Perjeta 420 Mg/14 Ml Iv Konsantre İnfüzyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PERJETA 420 mg/ 14 mL konsantre infüzyon çözeltisi Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 14 mL'lik çözelti içinde 420 mg pertuzumab içerir.

Çözeltinin her mL'sinde 30 mg pertuzumab bulunur.

Seyreltilmesinin ardından bir mL çözelti, başlangıç dozu için yaklaşık 3,02 mg pertuzumab ve idame dozu yaklaşık 1,59 mg pertuzumab içerir (bkz. Bölüm 6.6).

Pertuzumab, rekombinant DNA teknolojisi ile memeli (Çin hamsteri yumurtalığı) hücrelerinde üretilen bir hümanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi

Berrak ile hafif opalesan, renksiz ile açık sarı arası renkte, sıvı.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Neoadjuvan erken evre meme kanseri:

PERJETA, trastuzumab ve kemoterapi ile kombine olarak HER2-pozitif, lokal ilerlemiş, enflamatuvar ya da lokal ileri evre meme kanseri (T3-4 ve/veya Nod pozitif)olan hastaların neoadjuvan tedavisinde endikedir. Neoadjuvan PERJETA tedavisi 4kürle sınırlıdır.

Metastatik meme kanseri:

PERJETA daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, HER-2/neu pozitif olan metastatikmeme kanserinde ilk seri tedavide trastuzumab ve dosetaksel kemoterapisi ile kombineolarak progresyona kadar kullanımı endikedir. PERJETA tedavisi alırken progresyon

1/32

gösteren hastalarda bir daha monoterapi veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak devam edilemez.

Adjuvan veya neoadjuvan trastuzumab kullanmış hastalarda trastuzumab tedavisinin tamamlanmasından sonraki ilk 12 ay içinde veya tedavi sırasında gelişen hastalık nüksüveya progresyonunda PERJETA kullanılamaz. Adjuvan veya neoadjuvan trastuzumabtedavisinin tamamlanmasından sonraki 12 aydan sonra gelişen hastalık nüksü veyaprogresyonunda PERJETA trastuzumab ve dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarakprogresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

PERJETA tedavisi, ancak anti-kanser ajanlarının uygulanması konusunda deneyimli bir hekimin denetimi altında uygulanmalıdır. PERJETA, anafilaksiye müdahale edebilecekbir sağlık uzmanı tarafından ve acil durumda tam resüsitasyon olanaklarının bulunduğubir ortamda uygulanmalıdır.

Pozoloji:

PERJETA ile tedavi edilen hastalar HER2 pozitif tümör durumuna sahip olmalıdır; bu durum, immünohistokimya (IHK) ile 3+ ve/veya valide edilmiş bir testledeğerlendirilen

in situ

Kesin ve tekrarlanabilir sonuçlar elde etmek için test işlemleri, test prosedürlerinin valide edilebildiği konusunda uzman bir laboratuvarda yapılmalıdır. Tayin performansıve yorumlama ile ilgili eksiksiz talimat için valide edilmiş HER2 test tayinlerine ilişkinkullanma talimatlarına bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

PERJETA için önerilen yükleme dozu, 60 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 840 mg ve takiben 3 haftada bir 30 ile 60 dakika süreyle uygulanan 420mg'lık idame dozudur. Her infüzyonun tamamlanmasının ardından 30-60 dakikalık birgözlem periyodu önerilir. Takip eden trastuzumab ya da kemoterapi infüzyonuöncesinde gözlem periyodu tamamlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

PERJETA ve trastuzumab ardışık olarak uygulanmalıdır ve aynı infüzyon torbasında karıştırılmamalıdır. PERJETA ve trastuzumab herhangi bir sırayla verilebilir. PERJETAile birlikte uygulandığında, trastuzumabın önerilen başlangıç yükleme dozu intravenözinfüzyon yoluyla 8 mg/kg vücut ağırlığıdır ve daha sonra bu dozu, 3 haftada bir 6 mg/kgvücut ağırlığı şeklinde, idame dozu izler.

Taksan alan hastalarda, PERJETA ve trastuzumab taksandan önce uygulanmalıdır.

