Claxom 50 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Liyofilize Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CLAXOM 50 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için liyofilize

toz

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kaspofungin asetat 55,49 mg (50 mg Kaspofungin'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Sukroz MannitolSodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

IV İnfüzyon için liyofilize toz içeren flakon Beyaz-beyazımsı kristal toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CLAXOM erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Ateşli, nötropenik hastalarda şüpheli fungal enfeksiyonların ampirik tedavisi,

• Kandidemi ve aşağıdaki

Candida

enfeksiyonlarının tedavisi:

İntra-abdominal apseler, peritonit ve plevra boşluğu enfeksiyonları.CLAXOM,

Candida

kaynaklı endokardit, osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

• Özofajiyal kandidiyazis tedavisi

• Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları ve/veyaitrakonazol) yanıt vermeyen veya toleranssız olan erişkinlerde invazif aspergilloztedavisi.

CLAXOM invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg'dır (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1-51 gün; ortalama:14 gün) kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir. Buyüksek dozda Kaspofungin'in etkililiği, Kaspofungin'in günde 50 mg dozunun etkililiğindenanlamlı olarak daha iyi değildi. Kaspofungin'in endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde50 mg'dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devamedilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviyehem nötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devamedilmelidir. 50 mg dozu iyi tolere edilir, fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz70 mg'a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer

Candida

enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungaltedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam edenhastalarda nötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7-14 gün süreyle günde bir kez 50 mg'dır. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalardaorofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir(Bkz. Bölüm 5.2.).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinikyanıta bağlı olarak belirlenmelidir. ¹

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg CLAXOM almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda CLAXOM'un günlük dozunun 70mg'a çıkarılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.). Günde 50 mg/m¹ dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinikyanıtsağlanamazsa, günlük doz günde 70 mg/m¹'ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, CLAXOM yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için Bkz. Bölüm 6.6.CLAXOM IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9),farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg Kaspofungin önerilir. Başlangıçta 1. günde70 mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda(Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrikhastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Kaspofungin'in yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkinliği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Günde 25 mg/m¹ Kaspofungin'in yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde50 mg/m¹ Kaspofungin'in çocuklarda (3-11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (Bkz.Bölüm 5.2.).

3

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m² yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m² uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m² dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtısağlamazsa, doz günde 70 mg/ m²'ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg'ı aşmamalıdır.

Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idamedozu olan 70 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanınaşağıdaki formülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (Bkz.Mosteller Formula- Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N EnglJ Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)).

„ ^ ı Bov (cııı) x Kilo (kg)

VYA(m²) =M₃'₀₀''₀₀'

Hastanın VYA'sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m²) x 70 mg/m² çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m²) x 50 mg/m²çarpımıyla hesaplanmalıdır.

Kaspofungin, pediyatrik hastalara ilaç klirensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırkenKaspofungin'in günde 70 mg/m² dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (Bkz. Bölüm

4.2. ).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır(Bkz. Bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

CLAXOM ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anaflaksi rapor edilmiştir. Anaflaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem,kaşıntı, sıcaklık hissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylarbildirilmiştir; bu olaylar ilacın kesilmesini ve/veya uygun tedavinin uygulanmasınıgerektirebilir.

4

Sınırlı veriler daha az yaygın olan

CandidaÂspergillus

dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofungin'in bu fungal patojenlere karşıetkililiği belgelenmemiştir.

Kaspofungin'in siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Siklosporinin 3 mg/kg'lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalinüst sınırının (ULN) < 3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlarnormale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 günarasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriyedönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu verilersiklosporin alan hastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğundakullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlıuygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun35 mg'a düşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veyaherhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyimmevcut değildir. Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla daha yüksekmaruz kalım beklenir ve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı, gönüllü, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri görülmüştür. Kaspofungin ile çoklu eşzamanlı ilaç tedavisi gören, altta yatan ciddi durumlu bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda,klinik olarak belirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer hasarı rapor edilmiştir ancakkaspofungin ile nedensel bir ilişki belirlenmemiştir. Kaspofungin tedavisi sırasında anormalkaraciğer fonksiyon testi anormalliği geliştiren hastalar kötüleşen hepatik fonksiyonun kanıtıiçin izlenmeli ve kaspofungin tedavisine devam edilmesi risk / yarar açısından yenidendeğerlendirilmelidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olanhastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

5

Bu tıbbi ürün sukroz içermektedir. Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçlarınCYP3A4 metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratıdeğildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojikve klinik çalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir.

