Forebec 100 Mcg/6 Mcg İnhalasyon Tozu, Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FOREBEC 100 mcg/6 mcg inhalasyon tozu, sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir sert kapsül;

Etkin maddeler:

Beklometazon dipropiyonat...........................100 mikrogram

Formoterol fumarat dihidrat..........................6 mikrogram

Her inhalasyonda hastaya 81,9 mcg beklometazon dipropiyonat ve 5 mcg formoterol fumarat dihidrat ulaşır.

Yardımcı madde

Laktoz monohidrat (Inhalac 250) (sığır sütü kaynaklı).....................11,9 mg

Laktoz monohidrat (Inhalac 400) (sığır sütü kaynaklı).....................2,9 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon tozu, sert kapsül

Beyaz veya beyazımsı toz içeren şeffaf pembe kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAHolgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

FOREBEC sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Astım

FOREBEC, astımın başlangıç tedavisine yönelik değildir.

FOREBEC ile tedavi bireyseldir ve tedavi dozu, hastalığın bireydeki şiddetine göre ayarlanmalıdır. Bu uygulama sadece kombinasyon tedavisi başlangıcında değil, dozayarlaması sırasında da uygulanmalıdır. Eğer hasta, bu kombinasyon inhalerindeki dozlardandaha farklı tedavi dozlarına ihtiyaç gösteriyorsa, hastaya beta2-agonistler ve/veyakortikosteroidlerin uygun dozunu içeren bireysel inhalerler reçetelenmelidir.

Ekstra ince olmayan partikül dağılımına sahip bir formülasyondan, FOREBEC tedavisine geçildiğinde, inhalerin ekstra ince partikül büyüklüğü dağılımından dolayı hastalarda doz

1 / 23

ayarlaması yapılması gereklidir. Hastaların daha önce almakta olduğu tedavi değiştirildiğinde, FOREBEC için önerilen günlük toplam beklometazon dipropiyonat dozunun beklometazondipropiyonat içeren ve ekstra ince olmayan mevcut ürün için verilen dozun altında olmasınave dozun her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanmasına dikkat edilmelidir. Ancak,beklometazon dipropiyonat/formoterol kombinasyonu basınçlı ölçülü doz inhalertedavisinden, FOREBEC kuru toz inhaler tedavisine geçirilen hastalarda doz ayarlamasınagerek yoktur.

18 yaş ve üstü erişkinler için

FOREBEC ile idame tedavi

Ayrı bir hızlı etkili bronkodilatör kullanımının gerekliliği her zaman göz önünde bulundurulmalı ve hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir.

Günde bir ya da iki inhalasyon halinde uygulanır.

Maksimum günlük doz dört inhalasyondur.

Bu hastalar tekrar değerlendirilmeli ve idame tedavileri tekrar gözden geçirilmelidir.

Hastalar, tedavinin etkililiği açısından doktor tarafından düzenli olarak değerlendirilmelidir. Böylece kullanılan FOREBEC dozu en uygun doz olarak devam eder ve yalnızca doktortavsiyesiyle değiştirilir. Tedavi dozu, semptomların etkili bir şekilde kontrol edildiği en düşükdoza ayarlanmalıdır. Semptomlar tavsiye edilen en düşük dozla kontrol edildiğinde, birsonraki adım inhale kortikosteroidin tek başına kullanılması olabilir.

Hastalara, asemptomatik olduklarında dahi düzenli olarak önerilen dozdaki FOREBEC'i kullanmaları tavsiye edilmelidir.

KOAH:

Günde iki kez iki inhalasyon halinde uygulanır.

Uygulama şekli:

Tedavinin başarılı olması için inhalerinin doğru kullanılması gerekir. Hastalara “Kullanma Talimatı”nı dikkatli bir şekilde okumaları ve kullanım talimatlarına uymaları tavsiyeedilmelidir.

Hastalar, inhaler cihazdan ilacı solurken mümkünse dik vücut pozisyonunda ayakta durmalı veya oturdukları durumda sırtlarını dik pozisyonda tutmalıdırlar.

Akciğerlere optimum doz ulaşmasını sağlayabilmek için doz ağızlığından hızlı ve derin bir nefes çekilmelidir. Doz solunduktan sonra nefesin 5-10 saniye veya hastanın kendini rahat

2 / 23

hissettiği süre boyunca tutulması ve sonrasında yavaşça burnundan nefes vermesi önerilmelidir.

Hastalar, soluma öncesinde veya sonrasında cihaz içine nefes vermemeleri konusunda -cihaz performansı etkileneceğinden- uyarılmalıdırlar.

Doz alımı sonrasında hastaların su ile ağızlarını çalkalamaları veya dişlerini fırçalamaları hatırlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İnhaler'in Kullanma Talimatları Ambalaj İçeriği

Bu ambalajda aşağıdakiler bulunmaktadır:

• 120 adet kapsül

• Bir adet Monodoz inhaler kuru toz dolum cihazı

• 1 adet kullanma talimatı

Ambalaj içeriği bununla aynı değilse, inhaler onu tedarik eden kişiye iade edilmeli ve yenisi alınmalıdır.

Genel Uyarılar ve Önlemler

• İnhaler yalnızca belirtildiği şekilde kullanılmalıdır.

• Hasta doz solunmasından emin değilse, bir sonraki doz alımına dek beklenmeli ve bunormal şekilde alınmalıdır. Hasta fazladan doz almamalıdır.

• İnhalerden bir doz alınması gerekene dek kapağı kapalı tutulmalıdır.

• İnhaler kullanılmıyorken temiz ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

• Ne sebepten olursa olsun inhaler parçalara ayrılmamalıdır.

• Aşağıdaki durumlarda inhaler kullanılmamalıdır:o Son kullanma tarihinden sonra

o İnhaler cihazı kırıksa

Bu durumlarda, inhaler imha edilmeli ya da onu tedarik eden kişiye iade edilmelidir ve yenisi alınmalıdır.

Artık ihtiyaç duyulmayan inhalerlerin nasıl imha edildiğini hastanın eczacıya sorması için bilgilendirilmelidir.

3 / 23

İlave bilgiler:

Nadiren kapsülün küçük parçacıkları eleği geçerek ağza gelebilir. Bu durumda parçacıklar dilin üzerinde hissedilebilir. Bu parçacıkların yutulması ya da solunması zararlı değildir. Eğerkapsül birden çok kez delinirse (bkz.5.Adım) kapsülün parçalanma olasılığı artacaktır.

Temizlik

• Normalde inhalerinizin temizlenmesi gerekmez.