PERJETA ile birlikte uygulandığında, dosetaksel için önerilen başlangıç dozu 75 mg/m²'dir; daha sonra 3 haftalık plana göre uygulanır. Başlangıç dozu iyi tolereedilirse, takip eden sikluslarda dosetaksel dozu 100 mg/m² değerine yükseltilebilir.Alternatif olarak, yine seçilen rejime bağlı olarak, dosetaksel başlangıçtan itibaren 3haftada bir 100 mg/m² verilebilir. Karboplatin bazlı bir rejim uygulanıyorsa, dosetakseliçin önerilen doz 75 mg /m²'dir (doz artışı yok).

2/32

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde PERJETA trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte uygulanmalıdır, hastalık progresyonu veya yönetilemez toksisite görülene dek,dosetaksel tedavisi kesilse dahi hastalar PERJETA ve trastuzumab ile tedaviye devametmelidir.

Neoadjuvan erken evre meme kanseri:

Neoadjuvan tedavide, PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte, erken evre meme kanseri için tam tedavi rejiminin bir parçası olarak 3 ile 4 siklus kullanılmalıdır.

Geciktirilen veya atlanan dozlar:

Geciktirilen veya atlanan doz önerileri için Tablo 1'e bakınız..

Tablo 1: Geciktirilen veya atlanan dozlar için öneriler

Doz değişikliği:

PERJETA ya da trastuzumab için doz azaltımı önerilmez. Trastuzumab ile ilgili detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Hastalar, kemoterapi ile indüklenen geri dönüşümlü miyelosüpresyon periyotları süresince tedaviye devam edebilir ancak bu zaman zarfında bu hastalara dikkatli birşekilde nötropeni komplikasyonu takibi yapılmalıdır. Dosetaksel doz değişiklikleri içindosetaksel kısa ürün bilgisine bakınız.

Trastuzumab tedavisinin kesilmesi durumunda PERJETA ile tedavinin de kesilmesi gereklidir.

3/32

Sol ventrikül disfonksiyonu:

Konjestif kalp yetmezliğini düşündüren bulgu ve belirtiler durumunda, PERJETA ve trastuzumab kullanımına en az 3 hafta süreyle ara verilmelidir. Semptomatik kalpyetmezliğinin doğrulanması durumunda PERJETA sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Metastatik meme kanserli hastalar:

Hastaların tedavi öncesi sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) >%50 olmalıdır. Aşağıdaki durumlarda PERJETA ve trastuzumab kullanımına en az 3 hafta süreyle araverilmelidir;

- LVEF'in %40'ın altına düşmesi

- tedavi öncesi değerlerinin >%10 puan düşmesiyle ilişkili olarak LVEF'in %40-%45olması.

LVEF, >%45 veya %40-45 puana ulaşırsa ve tedavi öncesi değeri ile fark <%10 puan olursa PERJETA ve trastuzumab tedavisine yeniden başlanabilir.

Erken evre meme kanserli hastalar:

Hastaların tedavi öncesi sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) >%55 (eğer antrasiklin içerikli kemoterapi verilmişse, bu tedavi tamamlandıktan sonra LVEF>%50) olmalıdır. Aşağıdaki durumlarda PERJETA ve trastuzumab kullanımına en az 3hafta süreyle ara verilmelidir;

- tedavi öncesi değerlerinin >%10 puan düşmesiyle ilişkili olarak LVEF'in %50'ninaltında olması

LVEF, >%50'ye ulaşırsa veya tedavi öncesi değerleri ile fark <%10 puan olursa PERJETA ve trastuzumab tedavisine yeniden başlanabilir.

Uygulama şekli:

PERJETA infüzyon yoluyla intravenöz olarak uygulanır. PERJETA intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır. Uygulama öncesinde PERJETA'nınseyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.2 ve 6.6.

Başlangıç dozu için önerilen infüzyon süresi 60 dakikadır. İlk infüzyon iyi tolere edilirse takip eden infüzyonlar 30 dakika ile 60 dakika süreyle uygulanabilir (bkz.Bölüm 4.4).

İnfüzyon reaksiyonları:

Hastada infüzyon reaksiyonu gelişirse infüzyon hızı yavaşlatılabilir veya kesilebilir (bkz. Bölüm 4.8). Semptomlar ortadan kalktığında infüzyona devam edilebilir. Oksijen,beta agonistler, antihistaminikler, hızlı intravenöz sıvılar ve antipiretik içeren tedavilerde semptomları azaltmaya yardımcı olur.