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg'lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg'lık iki doz) kaspofunginin EAA'sını yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAAartışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır.Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporinbirlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) < 3katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür.Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1-290 gün arasında değişensürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmadaciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Bu iki tıbbi ürün eşzamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önünealınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyonlarınınstandart takibi ve takrolimus dozajında uygun ayarlamalar tavsiye edilir.

Sağlıklı erişkin gönüllülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfinavir veya takrolimus ile klinikyönden önemli ölçüde değişmediğini göstermektedir. Kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B,rifampisin veya mikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlilik

6

verileri sınırlı olmakla beraber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veya mikofenolat mofetil ile birlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA'sında %60 artış ve vadikonsantrasyonunda %170 artışa yol açmıştır. Kaspofungin'in vadi düzeyleri tekrarlı uygulamasonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerindesınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalarakıyasla %30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşımaproteinlerinin başlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleriindükleyen diğer tıbbi ürünler için de benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetikçalışmalarının sınırlı verileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz,rifampisin, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikteuygulanmasının kaspofungin EAA'sında azalmaya neden olabildiğini göstermektedir.Yetişkin hastalarda, kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlıuygulanırken 70 mg yükleme dozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg'ayükseltilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mgPediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyonlarındaklinik yönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrikhastalarda da tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalarolacağını göstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay-17 yaş arası) ilaçklerensinin indükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazonveya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken CLAXOM'in günde 70 mg/m² dozudüşünülmelidir (bir günde alınan gerçek doz70 mg'ı aşmamalıdır).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

7

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Kaspofungin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarıgelişimsel toksisiteyi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Hayvan çalışmalarında kaspofungininplasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi ve servikalkaburga insidanslarında artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda veperiimplantasyon kaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göreinsan dozunun 2 katına yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanlarınyavrularında talus/kalkaneus kemiklerinde eksik gelişim insidansında artış ve fetalrezorpsiyonlarda artış gözlenmiştir. Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadangeçmiş ve fetal plazmada saptanmıştır.

Laktasyon dönemi

Kaspofungin'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/ toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofunginalan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Kaspofungin'in fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmekiçin klinik veriler mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

8

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228invazif aspergilloz hastası, 297 lokalize

CandidaCandidaCandidaÂspergillus

çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımınıgerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kökhücre transplantasyonları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarında yaygın olarak rapor edilen lokal bir enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı veyanma hissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısında azalma.

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısında azalma, akyuvarsayısında artış, nötrofil sayısında azalma.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipokalemi

9

Yaygın olmayan: Aşırı sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi.

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde sarılık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

:

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, al basması, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksismal noktürnal dispne, hipoksi, raller, hırıltılı solunum.

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assit, kabızlık, disfaji, flatulans.

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirubin, kan bilirubini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirubinemi, sarılık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme.

10

Yaygın olmayan: Multiform eritem, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize pruritus, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü,morbiliform döküntü, deri lezyonları.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerindeşişlik, enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı,yüzde ödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon,infüzyon yerinde irritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyonyerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı,enjeksiyon yerinde şişlik, kırıklık, ödem.

Araştırmalar:

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanında uzama, protrombin zamanında kısalma,kan sodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumundaazalma, kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kandafosforun azalması, kanda fosfor artışı, kan üre artışı, aktif parsiyel tromboplastin zamanınınuzaması, kanda bikarbonat azalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kan basıncıartışı, kanda ürik asit azalması, idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri, karbondioksitazalması, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların seviyelerinde artış, uluslararası normalizeoranda artış, üriner silindirler, idrarda akyuvar hücrelerinin pozitif olması, idrar pH'ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendirilmiştir. Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mg kaspofungini(1. günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Bu hasta

grubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mg

11

kaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veya kaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastalarınoranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26,3; %95 güven aralığı: -19,9, 33,6) kaspofungin ile tedavi edilenyetişkinlerde bildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: -40,0, 46,2) daha kötüolmadığını ortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkinhastalara kıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda enyaygın, ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (%11,7), döküntü (%4,7) ve başağrısıydı (%2,9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Eozinofil sayısında artış

Sinir sistemi hastalıkları

:

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

:

Yaygın: Al basması, hipotansiyon

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

12Araştırmalar:

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki pazarlama sonrası deneyimler rapor edilmiştir:

Hepato-biliyer hastalıklar:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Şişkinlik ve periferik ödem

Araştırmalar:

Hiperkalsemi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg'a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX04

Etki mekanizması

Kaspofungin asetat

Glarea lozoyensis

''in bir fermantasyon ürününden sentezlenen yarı sentetik bir lipopeptiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantarın ve mayanınhücre duvarının önemli bir bileşeni olan beta (1,3)-D-glukanın sentezini inhibe eder. Beta(1,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz.