• Gerekirse inhalerinizi kullanımdan sonra kuru bir bez ya da kağıt mendil iletemizleyebilirsiniz.

o İnhalerinizi su veya diğer sıvılarla temizlemeyiniz. Kuru tutunuz.

Saklama

• İnhaler temiz ve kuru bir yerde muhafaza edilmelidir.

• İnhaler ısı ya da doğrudan güneş ışığına maruz bırakılmamalıdır.

o İnhaler nemli ya da ıslak ortama maruz bırakılmamalıdır.

• Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde saklanmalıdır.

İmha

• Bitirdiğiniz ya da ihtiyaç duymadığınız ilaçları imha için eczacınıza danışınız.

o İlaçlar normal ev atıklarıyla birlikte imha edilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki hastalarda FOREBEC kullanılmamalıdır.

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın çocuklar ve 18 yaştan küçük hastalardaki güvenliliği ve etkililiği henüz değerlendirme altındadır. 11 yaşa kadar olançocuklarda herhangi bir klinik veri yoktur. 12-17 yaş arası ergenler için mevcut verilerBölüm 4.8 ve 5.1'de özetlenmiştir ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir öneriyapılamamaktadır.

6 / 23

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlanması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Beklometazon dipropiyonat, formoterol fumarat dihidrat ve/veya ürün içeriğindeki maddelerden herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı bilinen aşırı duyarlılık halindeFOREBEC kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi sonlandırılacaksa, tedavi dozunun tedrici olarak azaltılarak sonlandırılması tavsiye edilir. Tedavi ani olarak sonlandırılmamalıdır.

Astım tedavisi, basamaklı bir tedavi programını takip etmelidir ve belli aralıklarla hastanın tedaviye verdiği yanıt, akciğer fonksiyon testleri ile klinik açıdan değerlendirilmelidir.

Hasta tedaviyi etkisiz bulursa sağlık kurumuna başvurmalıdır. “Kurtarıcı” bronkodilatörlerin kullanımının artması altta yatan hastalığın kötüleştiğine işaret eder ve bu durumda astımtedavisinin yeniden değerlendirilmesi gerekir. Astım kontrolünde ani ve ilerleyici bir bozulmapotansiyel olarak hayatı tehdit eder niteliktedir ve bu durumda hasta acil olarak tıbbideğerlendirmeden geçirilmeli, gerek inhale gerekse oral kortikosteroidler ile tedavininarttırılması gerekliliği veya enfeksiyon varsa antibiyotik ihtiyacı değerlendirilmelidir.

Hastalığın alevlenme dönemlerinde veya astımın akut olarak kötüleştiği durumlarda FOREBEC tedavisine başlanmamalıdır. FOREBEC ile yapılan tedavi esnasında astımlailişkili ciddi advers olaylar ve alevlenmeler ortaya çıkabilir. Hastalardan tedaviye devametmeleri ancak FOREBEC başlandıktan sonra astım semptomları hala kontrol edilemiyor veyakötüleşiyorsa doktora başvurmaları istenmelidir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz alımı sonrasında hırıltılı solunum, öksürük ve nefes darlığında ani bir artışla beraber paradoksal bronkospazm gelişebilir. Bu durumda, hızlıetkili bir inhale bronkodilatör uygulanmalıdır. FOREBEC alımı hemen kesilmeli, hastadeğerlendirilmeli ve gerekirse alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

FOREBEC, astımın başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Akut astım ataklarının tedavisi için hastalara her zaman kısa etki süreli “kurtarıcı” bronkodilatörlerini yanlarında bulundurmaları tavsiye edilmelidir.

Hastalara, asemptomatik oldukları durumda dahi reçete edildiği şekilde düzenli olarak FOREBEC'i kullanmaları gerektiği hatırlatılmalıdır.

Astım semptomları kontrol altına alındığında, FOREBEC dozu kademeli olarak azaltılmalıdır. Tedavide alt basamaklara doğru inildikçe hastaların düzenli olarak kontrol edilmeleri önemkazanır. Bu dönemde FOREBEC'in en düşük etkin dozu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

7 / 23

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil, pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoniriskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarakgösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçlar arasında pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık bakımından kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyladikkatli olmalıdır.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara içilmesi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve ağır KOAH bulunmaktadır.

İnhale kortikosteroidlerin, özellikle uzun süre ile reçete edilen yüksek dozlarında, sistemik etkileri ortaya çıkabilir. Bu etkilerin ortaya çıkma olasılığı oral kortikosteroidlere göre dahaazdır. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushingoid belirtiler, adrenal supresyon,çocuklarda ve ergenlerde büyüme geriliği, kemik mineral yoğunluğunda azalma, katarakt,glokom ve daha nadiren psikomotor hiperaktivite, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyonveya agresyon (özellikle çocuklarda) dahil bir dizi psikolojik bozukluk veya davranışbozukluklarıdır. Bu nedenle inhale kortikosteroid dozunun, astımın etkili bir şekilde kontroledildiği en düşük doza ayarlanması önemlidir.

Hastaların inhale kortikosteroidlerle uzun süre ile tedavi edilmeleri adrenal supresyon ve akut adrenal krizle sonuçlanabilir. Tavsiye edilen beklometazon dipropiyonat dozundan dahayüksek dozları inhale eden çocuklar ve 16 yaşından küçük hastalar potansiyel risk altındaolabilirler. Potansiyel olarak akut adrenal krizi tetikleyen durumlar; travma, ameliyat,enfeksiyon veya dozun herhangi bir nedenle hızla azaltılması olabilir. Ortaya çıkansemptomlar genellikle belirsizdir ve anoreksiya, abdominal ağrı, kilo kaybı, yorgunluk, başağrısı, mide bulantısı, kusma, hipotansiyon, azalmış bilinç düzeyi, hipoglisemi ve nöbetlerhalinde görülebilir. Stres dönemlerinde veya elektif cerrahi esnasında tedaviye ilavekortikosteroid eklenmesi düşünülmelidir.

Oral kortikosteroidlerden, inhale kortikosteroidlere geçirilen hastalar kayda değer bir süre boyunca bozulmuş adrenal rezerv yönünden risk altında olabilirler. Geçmişte yüksek doz acilkortikosteroid tedavisi görmüş veya uzun süreli yüksek doz inhale kortikosteroid tedavisi alanhastalar da risk altında olabilirler. Stres yaratması muhtemel acil ve elektif durumlarda, ilgilirezidüel bozukluk olasılığı daima akılda tutulmalı ve uygun kortikosteroid tedavisidüşünülmelidir. Elektif prosedürlerden önce adrenal bozukluk derecesinin tespiti için ilgiliuzmana danışılmalıdır.