4/32

Hipersensitivite reaksiyonlan/Anafilaksi:

İnfüzyon, hastanın NCI-CTCAE Derece 4 reaksiyonu (anafilaksi), bronkospazm veya akut solunum sıkıntısı sendromu yaşaması durumunda derhal ve kalıcı olarakkesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda PERJETA doz ayarı gerekli görülmemiştir. Mevcut farmakokinetik verilerin sınırlı olması nedeniyle şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalar için doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

PERJETA güvenliliği ve etkililiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Spesifik doz önerisi yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş altı yetişkinler ile 65 yaş ve üzeri yaşlılar arasında pertuzumab etkililiği açısından belirgin bir fark gözlenmemiştir. 65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda doz ayarıgerekli görülmemiştir. 75 yaş üzeri hastalara ilişkin veriler son derece sınırlıdır.Pertuzumabın yaşlı hastalar arasında güvenlilik değerlendirmesi için Bölüm 4.8'ebakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda PERJETA güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Metastatik meme kanseri endikasyonu için PERJETA'nın pediyatrikpopülasyonda kullanımı mevcut değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Pertuzumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Embriyo-fetal ölüm:

PERJETA'ya maruz kalmak embriyo-fetal ölüme ve doğum kusurlarına neden olabileceği için, hastalar, PERJETA tedavisi alırken ve son PERJETA dozundan sonra 6ay süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Etkili kontrasepsiyonkullanmıyorsa, tedavi durdurulmalı veya önlem alınmalıdır.

Sol ventrikül disfonksiyonu (konjestif kalp yetmezliği dahil):

PERJETA dahil olmak üzere, HER2 aktivitesini bloke eden tıbbi ürünlerle ilgili olarak LVEF'de düşüş bildirilmiştir. Semptomatik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu(LVD) insidansı, PERJETA'nın trastuzumab ve kemoterapi ile birlikte kullanıldığıhastalarda, trastuzumab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksektir.Daha önce antrasiklin veya göğüs bölgesine radyoterapi uygulanmış hastalarda LVEFdüşüşü riski daha yüksek olabilir. Adjuvan tedavide semptomatik kalp yetmezliğigelişen olguların çoğu antrasiklin bazlı tedavi alan hastalarda bildirilmiştir.

5/32

PERJETA, tedavi öncesi LVEF değeri <%50; geçmiş konjestif kalp yetmezliği (KKY) hikayesi; önceki trastuzumab adjuvan tedavisinde LVEF değerinin <%50'ye düşmesi;veya kontrol edilemeyen hipertansiyon, yakın tarihli miyokard enfarktüsü, tedavigerektiren ciddi kardiyak aritmi gibi sol ventrikül fonksiyonunu etkileyebilecekrahatsızlıklar veya önceden kümülatif >360 mg/m² doksorubisine veya eşdeğeriantrasiklin maruziyeti olan hastalarda incelenmemiştir.

LVEF düzeyinin normal limitler dahilinde olduğundan emin olmak için, LVEF düzeyi, PERJETA kullanımına başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla(örneğin; neoadjuvan tedavisi sırasında bir kez ve metastatik durumda adjuvan tedavideher 12 haftada bir) değerlendirilir. LVEF iyileşme göstermezse ve bölüm 4.2'debelirtildiği gibi daha da düşerse ya da sonraki değerlendirmelerde daha fazla düşerse,söz konusu hasta için faydalar risklerden ağır basmadığı takdirde PERJETA vetrastuzumabın kesilmesi kesinlikle düşünülmelidir.

PERJETA bir antrasiklin ile birlikte kullanılmadan önce her hastada kardiyak risk dikkatle değerlendirilmeli ve hastanın medikal ihtiyacı karşısında dengelenmelidir.HER2-hedefli ajanlar ve antrasiklinlerin farmakolojik etkilerine dayanılarak, PERJETAve antrasiklinlerin ardışık kullanımı ile karşılaştırıldığında bu ajanların eşzamanlıkullanımında kardiyak riskte bir artış beklenebilir.

