm Çift-yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler:

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsade de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporlar vardır. Hastalann, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlenmesi gereklidir. Builaçlann serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı etkileşimler:

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile primer olarak CYP3A tarafı

n

dan metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçlann konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. CYP3A enzimsubstratları olarak bilmen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse(örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolizeediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse,CYP3A tarafından primer olarak metabolize edilen ilaçlann serum konsantrasyonlanklaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçlann veya ilaç sınıflannm aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, bromokriptin, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oralantikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus,takrolimus, alfentanil, terfenadin, triazolam ve vinblastin, fenitoin, heksobarbital, teofilin vevalproat.

9/22Teofilin, karbamazepin:

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anla

mlOmeprazol:

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları

(Cmaks,EAAO-24 VEt'AikRanitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin'in primer metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nm inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam):

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2.7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eşzamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğinuykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

10/22

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nm hem de dışan-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'mnklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa neden olabilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin

klnDigoksin:

Digoksinin dışan akış taşıyıcısı

(efflux transporter)Zidovudin:

HlV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eş zamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudindozlannın 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisinsüspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan paediyatrik HlV-enfektehastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığındamuhtemel değildir.

Fenitoin ve valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (öm. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair

in vivoin vitro

verilerin bu ilaçların CYP3Asübstratlan olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Cift-vönlü tlac EtkileşimleriAtazanavir:

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa

11/22

ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak.), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklerensi <30 ml/dak. olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Itrakonazol:

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakinavir:

Klaritromisin ve sakinavirin her ikisi de CYP3A'nm substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakinavirin ortalama sabit durum eğrialtındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu

(Cmin)Didanosin:

Klaritromisin, didanosin ile eş zamanlı olarak HIV ile enfekte yetişkinlere uygulandığında didanosinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik olmadığıkaydedilmiştir.

Verapamil:

Eş zamanlı olarak klaritromisin ve verapamil alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlemlenmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

12/22

Gebelik dönemi

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanı

mnınLaktasyon dönemi

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği sapt

anmaÜreme yeteneği / Fertilite

Fertilite ve üreme çalışmalarında, 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiyesebep olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfuzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klaritromisin tedavisini

n

yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilikprofili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyonu olan ve olmayan hasta popülasyonlan arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: Çok yaygm (>1/10), yaygm (>1/100 ile <1/10), yaygınolmayan (>1/1.000 ile <1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin adversreaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

13/22

Sistem Organ Smıfı	çok yaygın (>1/10)	yaygın (> 1/100 üe< 1/10)	yaygın olmayan (>1/1.000 ile < 1/100)	bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığı hesaplanamavan)*
Araştırmalar				Uluslararası normalleştirilmiş oranı artışı, protrombinzamanında uzama,anormal renkte idrar
Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günüolarak hesaplanmıştır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. İlaç etkileşimleri ve Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarlan ve önlemleri).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Pediyatrik Hastalar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozlan ile tedavi edilen AIDS hastalan veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisinuygulamasıyla alakalı advers etkileri altta yatan HIV hastalığının veya seyir eden hastalığınbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: Bulantı, kusma, tat değişiklikleri, kann ağnsı,diyare, döküntü, gaz, baş ağnsı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. insidansaçısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg yada 2000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPTdüzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur.Bu iki tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır.Günlük 4000 mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidansbiraz daha yüksek olmuştur.

Laboratuvar Bulgularında Değişiklikler:

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuvar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1, SGOT (AST) < %1, GGT < %1, alkalen fosfataz < %1, LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:%4

ve yüksek serum kreatinini < %1.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

15/22

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin aliminin, gastrointestinal (mide-bağırsak ile ilgili) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan ve 8 g klaritromisin almış bir hastadamental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür.Aşın doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacm uygun eliminasyonu vedestekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi,klaritromisinin serum seviyeleri hemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibiyotikler-Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir. Kimyasal adı 6-0 metileritromisin A'dır.

Klaritromisin antibakteriyel etkisini, duyarlı bakterilerin 50S ribozomal alt ünitelerine bağlanma yoluyla protein sentezini baskılayarak gösterir.

14-OH-klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'Mikrobiyolojisi:

Klaritromisin, duyarlı bakterinin 50S ribozom alt ünitelerine bağlanarak antibakteriyel etkisini gösterir ve protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin standart bakteri suşlanna ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitrosnin minu2

dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniaeHelicobacter (Campylobacter) pylori'İn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae,Pseudomonas

türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatif basillerin klaritromisineduyarlı olmadığını göstermektedir.

14-OH klaritromisin metaboliti klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivitesi sayesinde

Haemophilus influenzae'ya.

karşı ana bileşiğe nazaran 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisinin Bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar ve Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde tanımlandığı gibi aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

olarak ve klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

16/22

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parairıfluenzae, Morcvcella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Diğer aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mikobakteriler:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium(MAC): Mycobacterium aviumve Mycobacterium irıtracellulare

Beta-laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokoklann çoğu suşlan klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori

Tedaviden önce yapılan kültürlerde, 104 hastada

H.pyloriin vitroama bunların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Klaritromisin, aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitromi

sinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinikenfeksiyonların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği yeterli ve iyi kontrollü klinikçalışmalarda belirlenmiş değildir:

Gram pozitif aeroblar:Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci.

