Cervarix 0.5 Ml İm Enjeksiyon İçin Süspansiyon İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI CERVARIX 0,5 mL IM enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör [Human Papillomavirüs (Tip 16 ve 18) rekombinant AS04 adjuvanlı aşı] Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler: 1 doz (0,5 mL) içinde: İnsan Papillomavirüs1 tip 16 L1 proteini2,3,4..................................20 mikrogram İnsan Papillomavirüs1 tip 18 L1 proteini2,3,4..................................20 mikrogram 1İnsan Papillomavirüs = HPV 2AS04 ile adjuvanı içeriğinde: 3-0-desasil-4' - monofosforil lipid A (MPL)3.................................50 mikrogram 3alüminyum hidrokside adsorbe edilmiş, hidrate (Al (OH)3).........toplamda 0,5 miligram Al3+ 4Trichoplusia nfden elde edilen Hi-5 Rix4446 hücrelerinin kullanıldığı bir Baculovirus ekspresyon sistemi kullanılarak yapılan rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen enfeksiyözolmayan virüs benzeri partiküller (VLP'ler) formunda L1 protein.Yardımcı maddeler: Sodyum klorür....................................................................................4,4 mg Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat.....................................................0,624 mg Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör CERVARIX bulanık, beyaz renkli bir süspansiyondur. Muhafaza sırasında berrak, renksiz süpernatant ile birlikte ince beyaz çökelti gözlenebilir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ CERVARIX aşısı, 9 yaşından itibaren belli onkojenik Human Papilloma Virüs (HPV) tipleri ile nedensel ilişkisi olan premalign ano-genital lezyonların (servikal, vulvar, vajinal ve anal)ve servikal ve anal kanserlerin önlenmesi için endikedir. Bu endikasyonu destekleyen verilereilişkin önemli bilgiler için Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1. CERVARIX resmi öneriler doğrultusunda kullanılmalıdır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji: Aşılama programı aşılanacak bireylerin yaşına bağlıdır. Uygulama sıklığı ve süresi:
* Eğer aşının ikinci dozu ilk dozdan sonraki 5. aydan önce uygulanmışsa, üçüncü doz her zaman uygulanmalıdır. ** Aşılama programında esneklik gerektiği durumda ikinci doz ilk dozdan sonraki 1 ay ile 2,5 ay arasında verilebilir ve üçüncü doz da ilk dozdan sonraki 5 ila 12 ay arasında verilebilir. Bir rapel dozu gereksinimi belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). İlk CERVARIX dozunu alan hastaların CERVARIX aşılama programını tamamlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Uygulama şekli: CERVARIX intramüsküler enjeksiyon içindir, üst kolun deltoid bölgesine uygulanır (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5). CERVARIX hiçbir koşulda intravasküler veya intradermal yol ile verilmemelidir. CERVARIX'in subkütan yolla uygulanması ile ilgili veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer CERVARIX başka bir aşı ile eşzamanlı verilecek ise aşılar her zaman farklı enjeksiyon bölgelerine uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Kullanmadan önce iyice çalkalanması gerekir. Çalkalandıktan sonra bulanık, beyaz renkli sıvı halini alır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Asemptomatik insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) ile enfekte olan kişiler için immünojenite verileri mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1). İmmünosupresif tedavi alan hastalar gibibozulmuş bağışıklık yanıtı olan kişilerde CERVARIX kullanımı ile ilgili veribulunmamaktadır. Diğer aşılarda olduğu gibi bu kişilerde yeterli bağışıklık yanıtı ortayaçıkmayabilir. Böbrek/Karaciğer yetmezliği: CERVARIX'in böbrek ve karaciğer yetmezliği olan kişilerdeki güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir. 2 Pediyatrik popülasyon:CERVARIX'in 9 yaş altı grupta immünojenite ve güvenliliğe ilişkin sınırlı veri olması nedeniyle bu yaş grubundaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon:CERVARIX'in 55 yaşın üzerindeki erişkinlerdeki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. 4.3. KontrendikasyonlarCERVARIX, aşının bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilere uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 2). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTüm enjektabl aşılarda olduğu gibi aşının uygulanmasını takiben seyrek olarak görülebilecek anafilaktik olaylar için her zaman gerekli tıbbi tedavi ve gözetim hazır bulundurulmalıdır. Özellikle adolesanlarda, iğne ile enjeksiyona karşı bir psikojenik yanıt olarak, aşılamanın ardından, hatta aşılama öncesinde, senkop (bayılma) görülebilir. Buna geçici görmebozukluğu, parestezi ve iyileşme sırasında tonik-klonik hareketler gibi birçok nörolojik belirtieşlik edebilir. Bayılma sebebiyle oluşabilecek yaralanmaları önlemek için gerekliprosedürlerin uygulamaya hazır bulundurulması önemlidir. Akut şiddetli ateşli hastalığı olanlarda CERVARIX uygulaması ertelenmelidir. Ancak, soğuk algınlığı gibi hafif bir enfeksiyon varlığı aşılama için bir