Ferriprox 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FERRİPROX 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 500 mg deferipron içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir yüzünde çentiin bir tarafında “APO” dier tarafında “500” yazısı, dier yüzü düz olan beyaz veya soluk beyaz, kapsül şekilli film kaplı tablet. Tabletler çentiklidir ve ikiyebölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• FERRIPROX monoterapisi, uygulanan şelasyon tedavisinin kontrendike olduu veyayetersiz kaldıı talasemi major gözlemlenen hastalarda, aşırı demir yükünün tedavisiiçin kullanılmaktadır.

• Bir demir şelatörü kullanımının etkisiz olduu veya başta kalp ile ilişkili olmak üzerehayatı tehdit eden durumların hızlı bir şekilde önlenmesi veya tedavisi için demirazaltımının gerekli olduu durumlarda kombine kullanımda endikedir.

• FERRİPROX, orak hücre hastalıı veya dier anemileri olan 8 yaş ve üzeri çocuklardave erişkinlerde transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için de endikedir.

Kullanım Kısıtlamaları

Miyelodisplastik sendromlu veya Diamond Blackfan anemisi olan hastalarda FERRİPROX'un transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için etkililik ve güvenliliikanıtlanmamıştır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklıı ve süresi

Deferipron tedavisi, talasemi, orak hücre hastalıı veya dier anemilere balı transfüzyon ilişkili aşırı demir yükü olan pediyatrik ve yetişkin hastaların tedavisinde deneyimli birhekim tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Deferipron genellikle vücut aırlıına göre 25 mg/kg olmak üzere oral yolla, günde üç kez, günlük toplam 75 mg/kg doz olarak verilir. Kg başına verilecek doz miktarı, hesaplamayaen yakın birim olan yarım tablete göre ayarlanmalıdır. Aşaıdaki tabloda 10 kg'lık artışlar

halinde, vücut aırlıına göre önerilen dozlar verilmektedir. ¹

Vücut aırlıı (kg) Toplam günlük doz(mg) Doz (mg, üçkez/gün) Tablet sayısı (üç kez/gün) 20 1500 500 1,0 30 2250 750 1,5 40 3000 1000 2,0 50 3750 1250 2,5 60 4500 1500 3,0 70 5250 1750 3,5 80 6000 2000 4,0 90 6750 2250 4,5 Tedaviye ilk kez başlarken, gastrointestinal rahatsızlıı en aza indirmek

mg/kg/gün ile başlayabilir ve reçete edilen tam doza ulaşılana kadar haftada 15 mg/kg/gün artışlarla doz arttırılabilir.

Günlük 100 mg/kg üzerinde günlük toplam doz, advers etkilerin potansiyel olarak artma riski nedeniyle tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 4.9).

Önerilen maksimum dozun 2,5 katından fazlasının kronik kullanımı nörolojik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

Tabletleri yutmakta güçlük çeken hastalar için FERRIPROX 100 mg/ml Şurup kullanımı düşünülebilir (FERRİPROX 100 mg/ml Şurup kullanımı için Kısa Ürün Bilgilerinebakınız).

Doz ayarlaması

FERRİPROX'un vücuttaki demir miktarını düşürme etkisi, doz ve demir yüklemesinin derecesine balıdır. FERRİPROX tedavisine başlandıktan sonra, serum ferritinkonsantrasyonları veya vücut demir yüküne işaret eden dier indikatörler; 2-3 ayda birvücut demir yükünün kontrolündeki şelasyon rejiminin uzun süreli etkinliinideerlendirmek üzere takip edilmelidir. Doz ayarlaması, tedavi hedeflerine ve hastanıntedaviye yanıtına göre düzenlenmelidir (vücuttaki demir yükünün idamesi veyadüşürülmesi). Eer serum ferritin ölçümleri 500 mcg/l'nin altına düşerse deferipron iletedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Dier demir şelatörleriyle kullanıldıı durumlarda doz ayarlaması

Monoterapinin yetersiz olduu hastalarda; FERRİPROX standart dozda (75 mg/kg/gün) deferoksamin ile birlikte kullanılabilir. Ancak, kullanılan doz günde 100 mg/kg'ıaşmamalıdır.

Demirin sebep olduu kalp yetmezlii vakalarında, deferoksamin tedavisine, 75-100 mg/kg/gün dozunda FERRİPROX eklenmelidir. Deferoksaminin ürün bilgisine

b

anaK^u: ¹

ZW5 6ZW56ZW56ZLAXZLAXS3K0S3K0Q3NR BELGE TAKIP ADRESI:

https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2

Aşırı demir azalması riski nedeniyle, serum ferritin seviyeleri 500 mcg/l altına düşen hastalarda demir şelatörlerinin eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karacier yetmezlii:

Karacier yetmezlii olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur

.

Deferipron karacierde metabolize olduu için, bu gruptaki hastalara deferiprontedavisi uygulanırken dikkatli olunmalı ve karacier fonksiyonu takip edilmelidir.

Havuzlanmış klinik çalışma verilerine göre, FERRİPROX ile tedavi edilen talasemi sendromlu 642 hastanın %7,5'inde ALT deerleri yükselmiştir. FERRIPROX ile tedaviedilen 4 denek (%0,62) artan serum ALT seviyeleri nedeniyle, 1 denek (%0,16) ise hemALT hem de AST'deki artış nedeniyle ilacı bırakmıştır. Havuzlanmış klinik çalışmaverilerine göre, FERRIPROX ile tedavi edilen orak hücre hastalıı veya dier anemileriolan 196 hastanın %7,7'sinde ALT deerleri yükselmiştir.

Böbrek yetmezlii:

Böbrek yetmezlii olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipron esas olarak böbrekler yoluyla atıldıı için, böbrek yetmezlii bulunan hastalardakomplikasyon riskinin daha yüksek olduu kabul edilebilir. Bu gruptaki hastalaradeferipron tedavisi uygulanırken dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

FERRİPROX'un talasemi sendromlarına balı transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için güvenlilii ve etkililii, 8 yaş ve üzerindeki pediyatrik hastalar için kanıtlanmıştır.FERRİPROX'un bu endikasyon için kullanımı, talasemili yetişkin hastalarda klinikçalışmalardan elde edilen etkinlik kanıtları ve orak hücre hastalıı olan pediyatrikhastalarda güvenlilik kanıtları ile desteklenmektedir.