APHINITY ve BERENICE çalışmalarında bir çok antrasiklin bazlı rejimin epirubisin yada doksorubisin komponentinin ardından PERJETA'nın trastuzumab ve bir taksanlakombine olarak ardışık kullanımı değerlendirilmiştir. Bununla birlikte, PERJETA ve birantrasiklinin birlikte kullanımı ile ilgili mevcut güvenlilik verileri sınırlıdır.TRYPHAENA çalışmasında PERJETA, FEC rejiminin (5-florourasil, epirubisin,siklofosfamid) bir parçası olarak epirubisin ile eşzamanlı verilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8 ve5.1). Sadece önceden kemoterapi almamış hastalar tedavi edilmiş ve bu hastalar düşükkümülatif dozlarda epirubisin (300 mg/m²'ye kadar) almışlardır. Bu çalışmadakikardiyak güvenlilik aynı rejimde fakat FEC kemoterapisinin ardından PERJETA'nınardışık verildiği hastalarda gözlemlenen ile benzerdir.

İnfüzyon reaksiyonları:

PERJETA, ölümle sonuçlanan vakaları içeren infüzyon reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İlk infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra 60dakika süreyle ve sonraki PERJETA infüzyonları sırasında ve infüzyonlardan sonra 3060 dakika süreyle hastanın yakından gözlenmesi önerilir. Belirgin bir infüzyonreaksiyonu görülürse, infüzyon yavaşlatılmalı veya kesilmelidir ve uygun tıbbi tedavileruygulanmalıdır. Hastalar değerlendirilmelidir ve belirtiler ve bulgular tamamendüzelene kadar dikkatle izlenmelidir. Şiddetli infüzyon reaksiyonları olan hastalardainfüzyonun kalıcı olarak sonlandırılması düşünülmelidir. Bu klinik değerlendirmede,önceki reaksiyonun şiddeti ve istenmeyen etki için uygulanan tedaviye yanıt temelalınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafilaksi:

Hastalar, aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. PERJETA ile anafilaksi ve ölümle sonuçlanan vakalar dahil şiddetli aşırı duyarlılık gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Acil durumda kullanılmak üzere, bu tip reaksiyonların tedavisine yönelikilaçlar yanısıra, acil ekipmanı hazır bulunmalıdır. Ulusal Kanser Enstitüsü - AdversOlaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) Derece 4 aşırı duyarlılık

6/32

reaksiyonları (anafilaksi), bronkospazm veya akut solunum güçlüğü sendromu oluşması durumunda PERJETA kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Febril nötropeni:

PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalar, özellikle tedavinin ilk 3 siklusu süresince, plasebo, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalara oranladaha fazla febril nötropeni riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Metastatik memekanserinde CLEOPATRA çalışmasında, PERJETA ile ve plasebo ile tedavi edilenhastalarda benzer şekilde en düşük nötrofil sayıları gözlenmiştir. PERJETA ile tedaviedilen hastalarda daha yüksek febril nötropeni insidansı bu hastalardaki daha yüksekmukozit ve ishal insidansıyla ilişkilendirilebilir. Semptomatik mukozit ve ishal tedavisidüşünülmelidir. Dosetaksel uygulamasının kesilmesinin ardından febril nötropenivakası bildirilmemiştir.

Diyare:

Pertuzumab şiddetli diyareye sebep olabilir. Diyare en sık taksan tedavi ile eş zamanlı uygulamada görülür. Genç hastalar (<60) ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (>65)diyare riski daha yüksektir. Diyare standart uygulama ve kılavuzlara göre tedaviedilmelidir. Özellikle yaşlı hastalarda ve şiddetli veya devam eden diyare durumundaloperamid ile erken müdahale, sıvı ve elektrolit replasmanı düşünülmelidir. Hastanındurumunda bir düzelme olmaması halinde pertuzumab tedavisinin durdurulmasıdüşünülmelidir. Diyare kontrol altına alındığında pertuzumab tedavisine devamedilebilir.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Randomize, pivotal CLEOPATRA çalışmasında, 37 hasta üzerinde yapılan alt çalışmada, PERJETA ve trastuzumab veya PERJETA ve dosetaksel arasındafarmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, popülasyon farmakokinetiğianalizinde, PERJETA ve trastuzumab veya PERJETA ve dosetaksel arasında ilaç-ilaçetkileşimine dair bir kanıt ortaya konmamıştır. NEOSPHERE ve APHINITYçalışmalarından sağlanan veriler ile ilaç-ilaç etkileşiminin olmadığı doğrulanmıştır.

PERJETA, trastuzumab ve taksan kombinasyon rejimlerinde, PERJETA ve trastuzumab herhangi bir sırayla kullanılabilir ancak taksan yalnızca PERJETA ve trastuzumabuygulamasının ardından uygulanmalıdır. PERJETA ve trastuzumab, antrasiklin bazlırejim alan hastalarda antrasiklin tedavisinin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır.