kontrendikasyon oluşturmaz. CERVARIX hiçbir durumda intravasküler veya intradermal yolla uygulanmamalıdır. CERVARIX'in subkütan yolla uygulaması ile ilgili veri bulunmamaktadır. İntramüsküler yoldan uygulanan diğer aşılar gibi, CERVARIX'in intramüsküler uygulanması sonrasında kanama olabileceğinden trombositopeni ya da koagülasyon bozukluğu olanlarda,dikkatle yapılmalıdır. Diğer aşılarda olduğu gibi, aşılanan kişilerin tümünde koruyucu immun yanıt sağlanamayabilir. CERVARIX sadece HPV tip 16 ve 18 nedenli hastalıklara karşı ve belli oranda da bazı onkojenik HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı koruma sağlar (bkz. Bölüm 5.1).Dolayısıyla, cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun yöntemlerin kullanılmasına devamedilmelidir. Aşı sadece profilaktik kullanıma yöneliktir ve aktif HPV enfeksiyonlarına veya kanıtlanmış klinik hastalığa karşı bir etkisi yoktur. CERVARIX'in tedavi edici bir etkisi olduğukanıtlanmamıştır. Dolayısıyla, aşı servikal kanserin veya servikal intraepitalyal neoplazinin(CIN) tedavisi için endike değildir. Ayrıca kanıtlanmış HPV ile ilişkili lezyonların veya aşıuygulanmış ya da uygulanmamış mevcut HPV enfeksiyonlarının ilerlemesininengellenmesinde de endike değildir (bkz. Bölüm 5.1 Çalışma başlangıcında HPV-16 veyaHPV-18 enfeksiyonu olduğu kanıtlanmış kadınlarda etkililik). Aşılama rutin servikal taramanın yerini tutmaz. Hiçbir aşı %100 etkili olmadığından ve 3 CERVARIX tüm HPV tiplerine karşı veya mevcut HPV enfeksiyonlarına karşı koruma sağlamadığından, rutin servikal tarama kritik önem taşımaya devam etmektedir ve yerelöneriler izlenmelidir. Korunmanın süresi henüz tamamiyle saptanmamıştır. Rapel doz(larınm) zamanlaması ve gerekliliği araştırılmamıştır. Asemptomatik insan bağışıklık yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olmuş hastalar için mevcut olan verinin haricinde (bkz. Bölüm 5.1), immunsupresif tedavi gören hastalar gibi immünyanıtı bozulmuş hastalarda CERVARIX kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Diğeraşılarda olduğu gibi, bu bireylerde yeterli immün yanıt elde edilemeyebilir. Diğer HPV aşıları ile CERVARIX'in birbiri yerine kullanılabilirliğini destekleyen hiçbir güvenlilik, immünojenite veya etkililik verisi bulunmamaktadır. Takip edilebilirlik Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. CERVARIX 0,5 mL'lik dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum (sodyum klorür, sodyum dihidrojen fosfat dihidrat) içerir yani aslında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriTüm klinik çalışmalarda, ilk aşı dozunun uygulanmasından önceki 3 ay içinde immunoglobülin veya kan ürünleri almış olan bireyler çalışmadan çıkarılmıştır. Diğer aşılarla birlikte kullanım: CERVARIX, aşağıdaki aşı bileşenlerinden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı antikor yanıtı etkileşimi olmaksızın inaktive poliomiyelit (IPV) ile veya bu olmaksızın kombine rapeldifteri (d), tetanoz (T) ve pertussis [asellüler] (pa) (dTpa, dTpa-IPV aşıları) ile eş zamanlıolarak uygulanabilir. Kombine dTpa-IPV aşısının bir ay sonra CERVARIX ile ardışıkuygulanması tek başına CERVARIX'e kıyasla daha düşük anti-HPV-16 ve anti-HPV-18GMT (Geometrik Ortalama Titreleri) meydana getirme eğilimindedir. Bu bulgunun klinikanlamlılığı bilinmemektedir. CERVARIX ayrıca, meningokok serogrup A, C, W-135, Y tetanoz toksoidi konjuge aşıyla (MenACWY-TT), karma hepatit A (inaktive) ve hepatit B (rDNA) aşısıyla (TWINRIX) veyahepatit B (rDNA) aşısıyla (ENGERIX B) aynı anda uygulanabilir. CERVARIX'in eş zamanlı olarak TWINRIX ile birlikte uygulanması HPV ve hepatit A antijenlerine karşı klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim sergilememiştir. Anti-HBs'ningeometrik ortalama antikor konsantrasyonları eş zamanlı uygulamada önemli ölçüdedüşüktür; ancak koruyucu antikor oranları etkilenmeden kaldığı için bu gözlemin klinikanlamlılığı bilinmemektedir. > 10mIU/ml anti-HBs'ye erişen kişilerin oranı eş zamanlıaşılamada %98,3 ve tek başına TWINRIX ile %100'dür. CERVARIX Engerix B ile eşzamanlı olarak uygulandığında benzer sonuçlar gözlenmiştir; > 10mIU/ml anti-HBs'ye erişenkişilerin oranı eş zamanlı aşılamada %97,9 ve tek başına ENGERIX B ile %100'dür. Eğer CERVARIX başka bir aşı ile eşzamanlı verilecek ise aşılar her zaman farklı enjeksiyon 4 bölgelerine uygulanmalıdır. Hormonal kontraseptifler ile birlikte kullanım:Klinik çalışmalarda, CERVARIX alan kadınların yaklaşık %60'ı hormonal kontraseptif kullanmıştır. Hormonal kontraseptif kullanımının CERVARIX etkililiği üzerine bir etkisiolduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Sistemik immünosupresif ilaçlar ile birlikte kullanım:Bkz. Bölüm 4.4. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyona ilişkin ayrı bir etkileşim çalışması yapılmamış olup, bölüm 4.5'te belirtilen bilgiler geçerlidir. Pediyatrik popülasyonCERVARIX'in 9 yaş altı grupta immünojenite ve güvenliliğe ilişkin sınırlı veri olması nedeniyle bu yaş grubundaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)CERVARIX'in embriyofötal, perinatal ve postnatal hayatta kalma ve gelişim üzerine etkisi sıçanlar üzerinde değerlendirilmiştir. Bu hayvan çalışmaları fertilite, gebelik, embriyonal/fötalgelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerine doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkilerininolduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik dönemiHayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda aşı ile ilgili spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Gebelik kayıtlarının bir parçası olarak toplanan veriler, epidemiyolojik çalışmalar ve klinik çalışmalar sırasındayanlışlıkla oluşan maruziyetlerden elde edilen gebe kadınlarla ilgili veriler, CERVARIX ileaşılamanın spontan düşük de dahil olmak üzere advers gebelik sonuçlarını etkileyipetkilemediği konusunda bir sonuca ulaşmak için yetersizdir. Bununla birlikte, klinik geliştirme programı sırasında toplamda 10.476 gebelik rapor edilmiş olup, bu gebeliklerden 5.387'si CERVARIX almış kadınlardır. Sonuçta, spesifik sonuçlar(örn., normal bebek, konjenital anomalileri de içeren anormal bebekler, prematüre doğum vespontan düşük) yaşayan gebe kişi oranları tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur. Önlem olarak, gebelik sırasında CERVARIX kullanımından kaçınılması tercih edilir. Gebe olan ya da gebe kalmaya çalışan kadınlara gebelik sona erinceye kadar aşılamayı ertelemeleriya da durdurmaları önerilir. 3 Laktasyon dönemiEmziren annelere uygulanan CERVARK'in bebekler üzerine etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. CERVARIX laktasyon döneminde yalnızca olası avantajlar olası risklerden üstünse kullanılmalıdır. CERVARIX'in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. CERVARIX'in süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya daCERVARIX uygulanıp uygulanmayacağına ilişkin karar verirken, emzirmenin çocukaçısından faydası ve CERVARIX ile aşılamanın emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır. Üreme yeteneği / FertiliteFertilite ile ilgili veri bulunmamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerCERVARIX'in araç ve makine kullanma becerisini etkileyip etkilemediğine ilişkin bir çalışma yoktur. Bununla birlikte, “4.8 İstenmeyen etkiler” bölümünde söz edilen bazı etkileraraç ve makine kullanma becerisini geçici olarak etkileyebilir. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti10 ila 72 yaş arası kız çocukları ve kadınların dahil edildiği klinik çalışmalarda, 16.142 kadın gönüllü CERVARIX alırken, 13.811 kadın gönüllü kontrol grubunu oluşturmuştur (Çalışmayadahil edilenlerin %79,2'si çalışmaya dahil edilme zamanında 10-25 yaş arasındadır). Bugönüllüler tüm çalışma dönemi boyunca ciddi advers olaylar için izlenmişlerdir. Öncedentanımlanmış bir alt grubundaki gönüllülerde (CERVARIX = 8.130, kontrol = 5.786), adversolaylar her enjeksiyon sonrasındaki 30 gün boyunca izlenmiştir. 10-18 yaş aralığındaerkeklerin dahil edildiği 2 klinik çalışmada, 2.617 erkeğe CERVARIX uygulanmış ve bugönüllüler aktif güvenlilik izlemi ile takip edilmişlerdir. Aşı uygulaması sonrasında en sık gözlenen yan etki, tüm dozların % 78'inde görülen enjeksiyon yerinde ağrıdır. Bu reaksiyonların çoğu, hafif ve orta şiddetli olmakla birlikte uzunsüreli değildir. Advers reaksiyonlarının listesi En azından aşılama ile ilişkili olma ihtimali olan istenmeyen etkiler, görülme sıklıklarına göre kategorize edilmiştir. Sıklık sınıflaması aşağıdaki gibi bildirilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) Enfeksiyon ve enfestasyonlar Yaygın olmayan: Üst solunum yolu enfeksiyonu 4 Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik hali Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Bulantı, kusma, diyare ve karında ağrı dahil gastrointestinal belirtiler Deri ve derialtı doku hastalıklarıYaygın: Kaşıntı/pruritus, deride döküntü, ürtiker Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygın: Kaslarda ağrı Yaygın: Eklemlerde ağrı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Ağrı, kızarıklık, şişlik gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, yorgunluk. Yaygın: Ateş (>38° C) Pazarlama sonrası izlem:Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor*: Lenfadenopati Bağışıklık sistemi hastalıklarıBilinmiyor*: Alerjik reaksiyonlar (Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar dahil), anjiyoödem Sinir sistemi hastalıkları Bilinmiyor*: Zaman zaman tonik klonik hareketlerle seyreden senkop veya vazovagal yanıtlar (bkz. Bölüm 4.4) *Bu olaylar spontan olarak bildirildiğinden, bunların sıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması mümkün değildir. Geçmiş veya mevcut HPV enfeksiyonu olan hastalar ile onkojenik HPV DNA negatif veya HPV-16 ve HPV-18 antikorları için seronegatif olan gönüllülerde benzer bir güvenlilik profiligözlenmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisiDoz aşımı ile ilgili herhangi bir bildirim yapılmamıştır. 