Orak hücre hastalıı veya dier anemilere balı transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisinde FERRIPROX'un güvenlilii ve etkililii, FERRIPROX Tablet veya Şurup iletedavi edilen 152 hasta arasında, yaşları 3 ila 16 arasında deişen 86 pediyatrik hastadayapılan yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma ile gösterilmiştir. Çalışmaya 3 ila 12 yaşlarıarasında 56 hasta ile 12 ila 16 yaş arası 30 hasta dahil edilmiştir. Bu hastaların %76'sındaorak hücre hastalıı mevcuttur. Çocuklar ve yetişkinler için önerilen başlangıç dozu ve dozdeişiklikleri aynıdır.

LA38-0411 kodlu klinik çalışmada, sferositozlu (kalıtsal dahil) 14 hasta (3-15 yaş), piruvat kinaz eksiklii olan 2 hasta (4 ve 6 yaş), diseritropoietik anemili 2 hasta (10-12 yaş) vehemolitik anemili 2 hasta (8 ve 10 yaş) tedavi edilmiştir.

FERRİPROX Tabletlerin güvenlilii ve etkililii, 8 yaşın altındaki kan transfüzyonları nedeniyle kronik aşırı demir yükü olan pediyatrik hastalarda kanıtlanmamıştır. 8 yaşın

Belge Do

3

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için önerilen farklı bir pozoloji yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

• Tekrarlayan nötropeni öyküsü

• Agranülositoz öyküsü

• Gebelik (Bkz. Bölüm 4.6)

• Emzirme (Bkz. Bölüm 4.6)

• Deferipronun neden olduu nötropeninin mekanizması tam olarak bilinmedii için,hastalar nötropeni ile ilişkili olduu bilinen ya da agranülositoza neden olabilenilaçları kullanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

• Deferipron uygulamasıyla ilişkili olarak Henoch-Schönlein purpurası, ürtiker vederi döküntülü periorbital ödem rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni / Agranülositoz

Deferipronun, agranülositoz da dahil nötropeniye neden olduu bilinmektedir. Hastanın nötrofil sayımı her hafta yapılmalıdır.

Klinik çalışmalarda, haftalık olarak nötrofil sayısının izlenmesinin, nötropeni ve agranülositoz vakalarının saptanmasında etkili olduu görülmüştür. Tedavinindurdurulması ile nötropeni ve agranülositoz da ortadan kalkmaktadır. Hastada, deferiprontedavisi gördüü sırada bir enfeksiyon gelişmesi halinde, tedaviye ara verilerek nötrofilsayımı daha sık aralıklarla yapılmalı ve takip edilmelidir. Hastalar; ateş, boaz arısı, gripgibi enfeksiyona işaret eden semptomların ortaya çıkması halinde derhal doktorlarınıbilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Nötropeni vakalarının tedavisi ile ilgili öneriler aşaıda yer almaktadır. Deferipron tedavisine başlamadan önce tedavi yönetimi amacıyla hasta için protokol hazırlanmasıönerilmektedir.

Hasta nötropenik ise deferipron tedavisine başlanmamalıdır. Başlangıçtaki mutlak nötrofil sayımı (MNS) 1,5 x 10⁹/1'den düşükse, agranülositoz ve nötropeni riski daha yüksektir.

Nötropeni vakası görülmesi halinde

Hastanın derhal deferipron ve nötropeniye neden olabilecek dier tıbbi ürünlerin kullanımını durdurması istenir. Mutlak nötrofil sayısı 500-1500/ml olan hastalarda ilaçkesilmeli ve düzelmeye kadar izlenmelidir. Daha sonra potansiyel yararın potansiyelriskten daha fazla olması durumunda yeniden başlanabilir. Mutlak nötrofil sayısı <500/mlise tedavi kesilmesine ek olarak hastaneye yatış düşünülmelidir. Enfeksiyon riskiniazaltmak için hastanın dier kişilerle teması sınırlandırılır. Tanı konulur konulmaz,çekirdekli alyuvar hücrelerinin varlıına göre düzeltilmiş beyaz kan hücre sayımı (WBC),nötrofil sayımı ve platelet sayımını da içeren tam kan sayımı (CBC) yapılır ve bu işlem hergün tekrarlanır. Nötropeninin iyileşmesinden sonra hastanın tamamen iyileştiinden emin

Belge Do

4

olmak için, takip eden üç hafta boyunca CBC, WBC, nötrofil ve platelet sayımlarının sürdürülmesi tavsiye edilir. Nötropeniyle aynı zamanda bir enfeksiyon geliştiine dair kanıtolması halinde, gerekli kültür ve teşhis prosedürleri uygulanarak, uygun bir tedaviyebaşlanır.

Aır nötropeni veya agranülositoz vakalarının görülmesi halinde

Yukarıdaki verilen talimatlara uyulur ve olayın tanımlandıı gün, granülosit koloni uyarıcı faktörü tedavisi gibi uygun bir tedaviye başlanır ve bu tedavi hastanın durumu düzelenekadar her gün sürdürülür. Hasta koruyucu karantinaya alınır ve klinik endikasyon varsahastaneye yatırılır.

Talasemi sendromlu 642 hastanın havuzlanmış klinik çalışma verilerinde agranülositoz insidansı %1,7, orak hücre hastalıı veya dier anemileri olan 196 hastanın havuzlanmışklinik çalışma verilerinde ise insidans % 1,5'tir. FERRIPROX ile ilişkili agranülositozunmekanizması bilinmemektedir. Agranülositoz ve nötropeni genellikle FERRİPROX'unkesilmesiyle düzelir, ancak ölüme yol açan agranülositoz vakaları da raporlanmıştır.

Tekrar deneme (rechallenge) konusundaki bilgiler çok sınırlıdır. Bu nedenle, nötropeni durumunda yeniden deneme, yalnızca potansiyel fayda risklerden daha fazla iseönerilebilir. Agranülositoz durumunda ise yeniden deneme kontrendikedir.