FOREBEC aktif veya latent akciğer tüberkülozu, hava yollarında fungal veya viral enfeksiyon izlenen hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

8 / 23

FOREBEC; kardiyak aritmi, özellikle üçüncü derece atriyoventriküler blok ve taşiaritmiler, idiyopatik subvalvular aortik stenoz, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, iskemik kalphastalığı, ağır kalp yetersizliği, şiddetli arteriyel hipertansiyon ve anevrizma geçirmişhastalarda dikkatle kullanılmalı, hasta monitorize edilmelidir.

Konjenital veya ilaçla indüklenen, bilinen veya şüpheli QTc aralığı uzaması (QTc > 0,44 saniye) izlenen hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Formoterol, QTc aralığınınuzamasını indükleyebilir.

FOREBEC; tirotoksikoz, diabetes mellitus, feokromositoma ve tedavi edilmemiş hipokalemi izlenen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Ciddi hipokalemi, potansiyel olarak beta2-agonisti tedavisinden ileri gelebilir. Hipokalemi şiddeti hipoksi ile artabileceğinden ağır astımda bu duruma özel olarak dikkat edilmesitavsiye edilir. Hipokaleminin şiddeti; hipokalemiyi indükleyen ksantin türevleri, steroidler vediüretikler gibi diğer ilaçlarla yapılan eşzamanlı tedavi ile de artabilir (Bkz. Bölüm 4.5).Birden fazla sayıda “kurtarıcı” bronkodilatörün tüketilebildiği stabil olmayan astımda dadikkatli olunması tavsiye edilir. Bu gibi durumlarda hastanın serum potasyum düzeyleridüzenli olarak izlenmelidir.

Formoterol inhalasyonu kan şekeri düzeylerinde yükselmeye neden olabilir. Bu nedenle diyabet hastalarında kan glukozu yakından izlenmelidir.

Halojenli anestezikler ile anestezi planlandığında, kardiyak aritmi riski nedeniyle anestezi başlamadan en az 12 saat öncesinde FOREBEC kullanılmamış olması gerekmektedir.

Hastalara, orofarengeal fungal enfeksiyon ve disfoni riskini azaltmak için inhaler kullanımından sonra ağızlarını su ile çalkalamaları veya gargara yapmaları veya dişlerinifırçalamaları gerektiği hatırlatılmalıdır.

Uzun etkili beta2-agonisti preparatlarına bağlı olarak nadiren de olsa, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri görülebilir.

Uzun etkili beta2-agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolü sağlandığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici düzenli bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta2-agonist kullanan ergen hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için, hem inhale kortikosteroid hemde uzun etkili betaagonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta2-agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

9 / 23

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımına bağlı görme bozuklukları bildirilebilir. Eğer hastada bulanık görme veya diğer görme bozuklukları meydana gelirse hasta; katarakt,glokom veya sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımdan sonra bildirilen santral serözkorioretinopati (SSKR) gibi nadir hastalıkları da içerebilen olası nedenleri değerlendirmeküzere bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

FOREBEC laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler

Beklometazon dipropiyonat, sitokrom P-450 sisteminin katkısı olmaksızın esteraz enzimleri aracılığı ile hızla metabolize olarak aktif metaboliti olan beklometazon monopropiyonatadönüşür.

Beklometazon diğer bazı kortikosteroidlere göre CYP3A metabolizmasına daha az bağımlıdır ve genel olarak etkileşimler olası değildir; ancak güçlü CYP3A inhibitörlerinin (örneğinritonavir, kobisistat) birlikte kullanımı ile sistemik etkilerin olma ihtimali göz ardı edilemezve bu nedenle bu tür ajanlar kullanılması durumunda dikkatli olunması ve hastanın uygun birşekilde gözlemlenmesi önerilir.

Farmakodinamik etkileşimler

Astımlı hastalarda beta-blokörlerin (göz damlaları dahil) kullanımından kaçınılmalıdır. Mecburi beta-blokör kullanımı, formoterol'ün etkisini azaltır veya ortadan kaldırır.

Diğer beta-adrenerjik ilaçların kullanımı potansiyel olarak aditif etkiler oluşturabilir, bu nedenle teofilin veya diğer beta-adrenerjik ilaçlar formoterol ile eşzamanlı olarak reçeteedilecekse dikkatli olunmalıdır.

Kinidin, disopiramid, prokainamid, fenotiyazinler, belli antihistaminikler (örn., terfenadin), monoaminoksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar ile yapılan eş zamanlı tedavi, QTcaralığını uzatabilir ve ventriküler aritmi riskini artırabilir.

Ayrıca L-dopa, L-tiroksin, oksitosin ve alkol; kalbin beta2-sempatomimetiklere duyarlılığını artırabilir.

Furazolidon ve prokarbazin gibi benzer özellikler gösteren monoaminoksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile eş zamanlı tedavi, hipertansif reaksiyonları başlatabilir.

Halojenli hidrokarbonlarla eşzamanlı anestezi alan hastalarda aritmi riski artabilir.

Ksantin türevleri, steroidler veya diüretiklerle yapılan eşzamanlı tedavi beta2-agonistlerinin olası hipokalemik etkisinin şiddetini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Hipokalemi, dijitalglikozitlerle tedavi altında olan hastalarda aritmiye olan yatkınlığı artırabilir.

10 / 23

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği halinde beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat ile yapılmış etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki astım ve KOAH hastalarında beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat ile yapılmış etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ve doğum kontrolünde kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üremetoksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Gebe hayvanlara uygulanan yüksek kortikosteroid dozlarının, yarık damak ve rahim içi büyüme geriliği gibi fötal gelişim anomalilerine neden olduğu bilinmektedir. Beta2-sempatomimetik ajanların tokolitik etkisinden dolayı doğumun yaklaşmasında gerekliönlemler alınmalıdır. Belirlenmiş farklı ve daha güvenli tedavi alternatifi varsa, formoterol'üngebelik esnasında ve özellikle gebeliğin sonunda veya doğum esnasında kullanımı tavsiyeedilmemektedir.

FOREBEC'in gebelik esnasında uygulanması yalnızca beklenen faydalar potansiyel risklerden fazla ise düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın insanlarda emzirme esnasında kullanımına dair klinik veriler bulunmamaktadır.