5 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grubu: Viral aşılar, Papillomavirüs aşıları ATC Kodu: J07BM02 Etki mekanizmasıCERVARIX, onkojenik HPV tip-16 ve tip-18'in majör kapsit proteini olan L1'in yüksek oranda saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (VLP) hazırlanmış, adjuvanlı, non-enfeksiyöz rekombinant bir aşıdır. VLP'ler viral DNA içermediğinden hücreleri enfekteedemezler, üreyemezler veya hastalığa neden olamazlar. Hayvan çalışmaları L1 VLPaşılarının etkililiğine büyük oranda hümoral immun yanıt gelişiminin aracılık ettiğinigöstermiştir. HPV-16 ve HPV-18'in tüm dünya genelindeki servikal kanser olgularının yaklaşık %70'i, anal kanserlerin %90'ı, HPV ile ilişkili yüksek evre vulvar ve vajinal intraepitelyalneoplazilerin %70'i ve HPV ile ilişkili ileri evre anal (AIN 2/3) intraepitelyal neoplazilerin%78'inden sorumlu olduğu düşünülmektedir.Diğer onkojenik HPV tipleri de ano-genital kanserlere sebep olabilir (yaklaşık %30). HPV 45, -31 ve -33 tipleri, skuamöz hücreli servikal kanserlerde (%12,1) ve adenokarsinomlarda(%8,5) en sık saptanan 3 aşı-dışı HPV tipidir. Bölüm 4.1'de geçen “premalign ano-genital lezyon” terimi yüksek evredeki Servikal İntraepiteliyal Neoplazi (CIN2/3), ileri evredeki vulvar intraepiteliyal neoplazi (VIN2/3), ilerievredeki vajinal intraepiteliyal neoplazi (VaIN2/3) ve ileri evredeki anal intraepiteliyalneoplaziye (AIN2/3) karşılık gelmektedir. Klinik çalışmalar15 ile 25 yaş arasındaki kadınlarda klinik etkililikYaşları 15 ile 25 arasında olan toplam 19.778 kadının dahil olduğu kontrollü, çift kör, randomize, faz II ve faz III iki klinik çalışmada CERVARIX'in etkililiği değerlendirilmiştir. Faz II çalışmasına (çalışma 001/007) yalnızca aşağıdaki özellikleri taşıyan kadınlar dahil edilmiştir: - Onkojenik HPV DNA tip 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ve 68 içintest sonucunun negatif olması, - HPV-16 ve HPV-18 için seronegatif olması, - Normal sitolojiye sahip olması. Primer etkililik sonlanma noktası HPV-16 ve/veya HPV-18 ile ilişkili gelişen enfeksiyondur. On iki ay devam eden inatçı enfeksiyon, ilave bir etkililik sonlanma noktası olarakdeğerlendirilmiştir. Faz III çalışmasına (çalışma 008) başlangıç sitolojisi, HPV serolojisi ve DNA durumu gibi, HPV enfeksiyonunun varlığı için ön tarama yapılmayan kadınlar dahil edilmiştir. 6 Primer etkililik sonlanma noktası HPV-16 ve/veya HPV-18 (HPV-16/18) ile ilişkili CIN2+'dir. Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) evre 2 ve 3 (CIN2/3) ve servikaladenokarsinoma in situ (AIS) klinik çalışmalarda servikal kanser için bir belirteç olarakkullanılmıştır. Sekonder sonlanma noktaları 6 ve 12 aylık inatçı enfeksiyonu kapsamaktadır.15-25 yaş arası kadınlarda en az 6 ay süren inatçı enfeksiyonun servikal kanser için anlamlıbir alternatif belirteç olduğu gösterilmiştir. OnkojenikHPVtiplerine maruz kalmamışpopülasyondaHPV-16/18'e karşı koruyucu etkililikÇalışma 001'de kadınlar (N=1.113) aşılanmış ve 27. aya kadar etkililik yönünden değerlendirilmiştir. Çalışma 007'de, çalışma 001 sırasında aşılanan kadınlardan oluşan bir altküme (N=776), ilk uygulanan dozu takiben 6,4 yıl (yaklaşık 77 ay) kadar izlenmiştir(ortalama takip süresi 5,9 yıldır). Çalışma 001'de kontrol grubunda 12 ay devam eden inatçıHPV-16/18 enfeksiyonu olan 5 vaka (4 HPV-16; 1 HPV-18) ve aşı grubunda da bir HPV-16vakası bulunmuştur. Çalışma 007'de 12 ay devam eden inatçı HPV-16/18 enfeksiyonuna karşıCERVARIX'in etkililiği % 100 olarak belirlenmiştir (% 95 GA: 80,5; 100). Tümü kontrolgruplarında olmak üzere, 16 inatçı HPV-16 enfeksiyonu vakası ve 5 inatçı HPV-18enfeksiyonu vakası bulunmuştur. HPV-023 çalışmasında, 001/007 çalışmasının Brezilya grubunda (N=437) yer alan kişiler, ilk dozdan sonra ortalama 8,9 yıl (standart sapma 0,4 yıl) takip edilmiştir. Çalışmatamamlandığında, HPV-023 çalışması aşı grubunda HPV-16 veya HPV 18 ile ilişkili hiç birenfeksiyon veya histopatolojik lezyon vakası olmamıştır. Plasebo grubunda 4 adet 6 aylıkinatçı enfeksiyon vakası ve 1 adet 12 aylık inatçı enfeksiyon vakası olmuştur. Bu çalışma busonlanma noktaları için aşı ve plasebo grupları arasındaki farkı göstermek içintasarlanmamıştır. HPV-16 ve/veya HPV-18 'e maruz kalmamış olan kadınlarda koruyucu etkililikHPV-008 çalışmasında, Kohort Çalışma Protokolüne göre primer etkililik analizleri gerçekleştirilmiştir (ATP Kohortu: 3 aşı dozu alan kadınlar ve analizde 0. ayda DNA negatifve seronegatif ve 6. ayda analizde dikkate alınan HPV tipi yönünden negatif olan kadınlar). Bu gruba başlangıçta normal veya düşük evre sitolojiye sahip kadınlar dahil edilmiş, ileri evre sitolojiye sahip kadınlar (popülasyonun %0,5'i) dahil edilmemiştir. ATP grubu için vakasayımı 1. günde, üçüncü aşı dozunun ardından başlamıştır. Genel olarak, HPV-16 ve HPV-18maruziyeti olmayan kadınların %74'ü çalışmaya dahil edilmiştir (yani çalışmaya girişte DNAnegatif ve seronegatif olan kadınlar). HPV-008 çalışmasına ait iki analiz gerçekleştirilmiştir: ATP kohortunda HPV-16/18 ile ilişkilendirilen en az 36 CIN2+ vakası biriktiğinde gerçekleştirilen olayla-tetiklenen analiz veçalışma-sonu analizi. Primer sonlanma noktası CIN2+'ye karşı aşı etkililiği Tablo 1'de gösterilmiştir. Bir destek analizinde, CERVARIX'in etkililiği HPV-16/18'le ilişkili CIN3+'e karşı değerlendirilmiştir. 7