Karsinojenisite / mutajenisite / fertilite üzerindeki etkileri

Genotoksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, deferipronun karsinojenik potansiyelinin göz ardı edilemeyeceini göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Deferipronun fertilite üzerindeki etkisini inceleyen herhangi bir hayvan deneyi bulunmamaktadır.

Plazma çinko konsantrasyonu

Plazma çinko konsantrasyonunun izlenmesi ve düşük olması halinde destekleyici önlem alınması önerilir.

HIV pozitif ya da baışıklık sistemi zayıf dier hastalar

HIV pozitif ya baışıklık sistemi zayıf dier hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipronun nötropeni ve agranülositozla ilişkili olduudüşünülecek olursa, baışıklık sistemi zayıflamış hastalarda tedaviye başlamadan öncerisk/yarar hesabının iyi yapılması gerekir.

Böbrek ya da karacier yetmezlii ve karacier fibrozu olan hastalar Böbrek ya da karacier yetmezlii olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangibir veri yoktur. Deferipron esas olarak böbrekler yoluyla atıldıı için, böbrek yetmezliibulunan hastalarda komplikasyon riskinin daha yüksek olduu kabul edilebilir. Benzerşekilde, deferipron karacierde metabolize olduu için, karacier fonksiyonlarındabozukluk olan hastalarda dikkatli hareket etmek gerekir. Deferipron tedavisi sırasında, buhastalarda böbrek ve karacier fonksiyonları izlenmelidir. Serum alanin aminotransferazda(ALT) ısrarlı bir yükselme varsa, deferipron tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Talasemi hastalarında, karacier fibrozisi ile aşırı demir yüklenmesi ve/veya Hepatit C arasında bir ilişki vardır. Hepatit C hastalarında demir şelasyonunun optimal düzeydeolmasına dikkat edilmelidir. Bu hastalarda karacier histolojisinin dikkatle izlenmesi

önerilir

Bugüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

5

İdrarda renk deişiklii

Hastalar, demir-deferipron kompleksinin atılması nedeniyle idrarlarında kırmızımsı/kahverengi bir renk deişiklii olabilecei konusunda uyarılmalıdır.

Nörolojik bozukluklar

Önerilen maksimum dozun 2,5-3 katı bir dozla birkaç yıl tedavi gören çocuklarda nörolojik bozukluklar gözlenmiştir, ancak standart deferipron dozu kullanımı ile de bu etkilergözlenmiştir. Deferipron tedavisi verilirken, 100 mg/kg/gün üzerindeki dozlarınönerilmedii unutulmamalıdır. Nörolojik bozukluklar görülürse deferipron kullanımınadevam edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.8 ve Bölüm 4.9)

Dier demir şelatörleri ile birlikte kullanım

Kombinasyon tedavisinin kullanımı, vakaya göre deerlendirilmelidir. Tedaviye verilen yanıt, düzenli aralıklarla deerlendirilmeli ve yan etkilerin oluşumu yakından takipedilmelidir. Deferipron ve deferoksaminin kombine kullanımı esnasında, ölümcül olaylarve yaşamı tehdit eden durumlar (agranülositoz nedeniyle) bildirilmiştir. Herhangi birşelatör ile monoterapinin yeterli olduu veya serum ferritin seviyelerinin 500 mcg/l altınadüştüü durumlarda, deferoksamin ile kombine tedavi önerilmemektedir. FERRİPROX vedeferasiroksun kombine kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır ve bu tür kombinekullanımının düşünülmesi durumunda dikkat edilmelidir.

4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

Deferipronun neden olduu nötropeninin mekanizması tam olarak bilinmedii için, deferipron tedavisi gören hastalar nötropeniyle ilişkili olduu bilinen ya da agranülositozaneden olabilen ilaçları kullanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Deferipronun metalik katyonlara balanma özellii nedeniyle, alüminyum bazlı antiasitler gibi trivalan katyona-balı ilaçlarla deferipron arasında etkileşim potansiyelibulunmaktadır. Bu nedenle, alüminyum bazlı antiasitler ve deferipronun eş zamanlıkullanılmaması, iki ilaç arasında en az 4 saatlik bir ara verilmesi önerilmektedir.

Deferipronun, C vitamini ile birlikte kullanılmasının güvenlilii konusunda resmi bir çalışma yoktur. Bildirilen advers etkiler göz önüne alındıında, deferipronla C vitaminibirlikte kullanıldıında dikkatli olmak gerekmektedir.

FERRİPROX, UGT1A6 inhibitörleri (örn., diklofenak, probenesid veya silimarin) ile birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X (kontrendike)

6

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İlacın klastojenik ve teratojenik özellikleri nedeniyle, deferipron tedavisi gören dourgan yaştaki kadınların gebe kalmamaya dikkat etmeleri ve gebelii önleyici tedbirler almalarıönerilmektedir. Gebe olduunu fark eden ya da gebe olmayı planlayan kadınlar deferiprontedavisini derhal bırakmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme potansiyeli olan kadınlara FERRİPROX ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 6 ay boyunca, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkeklere ise FERRİPROXile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doum kontrolyöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Deferipronun, gebelik döneminde uygulandıı takdirde ciddi doum kusurlarına yol açtıından şüphelenilmektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir. Gebelik döneminde kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

FERRİPROX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Deferipronun insan sütünde salgılanıp salgılanmadıı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılmış herhangi bir prenatal veya postnatal üreme çalışması bulunmamaktadır. Emzirenkadınların deferipron kullanmamaları gerekir. Deferipron tedavisinin zorunlu olduudurumlarda emzirmeye son verilmelidir.

Hayvan çalışmalarında deferipron için gösterilen tümörijenite potansiyeli de dahil olmak üzere, emzirilen çocukta ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle hastalara,FERRİPROX ile tedavi sırasında ve son dozdan en az 2 hafta sonrasına kadar emzirmeninönerilmedii hatırlatılmalıdır.