Hayvan deneylerinden herhangi bir veri elde edilmemiş de olsa, beklometazon dipropiyonat'ın diğer kortikosteroidler gibi anne sütüne geçtiğinin varsayılması anlamlıdır.Formoterol'ün insanda anne sütüne geçip geçmediğinin bilinmemesine karşın, emzirenhayvanların sütünde formoterol tespit edilmiştir.

FOREBEC'in emziren kadınlara uygulanması yalnızca beklenen faydalar potansiyel risklerden fazla ise düşünülmelidir. Çocuk için emzirmenin ve anne için tedavinin faydası

11 / 23

dikkate alınarak, emzirmenin veya FOREBEC ile tedavinin kesilip kesilmemesi konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda hiçbir veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, sıçanlarda, beklometazon dipropiyonat'ın yüksek dozlarda kombinasyon halinde bulunması azalmış dişiüreme yeteneği ve embriyotoksisite ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FOREBEC'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Tremor, en yaygın görülen advers reaksiyondur. Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat ile yapılan 12 haftalık bir klinik çalışmada; tremor, yalnızca maksimum dozuygulamasında (2 inhalasyon halinde günde 2 kez) görülmüş, sıklıkla da tedavininbaşlangıcında ortaya çıkmış ve hafif seyirli olarak gözlenmiştir. Hiçbir hasta, tremorun birsonucu olarak çalışmadan çekilmemiştir.

Astım Hastalarında Klinik Çalışmalar

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın güvenliliği, değişen şiddette astımı olan 12 yaş ve üzeri 719 hastanın ilaca maruz bırakıldığı aktif ve plasebo kontrollü klinikçalışmalarda değerlendirilmiştir. Aşağıda bulunan advers reaksiyon insidansı, 12 yaş ve üzeriastımlı hastalarla ilişkilidir ve beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ıntavsiye edilen dozlarında, 8-12 haftalık bir süre boyunca uygulandığı iki pivot klinikçalışmanın güvenlilik bulgularına dayanmaktadır.

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat ile yapılan klinik çalışmalarda psikiyatrik bozukluklar gözlenmemiştir ancak inhale kortikosteroidlerin potansiyel bir sınıfetkisi olarak eklenmişlerdir.

Klinik çalışmalardan elde edilen istenmeyen etki görülme sıklıkları MedDRA sistemine göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın: > 1/10; Yaygın: > 1/100 ila < 1/10; Yaygın olmayan: > 1/1.000 ila < 1/100; Seyrek: > 1/10.000 ila <1/1.000; Çok seyrek: < 1/10.000; Bilinmiyor (mevcut verilerdentahmin edilemiyor).

Plasebo insidansları dikkate alınmamıştır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın :Pnömoni (KOAH'lı hastalarda)

Yaygın olmayan :Nazofarenjit, oral kandidiyazis

12 / 23

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan :Hipertrigliseridemi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor :Psikomotor hiperaktivite,uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon,

agresyon, davranış değişiklikleri (daha çok çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Tremor

Yaygın olmayan :Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Bilinmiyor :Bulanık görme (bkz. Bölüm4.4)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan :Taşikardi, sinus bradikardisi, angina pektoris, miyokardiyal iskemi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan :Boğazda tahriş, astımın alevlenmesi, dispne, orofarengeal ağrı, disfoni,

öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan :Bulantı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan :Yorgunluk, sinirlilik

Araştırmalar

Yaygın olmayan :ElektrokardiyogramdaQT uzaması, serbest kortizolün idrarda

azalması, azalmış kan kortizolü, artmış kan potasyumu, artmış kan glukozu, zayıf r-dalga ilerlemeli elektrokardiyogram

Formoterol ile ilişkili gözlemlenen advers olaylar şunlardır:

Tremor, baş ağrısı, taşikardi, sinüs bradikardisi, angina pektoris, miyokardiyal iskemi ve QTc aralığı uzaması.

Beklometazon dipropiyonat ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlar genellikle şunlardır: Nazofarenjit, oral kandidiazis, disfoni, boğazda tahriş, huzursuzluk, kortizol içermeyenidrarda azalma, azalmış kan kortizolü, artmış kan glukozu.

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat ile yapılan klinik deneyimlerde gözlenmeyen ancak genellikle beklometazon dipropiyonat'ın inhalasyon yoluylauygulanmasıyla ilişkilendirilen ilave advers reaksiyonlar, diğer oral fungal enfeksiyonlar vepnömonidir. İnhale kortikosteroid tedavisi esnasında bazen tat bozuklukları bildirilmiştir.

13 / 23

Oral fungal enfeksiyonlar, oral kandidiyazis ve disfoniyi azaltmaya yönelik önlemler için Bölüm 4.4'e bakınız.

İnhale kortikosteroidlerin (örn., beklometazon dipropiyonat) sistemik etkileri özellikle uzun süreli kullanım için reçetelenen yüksek doz uygulamalarında ortaya çıkabilir. Bunlar; CushingSendromu, Cushingoid belirtiler, adrenal supresyon, kemik mineral yoğunluğunda azalma,ergenlerde büyüme geriliği, katarakt ve glokom olarak görülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın terapötik dozlarıyla elde edilen klinik deneyimlerde gözlenmeyen ancak genellikle formoterol gibi uzun etkili beta2-agonistinin uygulanmasıyla ilişkilendirilen ilave advers reaksiyonlar; palpitasyon, atriyalfibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, taşiaritmi, potansiyel olarak ciddi hipokalemi veartmış/azalmış kan basıncıdır. İnhale formoterol tedavisi esnasında bazen uykusuzluk, başdönmesi, huzursuzluk ve anksiyete bildirilmiştir. Formoterol kas kramplarını, miyaljiyi deartırabilir.

Döküntü, ürtiker, pruritus ve eritem; göz, yüz, dudak ve boğazda ödem (anjiyoödem) dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Diğer inhaler tedavilerde olduğu gibi doz alımı sonrasında hırıltılı solunum, öksürük ve nefes darlığında ani bir artışla beraber paradoksal bronkospazm oluşabilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın 11 yaşına kadar olan çocuklardaki güvenliliği ile ilgili hiçbir bilgi bulunmamakta, yalnızca 12-17 yaş arasındaki ergenlerdesınırlı bilgiler bulunmaktadır. Erişkinler ve ergenler üzerinde yapılan 12 haftalık randomizebir klinik çalışmada, orta-ağır şiddetli astımı olan 12-17 yaş arası 162 hasta, Beklometazondipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhaler veya beklometazondipropiyonat/formoterol kombinasyonu basınçlı ölçülü doz inhaler formülasyonunu günde 2kez 1 veya 2 inhalasyon şeklinde kullanmışlardır. Ergenlerdeki advers ilaç reaksiyonlarınınsıklığı, türü ve şiddetinin erişkinlerden farklı olmadığı gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

FOREBEC'in tek bir uygulama için tavsiye edilen en yüksek dozu 2 inhalasyondur. Astım hastalarında FOREBEC'in kümülatif 4 inhalasyonu (tek bir doz şeklinde verilen toplambeklometazon dipropiyonat 400 mikrogram, formoterol 24 mikrogram) çalışılmıştır.