Candidaİn vitroin vivoÂspergillus'un13

gerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığını göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Kaspofungin

Âspergillusin vitro(Aspergillus fumigatusAspergillus flavusÂspergillus nigerÂspergillus nidulansAspergillus terreusÂspergillus candidusCandidain vitroCandida albicansCandida dubliniensisCandidaglabrataCandida guilliermondiiCandida kefyrCandida kruseiCandida lipolyticaCandida lusitaniaeCandida parapsilosisCandida rugosaCandida tropicalis(Âspergillus(CandidaCandidaC.Parapsilosis

suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması:

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip

CandidaÂspergillusin vitroÂspergillus

''un çeşitli klinik suşlarında kaspofungine karşı direnç görülme

14

sıklığı nadirdir.

Candida'da

kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ama görülme sıklığı tür ya da bölgeye göre değişiklik gösterebilir

Klinik Etkililik ve Güvenlilik:

Yetişkin Hastalarda İnvazif KandidiyazisCandidaCandidaCandida

enfeksiyonununmikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224hasta çalışmada uygulanan IV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dahiledilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) veamfoterisin B'nin (%62 [71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [% fark: 12,7 (%95,6 GA: -0,7, 26,0)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmadauygulanan IV tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (%72 [66/92]) veamfoterisin B (%63 [59/94]) için benzerdi [% fark 10,0 (%95,0 GA: -4.5, 24,5)]. Kan dışıbölgelerde enfeksiyonu olan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumluyanıt oranları kaspofungin grubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/10'du (%40).Bu sınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır(Bkz. Bölüm 4.8.). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1saatlik uygulama yerine).

Candida

kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjitiolan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan,önceki antifungal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınannötropenik hasta sayısı da sınırlıydı (%8,0). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı.Çalışmaya giriş kriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazladozunu alan hastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisininsonundaki olumlu genel yanıt oranları benzerdi: kaspofungin 50-mg grubunda %72 (73/102)ve 150-mg tedavi grubunda %78 (74/95) (fark %6,3 [%95 GA: -5,9, 18,4]).

15

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz:

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18-80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli,karşılaştırmasız bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilereyanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığınilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların %84'ü) ya da toleranssız olmasıgerekiyordu (dahil edilen hastaların %16'sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlarmevcuttu (hematolojik malignite [N=24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücretransplantı [N=18], organ transplantı [N=8], solid tümör [N=3] veya diğer durumlar [N=10]).İnvazif aspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerinedayanarak modellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda vesemptom ve bulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavisüresi 33,7 gündü (aralık: 1-162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az birdozunu alan hastaların %41'inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofunginile 7 günden daha uzun süre tedavi gören hastaların %50'sinde (26/52) olumlu yanıtmevcuttu. Önceki tedavilere yanıt vermeyen veya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıtoranları sırasıyla %36 (19/53) ve %70'di (7/10). Tedaviye yanıtsız olarak dahil edilen 5hastada önceki antifungal tedavilerin dozları, invazif aspergilloz için sıklıkla uygulanandozlardan daha düşük olmakla birlikte, kaspofungin tedavisi sırasında bu hastaların olumluyanıt oranı geri kalan yanıtsız hastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve 17/48). Akciğerhastalığı ve akciğer dışı hastalığı olan hastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47 (21/45) ve%28'di (5/18).