Üreme yetenei/fertilite

Hayvanlarda fertilite veya erken embriyonik gelişime dair herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler:

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen yan etkiler hastaların %10'undan fazlasında bildirilmiş olan mide bulantısı, kusma, karın arısı ve kromatüridir.Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en şiddetli advers reaksiyon hastalarınyaklaşık %1'inde bildirilmiş nötröfil sayısının 0,5x10⁹/1'den düşük olduuagranülositozdur. Hastaların yaklaşık %5'inde daha az şiddetli nötropeni epizodlarıbildirilmiştir. ²

Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en ciddi advers etki,

%

1,1 (100 hasta-tedavi yılı başına 0,6 vaka) insidans gösteren agranülositozdur (nötrofiller (Bkz. Bölüm 4.4). Daha az şiddetli nötropeninin gözlenen insidansı (nötrofil<1,5x10³/l) ise%4,9'dur (100 hasta-yılı için 2,5 vaka). Bu oran; altta yatan nötropeni insidansı yüksektalasemi hastalarında, özellikle de hipersplenizmi olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Deferipron tedavisi gören hastalarda, genellikle hafif ve geçici özellikte diyare bildirilmiştir. Gastrointestinal etkiler genellikle tedavinin başlangıç evresinde daha sıkgörülmekte ve hastaların çounda tedavinin kesilmesine neden olmadan birkaç hafta içindedüzelmektedir. Bazı hastalarda, deferipron dozunu önce azaltmak ve daha sonra kademeliolarak arttırmak yararlı olabilir. Deferipron tedavisi gören hastalarda, bir ya da daha fazlaeklemde kendini belli eden hafif arılardan, efüzyon ve belirgin sakatlıa yol açabilecekkadar aır seyreden artrite kadar uzanan artropati olayları da bildirilmiştir. Hafifartropatiler çounlukla geçicidir.

Deferipron alan hastalarda, serumdaki karacier enzimlerinde yükselme bildirilmiştir. Bu hastaların büyük kısmında artış, asemptomatik ve geçici olup dozun azaltılmasına ya datedavinin kesilmesine gerek kalmadan başlangıç deerlerine dönmüştür (Bkz. Bölüm 4.4)Bazı hastalarda, demir yüklenmesinde artış veya hepatit C'ye balı olarak hastanınfibrozunda ilerleme görülmüştür.

Hastaların çok az bir kısmında, deferiprona balı olarak plazmada çinko düzeyi düşük bulunmuştur. Oral çinko desteiyle düzey normale dönmüştür.

100 mg/kg/gün olan maksimum önerilen dozun 2,5 katından yüksek bir dozla gönüllü olarak birkaç yıl tedavi gören çocuklarda, serebellar semptomlar, diplopi, lateral nistagmus,psikomotor yavaşlama, el hareketleri ve aksiyel hipotoni gibi nörolojik bozukluklargörülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimlerde standart deferipron dozu ile tedavi görençocuklarda; hipotoni vakası, dengesizlik, yürüyememe ve hipotoni ile beraber uzuvhareketi yapamama raporlanmıştır. Bu nörolojik bozukluklar, deferipronun kesilmesiylekademeli olarak gerilemiştir. (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.9).

Deferoksamin ile kombinasyon tedavisinin klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyimler ve yayımlanan literatürlerde gözlemlenen güvenlilik profili, monoterapi için karakterizeedilenle uyumlu bulunmuştur.

Klinik araştırmaların birleştirilmiş güvenlilik veritabanından elde edilen veriler (FERRİPROX monoterapisi için 1343 hasta-yıl maruziyeti ve FERRİPROX iledeferoksamin için 244 hasta-yıl maruziyeti), "kalp hastalıkları”, “kas-iskelet sistemi ve badokusu hastalıkları” ile “renal ve üriner hastalıklar” için Sistem Organ Sınıflandırmasıkapsamında görülen advers reaksiyonların sıklıında istatistiksel olarak anlamlı (p<0.05)farklılıklar göstermiştir. “Kas-iskelet sistemi ve ba dokusu hastalıkları” ile “renal veüriner hastalıkların” insidansı, monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisinde dahadüşükken; "kalp hastalıklarının" insidansı, monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisindedaha yüksektir.

Kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda kardiyak olayların dikkatli olarak takip edilmesi gerekmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisi uygulanan 18 çocuk ve 97 yetişkin tarafından deneyimlenen advers reaksiyonların insidansı, artropati haricinde, iki yaş grubu arasında anlamlı olarak farklıbulunmamıştır (çocukların %11,1'ine karşın, yetişkinlerin hiçbirinde p=0,02). 100 hasta-maruziyet yılı başına reaksiyonların oran deerlendirmesi, yalnızca ishal oranının,yetişkinlere (2,01, p=0,01) kıyasla çocuklarda (11,05) anlamlı olarak yüksek olduunugöstermiştir.

Advers olayların sıklıı: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Bilinmiyor : Kriptokokal kutanöz enfeksiyon, enteroviral ensefalit, farenjit, pnömoni, sepsis, fronkül, enfeksiyöz hepatit, püstüler döküntü, deri altı apsesi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Nötropeni, agranülositoz

Bilinmiyor : Trombositoz, pansitopeni

Baışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor : Aşırı duyarlılık reaksiyonları, anafilaktik şok, aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : İştah artışı veya azalması

Bilinmiyor : Metabolik asidoz, dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor : Bruksizm, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş arısı

Bilinmiyor : Serebellar sendrom, serebral kanama, konvülsiyon, yürüme bozukluu, kafa içi basıncında artış, psikomotor becerilerde bozulma, piramidal yol sendromu,somnolans

Göz hastalıkları:

Bilinmiyor : Diplopi, papil ödem, retinal toksisite

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor : Atriyal fibrilasyon, kalp yetmezlii

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor : Hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Bilinmiyor : Akut solunum sıkıntısı sendromu, burun kanaması, hemoptizi, pulmoner emboli

Belge Do ³Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Bulantı, karın arısı, kusma

Yaygın : Diyare, dispepsi

Bilinmiyor : Enterokolit, rektal kanama, mide ülseri, pankreatit, parotis bezi büyümesi

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor : Sarılık, hepatomegali

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor : Kaşıntı, ürtiker, hiperhidroz, periorbital ödem, ışıa duyarlılık reaksiyonu, kaşıntı, ürtiker, döküntü, Henoch-Schönlein purpurası

Kas-iskelet bozuklukları, ba doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji, sırt arısı, ekstremitelerde arı, artropati Bilinmiyor: Miyozit, kondropati, trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın : Kromatüri Bilinmiyor : Glikozüri, hemoglobinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Yorgunluk

Bilinmiyor : Titreme, periferik ödem, çoklu organ yetmezlii

Araştırmalar

Yaygın : Karacier enzimlerinde (ALT, AST) artış, kilo artışı

Bilinmiyor : Kanda bilirubin artışı, kanda kreatinin fosfokinaz artışı

Konjenital, ailesel ve genetik hastalıklar

Bilinmiyor : Hipospadias

Orak Hücre Hastalıı veya Dier Anemiler

Deferoksamine kıyasla FERRIPROX'un güvenlilii LA38-0411 kodlu klinik çalışma ile deerlendirilmiştir.