14 / 23

Kümülatif tedavi uygulaması, hayati belirtiler üzerinde anormal klinik etkilere neden olmamış ve ciddi veya şiddetli advers reaksiyonlar gözlenmemiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Beklometazon dipropiyonat/formoterol kombinasyonu basınçlı ölçülü doz inhaler formülasyonunda, astım hastalarında 12 inhale doza kadar kümülatif inhalasyon araştırılmıştır(toplam beklometazon dipropiyonat 1200 mikrogram, formoterol 72 mikrogram). Kümülatiftedaviler hayati belirtiler üzerinde anormal etkiye neden olmamış ve ciddi veya şiddetli adversolaylar gözlenmemiştir.

Aşırı formoterol dozları beta2-adrenerjik agonistler için tipik olan advers etkilerden; bulantı, kusma, baş ağrısı, tremor, uyku hali, çarpıntı, taşikardi, ventrikül aritmiler, QTc aralığınınuzaması, metabolik asidoz, hipokalemi, hiperglisemiye neden olabilir.

Formoterol ile doz aşımı durumunda destekleyici ve semptomatik tedavi endikedir. Ciddi vakalar hastaneye yatırılmalıdır. Kardiyoselektif beta-adrenerjik blokörlerin uygulamasıdüşünülebilir ancak beta-adrenerjik blokör ilaç kullanımının bronkospazma neden olabileceğigöz önünde bulundurulmalı, dikkatli olunmalı, hastaların serum potasyum düzeyleriizlenmelidir.

Önerilenden fazla akut beklometazon dipropiyonat dozlarının inhalasyonu, adrenal fonksiyonun geçici olarak baskılanmasına neden olabilir. Bu durum, plazma kortizolölçümleri ile doğrulandığı üzere, baskılanma birkaç gün içinde ortadan kalkacağı için acilönlem gerektirmez. Bu hastalarda tedavi, astımın kontrol altına alınabildiği en uygun dozdasürdürülmelidir.

Kronik bir şekilde önerilenden fazla beklometazon dipropiyonat dozlarının inhalasyonu durumunda (bkz Bölüm 4.4), adrenal rezervin monitorizasyonu gerekebilir. Bu gruphastalarda da tedavi, astımın kontrol altına alınabildiği en uygun dozda sürdürülmelidir.

FOREBEC aracılığıyla 800 mikrogram beklometazon dipropiyonat ve 48 mikrogram formoterol'e kadar olan tek supra-terapötik dozlar genelde güvenli ve iyi tolere edilebilirdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için kullanılan ilaçlar;

Kortikosteroidler veya diğer ilaçlar ile kombine adrenerjikler (antikolinerjik kombinasyonları hariç).

ATC Kodu: R03AK08 Etki mekanizması

FOREBEC; 1,4-1,5 kütle medyan aerodinamik çapa (MMAD) sahip ekstra ince bir toz bulutunda; beklometazon dipropiyonat ve formoterol etkin maddelerinin kombinasyonhalinde bulunduğu çoklu doz kuru toz inhalerdir. FOREBEC'in bulut partikülleri, ortalamada,

15 / 23

ekstra ince olmayan formülasyonlarda serbest bırakılan partikül boyutlarından çok daha küçük çaptadır.

Astım hastalarında radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın akciğer erişimi ile ilgili yapılan bir çalışmada; beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın, hava yollarındahomojen olarak, yüksek oranda (nominal dozun tahminen %42'si) akciğerlere eriştiğigösterilmiştir. Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhalerin,basınçlı ölçülü doz inhaler (bÖDİ) karşılığı olan ekstra ince beklometazondipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat (BDP/FF) formülasyonu ile eşit olduğu gösterilen builetim özellikleri, artmış lokal farmakodinamik etkilere sahip düşük kortikosteroid dozununkullanımını desteklemektedir (Bkz.

Klinik çalışma deneyimleri).

FOREBEC'in iki etkin maddesi farklı etki mekanizmalarına sahiptir. İnhale kortikosteroid ve beta2-agonisti kombinasyonlarıyla ortak olduğu üzere, ilgili bileşenlerle de astımalevlenmelerinde azalmaya dair aditif etkiler görülmektedir. Bu bileşenler:

Beklometazon dipropiyonat

İnhalasyon yolu ile önerilen dozlarda uygulanan beklometazon dipropiyonat, akciğerlerde glukokortikoidlere özgü lokal antiinflamatuvar etki gösterir ve bu etki, astım belirtileri vealevlenmelerinde azalma sağlarken, sistemik olarak uygulanan kortikosteroidlere nazaranpotansiyel olarak daha az advers etki gösterir.

Formoterol

Formoterol, reversibl solunum yolu obstrüksiyonu izlenen hastalarda bronş düz kaslarının gevşemesini sağlayan uzun etki süreli selektif bir beta2-adrenerjik agonistidir. Bronşgenişletici etki hızlı bir şekilde, inhalasyondan 1-3 dakika sonra etkisini gösterir ve 12 saatsürer.

Klinik deneyim

Orta-ağır şiddetli persistan astım hastalarında beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhaler ve beklometazon dipropiyonat/formoterol kombinasyonu 100/6mikrogram basınçlı ölçülü doz inhaler çözeltisinde bulunan iki bileşenin etkililiği; üç ayrıçalışmada karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Genellikle, klinik uygulamada iki inhalerin 1ve 2 inhalasyon halinde günde iki kez dozundaki etkililiklerinin eşdeğer olması beklenmiştir.