Akciğer dışı hastalığı olan hastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemel veya düşük olasılıklı MSS tutulumu olan 8 hastadan 2'sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisi:

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1,111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde 50 mg kaspofungin veya günde 3,0 mg/kg lipozomalamfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygun hastalar malignite için kemoterapi almış veyahematopoetik kök hücre transplantasyonu uygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500hücre/mm³) ve >96 saat parenteral antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ateş (>38.0°C) ilebaşvurmuş hastalardı. Hastaların nötropeni düzeldikten sonra 72 saate kadar, maksimum 28gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu. Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olanhastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu. İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedavidensonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinik durumu kötüleşmişse çalışma ilacının dozajı

16

kaspofungin için günde 70 mg'a (tedavi edilen hastaların %13,3'ü) ve lipozomal amfoterisin B için günde 5,0 mg/kg'a (tedavi edilen hastaların %14,3'ü) çıkarılabilmiştir. Genel olumluyanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş Tedavi Amaçlı (MITT) etkililik analizine 1,095 hastaalınmıştır; kaspofungin (%33,9) lipozomal amfoterisin B (%33,7) kadar etkili bulunmuştur [%fark 0,2 (%95,2 GA: -5,6, 6,0)]. Genel olumlu yanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmışolması gerekliydi: (1) başlangıçtaki herhangi bir fungal enfeksiyonun başarılı tedavisi(kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomal amfoterisin B %25,9 [7/27]),(2) çalışma ilacınınuygulanması sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonra 7 gün içerisinde yeni fungalenfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin %94,8 [527/556], lipozomal amfoterisin B%95,5 [515/539]), (3) çalışma tedavisinin tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmışolmak (kaspofungin %92,6 [515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2 [481/539]), (4) ilaçlailişkili toksisite veya etkililik yokluğu nedeniyle çalışma ilacının kesilmemiş olması(kaspofungin %89,7 [499/556], lipozomal amfoterisin B %85,5 [461/539]) ve (5) nötropenidöneminde ateşin iyileşmesi (kaspofungin %41,2 [229/556], lipozomal amfoterisin B %41,4[223/539]).

ÂspergillusCandidaTrichosporonFusariumMucorRhizopus

türleri(1).

Pediyatrik hastalar

Kaspofungin'in güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok-merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri ve etkililik değerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakilerle benzerdi(Bkz. Bölüm 5.1.).

2-17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70 mg/m² yükleme dozunu takiben gündebir kez IV yolla 50 mg/m² [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kgIV) ile 2:1 tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta)karşılaştıran randomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarıoranları (risk sınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: kaspofungin için %46,6(26/56), lipozomal amfoterisin B için %32,2 (8/25).

17

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofajiyal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini veetkililiğiinceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahiledilmiş ve 1. gün 70mg/m² yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m² (günde70 mg aşılmadan) almışlardır; bu hastalardan 48'i MITT analizine dahil edilmiştir. Buhastalardan 37'sinde invazif kandidiyazis, 10'unda invazif aspergilloz ve 1'inde özofajiyalkandidiyazis mevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göreolumlu yanıt oranları şöyleydi: invazif kandidiyaziste %81 (30/37), invazif aspergillozda %50(5/10) ve özofajiyal kandidiyaziste %100 (1/1).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

Dağılım

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofungin'in plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasındadeğişir. Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve betadispozisyon fazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokularadağılım 1,5-2 günde maksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92'si dokularadağılmıştır. Dokular tarafından alınan kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonraplazmaya ana bileşik olarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon,dağılım dengesi olmaksızın gerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılımhacmini tespit etmek mümkün değildir.

Biyotransformasyon

Kaspofungin spontan degradasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofungin'in bu açık halkalıbileşiğe degradasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlaroluşturarak plazma proteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

İn vitro18

ürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır.

Eliminasyon

Kaspofungin'in plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10-12 ml'dir. Kaspofungin'in plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonrapolifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9-11saatlik yarı ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür.Atılım veya biyotransformasyondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskınmekanizmadır.

Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75'i 27 günde tespit edilmiştir: idrarda %41 ve feçeste %34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veyabiyotransformasyona uğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yarı ömrü 12-15 günbulunmuştur. Kaspofungin'in küçük bir miktarı idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık%1,4'ü).

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamandadoza bağımlılık sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeydeolmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğerbozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlamasıgerekebilir.

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediğisaptanmıştır. Vücut ağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olanyetişkin bir hastada ortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık%23 daha düşük olduğu öngörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2.).

Böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda, Kaspofungin'in farmakokinetik özellikleri hafif

böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) ve kontrol

19

gönüllüllerinde benzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31-49 mL/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 5-30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalizebağımlı) böbrek bozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktansonra orta derecede yükselmiştir (EAA için aralık: %30-%49). Ancak kaspofungin 50 mg'ınçoklu günlük dozlarını alan invazif kandidiyazis, özofajiyal kandidiyazis veya invazifaspergillozlu yetişkin hastalarda hafiften ilerlemiş böbrek fonksiyon bozukluğuna kadarböbrek hastalığının kaspofungin konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz;bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veyaherhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur.Bir çoklu doz çalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlükdozun 35 mg'a düşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkinhastalardakine benzer EAA sağladığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Cinsiyet

Kaspofungin'in plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama %17-38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA'da (%28) ve C24 saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olanhastalarda, genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşın hafif düzeyde benzer bir etkisigörülmüştür.

Pediyatrik hastalar

Adolesanlarda (12-17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri, günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tümadolesanlar günde >50 mg dozlar almış, hatta 8 hastadan 6'sı maksimum doz olan günde 70mg dozunu almıştır. Bu adolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg(adolesanlara en sık uygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

20

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2-11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0-24 saat değeri günde 50 mg kaspofunginalan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m² (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12-23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazmaEAA0-24 saat değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m² alan dahabüyük çocuklarda (2-11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3-10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m² dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri,EAA0-24 saat değerinin günde 50 mg/m² alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mgkaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m²dozunu alan 6 aylık bir çocukta ise EAA0-24 saat değerinin biraz daha yüksek olduğunugöstermiştir.

Günde 25 mg/m² kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirvekonsantrasyonu (C1 saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24 saat) günde 50 mgkaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda vebebeklerde 1. gündeki C1 saat değeri yetişkinlerdekine benzer iken C24 saat değeri hafifçeyükselmişti (%36). Bununla birlikte, hem C1 saat (4.günde geometrik ortalama 11,73 p,g/ml,aralık: 2,63 -22,05 p,g/ml) hem de C24 saat (4.günde geometrik ortalama 3,55 p,g/ml, aralık: 0,13-7,17 p,g/ml) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığı nedeniyle buçalışmada EAA0-24 saat ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanları ve bebekleriiçeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspofunginin etkililikve güvenliliğinin yeterlidüzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda, İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farklargöstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7-8 mg/kg'a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesi

21

reaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelik istenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisiteçalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetus vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga,sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlardahistamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir.Servikal kaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyelgenotoksisite için yapılan

in vitroin vivo6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Mannitol

Glasiyal asetik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

CLAXOM'un diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından CLAXOM'u başka ilaçlarla karıştırmayın veya aynı anda infüzyonlauygulamayın. DEKSTROZ(a-D-GLUKOZ)İÇEREN SEYRELTİCİLERLE

KULLANMAYIN çünkü CLAXOM DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDE STABİLİTESİNİ KORUMAZ.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize Toz İçeren Flakonlar;

Liyofilize flakonları 2-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Hazırlanmış Konsantre İlaç;

Hazırlanan CLAXOM infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat < 25°C'de saklanabilir.

22

Seyreltilmiş İnfüzyon Solüsyonu;

IV torba veya şişedeki son hasta infüzyon solüsyonu < 25°C'de 24 saat veya 2-8°C'de 48 saat saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CLAXOM, bromobütil tıpa ve alüminyum flip-off kapakla kapatılmış 10 ml'lik şeffaf Tip I cam flakon içerisinde ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CLAXOM'U INFÜZYON IÇIN HAZıRLAMA

1.

Buzdolabından çıkardığınız CLAXOM flakonu oda ısısına getiriniz.

2.

Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su,enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonlukbakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her CLAXOM flakon özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki tabloda listelenmektedir.

CLAXOM'u Hazırlama Bilgisi

CLAXOM flakon Toplam İlaç Miktarı (dolum fazlası dahil) Eklenmesi gereken Hazırlama Solüsyonu Hacmi Hazırlandıktan Sonraki Konsantrasyon 50 mg 54,6 mg 10,8 mL 5 mg/mL 70 mg 75,6 mg 10,8 mL 7 mg/mL

Beyaz-beyazımsı kristal toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonu partiküllümadde veya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veyaçökelme varsa kullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saatekadar saklanabilir. CLAXOM flakonları tek kullanımlıktır; kullanılmayan solüsyonatılmalıdır.

3.23

solüsyonu <25°C'de saklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2-8°C'de saklandığında 48 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 03.02.2022

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24

¹