Hastalara aızdan günde üç kez FERRİPROX tablet veya FERRİPROX şurup (toplam günlük doz 75-99 mg/kg/gün; n=152) veya kontrol kolu olarak subkutan infüzyon yoluylahaftada 5-7 gün deferoksamin 20-40 mg/kg/gün (çocuk) veya 40-50 mg/kg/gün (yetişkin)verildi (n =76).

FERRİPROX alan 152 hastadan 120'si (%78,9) 6 ay veya daha uzun süre, 17'si (%11,2) ise bir yıldan daha uzun süre ilacı kullandı.

FERRİPROX alan hastaların ortalama yaşı 15'ti (aralık 3,59 yıl); %54,6 erkek, %78,9 beyaz, %15,1 siyah ve %5,9 çok ırklı.

Orak hücre hastalıı veya dier anemili hastalarda klinik araştırmalar sırasında bildirilen en yaygın yan etkiler (>%6); ateş, karın arısı, kemik arısı, baş arısı, kusma, ekstremitelerdearı, orak hücre anemi krizi, sırt arısı, ALT artışı, AST artışı, artralji, orofaringeal arı,nazofarenjit, nötrofil sayısında azalma, öksürük ve bulantıdır.

10

Aşaıdaki tablo, orak hücre hastalıı veya dier anemileri olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda FERRİPROX ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen ilgili adversreaksiyonları (nedensel deerlendirmeden baımsız olarak; advers olaylar) listelemektedir.

Orak hücre hastalıı veya dier anemileri olan FERRIPROX ile tedavi edilen hastaların%5'inden_fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar __

Advers Reaksiyon FERRİPROX (N=152) % Hasta DEFEROKSAMIN (N=76) % Hasta Kan ve lenf sistemi hastalıkları Orak hücre anemi krizi 17 13 Gastrointestinal hastalıklar *Karın arısı 26 13 Kusma 19 11 Bulantı 7 9 Diyare 5 8 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Ateş 28 33 Arı 5 4 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit 9 12 Üst solunum yolu enfeksiyonu 5 3 Araştırmalar ALT artışı 12 0 AST artışı 11 0 Nötrofil sayısında azalma 8 4 Kas-iskelet bozuklukları, ba doku ve kemik hastalıkları: Kemik arısı 25 34 Ekstremitelerde arı 18 15 Sırt arısı 13 18 Artralji 10 8 Sinir sistemi hastalıkları Baş arısı 20 13 Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Orofaringeal arı 10 15 Öksürük 8 15

Hastaların <%5'inde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar arasında nötropeni ve agranülositoz bulunmaktadır.

Pediyatrik hastalar

FERRİPROX, orak hücre hastalıı veya dier anemileri olan 86 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Pediyatrik hastalarda (<17 yaş) yetişkinlere kıyasla şu advers reaksiyonlarda

^artış g^örülmüş^{tür: karın} agn^ ^nötr°fil ^say^{ısında azalm}a ^{kemik arısı ve orofarin}g^{eal arı}

11

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Bununla birlikte, 100 mg/kg/gün olan önerilen maksimum dozun 2.5 katından yüksek bir dozla gönüllü olarak birkaç yıl tedavi görençocuklarda serebellar semptomlar, diplopi, lateral nistagmus, psikomotor yavaşlama, elhareketleri ve aksiyel hipotoni gibi nörolojik bozukluklar görülmüştür. Bu nörolojikbozukluklar, deferipronun kesilmesiyle kademeli olarak gerilemiştir.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi gerekir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelasyon ajanı ATC kodu V03AC02

Etki mekanizması:

Etkin madde demire 3:1 molar oranda balanan bir bidentat ligand olan deferiprondur (3 hidroksi- 1,2-dimetilpiridin-4-on).

Farmakodinamik etkiler:

Klinik çalışmalar deferipronun, transfüzyona baımlı talasemi hastalarında demir atılımını teşvik etmede ve günde 3 kez 25 mg/kg dozda uygulandıında, serum ferritin miktarınagöre belirlenen demir birikimindeki artışı önlemede etkili olduunu göstermiştir.

Majör talasemili hastalarda demir dengesi üzerine yayımlanmış literatürden elde edilen veriler; FERRIPROX ile deferoksaminin eşzamanlı kullanımının (her iki şelatörün de aynıgün içerinde, eşzamanlı veya sıralı olarak uygulanması, ör. FERRİPROX'un gündüz,deferoksaminin gece verilmesi) ilaçların tek başlarına kullanıldıkları durumdan daha fazlademir atılıma neden olduunu göstermiştir. Bahsi geçen araştırmalardaki FERRİPROXdozları, 50 ila 100 mg/kg/gün arasında deişmekte olup; deferoksamin dozları, 40 ila 60mg/kg/gün arasında deişmektedir. Bununla birlikte, şelasyon tedavisi, her zaman demirinsebep olduu organ hasarına karşı koruma salamamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

LA16-0102, LA-01 ve LA08-9701çalışmaları, transfüzyon hastalarında serum ferritini kontrol etmek açısından FERRİPROX ve deferoksamin etkilerini karşılaştırmıştır.FERRİPROX ve deferoksamin, bu hastalarda sürekli transfüzyonla demir uygulanmasına

karşın vücut demir yükünü azaltma veya net stabilizasyon oluşturma açısından eşdeer etki

12

göstermiştir. (regresyon analizine göre, serum ferritinde negatif bir eilim olan hasta oranı açısından iki tedavi grubu arasında fark yoktur; p >0,05).