Olayla-tetiklenen analizde, CIN2+'ye karşı etkililik %92,9 (%96,1 GA: 79,9; 98,3) ve CIN3+'e karşı etkililik %80 (%96,1 GA: 0,3; 98,1) idi. Ayrıca, tek tek HPV-16 ve HPV-18ile ilişkilendirilen CIN2+'ye karşı istatistiksel olarak anlamlı aşı etkililiği gösterilmiştir. Çoklu HPV tiplerinin görüldüğü vakaların ayrıntılı şekilde araştırılmasında yüksek ihtimalle lezyondan sorumlu olan HPV tiplerini birbirinden ayırmak için lezyonda tespit edilen tiplerinyanı sıra, önceki iki sitoloji numunesinden en az birinde Polimeraz Zincir Reaksiyonu iletespit edilen HPV tipleri dikkate alınmıştır. Bu post-hocanalize nedensel olarak çalışmasırasında edinilmiş HPV-16 veya HPV-18 enfeksiyonları ile ilişkili olduğu düşünülmeyenvakalar (aşı ve kontrol grubunda) dahil edilmemiştir.HPV tipi atamalı post-hoc analize göre, çalışma sonu analizinde kontrol grubundaki 92 kişiye karşı aşı grubunda 1 CIN2+ vakası görülmüştür ( Etkililik %98,9 (%95 GA: 93,8; 100)) vekontrol grubundaki 22 vakaya karşı aşı grubunda sıfır CIN3+ vakası görülmüştür (Etkililik%100 (%95 GA: 81,8; 100)). Olayla-tetiklenen analizde, ATP grubunda gözlenen, HPV 16/18'le ilişkilendirilen CIN1'e karşı aşı etkililiği %94,1'dir (%96.1 GA: 83,4;98,5). ATP grubunda gözlenen, HPV 16/18'leilişkilendirilen CIN1+'e karşı aşı etkililiği %91,7'dir (%96,1 GA: 82,4;96,7). Çalışma sonuanalizinde ATP grubunda gözlenen, HPV 16/18'le ilişkilendirilen CIN1'e karşı aşı etkililiği%92,8'dir (%95 GA: 87,1;96,4). Çalışma analizinin sonunda aşı grubunda 2 VIN2+ ya da VaIN2+ vakası ve ATP grubundaki kontrol grubunda HPV-16 ya da HPV-18 ile ilişkili 7 vaka olmuştur. Çalışma, bu sonlanmanoktaları için aşı ve kontrol grupları arasındaki bir farkı ortaya koymak için tasarlanmamıştır. ATP grubunda gözlenen, HPV-16/18 ile ilişkilendirilen virolojik sonlanma noktalarına karşı (6 aylık ve 12 aylık inatçı enfeksiyon) aşı etkililiği Tablo 2'de verilmiştir. 10 Tablo 2: HPV-16/18 ile ilişkili virolojik sonlanım noktalarına karşı aşı etkililiği (ATP grubu)
Olayla-tetiklenen analizde etkililik sonuçları 6 aylık inatçı enfeksiyona karşı %94,3 (%96,1 GA:91,5;96,3) ve 12 aylık inatçı enfeksiyona karşı %91,4 (%96,1 GA:89,4;95,4) idi. Çalışma başlangıcında HPV-16 veya HPV-18 bulgusu olan kadınlarda HPV-16/18'e karşı etkililik.Kişilerin çalışma başlangıcında HPV DNA pozitif olduğu HPV tipi virüslere karşı koruma sağlandığına ilişkin bulgu yoktur. Ancak, halihazırda aşılama öncesinde aşıyla ilişkili HPVtiplerinden biriyle enfekte olmuş (HPV DNA pozitif) kişiler diğer aşı HPV tipinin nedenolduğu klinik hastalıktan korunmuştur. Daha önceden enfeksiyon veya hastalığı olan ya da olmayan kadınlarda HPV 16 ve 18 tiplerine karşı koruma.Toplam Aşılanan Grup (TVC) başlangıçtaki HPV DNA durumu, sitoloji ve serolojik durumdan bağımsız olarak en az bir doz aşı uygulanan tüm kişileri kapsamaktadır. Bu grup şuanda ve/veya önceden HPV enfeksiyonu olan ve olmayan kadınları kapsamaktadır. TVC içinvaka sayımı birinci aşı dozundan sonraki ilk gün başlamıştır. Bu grup CERVARIX tarafından etkilenmesibeklenmeyen,önceden mevcut enfeksiyonların/lezyonların görüldüğü kadınları kapsadığından, etkililik tahminleri daha düşüktür. TVC 15-25 yaş aralığında genel kadın popülasyonu ile orantılı olabilir. Çalışma sonunda TVC'de gözlenen HPV-16/18 ile ilişkilendirilen ileri evredeki servikal lezyonlara karşı aşının etkililiği Tablo 3'te gösterilmiştir. 11
N= her gruba dahil edilen olguların sayısı n= olguların sayısı (1) TVC: Başlangıçtaki HPV DNA durumu, sitoloji ve serolojik durumdan bağımsızolarak, tüm aşılanan kişileri (en az bir doz aşı uygulanmış) kapsamaktadır. Bu grupönceden enfeksiyonu, lezyonu olan kadınları kapsamaktadır. (2) 1. doz sonrası ortalama 44 ay izlem_TVC'de gözlenen, HPV-16/18 ile ilişkilendirilen virolojik sonlanma noktalarına karşı (6 aylık ve 12 aylık inatçı enfeksiyon) aşı etkililiği Tablo 4'de verilmiştir. Tablo 4: HPV-16/18 ile ilişkili virolojik sonlanım noktalarına karşı aşı etkililiği (TVC)
Aşının HPV hastalık yükü üzerindeki toplam etkisiHPV-008 çalışmasında, ileri evredeki servikal lezyonların insidansı, lezyondaki HPV DNA tipine bakılmaksızın plasebo ve aşı grubu arasında karşılaştırılmıştır. Çalışma sonunda TVCve TVC-naif gruplarda, ileri evredeki servikal lezyonlara karşı aşının etkililiği gösterilmiştir(Tablo 5). TVC-naif kişiler, normal sitolojisi olan, başlangıçta 14 onkojenik HPV tipi açısından HPV DNA negatif olan ve HPV-16 ve HPV 18 açısından seronegatif olan kadınları kapsayan birTVC alt grubudur. 12 Tablo 5: Lezyondaki HPV DNA tipinden bağımsız olarak ileri evredeki servikal lezyonlara karşı aşı etkililiği