Gram negatif aeroblar:Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Gram pozitif anaeroblar:Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar:Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponemapallidum.

Kampilobakterler:Campylobacter jejuni.

Klaritromisinin başlıca metaboliti, mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan 14-OH-klaritromisindir. Bu metabolit, iki katı daha aktif olduğu

H.influenzaeH.influenzaein vitroin vivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklerkullanılmaktadır; bu disk testindeki inhibisyon zon çaplan ile klaritromisinin MIC değerleriaralannda korelasyon vardır. MIC buyyon veya ağar dilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuvardan gelen bir rapordaki “duyarlı” ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki “dirençli” ifadesi,enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir.

17/22

Rapordaki “ara duyarlılık” ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksek dozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynızamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İlk farmakokinetik veriler klaritromisin tablet formülasyonlanndan elde edilmiştir. Bu veriler ilacm gastrointestinal (mide-bağırsak) kanaldan hızlı absorbe edildiğini ve klaritromisin250 mg tabletin mutlak biyoyararlanımmın yaklaşık %50 olduğunu göstermektedir.Absorpsiyonun başlaması ve antimikrobiyal olarak aktif metabolit 14-OH-klaritromisinoluşması yemeklerle hafifçe gecikir ama biyoyararlanım derecesi ilacm tok kamınaverilmesinden etkilenmez. Bu nedenle klaritromisin aç ya da tok kanuna alınabilir.

Erişkin bireylerdeki tek dozluk bir çalışmada pediyatrik formülasyonun genel biyoyararlanımmın tabletinkine eşit veya ondan az miktarda daha yüksek olduğu bulunmuştur(her birinde dozaj 250 mg). Tablette olduğu gibi, pediyatrik formülasyonun yemekleverilmesi absorpsiyonun başlamasında hafif bir gecikmeye yol açar ama klaritromisinin genelbiyoyararlammım etkilemez. Karşılaştırmalı klaritromisin

Cmaks, EAAt/,

değerleri (toklukhalinde) pediyatrik formülasyon için sırasıyla 0.95 mcg/ml, 6.5 mcg saat/ml ve 3.7 saat ve250 mg tablet için (açlık halinde) sırasıyla 1.10 mcg/ml, 6.3 mcg saat/ml ve 3.3 saat olmuştur.

Dağılım:

İn vitro

çalışmalar klaritromisinin insan plazmasında proteine bağlanma oranı, klinikte önem taşıyan konsantrasyonlar olan 0.45 mcg/ml ile 4.5 mcg/ml arasında ortalama %70civarındadır.

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH-klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Serebrospinal sıvı penetrasyonu ile ilgili bilgi mevcut değildir. Dokukonsantrasyonları serum konsantrasyonlarından daha yüksektir. Klaritromisin, büyük ölçüdekaraciğerde metabolize edilir ve safra aracılığında feçesle atılır. Önemli miktarda üriner yolla(idrarla) da atılır. Klaritromisinin böbrek klerensi doz miktarından bağımsız olup, normalglomerüler filtrasyon hızma yaklaşır. Doku ve serum konsantrasyonlarından örnekler aşağıdasunulmuştur:

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg sonrası)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Bivotransformasvon:

Oral antibiyotik tedavisi gereken pediyatrik hastalarda, klaritromisin aynı süspansiyon formülasyonunun kullanıldığı erişkin bireylerde daha önce alman sonuçlarla uyumlu bir

18/22

farmakokinetik profille birlikte iyi bir biyoyararlanım göstermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yaygm bir ilaç absorpsiyonu olduğunu göstermektedir. Absorpsiyonun başlamasındakihafif bir gecikme dışında yiyeceklerin, ilacın biyoyararlanımı veya farmakokinetik profilleriüzerinde anla

m

lı bir etkisi yok gibi görünmektedir. Tedavinin beşinci gününde dokuzuncudozdan sonra ana ilaç ve aktif metaboliti 14-OH-klaritromisin için elde edilen farmakokinetikparametreler sırasıyla şöyledir: Cmaks 4.60 mcg/ml ve 1.64 mcg/ml; EAA 15.7 mcg saat/ml ve6.69 mcg saat/ml; tmaks 2.8 saat ve 2.7 saat; eliminasyon yan ömrü 2.2 ve 4.3 saat.

