Suboxone 8 Mg/2 Mg Dilalti Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SUBOXONE 8 mg/2 mg dilaltı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir dilaltı tablet 8 mg buprenorfin (hidroklorür olarak) ve 2 mg nalokson (hidroklorür olarak) içerir.

Yardımcı madde:

Her bir dilaltı tablet 176,32 mg laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Dilaltı tablet

Bir yüzünde “N8” yazılı olan beyaz, altıgen şeklinde, bikonveks tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SUBOXONE bağımlılık tedavisi görmeyi kabul etmiş erişkinler ve 15 yaşından büyük ergenlerde tıbbi, sosyal ve psikolojik tedavi çerçevesi içerisinde, opiyat bağımlılığı için ikame tedavisindeendikedir. Nalokson bileşeninin amacı, intravenöz kötüye kullanımından caydırmaktır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, opiyat bağımlılığı tedavisinde deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

İndüksiyondan önce alınması gereken önlemler:

Tedavi indüksiyonundan önce, opiyat bağımlılığının tipi (örn; uzun ya da kısa etkili opioid), son opioid kullanımından itibaren geçen zaman ve opiyat bağımlılığının derecesi değerlendirilmelidir.Yoksunluk belirtilerinin şiddetlenmesinden kaçınmak için, SUBOXONE tablet ile indüksiyon,objektif ve net yoksunluk bulguları var olduğunda yapılmalıdır (örneğin, valide edilmiş KlinikOpioid Yoksunluk Ölçeği'nde (COWS) hafif ila orta derecede yoksunluğa işaret eden bir değer ilekanıtlandığında).

• Eroin ya da kısa etkili opiyat bağımlısı hastalarda, ilk SUBOXONE dozu, yoksunluk bulgularıgörüldüğünde alınmalıdır. Ancak hasta son kez opiyat kullandıktan sonraki 6 saatten daha kısasüre içerisinde buprenorfin/nalokson

kullanmamalıdır.

• Metadon almakta olan hastalarda SUBOXONE tedavisine başlamadan önce, metadon dozumaksimum 30 mg/gün olacak şekilde azaltılmalıdır. Suboxone'a başlarken metadonun uzunyarılanma ömrü göz önünde bulundurulmalıdır. İlk SUBOXONE dozu, sadece yoksunlukbulguları görüldüğünde alınmalıdır, ama bu süre, hasta son kez metadon kullandıktan sonraki24 saatten daha kısa

olmamalıdır.Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç tedavisi (indüksiyon)

Yetişkinler ve 15 yaşından büyük ergenlerde önerilen başlangıç dozu, iki SUBOXONE 2 mg/0,5 mg dilaltı tablettir.

1

Bu, aşırı yoksunluk belirtilerini en aza indirmek ve hastanın tedavisini sürdürmesi için 1. günde iki kere tekrarlanabilen, tek doz halinde iki SUBOXONE 2 mg/0,5 mg dilaltı tablet ile sağlanabilir.

Tedavinin başlarında hastanın ilacı dilaltına uygun bir biçimde yerleştirdiğinden emin olmak amacıyla ilaç alımına nezaret edilmesi ve sonrasında uygun dozun belirlenmesi için her dozsonrası klinik etkinin gözlenmesi uygundur.

Doz ayarlaması ve idame tedavisi

Birinci gündeki indüksiyon tedavisinin ardından, hastayı tedavide tutan ve opioid yoksunluk belirtilerini baskılayan hastanın klinik ve psikolojik durumunun yeniden değerlendirilmesiyleyönlendirilen bir doza ulaşmak için titrasyon yoluyla uygun bir idame dozu kullanılarak hasta hızlıbir şekilde stabil duruma getirilmelidir. Günlük maksimum tek doz 24 mg buprenorfiniaşmamalıdır.

İdame tedavisi sırasında, hastanın değişen ihtiyaçlarına karşılık olarak yeni bir idame dozu kullanılarak hastayı periyodik olarak yeniden stabilize etmek gerekebilir.

Günlük uygulamadan daha seyrek doz uygulaması

Yeterli bir stabilizasyon sağlandıktan sonra SUBOXONE'un doz uygulama sıklığı, gün aşırı olarak, bireye göre titre edilmiş günlük dozun iki katının uygulanması şeklinde azaltılabilir.Örneğin; 8 mg/2mg'lık bir günlük doz verilerek stabilize olmuş bir hastaya birer gün arayla16 mg/4 mg verilebilir ve aradaki günlerde doz uygulaması yapılmaz. Bazı hastalarda, yeterli birstabilizasyon sağlandıktan sonra, SUBOXONE'un doz uygulama sıklığı haftada 3 kez şeklindeazaltılabilir (örneğin Pazartesi, Çarşamba ve Cuma günleri). Pazartesi ve Çarşamba günlerindeuygulanan doz, bireysel olarak titre edilmiş günlük dozun iki katı ve Cuma günü uygulanan dozbireysel olarak titre edilmiş günlük dozun üç katı olmalıdır ve aradaki günlerde doz uygulamasıyapılmamalıdır. Ancak, herhangi bir günde verilen doz 24 mg'ı geçmemelidir. Günde 8 mg'danfazla titre edilmiş bir günlük doza gereksinim duyan hastalar, bu rejimi yeterli bulmayabilirler.

Tedavinin tıbbi olarak sonlandırılması (Tıbbi Yoksunluk)

Yeterli bir stabilizasyon sağlandıktan sonra, eğer hasta kabul ederse, doz basamaklı olarak daha düşük bir idame dozuna azaltılabilir; uygun görülen durumlarda ise tedavi sonlandırılabilir. Dilaltıtabletin sırasıyla 2 mg/0,5 mg ve 8 mg/2 mg'lık dozlar halinde bulunması dozajın azaltılarak titreedilmesine olanak sağlar. Hastalar tıbbi yoksunluğu izleyen dönemde, nüks potansiyeli nedeniyleizlenmelidir.