Miyokardiyal demir yükünü ölçmek için manyetik rezonans görüntülemesi (MRI), T2* de kullanılmıştır. Aşırı demir yükü, konsantrasyona balı MRI T2*sinyal kaybı yaratmıştır.Böylece, artmış miyokardiyal demir, miyokardiyal MRI T2* deerlerini azaltmıştır.Miyokardiyal MRI T2* deerleri 20 milisaniyeden azsa, kalpte aşırı demir birikimineişarettir. Tedavi sırasında MRI T2* artışı, demirin kalpten atıldıına işarettir. MRI T2*deerleri ve kalp fonksiyonu arasında pozitif bir ilişki vardır (Sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu (LVEF)) ile ölçülerek gösterilmiştir).

Çalışma LA16-0102, transfüzyon baımlı talasemi hastalarında kardiyak demir yükü azaltma ve kalp fonksiyonunu iyileştirme etkisi açısından FERRIPROX ve deferoksaminetkilerini karşılaştırmıştır (LVEF ile ölçülür). Kalbinde aşırı demir yükü olan 61 hasta öncedeferoksamin ile tedavi edilerek ya deferoksamine devam etmek (ortalama doz 43mg/kg/gün; N=31) veya FERRİPROX ilacına geçmek için (ortalama doz 92 mg/kg/günN=29) randomize edilmiştir. 12 aylık çalışma süresince, FERRIPROX kalpteki demiryükünü azaltmak açısından deferoksaminden üstün olmuştur. FERRIPROX ile tedavi edilenhastalarda kardiyak T2*3 milisaniyeden daha fazla iyileşmiştir, deferoksamin ile tedaviedilen hastalarda bu deişim 1 milisaniye civarında olmuştur. Aynı zaman noktasında,FERRIPROX grubunda LVEF başlangıca göre, 3,07 ± 3,58 mutlak birim (%) artmıştır,deferoksamin grubunda 0,32 ± 3,38 mutlak birim (%) artmıştır. (gruplar arası deişim;p=0,003).

Çalışma LA12-9907, son 4 yıldır FERRIPROX (N=54) veya deferoksamine (N=75) ile tedavi edilen 129 talasemi majör hastasında sakalımı, kalp hastalıı insidansını ve kalphastalıını ilerlemesini karşılaştırmıştır. Kardiyak son noktalar, ekokardiyogram,elektrokardiyogram, New York Kalp Vakfı sınıflaması ve kardiyak nedenli ölüm açısındandeerlendirilmiştir. Ilk deerlendirmede kalp fonksiyon bozukluu olan hasta yüzdesiaçısından anlamlı fark yoktur. (%13 - FERRİPROX ve %16 -deferoksamin). İlkdeerlendirmede kalbinde fonksiyon bozukluu olan hastalardan deferipron ile tedaviedilenlerden hiçbirinde kardiyak durumu kötüleşmemiştir ancak deferoksamin alanhastalardan dördünde kardiyak durum kötüleşmiştir (%33). (p=0,245). İlk muayenede hiçkalp hastalıı olmadıı halde, deferoksamin ile tedavi edilen hastalardan 13 tanesinde(%20,6) yeni teşhis edilen kardiyak disfonksiyon oluşmuşken, bu rakam FERRİPROXgrubunda ikidir (%4,3). (p=0,013). Sonuç olarak, ilk muayeneden itibaren deferoksamin ilekarşılaştırıldıında, FERRİPROX alan daha az sayıda hastada kardiyak disfonksiyonkötüleşmiştir. (%4 ve %20, p=0,007).

Yayımlanmış literatür verileri, Apotex çalışmasının bulgularıyla uyumludur ve deferoksamin ile karşılaştırıldıında, FERRİPROX ile tedavi edilen hastalarda kalphastalıının daha az görüldüünü ve/veya sakalımın artmış olduunu ortaya koymaktadır.

13

Randomize, placebo kontrollü, çift-kör bir çalışmada, daha önce standart şelasyon monoterapisi ile subkütanöz olarak deferoksamin alan ve hafif ve orta şiddette kardiyakdemir yüküne (8 ila 20 ms arasında miyokardiyal T2*) sahip talasemi majör hastalarındaFERRİPROX ve deferoksamin ile eşzamanlı terapinin etkisi deerlendirilmiştir. Devameden randomizasyonda, 32 hastaya deferoksamin (5 gün/hafta süresince 43,4 mg/kg/gün)ve FERRIPROX (75 mg/kg/gün) terapisi ve 33 hastaya deferoksamin monoterapisi (5gün/hafta süresince 34,9 mg/kg/gün) uygulanmıştır. Bir yıllık çalışma terapisinden sonra,eş zamanlı şelasyon terapisi gören hastalarda serum ferritin düzeylerinde büyük orandaazalması (Eş zamanlı tedavide 1574 mcg/l ila 598 mcg/l aralıında iken, deferoksaminmonoterapisi ile 1379 mcg/l ila 1146 mcg/l aralıında, p<0,001), MRI T2*'deki artışladeerlendirildiinde miyokardial demir yükünde anlamlı derecede daha fazla azalma (11,7ms - 17,7 ms aralıındaki eş zamanlı tedavi, 12,4 ms - 15,7 ms aralıındaki deferoksaminmonoterapisi ile karşılaştırıldıında, p=0,02) ve ayrıca yine MRI T2*'deki artışladeerlendirildiinde karacier demir konsantrasyonunda anlamlı derecede daha fazla düşüşgörülmüştür (4,9 ms - 10,7 ms aralıındaki eş zamanlı tedavi, 4,2 ms - 5,0 ms aralıındakideferoksamin monoterapisi ile karşılaştırıldıında, p <0,001)

Çalışma LA37-1111, salıklı gönüllülerde kardiyak QT aralıı süresinde deferipronun tekli terapötik (33 mg/kg) ve supraterapötik (50 mg/kg) oral doz etkisini deerlendirmekamacıyla yürütülmüştür. Terapötik dozun LS ortalamaları ile plasebo arasındaki maksimumfark 3,01 milisaniye (%95 tek-taraflı UCL: 5,01 milisaniye) iken supraterapötik dozun LSortalamaları ile plasebo arasındaki maksimum fark 5,23 milisaniye (%95 tek-taraflıUCL:7.19 milisaniye) olarak bulunmuştur. FERRIPROX'un, QT aralıının önemli ölçüdeuzamasına sebep olmadıı sonucuna varılmıştır.