Birinci çalışmada; primer amaç, bronkodilatasyonla ölçülen inhale kortikosteroid bileşeninin etkililiğinin değerlendirilmesidir (doz öncesi FEV1). Her iki formülasyon günde iki kez 1 ve 2inhalasyon şeklinde uygulandığında; 3 aylık tedavi süresinin sonunda, orta-ağır şiddetlisemptomatik astımlı 696 hastanın FEV1 değerlerinde, başlangıç FEV1 değerlerine göre klinikaçıdan belirgin olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür. FEVkde, başlangıç değerlerine göreen az 250 ml'lik bir ortalama artış gözlenmiştir. Her iki doz uygulamasında da, beklometazondipropiyonat/formoterol kuru toz inhaler ve basınçlı inhalasyon çözeltisi formülasyonlarınındoz öncesi FEV1 değerleri arasında klinik açıdan belirgin bir fark bulunmamıştır. Sabah tepeekspiratuar akımı (PEF'i) için anlamlı bir doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Doz öncesi FEVkde

16 / 23

doz-yanıt ilişkisi için istatistiksel bir anlamlılık bulunmamıştır. Astım kontrolü ölçümlerinde; her iki formülasyonun yüksek dozlarında başlangıçtan itibaren tedavi dönemi boyunca sabahve akşam astım semptom skoru ve semptomsuz günlerin yüzdeleri belirgin olarak düzelmiştir.

İkinci çalışmada primer amaç, beklometazon dipropiyonat/formoterol'ün kuru toz ve basınçlı ölçülü doz inhaler (bÖDİ) formülasyonlarındaki uzun etkili beta2-agonist bileşeninin etkililikdeğerlendirmesidir. Bu çalışmada, başlangıçtaki bronkodilatasyon ve tek doz uygulamasındansonraki 12 saate kadar olan bronkodilatasyon, FEVı'in bir dizi spirometrik değerlendirmesiyleölçülmüştür (formoterolün etki süresinin en az %80'ine göre FEVı EAA). Her ikibeklometazon dipropiyonat/formoterol formülasyonu da, bir ve dört dozluk inhalasyonlarında,FEVı EAAo-i2.'yi plaseboya göre anlamlı derecede düzeltmiştir. Beklometazondipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın kuru toz inhalerin 1 ve 4 dozlukuygulamalarındaki bronkodilatasyon, basınçlı ölçülü doz inhaler formülasyonundakibronkodilatör etkinlik ile eşdeğerdedir. Her iki formülasyonun düşük ve yüksek dozlarıarasındaki doz-yanıt ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.

Üçüncü çalışmada; beklometazon dipropiyonat/formoterol basınçlı ölçülü doz inhalasyon çözeltisi (günde 2 defa ı inhalasyon) ile yapılan 4 haftalık bir hazırlık döneminden sonrakontrol altına alınan 755 astım hastasının tamamı, günde iki kez 1 inhalasyon şeklinde verilenaynı inhaler (bÖDİ), beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhalerveya doz başına 100 mikrogram beklometazon dipropiyonat inhalasyon tozu tedavi gruplarına8 haftalık tedavi için randomize edilmişlerdir. Birincil hedef, başlangıçtan itibaren tüm tedavisüresince sabah tepe ekspiratuar akımında (PEF) tedavi başlangıcına göre görülen değişikliğintespitidir. 8 haftalık tedaviden sonra, her iki beklometazon dipropiyonat/formoterol fumaratdihidrat formülasyonu (bÖDİ ve kuru toz inhaler), beklometazon dipropiyonat kuru tozmonoterapisine göre belirgin olarak sabah tepe ekspiratuar akımında (PEF) daha iyi iyileşmesağlamış ve her iki kombinasyon inhalerinin birincil sonlanım noktaları arasında hiçbir farkbulunmamıştır. Her iki kombinasyon inhaleri arasında, astım kontrol anketi skoru ve kurtarıcıilaçsız geçen gün sayısı gibi semptom ölçümleri değerlendirmelerinde herhangi bir farklılıkbulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın 5-11 yaşındaki çocuklardaki güvenliliği ile ilgili klinik deneyim bulunmamakta, yalnızca 12-17 yaş arasındaki ergenleriçin sınırlı bilgiler bulunmaktadır.

3 aylık randomize bir klinik çalışmada, orta-ağır şiddetli astım tanısı konan 12-17 yaşlarındaki 162 ergen, günde iki kez 1 veya 2 inhalasyon olacak şekilde, Beklometazondipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhaler veya karşılık gelen basınçlıinhalasyon çözeltisi formülasyonuna (bÖDİ) randomize edilmişlerdir. Tedavi süresi sonunda,doz öncesi FEV1'de görülen artış, erişkinlere göre ergenlerde daha yüksek bulunmuştur.

Pediyatrik kullanımına dair bilgi için ayrıca bölüm 4.2 ve 4.8'e bakınız.

17 / 23

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Beklometazon dipropiyonat

Emilim:

İnhale edilen beklometazon dipropiyonat akciğerlerden hızlı bir şekilde emilir; absorpsiyondan önce, çoğu dokuda bulunan esteraz enzimleri aracılığıyla yoğun bir şekildeaktif metaboliti olan beklometazon-17-monopropiyonat'a hidrolize olur ve glukokortikoidreseptörüne güçlü bir şekilde bağlanır. Aktif metabolit olan beklometazon-17-monopropiyonat sistemik yararlanımı akciğerler ve yutulan dozun gastrointestinalabsorpsiyonundan kaynaklanır. Yutulan beklometazon dipropiyonat'ın biyoyararlanımıönemsizdir. Bununla beraber, sistemik dolaşım öncesi beklometazon-17-monopropiyonat'adönüşüm aktif metabolitin absorpsiyonu ile neticelenir.

Basınçlı bir ölçülü doz inhalerden inhalasyon sonrası mutlak biyoyararlanım, değişmemiş beklometazon dipropiyonat ve beklometazon-17-monopropiyonat için nominal dozunyaklaşık olarak, sırasıyla, %2'si ve %62'sidir.

Dağılım:

Dozun intravenöz olarak verilmesinden sonra, kararlı durumdaki dağılım hacminin beklometazon dipropiyonat için az (20 L) ve aktif metaboliti için daha fazla (424 L) olmasınakarşın, beklometazon dipropiyonat ve aktif metabolitinin dağılımı yüksek plazma klirensi(sırasıyla 150 ve 120 litre/saat) ile tanımlanır.

Beklometazon dipropiyonat'ın metabolik olarak dağılımı esasen (%82) aktif metabolit olan beklometazon-17-monopropiyonat ile sonuçlanır. Plazma proteinlerine bağlanma kısmenyüksektir (%87).

Biyotransformasyon:

Ön ilaç olarak glukokortikoid reseptörlerine afinitesi zayıf olan beklometazon dipropiyonat, esteraz enzimleriyle hidrolize olarak, güçlü bir lokal antiinflamatuvar etkinliğe sahip aktifmetaboliti olan beklometazon-17-monopropiyonat'a dönüşür.