PERJETA'nın birlikte uygulanan sitotoksik ajanlar, dosetaksel, paklitaksel, gemsitabin, erlotinib, karboplatin ve kapesitabin farmakokinetikleri üzerindeki etkileri beşçalışmada değerlendirilmiştir. PERJETA ile bu ajanların herhangi biri arasında herhangibir farmakokinetik etkileşim kanıtı bulunmamıştır. Bu çalışmalardaki PERJETA'nınfarmakokinetiği tek ajanlı çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

7/32

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar PERJETA tedavisi alırken ve son PERJETA dozundan sonra 6 ay süresince etkili bir doğum koruma yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pertuzumab kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3).

PERJETA'nın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

PERJETA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

PERJETA'nın gebelik süresince ve çocuk doğurma potansiyeli olan ancak doğum kontrol yöntemi kullanmayan kadınlar tarafından kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

İnsan IgG'si insan sütünde salgılandığından ve absorpsiyon ile bebeğe zarar potansiyeli bilinmediğinden, çocuğun emzirilmesinin faydası ile kadına yönelik PERJETAtedavisinin faydaları dikkate alınarak emzirmenin veya tedavinin kesilmesi konusundabir karar verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Üreme yeteneği/Fertilite

Pertuzumabın etkisini değerlendirmek amacıyla hayvanlarda spesifik fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Erkek üreme sistemi üzerindeki istenmeyen etkilerin riskiaçısından sinomolgus maymunlarında yürütülen tekrarlayan doz toksisiteçalışmalarından çok sınırlı veri elde edilmiştir. Pertuzumaba maruz bırakılan cinselaçıdan olgun dişi sinomolgus maymunlarında istenmeyen etki gözlenmemiştir (bkz.Bölüm 5.3).

8/32

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen istenmeyen etkiler temelinde, PERJETA'nın araç ya da makine kullanma kapasitesi üzerinde hafif etkisi vardır. PERJETA ile tedavi sırasında baş dönmesigörülebilir (bkz. Bölüm 4.8). İnfüzyon reaksiyonları oluşan hastalara, semptomlarortadan kalkana kadar, araç ya da makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

PERJETA'nın güvenliliği, çeşitli maligniteleri olan ve çoğunlukla başka antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde PERJETA ile tedavi edilmiş hastalarla yürütülen Faz Ive Faz II ve Faz III çalışmalarda 6000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Buçalışmalar, CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) veAPHINITY (n=4804) pivotal çalışmalarıdır. İnsidans ve istenmeyen etkilerPERJETA'nın monoterapi olarak ya da antineoplastik ajanlarla eşzamanlıuygulanmasına bağlı olarak farklılık göstermekle birlikte PERJETA'nın güvenliliği tümçalışmalarda genellikle uyumlu olmuştur.

Tablo 2'de aşağıdaki pivotal klinik çalışmaların PERJETA tedavi grubundan elde edilen istenmeyen etkiler özetlenmiştir.

• CLEOPATRA'da PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte metastatikmeme kanserli hastalara verilmiştir (n=453)

• NEOSPHERE (n=309) ve TRYPHAENA (n=218)'da neoadjuvan PERJETA,lokal ilerlemiş, inflamatuvar ya da erken evre meme kanseri hastalaratrastuzumab ve kemoterapi ile kombine olarak verilmiştir.

• APHINITY (n=2364)'de PERJETA, trastuzumab ve antrasiklin bazlı ya daantrasiklin bazlı olmayan, taksan içeren kemoterapi ile birlikte erken evre memekanseri hastalara verilmiştir.

Ayrıca, pazarlama sonrası bildirilen istenmeyen etkiler Tablo 2'de yer almaktadır. PERJETA, bu çalışmalarda trastuzumab ve kemoterapi ile birlikte kullanıldığından,istenmeyen etkinin belirli bir tıbbi ürünle nedensel ilişkisini ortaya çıkarmak zordur.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına (SOC) ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10)Yaygın (>1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (mevcutverilerden tahmin edilememektedir).

Her bir frekans grubu ve SOC dahilinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır.

Bu veri havuzunda en yaygın görülen istenmeyen etkiler (>%30), diyare, saç dökülmesi, bulantı, yorgunluk, nötropeni ve kusmadır. En yaygın NCI-CTCAE Derece 3-4istenmeyen etki (>10%) nötropeni ve febril nötropenidir.