Çalışma sonu analizinde CERVARIX, açıklayıcı servikal kanser tedavi prosedürlerini (loop electrosurgical excision procedure (LEEP), cold-knife Cone ve lazer prosedürleri dahil)TVC'de % 33,2 (%95 GA: 20,8; 43,7), TVC-naif gruplarda %70,2 (%95 GA: 57,8; 79,3)azaltmıştır. Çapraz-koruyucu etkililikCERVARIX'in histopatolojik ve virolojik sonlanım noktalarına karşı (inatçı enfeksiyon) çapraz koruyucu etkililiği 12 aşı dışı onkojenik HPV tipine yönelik olarak HPV-008çalışmasında değerlendirilmiştir. Çalışma bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalığakarşı etkililiği değerlendirmek amacıyla tasarlanmamıştır. Primer sonlanma noktasına karşıyapılan analizde CIN2+ lezyonlarındaki eş zamanlı enfeksiyonlar nedeniyle karışıklıkmeydana gelmişir. Histopatolojik sonlanma noktalarından farklı olarak, virolojik sonlanmanoktalarında çoklu enfeksiyonlar nedeniyle daha az karışıklık meydana gelmiştir. HPV 31, 33 ve 45 tüm çalışma gruplarında 6 aylık inatçı enfeksiyon ve CIN2+ sonlanma noktaları için tutarlı çapraz koruma sağlamıştır. 6 aylık inatçı enfeksiyona ve bireysel aşı dışı onkojenik HPV tipleriyle ilişkili CIN2+'ye karşı çalışma sonu aşı etkililiği Tablo 6'da gösterilmiştir (ATP Grubu). Tablo 6: Aşı dışı onkojenik HPV tiplerine karşı aşı etkililiği
26 yaş ve üzerindeki kadınlarda klinik etkililikCERVARIX'in etkililiği, 26-72 yaşındaki (medyan: 37,0 yaş) toplam 5.778 kadını içeren bir çift kör, randomize, Faz III klinik çalışmada (HPV-015) değerlendirilmiştir. Çalışma KuzeyAmerika, Latin Amerika, Asya Pasifik ve Avrupa'da yürütülmüştür. Nihai analiz çalışmanınsonunda, 1. aşılamadan 7 yıl sonra gerçekleştirilmiştir. Birincil sonlanım noktası virolojik ve histopatolojik sonlanım noktasının bir kombinasyonudur: HPV-16/18 ile ilişkili 6 aylık inatçı enfeksiyon ve/veya CIN1+. Birinciletkililik analizleri etkililik için ATP kohortunda ve HPV ile ilişkili enfeksiyon veya hastalıköyküsü olan kadınların %15'ine kadar bir alt küme içeren TVC'de (art arda iki veya dahafazla anormal yayma, anormal kolonoskopi veya anormal yayma ya da kolonoskopibulgularından sonra biyopsi veya serviks tedavisi olarak tanımlanır) yürütülmüştür. Bu altkümenin dahil edilmesi, yetişkin kadınlar genellikle serviks taraması için hedef yaş grubuolduğundan gerçek yaşam düzenini yansıttığı düşünen bir popülasyonda profilaktik etkililikdeğerlendirmesine izin vermiştir. 14 Çalışmanın sonunda aşının etkililiği aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. En az 6 ay süren inatçı enfeksiyonun önlenmesinin 26 yaş ve üzerindeki kadınlarda servikal kanseri önlemek için ilgili bir temsili/alternatif belirteç olup olmadığına dair bir kanıt yoktur.
Onkojenik aşı dışı tipler ile ilişkili >ASC-US'ye (anormal sitoloji) karşı etkililik %37,2'dir (%96,2 CI [21,3; 50,1]) (ATP). 25 yaş ve üzerindeki, çalışmaya girişte DNA pozitif olan ve/veya anormal sitolojiye sahip gönüllülerde HPV'nin neden olduğu hastalıktan korunma kanıtı bulunmamaktadır. İmmünojeniteCERVARIX ile primer aşılama programı sonrası immün yanıtHPV aşıları için, aşı HPV tipleri ile ilişkili inatçı enfeksiyona ya da 2. veya 3. evredeki CIN'a 15 karşı koruma ile ilişkili hiçbir minimal antikor düzeyi saptanmamıştır. HPV-16 ve HPV-18'e karşı oluşan antikor yanıtları, psödoviriona dayalı nötralizasyon tayini (PBNA) ile korelasyon içinde olan tip spesifik direkt ELISA yöntemi ile hesaplanmıştır. 3 CERVARIX dozu ile indüklenen immünojenite, yaşları 9 ile 55 arasında olan 5.465 kadın ve yaşları 10 ile 18 arasında olan 800'ün üzerinde erkek gönüllü üzerinde değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda başlangıçta seronegatif olan gönüllülerin %99'dan fazlası üçüncü dozdan 1 ay sonra hem HPV-16 hem de HPV-18 için serokonversiyon göstermiştir. Aşınınindüklediği IgG Geometrik Ortalama Titreleri (GMT) daha da önce enfekte olmuş ancak HPVenfeksiyonu ortadan kalkmış (doğal enfeksiyon) kadınlarda gözlenen titrelerin hayliüzerindedir. Başlangıçta seronegatif ve seropozitif olan gönüllüler aşılamadan sonra benzertitrelere ulaşmıştır.CERVARIXiçin immün yanıtın sürekliliğiHPV-001/007 Çalışması'nda yaşları 15 ile 25 arasında olan kadınlarda birinci dozun uygulanmasını takiben 76 ay boyunca HPV-16 ve HPV-18'e karşı verilen immün yanıtdeğerlendirilmiştir. 023 çalışmasında (001/007 çalışmasının alt grubu), immün yanıt 113. ayakadar değerlendirilmeye devam edilmiştir. Aşı grubundaki 92 kişinin ortalama 8,9 yıllık izlemile [M107-M113] aralığı sonrasında immünojenite verileri mevcuttur. Bu kişilerin %100'ü(%95 GA: 96,1; 100) ELISA tayininde HPV-16 ve HPV-18 yönünden seropozitif olarakkalmıştır. 7. ayda doruğa ulaşıp sonrasında azalarak 18. aydan [M107-M113] aralığına kadar plato oluşturan her iki HPV-16 ve HPV-18 tipi için de aşının indüklediği IgG Geometrik OrtalamaTitreleri (GMT), doğal HPV enfeksiyonu geçiren kadınlarda gözlenen ELISA GMT'yekıyasla en az 10 kat daha fazladır. Çalışma 008'de, 48 aya kadarki gözlenen immünojenite çalışma 001'de gözlenen yanıta benzerdir. Nötralize edici antikorlarla benzer bir kinetik profil gözlenmiştir. 