Buprenorfin ile buprenorfin/nalokson arasında geçiş yapma

Dilaltı olarak kullanıldığında, buprenorfin/nalokson ve buprenorfin benzer klinik etkilere sahiptir ve birbirinin yerine kullanılabilir; ancak, buprenorfin/nalokson ve buprenorfin arasında geçişyapmadan önce, reçete yazan hekim ve hasta değişikliği kabul etmeli ve dozun yenidenayarlanması gerekebileceği için hasta izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda buprenorfin/nalokson farmakokinetiği değişebileceği için, hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye başlanırken daha düşük birbaşlangıç dozu kullanılması ve dikkatli doz titrasyonu yapılması önerilir. (Bölüm 5.2.'ye bakınız).SUBOXONE ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bölüm 4.3.'e bakınız).

2

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda SUBOXONE dozunun değiştirilmesi gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) doz uygulaması yapılırkendikkatli olunması önerilmektedir (Bölüm 4.4. ve 5.2.'ye bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

SUBOXONE'un 15 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir. 15 yaş altında kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalar için SUBOXONE'un güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Pozoloji üzerine herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Uygulama şekli:

Doktorlar dilaltı yolun, bu tıbbi ürün için etkili ve güvenli tek uygulama yolu olduğu konusunda hastaları uyarmalıdır (Bölüm 4.4.'e bakınız).

SUBOXONE dilaltı tabletler, dilin altına yerleştirilmeli ve eriyinceye kadar burada tutulmalıdır. Hastalar, tablet tamamen erimeden yutmamalı ve yiyecek veya içecek tüketmemelidir.

Hastaya uygun SUBOXONE dozu farklı güçteki pek çok SUBOXONE tabletine karşılık gelebilir. Böylesi bir durumda bu tabletlerin hepsi tek bir seferde dilaltına yerleştirilebilir ya da bu hastayazor geliyorsa iki porsiyona bölünebilir. Eğer doz iki porsiyona bölündüyse ikinci porsiyon, birinciporsiyon dilaltında erir erimez hemen dilaltına yerleştirilmelidir.

Uygun doz, tümü aynı anda veya iki bölünmüş kısımda alınabilen farklı dozlardaki SUBOXONE tabletler ile ayarlanabilir. İki bölünmüş kısma ayrılan dozlamada ikinci kısım, birinci kısımçözündükten sonra alınmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Buprenorfin, nalokson ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık,

• Ağır solunum yetmezliği,

• Ağır karaciğer yetmezliği,

• Akut alkolizm ya da

delirium tremens.

•4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kötüye kullanım, yanlış kullanım ve sapma:

Buprenorfin, diğer opioidlerde olduğu gibi, yasal veya yasadışı olarak yanlış veya kötüye kullanılabilir. veya kötüye kullanımın risklerinden bazıları: doz aşımı, kan kaynaklı viralveya lokal ve sistemik infeksiyonların yayılması, solunum depresyonu ve karaciğer hasarı riskidir.Buprenorfinin, hedeflenen hasta dışında başkaları tarafından yanlış kullanımı, buprenorfinkullanan yeni bağımlıların ortaya çıkma riskini doğurur ve bu risk kullanan hastanın ilacınyasadışı kullanım için dağıtması veya ilacın yeterince güvenli bir ortamda saklanmaması sonucugerçekleşebilir.

Yetersiz dozda buprenorfin/nalokson tedavisi, hasta tarafından yanlış ilaç kullanımına sebep olabilir ve bu da doz aşımına veya tedaviyi bırakmaya yol açabilir. Yetersiz buprenorfin/naloksondozuna bağlı olarak yoksunluk semptomları kontrol altına alınamayan hasta, opoid, alkol veya

3

benzodiazepinler gibi diğer sedatif-hipnotikleri kendi kendine kullanarak bu semptomları gidermeye çalışabilir.

Kötüye kullanım, yanlış kullanım ve sapma riskini en aza indirmek için buprenorfinin reçetelenmesi ve dağıtımında zamanından önce reçete tekrarını önlemek ve hastanıngereksinimlerine uygun klinik izleme ile hasta takip vizitleri yürütmek gibi uygun önlemleralınmalıdır.

SUBOXONE'da buprenorfinin nalokson ile kombinasyonu, buprenorfinin yanlış veya kötüye kullanımını engellemek için hazırlanmıştır. SUBOXONE'da bulunan nalokson, kişinin eroin,metadon veya diğer opioid agonistlarine bağımlılığında yoksunluk belirtilerinişiddetlendirebileceğinden SUBOXONE'un intravenöz ya da intranazal kötüye kullanımın tekbaşına buprenorfin ile olduğundan daha düşük olması beklenir.

Uykuyla ilişkili solunum bozuklukları

Opioidler, merkezi uyku apnesi (CSA) ve uykuyla ilişkili hipoksemi dahil olmak üzere uykuyla ilgili solunum bozukluklarına neden olabilir. Opioid kullanımı, doza bağlı bir şekilde CSA riskiniartırır. CSA şikayeti olan hastalarda toplam opioid dozunu azaltması düşünülmelidir.

Solunum depresyonu:

Buprenorfin, özellikle benzodiazepinler ile birlikte kullanıldığında (Bölüm 4.5'e bakınız), ya da reçetede yazılı olduğu şekilde kullanılmadığında, solunum depresyonuna bağlı ölüm olaylarıbildirilmiştir. Ölüm vakaları ayrıca buprenorfinin alkol veya diğer opioidler gibi diğer depresanlarile eşzamanlı kullanılmasıyla ilişkili olarak da bildirilmiştir. Buprenorfin opiyat bağımlısı olmayıpopioid etkilerine toleranslı olmayan bazı bireylere uygulanırsa, potansiyel olarak ölümcül solunumdepresyonu oluşabilir.

Bu ilaç astım ya da solunum yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır [örneğin, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kor pulmonale, azalmış solunum rezervi, hipoksi, hiperkapni, öncedenvar olan solunum depresyonu veya kifoskolyoz (potansiyel nefes daralmasına yol açan omurgaeğriliği)].

SUBOXONE çocuklarda ve bağımlı olmayan kişilerde kazayla veya kasıtlı yutma sonucunda şiddetli, ölümcül olabilen solunum depresyonuna yol açabilir. Hastalar; blisteri güvenli bir şekildesaklama, blisteri önceden açmama, çocukların ve evdeki diğer kişilerin ulaşamayacağı yerlerdesaklama ve ilacı çocukların önünde kullanmama konusunda uyarılmalıdır. Kazayla yutulması yada yutulduğundan şüphe edilmesi halinde hemen bir acil servis ünitesine başvurulmalıdır.