Eliminasvon:

12 saatte bir verilen 250 mg oral dozun ortalama %20'si idrarda değişmemiş klaritromisin olarak atılır. 12 saatte bir verilen 500 mg dozdan sonra değişmemiş ana ilacın idrarla atılımıortalama %30'dur. Ancak, klaritromisinin böbrek klerensi doz büyüklüğünden göreceli olarakbağımsızdır ve normal glomerüler filtrasyon hızı civanndadır. İdrarda bulunan majörmetabolit 14-OH-klaritromisin, 12 saatte bir uygulanan 250 mg veya 500 mg dozlannda, ilavebir %10 ila %15'lik miktardan sorumludur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmavan Durum:

Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan olgularda klaritromisi

nin

kararlı durum konsantrasyonları, normal bireylerden farklı değildir; ancak, karaciğer yetmezliği olanlarda 14-OH-klaritromisinkonsantrasyonları daha düşüktür. 14-OH-klaritromisin oluşumundaki azalma, karaciğeryetmezliği olan olgularda sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında klaritromisinin böbrekklerensindeki bir artışla en azından kısmen dengelenmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Klaritromisinin farmakokinetiği, çoklu 500 mg oral dozlar alan, böbrek fonksiyonu bozulmuş olgularda da değişiklik gösterir. Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve 14-OHmetabolitinin plazma düzeyleri, yan ömrü,

CmaksCmin

değerleri normal bireylere göre dahayüksektir ve EAA daha büyüktür. Bu parametreler arasındaki farkın derecesi, böbrekyetmezliğinin derecesi ile orantılıdır; böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise fark o derecedeanlamlıdır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Gerivatrik popülasvon:

Yapılan çalışmalar sonucunda, klaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna karar verilmiştir.

Pedivatrik popülasvon:

Oral antibiyotik tedavi gerektiren pediyatrik hastalarda klaritromisin; yetişkinlerde elde edilen farmakokinetik profile paralel biyoyararlılık vermiştir. Sonuçlar, çocuklarda hızlı ve yoğunbir ilaç absorpsiyonu göstermiş, gıda alımı absorpsiyonu biraz geciktirse de, biyoyararlılık vefarmakokinetik profili etkilememiştir.

5Cmaks 4.601.64EAA 15.76.692.82.72.24.3

saat.

19/22

Yapılan bir başka çalışmada, otitis media'lı hastaların orta kulak sıvısına klaritromisin penetrasyonu ile ilgili bilgiler edinilmiştir. 5'inci dozun (doz günde 2 defa 7.5 mg/kg'dır.)alınmasından yaklaşık 2.5 saat sonra, klaritromisinin orta kulaktaki ortalama konsantrasyonu2.53 mcg/sıvı, 14-OH metabolitininki 1.27 mcg/g sıvı'dır. Ana ilaç ve 14-OH metabolitininkonsantrasyonları serumdaki konsantrasyonlannın genellikle 2 katıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:

Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirini takip eden ay süresince tek bir oral dozdantekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalarında, 5 g/kg vücutağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla, medyanletal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fızibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiçbir advers etkigörülmemiştir. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gündozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiçbir advers etkigörülmemiştir. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün, 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gündozunu 6 ay, advers etki görülmeksizin tolere eden köpeklerin klaritromisine daha hassasolduğu gözlenmiştir.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo a

lm

ada düşüş, salivasyon, dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günüölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayanmaymunlarda, bazı izole durumlarda san renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdir. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gama-glutamiltransferaz ve/veya laktik dehidrogenazm serum konsantrasyonlarındaki erken artışlanyla,tespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlannın normaledönüşü ile sonuçlanmıştır.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokulan ve böbreklerdir. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşıakması sadece köpeklerde görülmüştür. 400 mg/kg/günlük yoğun dozda, bazı köpekler vemaymunlarda, komeal donukluk ve/veya ödem görülmüştür.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalannda, 150-160 mg/kg/gün'lük dozlar erkek ve dişi sıçanlann, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasmda hiçbir advers etkiyesebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz insidansta(yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik

20/22

değişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesi,matemal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki matemal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5-5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ekbir çalışmada, fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin buçok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruz kal

m

aktan dolayı erkek fertilitesindefonksiyonel bir bozukluğa rastlanmamıştır.

Mutaienite:

Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan-karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarak çalışmalaryapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25 mcg/petri'lik veya daha az ilaçkonsantasyonlannda hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastla

nm6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Karbomer

Povidon

Hidroksipropil metilselüloz ftalat

Hint yağı

Silikondioksit

Sukroz

Ksantan zamkı Potasyum sorbatSitrik asitÇilek aromasıTitanyum dioksitMaltodekstrinDistile su

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

21/226.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında, iyi kapatılmış şişesinde muhafaza edilir.

Süspansiyon hazırlandıktan sonra 25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

70 ml'lik şişede, dozaj şırıngası (adaptör tıpa), ölçü kaşığı ve 38 mİ saf su içeren plastik şişe ile birlikte kit halinde piyasaya sunulmuştur. Hazırlanması bölümünde belirtilen 38 mİ saf suuygun şekilde ilave edildiğinde 5 ml'de 125 mg klaritromisin içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kull

almaş7. RUHSAT SAHİBİ

Lilyum İlaç ve Kimya Sanayi Ticaret Limited Şirketi Fatih Sultan Mehmet Mah. Poligon Cad.No:8C/lÜmraniye /İstanbul0 850 885 21 99 (Pbx)

0 850 885 21 99 (Faks)

[email protected]8. RUHSAT NUMARASI

2022/219. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28/01/2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22