15 ile 55 yaş arasındaki kadınlarda yapılan bir başka klinik çalışmada (çalışma 014), tüm gönüllüler üçüncü dozun ardından hem HPV tip 16'ya hem de tip 18'e serokonversiyongöstermiştir (7. ayda). Ancak 25 yaş üzeri kadınlarda GMT değerleri daha düşükbulunmuştur. HPV-014 çalışmasını tamamlamış ve 3 doz programı almış 470 gönüllü (15-25yaşında 142, 26-45 yaşında 172 ve 46-55 yaşında 156) uzatma çalışması HPV-060'da 10 yılakadar takip edilmiştir. İlk dozun uygulanmasından on yıl sonra, 15-25 yaş grubundakigönüllülerin %100'ü, 26-45 yaş grubundakilerin %99,2'si ve 46-55 yaş grubundakilerin%96,3'ü HPV-16 için halen seropozitif iken, sırasıyla %99,2, %93,7 ve %83,8'i HPV-18 içinseropozitiftir. Tüm yaş gruplarında, GMT'ler, her iki antijenin doğal enfeksiyonununtemizlendiği kadınlarda görülene kıyasla HPV-16 için en az 5 ila 32 kat ve HPV-18 için 3 ila14 kat daha yüksek kalmıştır. Anamnestik yanıt (immün bellek) bulgusuÇalışma 024'de (001/007 çalışmasının alt grubu) ilk aşı dozu uygulamasından sonra ortalama 6,8 yıl aralığında 65 kişiye CERVARIX dozu uygulanmıştır. Bu dozun ardından bir hafta vebir ay sonra HPV-16 ve HPV-18'e anamnestik immün yanıt (ELISA'yla) gözlenmiştir; testdozu uygulamasının bir ay sonrasındaki GMT'ler ilk 3 dozluk aşının bir ay sonrasındagözlenenleri aşmıştır. 16 Genç erişkin kadınlarla adolesanlar arasında CERVARIXetkililik bağlantısının kurulmasıHavuzlanmış bir analizde (HPV-029, -030 & -048), 3. dozdan sonra (7. ayda) 9 yaşındaki kadınların %99,7 ve %100'ü sırasıyla HPV16 ve HPV 18 için serokonversiyon göstermiştir.10-14 ve 15-25 yaşları arasındaki kadınlarla kıyaslandığında bunların GMT değerleri sırasıylaen az 1,4 kat ve 2,4 kat daha yüksek bulunmuştur. 10 - 14 yaş arasındaki kızlar üzerinde yapılan iki klinik çalışmada (HPV-012 & -013), tüm gönüllüler üçüncü dozdan sonra (7. ayda) HPV-16 ve HPV-18 için serokonversiyongöstermiştir. 15 - 25 yaşları arasındaki kadınlarla kıyaslandığında bunların GMT değerleri enaz 2 kat daha yüksek bulunmuştur. 9 ila 14 yaşında 2 dozluk program (0, 6. ay veya 0, 12 ay) alan kız çocuklarında ve standart 0,1 ve 6. aylarda uygulanan doz programına göre CERVARIX alan 15-25 yaş aralığındaki gençkadınlarda devam eden klinik çalışmalarda (HPV-070 ve HPV-048) tüm gönüllülerde ikincidozdan 1 ay sonra hem HPV tip 16 hem de 18'e serokonversiyon görülmüştür. 9 ila 14yaşındaki kızlarda 2 dozdan sonraki immün yanıtın 15 ila 25 yaşındaki kadınlarda 3 dozdansonraki immün yanıttan düşük olmadığı gösterilmiştir. Bu immünojenite verileri baz alındığında, 9 ile 14 yaş arasında CERVARIX'in etkili olduğu sonucuna varılmıştır. 26 yaş ve üzeri kadınlarda immün yanıtın süresi26 yaş ve üzerindeki kadınlarda yürütülen Faz III çalışmada (HPV-015) tüm gönüllüler üçüncü dozdan bir ay sonra serokonversiyon göstermiştir. 84. ay zaman noktasında, yani, tamaşılama kürü tamamlandıktan 78 ay sonra, başlangıçta seronegatif kadınların %99,3 ve%95,9'u sırasıyla anti-HPV-16 ve anti-HPV-18 için seropozitif kalmıştır. Başlangıçtaseropozitif olan kadınların tümü hem anti-HPV-16 hem de anti-HPV-18 antikorları içinseropozitif kalmıştır. Antikor titreleri 7. ayda pik yapmış, ardından 18. aya kadar azalmış vestabilize olarak 84. aya kadar plato oluşturmuştur. 10 ila 18 yaşındaki erkeklerde immünojeniteErkeklerdeki immünojenite 2 klinik çalışma HPV-011 (N=173) ve HPV-040'da (N=556) değerlendirilmiştir. Veriler, erkek ve kadınlarda immünoj enitenin kıyaslanabilir olduğunugöstermiştir. HPV-011 çalışmasında tüm gönüllülerde hem HPV-16 hem de 18'eserokonversiyon olmuş, GMT düzeyleri HPV-012 çalışmasında 15 ila 25 yaşındaki kadınlardagözlemlenen düzeylerden düşük olmamıştır. Anal lezyonlar ve kanserlere karşı klinik etkililik bağlantısının kurulmasıCERVARIX ile anal premalign lezyonlara karşı etkililik çalışması yürütülmemiştir. Bununlabirlikte, 9 ila 14 yaşındaki kız çocuklarında (HPV-071 çalışması) ve 18 ila 45 yaşındakikadınlarda (HPV-010 çalışması) yapılan çalışmalar, tutarlı bir şekilde CERVARIX ile analprekanseröz lezyonlara karşı etkililik verileri kesin olan karşılaştırma uygulamasına kıyasladaha yüksek immün yanıt ve koruma göstermiştir.HIV ile enfekte kadınlarda immünojeniteCERVARIX'in güvenlilik ve immünojenitesi 2 klinik çalışma ile değerlendirilmiştir: 1. Güney Afrika'da yapılan HPV-020 çalışmasında, HIV ile enfekte olmayan 22 olgu veHIV ile enfekte 42 olgu [Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) klinik aşama 1; immünojeniteiçin ATP kohort grubu] CERVARIX almıştır. 