Merkezi sinir sistemi depresyonu:

SUBOXONE, özellikle alkol ya da merkezi sinir sistemi depresanları (benzodiazepinler, trankilizanlar, sedatifler ya da hipnotikler gibi) ile birlikte alındığında sersemlik haline yol açabilir(Bölüm 4.5 ve 4.7'ye bakınız).

Benzodiazepinler veya ilgili tıbbi ürünler gibi sedatif tıbbi ürünlerin birlikte kullanımından kaynaklanan riskler:

Buprenorfin/nalokson ile benzodiazepinler veya ilgili tıbbi ürünler gibi sedatif tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Bu risklernedeniyle, bu sedatif tıbbi ürünlerle birlikte reçete edilmesi alternatif tedavi seçeneklerininmümkün olmadığı hastalar için uygulanmalıdır. Sedatif tıbbi ürünlerle birliktebuprenorfin/nalokson reçete edilmesine karar verilirse, sedatif ilaçların en düşük etkili dozukullanılmalı ve tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır. Hastalar solunum depresyonubulgu ve semptomları ve sedasyon açısından yakından takip edilmelidir. Bu bağlamda, kesinlikle

4

hastaların ve bakıcılarının bu semptomlardan haberdar olmaları için bilgilendirilmeleri tavsiye edilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Serotonin sendromu:

SUBOXONE ve diğer serotonerjik ajanların (MAO inhibitörleri, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya trisiklikantidepresanlar vb) birlikte uygulanması, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olanserotonin sendromuna neden olabilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Klinik olarak diğer serotonerjik ajanlarla eşzamanlı tedavi gerekliyse, özellikle tedavinin başlangıcı ve doz artışları sırasında hastanın dikkatli gözlenmesi tavsiye edilir.

Serotonin sendromunun belirtileri arasında mental durum değişiklikleri, otonomik dengesizlik, nöromüsküler anormallikler ve/veya gastrointestinal semptomlar yer alabilir.

Eğer serotonin sendromundan şüpheleniliyorsa, semptomların ciddiyetine bağlı olarak doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bağımlılık:

Buprenorfin mü (p) opiat reseptörünün parsiyel bir agonistidir ve kronik uygulaması opioid tipte bir bağımlılık oluşturur. Hayvan çalışmalarında, klinik deneyimde olduğu gibi, buprenorfininbağımlılık oluşturabileceği ama bunun morfin gibi bir tam agonistten daha düşük düzeyde olduğugösterilmiştir.

Tedavinin aniden kesilmesi tavsiye edilmez, zira başlangıcı gecikmiş bir yoksunluk sendromuna yol açabilir.

Hepatit ve hepatik olaylar:

Gerek klinik araştırmalarda gerekse pazarlama sonrası advers reaksiyon raporlarında, opioid tipi bağımlılar arasında akut karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Bu anormalliklerin spektrumu,hepatik transaminazlarda geçici asemptomatik yükselmelerden, olgu raporları şeklinde bildirilenkaraciğer yetmezliği, karaciğer nekrozu, hepatorenal sendrom, hepatik ensefalopati ve ölümekadar değişebilmektedir. Olguların çoğunda, önceden var olan mitokondriyal bozukluk (genetikhastalıklar, karaciğer enzim anormallikleri hepatit B ya da hepatit C virüsü ile infeksiyon, alkolünkötüye kullanımı, anoreksi, diğer hepatotoksik potansiyel taşıyan ilaçların eş-zamanlı kullanımı)ve devam etmekte olan enjeksiyonla madde kullanımı, nedensel ya da katkıda bulunucu bir roloynayabilir. SUBOXONE reçete etmeden önce ve tedavi sırasında, altta yatan bu gibi faktörlerdikkate alınmalıdır. Bir hepatik olaydan kuşkulanıldığında, daha ileri biyolojik ve etiyolojikdeğerlendirme gerekir. Bulgulara bağlı olarak, yoksunluk semptomlarını önleme ve yasa dışımadde kullanımına geri dönüşü engellemeye yönelik, tıbbi ürünün kullanımına dikkatlice sonverilebilir. Tedaviye devam edildiği takdirde, karaciğer fonksiyonları yakından izlenmelidir.

Opioid Yoksunluk Sendromunun Ortaya Çıkması

SUBOXONE tedavisi başlatılırken, doktor, buprenorfinin parsiyel agonist profile sahip olduğunun ve opiyat bağımlılığı olan hastalarda, özellikle son eroin ya da başka kısa etkili opioidkullanımından sonra 6 saatten daha kısa bir süre içinde uygulandığında veya son metadon dozunuizleyen 24 saatten daha kısa süre içinde uygulandığında yoksunluk belirtilerinişiddetlendirebileceğinin farkında olmalıdır (Bölüm 4.2'ye bakınız). Tek başına buprenorfinden yada metadondan SUBOXONE tedavisine geçiş döneminde yoksunluk semptomları bildirilmişolması nedeniyle, hastalar bu dönemde yakından izlenmelidir. Hızlandırılmış yoksunluktankaçınmak için, SUBOXONE indüksiyonuna objektif yoksunluk belirtileri görüldüğündebaşlanmalıdır (Bölüm 4.2'ye bakınız).

5

Yoksunluk semptomları aynı zamanda yetersiz doz uygulaması ile de ilişkili olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin buprenorfin ve naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri pazarlama sonrası bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hem buprenorfin hem de nalokson, büyük ölçüdekaraciğerde metabolize olduğu için sağlıklı deneklere kıyasla orta derecede ve şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda hem buprenorfin hem de naloksonun plazma seviyeleri daha yüksekbulunmuştur. Hastalar, nalokson ve/veya buprenorfinin artan seviyeleri sebebiyle ortaya çıkacakopioid yoksunluğu, toksisite veya aşırı doz bulgu ve belirtileri açısından izlenmelidir.

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri ve viral hepatit durumunun dokümantasyonu önerilir. Eşzamanlı tıbbi ürünlerle tedavide olan (Bölüm 4.5'e bakınız) ve/veyamevcut karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, daha fazla karaciğer hasarı riski altındadır.Karaciğer fonksiyonunun düzenli olarak izlenmesi önerilir (Bölüm 4.4'e bakınız).Buprenorfin/nalokson orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır(Bölüm 4.3. ve 5.2.'ye bakınız). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda buprenorfin/naloksonkullanımı kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Uygulanan dozun %30'u renal yoldan elimine edildiği için renal eliminasyon uzayabilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda buprenorfin metabolitleri birikebilir. Ciddi böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) doz belirlenirken dikkatli olunmalıdır (Bölüm 4.2. ve5.2.'ye bakınız).