Eliminasyon:

Beklometazon dipropiyonat'ın başlıca atılma şekli polar metabolitler şeklinde feçesle atılmadır. Beklometazon dipropiyonat ve metabolitlerinin idrarla atılımı önemsizdir.Beklometazon dipropiyonat ve beklometazon-17-monopropiyonat için terminal eliminasyonyarılanma ömrü sırasıyla 0,5 ve 2,7 saattir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

İnhalasyon tozunun iki farklı yitiliği (beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 100 mcg/6 mcg ve beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 200 mcg/6 mcg)üzerinden iki bileşenin akciğer biyoyararlanımı ve toplam sistemik maruz kalımınıdeğerlendirmek için bir klinik farmakoloji çalışması yapıldı. Bu parametreler, hem aktifkömür ile hem de aktif kömür olmadan, her formülasyonun tek bir dozundan (4 inhalasyon)

18 / 23

sonra değerlendirildi. Açık etiketli, 6 yönlü çapraz, tek dozlu dizayna sahip çalışmaya, tahmin edilen değerleri > %70 FEV1 olan toplam 30 erişkin astımlı hasta dahil edildi ve bu hastalargünlük düşük inhale kortikosteroid dozları (örn., Budesonid veya eşdeğer < 400 mcg / gün)veya düşük doz inhale kortikosteroid ve uzun etkili P2 agonistler içeren sabit kombinasyonlarile tedavi edildi. Beklometazon dipropiyonatın aktif metaboliti olan B17MP'nin akciğerbiyoyararlanımı ve toplam sistemik maruziyeti her iki çalışma koşulunda da (aktif kömür ileve aktif kömür olmadan) 200/6 mikrogramlık yitilik ile 100/6 mikrogramlık yitilik arasındadoz orantılı idi. Bu çalışmada akciğer biyoyararlanımı ve toplam sistemik maruziyet açısındanformoterolün biyoeşdeğerliliği, iki yitilik karşılaştırıldığında Cmaks'ın güven aralığı %90'ın veEAAt'nin biyoeşdeğerlik sınırı %80'nin altında kaldığından tam olarak gösterilemedi.Sistemik etkilerde (glukoz, potasyum ve kardiyovasküler parametreler dahil) hiçbir farkgözlenmediğinden, bu azalmış sistemik maruziyet (Cmaks ve EAAt'de% 20-14'tür)beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 200/6 mikrogramın en azbeklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat 100/6 mikrogram kadar güvenliolduğunu göstermiştir. Akciğer birikimi açısından fark Cmaks ve EAAt için sırasıyla % 20 ve%22 olarak bulunmuştur. İki yitiliğin (100/6 mikrogram ve 200/6 mikrogram) bronkodilatasyonaçısından eşdeğer etkinliği, spesifik bir farmakodinamik çalışmada gösterilmiştir (bkz. Bölüm5.1).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklometazon dipropiyonatın böbrek veya karaciğer yetmezliği izlenen hastalardaki farmakokinetikleri araştırılmamıştır. Bununla birlikte; beklometazon dipropiyonat, daha polarmetabolitler olan beklometazon-21-monopropiyonat, beklometazon-17-monopropiyonat vebeklametazonu meydana getirmek üzere bağırsak sıvısı, serum, akciğer ve karaciğerdebulunan esteraz enzimleriyle çok hızlı bir şekilde metabolizasyona uğradığından, karaciğeryetmezliğinin beklometazon dipropiyonatın farmakokinetiğini ve güvenlilik profilinideğiştirmesi beklenmez. Beklometazon dipropiyonat veya metabolitlerinin idrarda izibulunmadığından, böbrek yetmezliği izlenen hastalarda sistemik maruz kalımda bir artışöngörülememiştir.

Formoterol

Emilim:

Formoterol inhalasyonundan sonra, hem akciğerden hem de gastrointestinal kanaldan emilir. Ölçülü doz inhalerle (ÖDİ) uygulama sonrası yutulan solunan doz fraksiyonu %60 ile %90arasında değişebilir. Yutulan kısmın en az %65'i gastrointestinal kanaldan emilir.Değişmemiş ilacın pik plazma konsantrasyonları oral uygulamadan sonraki 0,5 ila 1 saatiçerisinde ortaya çıkar.

Dağılım:

Formoterol'ün plazma proteinlerine bağlanma oranı %61-64'tür. %34'ü albümine bağlanır. Terapötik dozlarla ulaşılan konsantrasyon aralığında, bağlanmada bir doygunlukbulunmamaktadır. Oral uygulama sonrası belirlenen eliminasyon yarılanma ömrü 2-3 saattir.

19 / 23

Biyotransformasyon:

Formoterol büyük ölçüde metabolize olur ve en önemli metabolizasyon yolağı fenolik hidroksil grubunun doğrudan konjugasyonunu gerektirir. Glukuronik asit konjugatı inaktiftir.İkinciönemli yolak, O-demetilasyonu takiben fenolik 2'-hidroksil grubundaki

konjugasyonunu gerektirir. Sitokrom P450 izoenzimleri CYP2D6, CYP2C19 ve CYP2C9, formoterolün O-demetilasyonunda yer alır. Karaciğerin başlıca metabolizma yeri olduğuanlaşılmaktadır. Formoterol, terapötik açıdan ilgili konsantrasyonlarda CYP450 enzimleriniinhibe etmez.

Eliminasyon:

Kuru toz inhalerden tek bir inhalasyon sonrası formoterol'ün idrarla kümülatif itrahı 12 - 96 mikrogram doz aralığında doğrusal olarak artmıştır. Ortalamada, dozun %8'i ve %25'isırasıyla değişmemiş ve toplam formoterol şeklinde atılmıştır. 12 sağlıklı gönüllünün inhaleettiği 120 mikrogramlık tek bir dozu takiben ölçülen plazma konsantrasyonlarına dayanarak,ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 10 saat olarak belirlenmiştir. (R,R)- ve (S,S)-enansiyomerler idrarla atılan değişmemiş ilacın, sırasıyla, yaklaşık %40 ve %60'ını temsiletmiştir. İki enantiyomerin bağıl oranı araştırılan doz aralığı üzerinde sabit kalmıştır vetekrarlanan dozlamadan sonra bir enansiyomerin diğerine göre bağıl birikme belirtisibulunmamaktadır.