17 2. CERVARIX ve kuadrivalan HPV aşısı ile karşılaştırma çalışması olan HPV-019çalışması Brezilya, Estonya, Hindistan ve Tayland'da 289 HIV ile enfekte olmayan(ATP kohort=157) ve 257 HIV ile enfekte olmuş (ATP kohort=166) kadıngönüllülerde yürütülmüştür. Çalışmaya girişte, her iki çalışmada HIV ile enfekte olmuş kişilerde şunların olması gerekmiştir: daha önceki klinik evreden bağımsız olarak asemptomatik olmak; antiretroviraltedavi altında (ART) (HPV-020) en az altı ay ya da yüksek düzeyde etkili antiretroviral tedavialtında (HAART) en az bir yıl (HPV-019) saptanamayan viral yükün bulunması (yani viralyük < 400 kopya/ml); aktif tüberküloz (TB) tanısının konmamış olması ya da TB tedavisialtında olmamak; sadece HPV-019'da CD4 hücre sayısının > 350 hücre/mm3 olması. Her iki çalışmada, Cervarix alan HIV ile enfekte olmuş kişilerde 7. aydaki serokonversiyon, ATP grubundaki her iki antijen için %100 olmuştur. HPV-019'da Cervarix aşılamasındansonra 24. aydaki seropozitiflik HPV-16 antikorları için %100 ve HPV-18 antikorları için>%96 olmuş ve Geometrik Ortalama Konsantrasyon (GMC) düzeyi doğal HPVenfeksiyonuna karşı yanıtın 12 katından fazla bulunmuştur. Her iki çalışmada, HIV ile enfekte olmuş kişilerde antikor Geometrik Ortalama Konsantrasyonları, HIV negatif kişilerden daha düşük gibi görünmüştür (%95 güven aralığıile çakışmaz). HPV-019'da HIV ile enfekte olmuş kişilerde 7. ayda dört değerlikli HPVaşısıyla karşılaştırıldığında Cervarix ile HPV-16 ve HPV-18 antijenlerinin her ikisine karşıbağışıklık yanıtlarının üstün olduğu gösterilmiştir (nötralizan antikorlar GMT oranları). Bugözlemlerin klinik anlamı bilinmemektedir. HIV ile enfekte olmuş kadınlarda inatçıenfeksiyon ya da premalign lezyonlara karşı koruma hakkında klinik etkililik verileri yoktur.HIV ile enfekte olmuş kadınlarda gözlemlenen reaktojenisite ve güvenlilik profili sağlıklıkişilerde bilinen güvenlilik profiline paraleldir (bkz bölüm 4.8). 5.2. Farmakokinetik özelliklerAşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi, akut ve tekrarlanan doz toksisitesi, lokal tolerans, fertilite, embriyofetal ve doğum sonrası toksisite (laktasyon döneminin sonuna kadar) çalışmalarınadayanarak klinik öncesi veriler insanlarda özel tehlike göstermediğini ortaya koymaktadır. Serolojik veriler sıçanlarda laktasyon dönemi boyunca süt aracılığıyla anti-HPV-16 ve anti-HPV-18 antikorlarının geçtiğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, aşı ile indüklenen antikorların anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiSodyum klorür Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Enjeksiyonluk su AS04 adjuvanı içeriğinde: 18 3-0-desasil-4' - monofosforil lipid A (MPL) Alüminyum hidrokside adsorbe edilmiş, hidrate (Al (OH)3) 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürüne ait geçimlilik çalışmaları olmadığından diğer tıbbi ürünlerle karıştırılarak kullanılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü48 aydır. CERVARIX buzdolabından çıkartıldıktan sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Bununla birlikte, üretilen stabilite verileri CERVARIX'in buzdolabının dışında 8°C ile 25°Carasındaki sıcaklıklarda üç güne kadar ya da 25 °C ile 37°C derece arasındaki sıcaklıklarda birgüne kadar saklanması halinde stabil kaldığını ve aşının uygulanabileceğini göstermektedir.Bu koşullarda belirtilen sürelerin aşılması halinde aşı kullanılmamalıdır. Bu aşının buparametreler dışında saklanmış olması halinde firmamız ile irtibata geçiniz. 6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar2°C - 8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Ambalajında, ışıktan koruyarak saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda; bütil kauçuk tıpalı 1,25 ml'lik tek dozluk ambalajlarda kullanıma hazır 1 adet cam enjektör+iğne 6.6. Tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerDepolama sırasında kullanıma hazır şırınga içinde berrak renksiz süpernatant ile birlikte ince beyaz çökelti gözlenebilir. Bu durum bozulma belirtisi değildir. Uygulama öncesi, şırınga içeriği çalkalanmadan önce ve çalkalandıktan sonra herhangi bir partikül oluşumu ve/veya anormal fiziksel görüntü yönünden görsel olarak kontroledilmelidir. Herhangi birinin varlığı gözlendiğinde aşı imha edilmelidir. Aşı kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. Kullanıma hazır enjektör içindeki aşının uygulanmasına yönelik talimatlar
1. Enj ektörün gövdesini bir elinizde tutup (pistonu tutmayınız) enjektör kapağını saatyönünün tersine çevirerek açınız. 19 2. İğneyi enjektöre takmak için,
iğneyi sabitlendiğini hissedene kadar saat yönünde enjektörün içinde döndürünüz. 3. İğne kılıfını çıkarınız, kılıf bazen sert şekildekapalı olabilir. 4. Aşıyı uygulayınız. 7. RUHSAT SAHİBİ GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş. Büyükdere Cad. No:173 l.Levent Plaza B Blok34394, l.Levent / İSTANBULTel no: 0 212 339 44 00Faks no: 0 212 339 45 00 8. RUHSAT NUMARASI: 4 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 28.12.2007 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ 20 N= her gruba dahil edilen olguların sayısı. n= olguların sayısı (1) ATP: 3 doz aşı yapılmış, ilgili HPV tipi (HPV-16 veya HPV-18) 0. ayda DNA negatifve seronegatif; 6 ayda ise DNA negatif olan kadınlar (2) lezyonda HPV-16 veya HPV-18 ile eş zamanlı olarak bir başka onkojenik HPV tipinin tespit edildiği 4 CIN2+ ve 2 CIN3+ olgusu dahil. Bu olgular HPV tipi atamaanalizine dahil edilmemiştir (aşağıdaki tabloya bakınız). (3) 3. doz sonrası ortalama 40 ay izlem_1
|
İlaç BilgileriCervarix 0.5 Ml İm Enjeksiyon İçin Süspansiyon İçeren Kullanıma Hazır EnjektörEtken Maddesi: İnsan Papillomavirüs Tip-16 L1 Proteini, İnsan Papillomavirüs Tip-18 L1 Proteini |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.