CYP3A4 inhibitörleri:

CYP3A4 enzimini inhibe eden ilaçlar, buprenorfin konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. SUBOXONE dozunun azaltılmasına ihtiyaç duyulabilir. Halen CYP3A4 inhibitörleriyle tedaviedilen hastalarda SUBOXONE dozu dikkatli bir şekilde titre edilmelidir, çünkü bu hastalar içinazaltılmış bir doz yeterli olabilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Opioid sınıfı ilaçların uygulanmasıyla ilgili genel uyarılar

Opioidler ayaktan tedavi gören hastalarda ortostatik hipotansiyon yapabilir.

Opioidler beyin omurilik sıvısının basıncını yükseltebilir ve nöbetlere neden olabilir. Bu nedenle kafa travması, intrakraniyal lezyonlar, intrakraniyal basıncı yükselten diğer durumlar veya nöbetöyküsü olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir.

Opioidler, hipotansiyon, prostat hipertrofisi ya da üretra stenozu bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Opioid kaynaklı miyozis, bilinç düzeyindeki değişiklikler veya bir hastalığın semptomu olabilen ağrının algılanmasındaki değişiklikler, hastanın değerlendirilmesini engelleyebilir veya eşlik edenhastalığın tanısını veya klinik seyrini belirsizleştirebilir.

Opioidler, miksödem, hipotiroidizm veya adrenokortikal yetmezliği (örneğin, Addison hastalığı) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Opioidlerin intrakoledokal basıncı artırdığı görülmüştür ve safra yolu fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Opioidler yaşlı veya güçten düşmüş hastalarda dikkatli uygulanmalıdır.

Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) eş-zamanlı kullanımı, morfin ile edinilen deneyimler temelinde, opioidlerin etkilerinde abartılı bir artışa yol açabilir (Bölüm 4.5'e bakınız).

6

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı olan hastalar, toplam laktoz yetmezliği veya glikoz-galaktoz malabsorbsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasen 'sodyum içermez'.

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde kullanım (15 - <18 yaş)

Ergenlerde (15 - <18 yaş) veri eksikliği nedeniyle, bu yaş grubundaki hastalar tedavi sırasında daha yakından izlenmelidir.

15 yaş altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

SUBOXONE aşağıdaki maddeler ile birlikte kullanılmamalıdır;

• Alkol buprenorfinin sedatif etkisini artırdığından alkollü içecekler ya da alkol içeren tıbbiürünler (Bölüm 4.7'e bakınız).

SUBOXONE aşağıdaki ilaçlarla birlikte verilirken dikkatle kullanılmalıdır;

Benzodiazepinler veya ilgili tıbbi ürünler gibi sedatifler: Opioidlerin benzodiazepinler ve ilgili tıbbi ürünler gibi sedatif tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı aditif MSS depresan etkiye bağlıolarak sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölüm riskini artırır. Sedatif tıbbi ürünlerineşzamanlı kullanımının dozu ve süresi sınırlandırılmalıdır (Bölüm 4.4'e bakınız).

Hastalar bu ürünü kullanırken reçete edilmemiş benzodiazepinleri kendi kendine kullanmalarının son derece tehlikeli olduğu konusunda uyarılmalı ve ayrıca bu ürünleeşzamanlı kullanılacak benzodiazepinlerin yalnızca hekimleri tarafından belirtildiği şekildekullanılması konusuna dikkat çekilmelidir (Bölüm 4.4'e bakınız).

• Diğer merkezi sinir sistemi depresanları, diğer opioid türevleri (örn. metadon, analjezikler veantitussifler), belirli antidepresanlar, sedatif H1-reseptör antagonistleri, barbitüratlar,benzodiazepinlerin dışındaki anksiyolitikler, nöroleptikler, klonidin ve benzer maddeler: Bukombinasyonlar merkezi sinir sistemi depresyonunu artırmaktadır. Uyanıklık düzeyininazalması, araç sürme ve makine kullanma aktivitelerini tehlikeli hale getirebilir.

• Ayrıca, SUBOXONE alan hastalarda tam opioid agonist uygulanırken yeterli analjezi eldeedilmesi zor olabilir. Bu nedenle, özellikle buprenorfinin parsiyel agonist etkileri düzeltilmeyeçalışırken veya buprenorfinin plazma seviyesi azaldığında, tam agonistle doz aşımı riskibulunmaktadır.

• MAO inhibitörleri, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), serotonin norepinefrin gerialım inhibitörleri (SNRI) veya trisiklik antidepresanlar gibi serotonerjik tıbbi ürünlerpotansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan serotonin sendromu riskini arttırır (Bölüm4.4'e bakınız).

• Naltrekson ve nalmefen, buprenorfinin farmakolojik etkilerini önleyebilen opioidantagonistlerdir. Uzun süreli ve yoğun opioid yoksunluk semptomlarının aniden başlamasınaneden olabilecek olası tehlikeli etkileşim nedeniyle, SUBOXONE tedavisi boyunca eş zamanlıuygulanması kontrendikedir (Bölüm 4.3'e bakınız).

• CYP3A4 inhibitörleri: Buprenorfin ve ketokonazol (potent bir CYP3A4 inhibitörü) ile yapılanbir etkileşim çalışması buprenorfin -ve daha az bir derecede norbuprenorfin Cmaks ve EAA(eğri altı alan) değerlerinde artış (sırasıyla yaklaşık %50 ve %70) ile sonuçlanmıştır.

7

SUBOXONE almakta olan hastalar yakından izlenmelidir ve tedavi CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. ritonavir, nelfinavir ve indinavir gibi proteaz inhibitörleri ya da ketokonazol, veitrakonazol gibi azol antifungaller veya makrolid antibiyotikler) kombine edildiğinde dozazaltımı gerektirebilirler.

• CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicileriyle buprenorfinin eş-zamanlı kullanımıbuprenorfinin plazma konsantrasyonunu düşürebilir ve bu durum, opiyat bağımlılığınınbuprenorfinle tedavisinin yetersiz kalmasına neden olabilir. SUBOXONE almakta olanhastaların, birlikte indükleyiciler (örn. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, rifampisin)uygulandığında, yakından izlenmesi önerilmektedir. Buprenorfin ya da CYP3A4indükleyicisinin dozlarının ayarlanması gerekebilir.

• Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) eş-zamanlı kullanımı, morfin ile edinilendeneyimler temelinde, opioidlerin etkilerinde abartılı bir artışa yol açabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SUBOXONE'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

SUBOXONE'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir veya sınırlı miktarda veri vardır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (Bölüm 5.3'e bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin sonlarına doğru buprenorfin kullanımı, kısa bir uygulama döneminden sonra bile, yenidoğanda solunum depresyonunu indükleyebilir. Gebeliğin son üç ayı sırasında uzun sürelibuprenorfin uygulaması, yenidoğanda yoksunluk sendromuna yol açabilir (örneğin, hipertoni,neonatal tremor, neonatal ajitasyon, miyoklonus veya konvülziyonlar). Bu sendrom genellikledoğumdan birkaç saat ile birkaç gün içerisinde oluşmaktadır.

Buprenorfinin uzun yarılanma ömrü nedeniyle, solunum depresyonu ve yoksunluk sendromu gelişmesi riskini önlemek için, yenidoğan gebelik sonunda birkaç gün izlenmelidir.

Ayrıca gebelik sırasında SUBOXONE kullanımı hekim tarafından değerlendirilmelidir. SUBOXONE gebelikte yalnızca potansiyel yararın, fetüse potansiyel riskten daha üstün geldiğihallerde kullanılmalıdır.

Laktasyon

Naloksonun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Buprenorfin ve metabolitleri insanda anne sütüne geçmektedir. Sıçanlarda, buprenorfinin laktasyonu inhibe ettiği gözlenmiştir.Dolayısıyla, SUBOXONE tedavisi sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, yüksek dozlarda buprenorfin kullanan dişilerde fertilitede azalma gözlenmiştir (sistemik maruziyet, eğri altındaki alana göre, önerilen maksimumbuprenorfin dozu olan 24 mg'daki insan maruziyetinin 2,4 katından fazladır) (Bölüm 5.3'ebakınız).

8

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Genel olarak SUBOXONE opiyat bağımlısı hastalara uygulandığında, trafikte güvenli bir şekilde araç sürme, makine kullanma, ya da diğer tehlikeli aktiviteleri yerine getirme yetilerini az ya daorta derecede etkilemektedir. SUBOXONE, özellikle tedavi indüksiyonu ve doz ayarlamasıboyunca sersemlik hali, baş dönmesi, ya da düşünme bozukluklarına yol açabilir. Alkol ya damerkezi sinir sistemi depresanlarıyla birlikte alınırsa etki daha belirgin hale gelir (Bölüm 4.4 ve4.5'e bakınız).

SUBOXONE araba kullanma veya riskli aletleri kullanma yeteneğini olumsuz etkileyeceğinden, hastalar, bu aktiviteleri konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Temel niteliğindeki klinik çalışmalar sırasında SUBOXONE ile tedaviye bağlı en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar konstipasyon ve yaygın olarak geri çekilme ile ilintili semptomlardı (örn.insomnia, baş ağrısı, bulantı, aşırı terleme ve ağrı). Nöbet, kusma, diyare ve yükselmiş karaciğerfonksiyon testi değerlerine ait raporlar ciddi kategorisinde değerlendirilmiştir.

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, 472 hastadan 342'sinin (%72.5) advers reaksiyon bildirdiği temel nitelikli SUBOXONE klinik araştırmalarında, ve pazarlama sonrası gözlemlerdebildirilen advers reaksiyonları özetlemektedir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve yaygınlığagöre [çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)] listelenmektedir.

Her yaygınlık grubu içinde, istenmeyen etkiler giderek azalan ağırlık derecesine göre sunulmaktadır.

Buprenorfin/nalokson'un temel nitelikli SUBOXONE klinik araştırmalarında ve pazarlama sonrası gözlemlerde bildirilen tedaviye bağlı advers reaksiyonlarEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: İnfluenza, enfeksiyon, farenjit, rinit

Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu, Vajinal enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, lökositoz, lökopeni, lenfadenopati, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite Bilinmiyor: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması, hiperglisemi, hiperlipemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: İnsomnia

Yaygın: Anksiyete, depresyon, libido azalması, sinirlilik, anormal düşünceler Yaygın olmayan: Anormal rüyalar, ajitasyon, apati, depersonalizasyon, ilaç bağımlılığı, öfori,düşmanlık hissiBilinmiyor: Halüsinasyon

9

Sinir sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Migren, baş dönmesi, hipertoni, parestezi, somnolans

Yaygın olmayan: Amnezi, nöbet, hiperkinezi, konuşma bozukluğu, tremor

Bilinmiyor: Hepatik ensefalopati, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Ambliyopi, lakrimasyon bozuklukları Yaygın olmayan: Konjunktivit, miyozis

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Angina pektoris, bradikardi, miyokart enfarktüsü, palpitasyon, taşikardi

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hipertansiyon, vazodilatasyon Yaygın olmayan: HipotansiyonBilinmiyor: Ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Astım, dispne, esneme Bilinmiyor: Bronkospazm, solunum depresyonu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Konstipasyon, bulantı

Yaygın: Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, gaz, kusma

Yaygın olmayan: Ağız ülseri, dilde renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Hepatit, akut hepatit, sarılık, hepatik nekroz, hepatorenal sendrom

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı terleme Yaygın: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Yaygın olmayan: Akne, alopesi, eksfolyatif dermatit, deri kuruluğu, deri kitleleri Bilinmiyor: Anjiyoödem

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı, artralji, kas spazmları, miyalji,

Yaygın olmayan: Artrit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: İdrarda anormallik

Yaygın olmayan: Albüminüri, dizüri, hematüri, böbrek taşı, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Amenore, Ejakülasyon bozukluğu, menoraji, metroraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: İlaç yoksunluk sendromu

Yaygın: Asteni, göğüs ağrısı, soğuk algınlığı, ateş, kırıklık hali, ağrı, periferik ödem

Yaygın olmayan: Hipotermi

Bilinmiyor: Neonatal ilaç yoksunluk sendromu

Araştırmalar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, kilo azalması Yaygın olmayan: Kanda kreatinin artışıBilinmiyor: Transaminazlarda artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Yaralanma

Yaygın olmayan: Sıcak çarpması

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

İntravenöz kötüye kullanım olgularında, bazı advers reaksiyonlar tıbbi üründen ziyade yanlış kullanım eylemine atfedilmektedir ve bildirilen lokal reaksiyonlar, bazen septik olan (apse,selülit), ve potansiyel olarak ciddi akut hepatit ve pnömoni, endokardit gibi diğer enfeksiyonlarıiçermektedir (Bölüm 4.4'e bakınız).