Aktif olarak kontrol edilen bir eşdeerlik (non-inferiority) çalışmasında (LA38-0411), karacier demir konsantrasyonu (KDK) deerlendirilerek orak hücre hastalıı vetransfüzyona balı dier anemileri olan hastalarda FERRİPROX'un etkililii deferoksaminile karşılaştırılmıştır.

FERRIPROX'un etkililii, deferoksamin (pediyatrik hastalar için 20 veya 40 mg/kg, yetişkin hastalar için 40 veya 50 mg/kg) ile karşılaştırıldıında 12 aylık FERRIPROX (75veya 99 mg/kg/gün) uygulamasını takiben başlangıca göre KDK'daki deişime bakılarakbelirlenmiştir. Hasta takibi, bir ara deerlendirmenin ardından durdurulmuştur. Tip I (alfa)hatası düzeltildiinde eşdeerlik kriteri, tedaviler arasındaki fark için %96,01 güven aralııüst limiti kullanıldıında <2 mg/g kuru aırlık olarak belirlenmiştir.

122'si FERRİPROX, 63'ü deferoksamin kullanan 185 hastadan elde edilen veriler mevcuttur. FERRIPROX ile tedavi edilen 122 hastanın; ortalama yaşı 15,9 (aralık 3-46),%57,4'ü erkek, %75,4'ü beyaz ırk, %17,2'si siyah ırk ve %7,4'ü çok Irklı, %85'i orakhücre hastalıı ve %15'i dier anemilerle teşhis edilmiştir. 12 ay boyunca başlangıca göreKDK'daki ortalama düşüşün en küçük kareler tahmini, FERRIPROX için 4,13 ± 0,50 mg/gkuru aırlık ve deferoksamin için 4,38 ± 0,59 mg/g kuru aırlık olarak belirlendi ve budeerler eşdeerlik kriterlerini karşıladı.

89 hasta tedaviye devam etmeyi ve deferoksamin grubundan 45 hasta FERRIPROX tedavisine geçmeyi tercih etti. 2 yıl daha tedaviye devam eden bu grupta KDK zamanlaazalmaya devam etti, başlangıçta 14,93 mg/g kuru aırlık olan ortalama deer 1 yıllıktedaviden sonra 12,30 mg/g'a, 2 yıllık tedaviden sonra 11,19 mg/g'a ve 3 yıllık tedavidensonra 10,45 mg/g'a geriledi.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Deferipron gastrointestinal sistemin yukarı kısımlarından hızla absorbe edilir. Doruk serum konsantrasyonunun aç hastalarda tek doz alımı izleyen 45-60 dakikada oluştuubildirilmektedir. Bu süre, tok hastalarda 2 saate kadar uzayabilir.

Besinle birlikte alındıında absorbe edilen madde miktarında bir azalma olmamasına ramen 25 mg/kg lık bir dozu takiben doruk serum konsantrasyonu; tok hastalarda (85gmol/l), aç hastalara (126 gmol/l) oranla daha düşük bulunmuştur.

Daılım:

Deferipronun daılım hacmi talasemili hastalarda 1.6 L/kg iken salıklı bireylerde yaklaşık 1 L/kg'dır. insanlarda deferipronun plazma proteinlerine balanma oranı %10'nunaltındadır.

Biyotransformasyon

Deferipron en fazla oranda glukuronid konjugatına metabolize olur. Bu metabolit, deferipronun, 3-hidroksi grubunun inaktivasyonu nedeniyle demir balama kapasitesinesahip deildir. Glukuronidin doruk serum konsantrasyonu deferipron alımından 2-3 saatsonra görülür.

Eliminasyon

insanda, alınan deferipron dozunun büyük kısmı böbrekler yoluyla, %75-90'ı ilk 24 saat içinde olmak üzere, serbest deferipron, glukuronit metaboliti ve demir-deferipronkompleksi formunda idrarla atılır. Feçesle eliminasyon bakımından farklı miktarlar raporedilmiştir. Hastaların çounda eliminasyon yarı ömrü 2-3 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karacier yetmezlii:

Karacier fonksiyon bozukluunun tek bir 33 mg/kg FERRIPROX dozunun güvenlilii, tolerabilitesi ve farmakokinetii üzerindeki etkisini deerlendirmek için açık uçlu,randomize olmayan, paralel bir grup klinik çalışması gerçekleştirilmiştir. Denekler, Child-Pugh sınıflandırma skoruna göre 3 gruba ayrılmıştır: salıklı gönüllüler, hafif karacieryetmezlii (Sınıf A: 5-6 puan) ve orta derecede karacier yetmezlii (Sınıf B: 7-9 puan).Deferiprona ve metaboliti deferipron 3-O-glukuronide sistemik maruziyet, PKparametreleri Cmaks ve EAA ile deerlendirilmiştir.

Deferipron EAA'lar tedavi grupları arasında farklılık göstermemiştir, ancak Cmaks, hafif veya orta derecede karacier yetmezlii olan hastalarda salıklı gönüllülere kıyasla %20azalmıştır. Salıklı gönüllülere kıyasla hafif ve orta derecede yetmezlii olan hastalardadeferipron-3-O-glukuronid EAA %10 ve Cmaks %20 azalmıştır. Orta derecede karacier

yetmezlii olan bir dene

15

görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçlarından hareketle, hafif veya orta derecede bozulmuş karacier fonksiyonu olan hastalarda FERRİPROX doz rejiminde herhangi bir ayarlamayagerek yoktur.

Şiddetli karacier yetmezliinin deferipron ve deferipron 3 O-glukuronidin farmakokinetii üzerindeki etkisi deerlendirilmemiştir. Şiddetli karacier yetmezlii olan hastalardaFERRİPROX'un güvenlilii ve farmakokinetii bilinmemektedir.