Oral uygulamadan sonra (40 ila 80 mikrogram), dozun %6 ila %10'u sağlıklı gönüllülerde değişmemiş ilaç olarak idrardan geri kazanılmıştır; dozun %8'e kadarı glukuronür şeklindegeri kazanılmıştır.

Formoterol'ün oral dozunun toplamda %67'si idrarla (başlıca metabolitleri şeklinde) ve geri kalanı feçesle atılır. Formoterol'ün renal klirensi 150 ml/dk.'dır.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Formoterol'ün absorpsiyonu, 12 ila 96 mcg formoterol fumarat'ın solunmasını takiben doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/Böbrek yetmezliği: karaciğer veya böbrek yetmezliği izlenen hastalarda formoterol'ün farmakokinetiği araştırılmamıştır. Ancak, formoterol esas olarak hepatikmetabolizma yoluyla elimine edildiğinden şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda artmışmaruziyet beklenebilir.

Klinik deneyim

Kombinasyon halindeki beklometazon dipropiyonat ve formoterol'e sistemik maruz kalım, tek başına bileşenlerle karşılaştırılmıştır. Beklometazon dipropiyonat ve formoterol arasındafarmakokinetik ve farmakodinamik (sistemik) etkileşimler olduğuna dair hiçbir bulgu yoktur.

Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat inhalasyon tozunun farmakokinetiği, karşılık gelen basınçlı inhalasyon çözelti formülasyonun farmakokinetiğiyle karşılaştırılmıştır.

20 / 23

Steroid bileşenin analizi, beklometazon dipropiyonat'ın başlıca aktif metaboliti olan beklometazon-17- monopropiyonat'a odaklanmıştır.

Beklometazon dipropiyonat'ın sistemik absorpsiyonu ve metabolizması hızlıdır ve her iki tedavide Cmaks'a doz sonrası 5 dk'da ulaşılmıştır ancak beklometazon dipropiyonat/formoterolfumarat dihidrat inhalasyon tozuyla daha yüksektir (+ %68). EAAt, basınçlı inhalasyonçözeltisine kıyasla, beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ın inhalasyondansonra yaklaşık 3 kat daha yüksektir. Toplam kan düzeyinin yaklaşık %82'sini temsil edenbaşlıca aktif metabolit olan beklometazon-17-monopropiyonat için Cmaks'a kuru toz inahler vebasınçlı inhalasyon çözeltisi ile ortalamada, sırasıyla, 30 dk. ve 15 dk. Sonra ulaşılmıştır.Beklometazon-17-monopropiyonat'ın plazma konsantrasyonu, inhalasyon tozununsolunmasından sonra basınçlı inhalasyon çözeltisiyle solumaya göre daha düşüktür (Cmaks -%49 ve EAAt - %29). Beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat'ıninhalasyonundan sonra formoterol'ün pik (doruk) konsantrasyonuna (Cmaks) 5 dakikaiçerisinde ulaşılmıştır. Formoterol'ün pik (doruk) konsantrasyonu inhalasyon tozu için dahayüksektir (+ %47) halbuki genel maruz kalım (EAAt) iki tedavide benzerdir.

Çalışmalardan birinde bağıl akciğer erişimi, ilacın gastrointestinal kanaldan absorpsiyonunun dahil edilmemesi için kömür blokajı ve referans ürün (basınçlı inhalasyon çözeltisi) içinonaylı bir spacer kullanılarakaraştırılmıştır.Bu düzende, Beklometazon

dipropiyonat/formoterol kuru toz inhaler ve basınçlı inhalasyon çözeltisinin hem beklometazon-17-monopropiyonat hem de formoterol'ün EAAt'si için eşit olduğugösterilmiştir (inhalasyon tozu/basınçlı inhalasyon çözeltisinin oranı ve %90 güven aralıkları%80-125 arasındadır); bununla birlikte, beklometazon-17- monopropiyonat'ın Cmaks'ıbeklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat kuru toz inhalerden soluma sonrasıdaha düşüktür (-%38).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

FOREBEC'te ayrı ayrı bulunan bileşenlerin klinik olmayan verileriyle, geleneksel güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlara yönelik özel birrisk olmadığı ortaya konmuştur. Kombinasyonun toksisite profili, toksisite ve beklenmeyenbulgularda artış olmamasıyla birlikte tek başına bileşenlerin toksisite profilini yansıtmıştır.

Karsinojenite

Önerilen kombinasyonla karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, ayrı ayrı bileşenler için bildirilen hayvanlardan elde edilen veriler, insanlarda herhangi birpotansiyel karsinojenisite riskini akla getirmemektedir.

Mutajenite

Beklometazon dipropiyonat/formoterol kombinasyonuyla gerçekleştirilen genotoksisite çalışmaları mutajenik bir potansiyele işaret etmemektedir.

21 / 23

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları doza bağlı etkileri göstermiştir. Beklometazon dipropiyonat'ın yüksek dozlarda bulunması dişilerde azalmış doğurganlık, implantasyonsayısında azalma ve embriyofötal toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Gebe hayvanlara göreyüksek kortikosteroid dozlarının, yarık damak ve rahim içi büyüme geriliği dahil fötal gelişimanomalilerine neden olduğu bilinmektedir ve beklometazon dipropiyonat/formoterolkombinasyonuyla görülen etkiler muhtemelen beklometazon dipropiyonattan ötürüdür. Buetkiler yalnızca, aktif metabolit olan beklometazon-17-monopropiyonata yüksek sistemikmaruz kalımla fark edilmiştir (hastalarda beklenen plazma düzeylerinin 200 katından dahafazla). Ayrıca, hayvanlarda yapılan çalışmalarda, beta2-sempatomimetiklerin bilinen tokolitiketkilerine dayandırılabilen bir etki olan gebelik ve doğum süresinin uzaması görülmüştür. Buetkiler, beklometazon dipropiyonat/formoterol fumarat dihidrat ile tedavi edilen hastalardamaternal plazma formoterol düzeyleri beklenen düzeylerin altında olduğunda fark edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (Inhalac 250) (sığır sütü kaynaklı)

Laktoz monohidrat (Inhalac 400) (sığır sütü kaynaklı)

HPMC Kapsül (No:3) Bileşimi

Hipromelloz

Azorubine

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz, OPA-Alu-PVC folyo ve alüminyum folyodan oluşanblister ile

ambalajlanmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde paketlenir. Her bir karton kutu 120 adet kapsül, plastik seperatör içerisinde 1 adet cihaz (monodoz kuru toz inhaler) ve kullanmatalimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

22 / 23

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Faks: 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/14

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.02.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23 / 23