Belirgin madde bağımlılığı ile başvuran hastalarda ilk buprenorfin uygulaması, naloksonun yol açtığına benzer bir yoksunluk sendromu yaratabilir (Bölüm 4.2 ve 4.4'e bakınız).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Merkezi sinir sistemi depresyonundan kaynaklanan solunum depresyonu, doz aşımı durumunda girişim gerektiren en önemli semptomdur, çünkü solunum durmasına ve ölüme yol açabilir. Dozaşımı belirtileri ayrıca somnolans, ambliyopi, miyozis, hipotansiyon, bulantı, kusma ve/veyakonuşma bozukluklarını da içerebilir.

Tedavi

Doz aşımı durumunda, genel destekleyici önlemler alınmalı ve hastanın respiratuvar ve kardiyak durumu yakından izlenmelidir. Solunum depresyonu semptomları tedavi edilmeli ve standartyoğun bakım önlemleri uygulanmalıdır. Havayolu açık tutulmalı ve yardımlı ya da kontrollü birventilasyon sağlanmalıdır. Hasta, resüsitasyon imkânlarının tam olarak bulunduğu bir merkezenakledilmelidir.

Eğer hasta kusarsa, kusmuğun aspire edilmesini engellemek için özen gösterilmelidir.

11

Tam agonist opioid ajanlar üzerindeki etkilerine kıyasla buprenorfinin yol açtığı solunum semptomlarının geriye döndürülmesinde daha düşük düzeyde etkili olmakla birlikte, bir opioidantagonistinin (örn. nalokson) kullanılması önerilmektedir.

Nalokson kullanılırsa, doz aşımının yol açtığı etkilerin düzeltilmesi için gerekli tedavi ve tıbbi gözetim süresine karar verilirken, buprenorfinin etki süresinin uzun oluşu dikkate alınmalıdır.Nalokson, vücuttan buprenorfinden daha hızlı uzaklaştırılır ve buprenorfinin daha önce kontroledilen doz aşımı semptomlarının geri dönmesine neden olabilir. Bu nedenle sürekli infüzyongerekebilir. Eğer infüzyon mümkün değilse, naloksonun tekrarlanan dozlaması gerekebilir. Devameden intravenöz infüzyon hızı hasta cevabına göre titre edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi, Diğer sinir sistemi ilaçları, Bağımlılık hastalıklarında

kullanılan ilaçlar, Opiyat bağımlılığında kullanılan ilaçlar

ATC kodu: N07B C51

Etki mekanizması:

Buprenorfin beyindeki p (mü) ve

K

(kappa) reseptörlerine bağlanan bir parsiyel opioid agonist/antagonistidir. Opioid idame tedavisindeki aktivitesi, p reseptörleri ile yavaş bir şekildegeri dönüşlü özelliklerine bağlanmaktadır; bu uzun bir dönem içerisinde, bağımlı hastaların maddeihtiyacını en aza indirebilir.

Opiyat bağımlısı kişilerde yürütülen klinik farmakoloji çalışmaları sırasında, opioid agonisti tavan etkileri gözlenmiştir.

Nalokson, p (mü)-opioid reseptörlerinin bir antagonistidir. Nalokson, opioid yoksunluğu geçirmekte olan hastalara oral yoldan ya da dilaltından olağan dozlarda uygulandığında, hemenhemen tamamen ilk geçiş metabolizmasına uğradığından, farmakolojik etki göstermez ya dagösterdiği etki çok küçük olur. Ancak, opiyat bağımlısı kişilere intravenöz yoldan uygulandığında,SUBOXONE'un içindeki nalokson, belirgin opioid antagonisti etkiler ve opioid yoksunluğuoluşturur, böylelikle intravenöz kötüye kullanımdan vazgeçirir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

SUBOXONE'un etkililik ve güvenlilik verileri, esas olarak, 1 yıl süreli bir klinik araştırmadan elde edilmiştir; bu çalışma, SUBOXONE, buprenorfin ve plasebo tabletleri arasında 4 hafta sürelibir randomize çift kör karşılaştırma ve bunu izleyen 48 haftalık SUBOXONE güvenlilikçalışmasından oluşmuştur. Bu araştırmada 326 eroin bağımlı olgu, günde 16 mg SUBOXONE,günde 16 mg buprenorfin ya da plasebo tablet almak üzere randomize yöntemle gruplaraayrılmıştır. Aktif tedavi kollarına randomize edilen olgularda doz uygulaması, 1. gün birbuprenorfin 8 mg tablet ile başlatılmış, bunu 2. gün 16 mg buprenorfin (8 mg'lık iki tablet)izlemiştir. Üçüncü gün, SUBOXONE almak üzere randomize edilenler, kombinasyon tabletinegeçiş yapmışlardır. Olgular doz uygulaması ve etkinlik değerlendirmeleri için, klinikte günlükolarak izlenmiştir (Pazartesi'den Cuma'ya). Hafta sonları için eve götürülecek ilaç dozlarıverilmiştir. Çalışmadaki primer karşılaştırma, buprenorfin ve SUBOXONE'un plaseboya karşıetkililiklerinin tekil olarak değerlendirilmesiydi. Haftada üç kez alınan ve çalışma dışı opioidleriçin negatif olan idrar örneklerinin yüzdesi, hem plaseboya kıyasla SUBOXONE (p<0,0001), hemde plaseboya kıyasla buprenorfin (p < 0,0001) için istatistiksel olarak daha yüksekti.