Karacier yetmezlii olan hastalarda deferipronun biyoyararlanımı incelenmemiştir. Transfüzyona baımlı P-talasemi ve karacier sirozu olan ancak karacier yetmezliibelirtisi göstermeyen hastalarda deferipronun emilimi, biyotransformasyonu ve idrarlaatılımının belirlenmesi için bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada deferipronunfarmakokinetii, sirozun açık belirtilerini göstermeyen kronik tedavi gören talasemihastaları üzerinde gerçekleştirilen başka bir çalışmada elde edilen sonuçlara benzemektedir.Deferipron karacierde metabolize olduundan, karacier yetmezlii olan hastalardadikkatli olunması gerekmektedir. FERRİPROX ile tedavi sırasında karacier fonksiyonutakip edilmelidir.

Böbrek yetmezlii:

Tek bir 33 mg/kg FERRIPROX dozunun, böbrek fonksiyon bozukluunun güvenlilii, tolere edilebilirlii ve farmakokinetii üzerindeki etkisini deerlendirmek için açık uçlu,randomize olmayan, paralel grup bir klinik çalışma yürütülmüştür. Denekler, tahminiglomerüler filtrasyon hızına (eGFR) göre 4 gruba ayrılmıştır: salıklı gönüllüler (eGFR >90 mL/ dak/1,73m²), hafif böbrek yetmezlii (eGFR 60-89 mL/dak/1,73m²), orta derecedeböbrek yetmezlii (eGFR 30-59 mL/dak/1,73m²) ve şiddetli böbrek yetmezlii (eGFR 1529 mL/dak/1,73m²) olarak deerlendirilmiştir. Deferiprona ve metaboliti deferipron 3-O-glukuronide sistemik maruziyet, PK parametreleri Cmaks ve EAA ile deerlendirilmiştir.

Böbrek yetmezliinin derecesinden baımsız olarak, FERRIPROX dozunun çou ilk 24 saat içinde deferipron 3-O-glukuronid olarak idrarla atılmıştır. Böbrek yetmezliinindeferiprona sistemik maruziyet üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir. İnaktif 3-O-glukuronide sistemik maruziyet, eGFR'nin azalmasıyla artmıştır. Bu çalışmanınsonuçlarına göre, böbrek fonksiyon bozukluu olan hastalarda Ferriprox dozaj rejimindeherhangi bir ayarlamaya gerek yoktur. Son evre böbrek hastalıı olan hastalardaFERRİPROX'un güvenlilii ve farmakokinetii bilinmemektedir.

Böbrek yetmezlii olan hastalarda deferipronun biyoyararlanımı incelenmemiştir. Böbrek yetmezlii olan hastalarda doz ayarlaması için spesifik yol göstermeyi destekleyecek veriolmasa da, bu hastalarda FERRİPROX dozunun azaltılmasında dikkatli olunmalıdır.Deferipronun farklı bir formülasyonunun kullanıldıı bir çalışmada, deferipronglukuronidin eliminasyon yarı ömrünün, kreatinin klerensi ile ile anlamlı korelasyongösterdii, ancak deferipronun eliminasyon yarı ömrünün göstermedii görülmüştür. Bukoşullar altında, farmakolojik olarak inaktif bir bileşik olan deferipron glukuronidin birikimyapması mümkündür. Bu bilgiler ışıında, böbrek yetmezlii olan hastalarda advers olayriski artabileceinden bu tür hastalara FERRİPROX verilirken dikkatli olunmalıdır.FERRİPROX'la tedavi sırasında böbrek fonksiyonu takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.)

Pediyatrik popülasyon:

Deferipronun farmakokinetii, pediyatrik popülasyon üzerinde incelenmemiştir.

16

Geriyatrik popülasyon:

Deferipronun farmakokinetii, geriyatrik popülasyon üzerinde incelenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar üzerinde klinik öncesi deneyler gerçekleştirilmiştir.

Demir yüklenmesi yapılmamış hayvanlara 100 mg/kg/gün ve üzeri doz verildiinde, en sık rastlanan bulgular kemik ilii hiposelüliritesi ve periferal kanda beyaz kan hücreleri,kırmızı kan hücreleri ve/veya trombosit sayımında azalmadır.

Demir yüklemesi yapılmamış hayvanlara 100 mg/kg/gün ve daha fazla doz verildiinde, timusda, lenfoid dokularda ve testiste atrofi, adrenalde hipertrofi bildirilmiştir.

Deferipronla hayvanlarda yapılan bir karsinojenisite çalışması yoktur. Deferipronun genotoksik potansiyeli bir dizi

in vivovitroin vitroin vivo

olarak hayvanlarda klastojenik etki göstermiştir.

Üreme ile ilgili çalışmalarda deferipron, demir yüklemesi yapılmamış sıçan ve tavşanlara en az 25 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda verildiinde teratojenik ve embriyotoksik etkigöstermiştir. Sıçanlarda deferipron için bir dourganlık ve erken embriyonik gelişimçalışması yapılmıştır. Sperm sayıları, motilitesi ve morfolojisi, deferipron ile tedavidenetkilenmemiştir. Önerilen maksimum insan dozunun %25'i olan en yüksek dozda erkekveya kadın dourganlıı ve üreme işlevi üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir.

Çiftleşmeden önce ve terminasyon (erkek) dönemine kadar veya erken gebelik sürecinde (dişi), 28 gün (erkek) veya 2 hafta (dişi) boyunca oral yolla günde 2 kez 75 mg/kgDeferipron alan demir yüklenmemiş dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya erkenembriyonik gelişim belirtileri görülmemiştir. Test edilen tüm dozlarda, dişilerde, beklenençiftleşme zamanı sürecinde gecikme gözlenmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılmış bir prenatalve postnatal üreme çalışması bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet:

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearatKolloidal silikon dioksit

Kaplama:

Hipromelloz (hidroksipropilmetil selüloz)

Makragol (polietilen glikol)

Titanyum dioksit (E171)

belge

Belge Domlama Kodu: 1 Zw56ZW56zW56ZkAxZ 1 AxS3kOS3kOQ3NR

17

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli deildir.

6.3 Raf ömrü

60 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C' nin altındaki oda sıcaklıında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın nitelii ve içerii

Çocukların açamayacaı özellikte 100 tabletlik HDPE şişelerde sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmelii” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelii'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Chiesi İlaç Tic. A.Ş

Büyükdere cad. No:122 Özsezen İş Merkezi C Blok Kat:3 Esentepe/Şişli İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

130/60

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 31.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

18
¹

²

³