12

Buprenorfin etanolik çözeltisinin, tam agonist bir aktif kontrol ile karşılaştırıldığı çift kör, çift plasebolu, paralel gruplu bir çalışmada, 162 olgu 8 mg/gün buprenorfin etanolik dilaltı çözeltisi(12 mg/gün'lük SUBOXONE dozuyla yaklaşık olarak benzer bir doz), ya da, bir tanesi plaseboyakarşı bir alternatif olabilecek ölçüde küçük olmak üzere, göreceli olarak düşük, iki aktif kontroldozu almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma 3 ile 10 günlük bir indüksiyon fazı, 16 haftalıkbir idame fazı ve 7 haftalık bir detoksifikasyon fazından oluşmuştur. Buprenorfin 3. gün idamedozuna titre edilmiş, aktif kontrol dozları daha kademeli olarak titre edilmiştir. Tedavide kalma vehaftada üç kez alınan ve çalışma dışı opioidler için negatif olan idrar örneklerinin yüzdesi bazında,buprenorfin, eroin bağımlılarının tedavi altında tutulmasında ve bunların tedavi sırasında opioidkullanımlarının azaltılmasında düşük doz kontrolden daha etkili olmuştur. Günde 8 mgbuprenorfinin etkililiği, orta derecede aktif kontrol dozunun etkililiğine benzer nitelikli olmuş amaarada bir eşdeğerlik gösterilmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Buprenorfin

Emilim

:

Buprenorfin oral yoldan alındığında, ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve ince bağırsaklar ve karaciğerde N-dealkilasyon ve glukurokonjugasyona maruz kalır. Bu tıbbi ürünün oral yoldankullanımı bu nedenle uygun değildir.

Doruk plazma konsantrasyonlarına dilaltı uygulamadan 90 dakika sonra ulaşılır. Plazma buprenorfin düzeyleri, dilaltı SUBOXONE dozu ile artmaktadır. Buprenorfinin Cmaks ve EAAdeğerlerinin ikisi de, artan doz ile birlikte yükselir (4-16 mg aralığında), ancak bu yükselme, dozile orantısal bir artıştan daha küçüktür.

Tablo 1: Buprenorfin Ortalama Farmakokinetik Parametreler

Farmakokinetik Parametre	SUBOXONE4 mg	SUBOXONE8 mg	SUBOXONE 16 mg
Cmaks ng/ml	1.84 (39)	3.0 (51)	5.95 (38)
EAA 0-48 saat ng/ml	12.52 (35)	20.22 (43)	34.89 (33)

Tablo 2: Suboxone dilaltı tabletlere karşı dilaltı veya bukkal uygulanan Suboxone filminin farmakokinetik parametrelerindeki değişiklikler

Dozaj	FK Paramet re	Buprenorfin Artışı			FK Paramet re	Nalokson Artışı
		Dilaltı Tablet ileBukkalFilm Karşılaştır ılması	Dilaltı Tablet ileBukkalFilm Karşılaştır ılması	Dilaltı Tablet ileBukkalFilm Karşılaştır ılması		Dilaltı Tablet ileBukkalFilm Karşılaştırıl ması	Dilaltı Tablet ileBukkalFilm Karşılaştırıl ması	Dilaltı Tablet ileBukkalFilm Karşılaştırıl ması
1x2 mg/0,5 mg	Cmax	%22	%25	-	Cmax	-	-	-
	AUC0-son	-	%19	-	AUC0-son	-	-	-
2x2	Cmax	-	%21	%21	Cmax	-	%17	%21

13

mg/0,5 mg	AUC0-son	-	%23	%16	AUC0-son	-	%22	%24
1x8 mg/2 mg	Cmax	%28	%34	-	Cmax	%41	%54	-
	AUC0-son	%20	%25	-	AUC0-son	%30	%43	-
1x12 mg/3 mg	Cmax	%37	%47	-	Cmax	%57	%72	%9
	AUC0-son	%21	%29	-	AUC0-son	%45	%57	-
1 x 8 mg/2 mg plus 2x2 mg/0.5 mg	Cmax		%27	%13	Cmax	%17	%38	%19
	AUC0-son		%23		AUC0-son		%30	%19

Not 1: Cmax ve AUCO-son değerlerinin geometrik ortalama oranları için %90 güven aralığında ve %80-125 limitleri içinde olduğunda herhangi bir değişikliği temsil etmez.

Not 2: 4 mg/1 mg dozu için veri yoktur; 2 mg/0.5 mg dozu ile içerik olarak orantılıdır ve 2 x 2 mg/0.5 mg dozu ile aynı boyuta sahiptir.

Dağılım

:

Buprenorfin absorpsiyonunu hızlı bir dağılım fazı izler (dağılım yarılanma ömrü 2 ile 5 saat). Buprenorfin oldukça lipofiliktir ve bu da kan-beyin bariyerinden hızlı bir şekilde penetrasyonunayol açar. Buprenorfin, esas olarak alfa ve beta globüline olmak üzere yaklaşık % 96 oranındaproteine bağlanır.

Biyotransformasyon

:

Buprenorfin esas olarak karaciğer mikrozomal CYP3A4 ile N-dealkilasyon yoluyla metabolize olur. Ana molekül ve birincil dealkile metaboliti norbuprenorfin, daha sonra glukuronidasyonauğrar. Norbuprenorfin, in vitro olarak opioid reseptörlerine bağlanır; ancak norbuprenorfininbuprenorfin/naloksonun genel etkisine katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.

Eliminasyon

:

Buprenorfinin eliminasyonu bi- ya da tri-eksponansiyel bir süreçtir ve plazmadan eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 32 saattir.

Buprenorfin, glukurokonjuge metabolitlerin biliyer ekskresyonuyla feçesle (~% 70) atılır, geri kalanı (~% 30) idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

:

Buprenorfin Cmaks ve EAA değerleri, artan dozla (4 ila 16 mg aralığında) doğrusal bir şekilde artmış, ancak artış doğrudan dozla orantılı olmamıştır.

Nalokson

Emilim:

Buprenorfin/naloksonun dilaltı uygulamasını takiben plazma nalokson konsantrasyonları düşüktür ve hızla azalır. Nalokson ortalama doruk plazma konsantrasyonları, doz orantısallığınıdeğerlendirmek için çok düşüktür.

14

Naloksonun buprenorfinin farmakokinetiğini etkilediği bulunmamıştır ve hem buprenorfin dilaltı tabletleri ile hem de buprenorfin/nalokson dilaltı film formu benzer plazma konsantrasyonlarındabuprenorfin sağlamaktadır.

Dağılım:

Nalokson, esas olarak albümine olmak üzere yaklaşık

%Biyotransformasyon:

Nalokson, karaciğerde, esas olarak glukuronid konjugasyonu ile metabolize olur ve idrarla atılır. Nalokson, nalokson 3-glukuronide doğrudan glukuronidasyona ve ayrıca N-dealkilasyona ve 6-okso grubunun indirgenmesine maruz kalır.

Eliminasyon:

Nalokson, 0,9 ila 9 saatlik ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü ile idrarla atılır.

Özel popülasyonlar:

Geriyatrik

:

Yaşlı hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Renal eliminasyon, SUBOXONE'un total klerensinde göreceli olarak küçük bir rol (~%30) oynamaktadır. Böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak doz modifikasyonu gerekli değildir, amaşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir (Bölüm

4.3.'e bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin buprenorfin ve naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri pazarlama sonrası çalışmada değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki tablo, sağlıklı ve değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde, tek doz SUBOXONE 2 mg/0,5 mg (buprenorfin/nalokson) dilaltı tablet uygulanmasından sonrabuprenorfin ve nalokson maruziyetine bakılan bir klinik çalışmadan alınan sonuçlarıözetlemektedir.

Tablo 3: SUBOXONE uygulaması sonrası, karaciğer yetmezliğ naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri (değişim sağlıklı dene			'inin buprenorfin ve dere göredir)
FK parametreler	Hafif Karaciğer Hasarı (Child-Pugh Sınıf A) (n=9)	Orta Derecede Karaciğer Hasarı(Child-Pugh Sınıf B)(n=8)	Ciddi Karaciğer Hasarı (Child-PughSınıf C) (n=8)
Buprenorfin
Cmaks	1.2 kat artış	1.1 kat artış	1.7 kat artış
EAAlast	Kontrole benzer	1.6 kat artış	2.8 kat artış
Nalokson
Cmaks	Kontrole benzer	2.7 kat artış	11.3 kat artış
EAAlast	0.2 kat artış	3.2 kat artış	14 kat artış

15

Genel olarak, ciddi bir şekilde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda nalokson plazma maruziyeti 14 kat artarken buprenorfin plazma maruziyeti yaklaşık 3 kat artmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Buprenorfin ve nalokson kombinasyonu hayvanlardaki akut ve tekrarlanan doz (sıçanlarda 90 güne kadar) toksisite çalışmalarında araştırılmıştır. Herhangi bir sinerjistik toksisite artışıgözlenmemiştir. İstenmeyen etkiler, opioid agonist ve/veya antagonist maddelerin bilinenfarmakolojik aktiviteleri temelinde ortaya çıkan etkilerdir. Buprenorfin hidroklorür ve naloksonhidroklorür kombinasyonu (4:1) bir bakteriyel mutasyon çalışmasında (Ames testi) mutajenikdeğildi ve insan lenfositlerindeki bir

in vitro

sitogenetik tayin çalışmasında ya da sıçanlardaki birintravenöz mikronukleus testinde klastojenik değildi.

Buprenorfin:naloksonun (oran 1:1) oral yoldan uygulandığı üreme çalışmalarında, sıçanlarda embriyoletalitenin tüm dozlarda, maternal toksisite varlığında ortaya çıktığı gösterilmiştir.İncelenen en düşük doz, mg/m² temelinde hesaplanan maksimum insan terapötik dozlarının,buprenorfin için aynısını ve nalokson için 5 katını temsil etmekteydi. Tavşanlarda anne için toksikdozlarda gelişimsel toksisite gözlenmemiştir. Ayrıca, ne sıçanlarda ne de tavşanlarda teratojenisitegözlenmiştir. SUBOXONE ile bir peri-postnatal çalışma yürütülmemiştir; bununla birliktegestasyon ve laktasyon sırasında oral yoldan yüksek dozlarda maternal buprenorfin uygulaması,doğumda güçlük (buprenorfinin sedatif etkisinin bir sonucu olarak mümkündür), yüksek neonatalmortalite ve neonatal sıçanlarda bazı nörolojik fonksiyonların (yüzeyden doğrulma refleksi veürkme yanıtı) gelişmesinde hafif gecikme ile sonuçlanmıştır.

SUBOXONE'un sıçanlarda diyetle 500 ppm veya daha yüksek doz düzeylerinde uygulanması, dişi konsepsiyon oranlarındaki azalma ile gösterildiği şekilde, fertilitede azalmaya yol açmıştır.Diyetle uygulanan 100 ppm düzeyindeki doz (EAA temelinde, 24 mg'lık SUBOXONE insandozundaki buprenorfin/nalokson'un yaklaşık 2.4 katı tahmini maruziyet; sıçanlardaki naloksonplazma düzeyleri saptama sınırının altındaydı), dişilerde fertilite üzerinde herhangi bir advers etkigöstermemiştir.

SUBOXONE ile sıçanlarda, 7 mg/kg/gün, 30 mg/kg/gün ve 120 mg/kg/gün dozlarında bir karsinojenisite çalışması yürütülmüş; bu dozlar mg/m2 bazında hesaplanan 16 mg'lık bir insangünlük dilaltı dozu temelinde 3 ile 75 kat daha fazla maruziyete karşılık gelmektedir. Tüm dozgruplarında, selim testiküler interstisyel (Leydig) hücreli adenoma insidansında istatistiksel olarakanlamlı artışlar gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı),

Mannitol,

Mısır nişastası,

Povidone K 30,

Anhidr sitrik asit,

Sodyum sitrat,

Magnezyum stearat,

Asesülfam potasyum,

Doğal limon ve misket limonu aromaları.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

16

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklıklarında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kağıt/Aluminyum/Naylon/Alüminyum/PVC blister şeritler içinde 7 tablet. Kağıt/Aluminyum/Naylon/Alüminyum/PVC blister şeritler içinde 28 tablet.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Liba Laboratuarları A.Ş.

Otağtepe Cd. No:5 Beykoz/İstanbul Tel: 0216 465 3885, Faks: 0216 465 3880

8. RUHSAT NUMARASI

132/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.10.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17