9/32

Tablo 2: PERJETA ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası görülen istenmeyen etkilerin özeti

Seçilmiş istenmeyen etkiler hakkında açıklama

Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)

Metastatik meme kanseri için CLEOPATRA pivotal çalışmasında, plasebo uygulanan grupta çalışma tedavisi sırasında LVD insidansı PERJETA uygulanan gruba göre dahayüksek olmuştur (sırasıyla %8,6 ve %6,6). Semptomatik LVD insidansı da PERJETAuygulanan grupta daha düşük bulunmuştur (plasebo uygulanan grupta %1,8'e karşıPERJETA uygulanan grupta %1,5) (bkz. Bölüm 4.4).

Hastaların neoadjuvan tedavi olarak 4 siklus PERJETA aldıkları neoadjuvan NEOSPHERE çalışmasında, LVD insidansı (toplam tedavi süresi boyunca) trastuzumabve dosetaksel ile tedavi edilen grup (%1,9) ile karşılaştırıldığında PERJETA,trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta (%7,5) daha yüksek olmuştur.PERJETA ve trastuzumab ile tedavi edilen grupta bir semptomatik LVD vakası ortayaçıkmıştır.

Neoadjuvan TRYPHAENA çalışmasında, LVD insidansı (toplam tedavi süresi boyunca) PERJETA artı trastuzumab ve FEC (5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid)

11/32

ardından PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %8,3; FEC sonrasında PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %9,3; veTCH (dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab) ile kombinasyon halinde PERJETA iletedavi edilen grupta %6,6 bulunmuştur. Semptomatik LVD (konjestif kalp yetmezliği)insidansı, FEC sonrasında PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilengrupta %1,3 olmuş (PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel almadan önce FECtedavisi sırasında semptomatik LVD yaşamış olan bir hasta bu değerin dışındatutulmuştur), TCH ile kombinasyon halinde PERJETA ile tedavi edilen grupta yine%1,3 olarak bulunmuştur. PERJETA artı trastuzumab ve FEC ile tedavi edilen veardından PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel uygulanan hiçbir hastadasemptomatik LVD gözlenmemiştir.

BERENICE çalışmasının neoadjuvan periyodunda New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf III/IV semptomatik LVD (Ulusal Kanser Enstitüsü Yan Etkiler içinGenel Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) v.4'e göre konjestif kalp yetmezliği)insidansı, yoğun doz doksorubisin ve siklofosfamid (AC) ardından PERJETA artıtrastuzumab ve paklitaksel ile tedavi edilen grupta %1,5 olmuştur ve FEC ve ardındantrastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde PERJETA ile tedavi edilen hiçbirhasta (%0) semptomatik LVD yaşamamıştır. Asemptomatik LVD (NCI-CTCAE v.4'egöre ejeksiyon fraksiyonu azalması) yoğun doz AC ardından PERJETA artıtrastuzumab ve paklitaksel ile tedavi edilen grupta %7 ve FEC ardından PERJETA artıtrastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %3,5 olmuştur.

APHINITY çalışmasında, başlangıç noktasından en az %10'luk azalma ile < %50'ye kadar bir LVEF düşüşüne sahip semptomatik kalp yetmezliği insidansı (NYHA Sınıf IIIya da IV) < %1'dir (PERJETA ile tedavi edilen hastaların %0,6'sına karşı plasebo iletedavi edilen hastaların %0,3'ü). Kalp yetmezliği yaşayan, PERJETA tedavisi alanhastaların %46,7'si ve plasebo tedavisi almış hastaların %57,1'i veri kesimindedüzelmiştir. Olayların çoğunluğu antrasiklin tedavisi alan hastalarda bildirilmiştir.PERJETA tedavisi almış hastaların %2,7'si ve plasebo tedavisi almış hastaların%2,8'inde başlangıç noktasından en az %10'luk azalma ile < %50'ye kadarasemptomatik veya hafif semptomatik bir LVEF düşüşü bildirilmiştir. Bu hastalardan,PERJETA almış hastaların %79,7'si ve plasebo almış hastaların %80,6'sı verikesiminde düzelmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları

Metastatik meme kanseri için infüzyon reaksiyonu; infüzyonla aynı günde ya da infüzyon sırasında meydana gelen aşırı duyarlılık, anafilaktik reaksiyon, akut infüzyonreaksiyonu veya sitokin salınım sendromu olarak bildirilen herhangi bir olay olaraktanımlanmıştır. CLEOPATRA pivotal çalışmasında, PERJETA ile ilişkili reaksiyonlarınincelenmesine olanak tanımak için PERJETA başlangıç dozu, trastuzumab vedosetakselden bir gün önce verilmiştir. Yalnızca PERJETA uygulanan ilk günde,infüzyonla ilişkili reaksiyonların genel sıklığı, plaseboyla tedavi uygulanan grup için%9,8 ve PERJETA tedavisi uygulanan grupta %13,2'dir; infüzyonla ilişkilireaksiyonların büyük kısmı hafif veya orta şiddetlidir. PERJETA tedavisi uygulanangruptaki en yaygın infüzyon reaksiyonları (>%1) pireksi, üşüme, yorgunluk, baş ağrısı,asteni, aşırı duyarlılık ve kusmadır.

12/32

Tüm tıbbi ürünlerin aynı gün uygulandığı ikinci siklus sırasında, PERJETA tedavisi uygulanan gruptaki en yaygın infüzyon reaksiyonları (>%1) bitkinlik, tat almaduyusunda bozukluk, aşırı duyarlılık, miyalji ve kusmadır (bkz. Bölüm 4.4).

Neoadjuvan ve adjuvan çalışmalarında, PERJETA, tüm sikluslarda diğer çalışma ilaçları ile aynı günde uygulanmıştır. PERJETA uygulamasının ilk gününde hastaların%18,6-%25'inde infüzyon reaksiyonu oluşmuştur. Olayların cinsi ve şiddetiPERJETA'nın trastuzumab ve dosetaksel ile aynı günde verildiği CLEOPATRAçalışmasında gözlenenler ile uyumlu olmuş, reaksiyonların çoğunluğunun hafif ile ortaşiddetli olduğu görülmüştür.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafilaksi

Metastatik meme kanseri için yürütülen CLEOPATRA pivotal çalışmasında, tedavi periyodunun tamamı süresince meydana gelen ve araştırıcı tarafından raporlanan aşırıduyarlılık/anafilaksi olaylarının genel sıklığı plasebo tedavisi uygulanan hastalarda%9,3 iken PERJETA tedavisi uygulanan hastalarda %11,3'tür ve bu olayların sırasıyla%2,5 ve %2'si Derece 3-4 NCI-CTCAE'dir. Genel olarak, plasebo tedavisi uygulanangrupta 2 hastada ve PERJETA tedavisi uygulanan grupta 4 hastada, araştırıcılartarafından anafilaksi olarak tanımlanan olaylar yaşamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının büyük kısmı hafif veya orta şiddetlidir ve tedavi ile düzelmiştir. Çalışma tedavisinde yapılan değişikliklere dayanarak,reaksiyonların büyük kısmı dosetaksel infüzyonlarına sekonder olarakdeğerlendirilmiştir.

Neoadjuvan ve adjuvan çalışmalarında aşırı duyarlılık/anafilaksi vakaları, CLEOPATRA çalışmasında gözlenenler ile uyumlu olmuştur. NEOSPHEREçalışmasında, PERJETA ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta iki hasta anafilaksiyaşamıştır. TRYPHAENA ve APHINITY çalışmalarında aşırı duyarlılık/anafilaksi içingenel sıklık PERJETA ve TCH ile tedavi edilen grupta en yüksek gözlenmiş olup(% 13,2 ve %7,6) bunların sırasıyla %2,6'sı ve %1,3'ü Derece 3-4 NCI-CTCAE'tür.

Febril nötropeni

CLEOPATRA pivotal çalışmasında, her iki tedavi grubundaki hastaların büyük bölümünde, çoğunu nötropeni olayların oluşturduğu en az bir lökopeni vakası meydanagelmiştir (PERJETA ile tedavi edilen hastaların %63'ü, plasebo ile tedavi edilenhastaların %58,3'ü). PERJETA ile tedavi edilen hastaların %13,7'sinde, plasebo iletedavi edilen hastaların ise %7,6'sında febril nötropeni meydana gelmiştir. Her ikitedavi grubunda, febril nötropeni oluşan hastaların oranı tedavinin ilk siklusunda enyüksek seviyede olmuş, devamında ise adım adım gerilemiştir. Her iki tedavigrubundaki Asyalı hastalarda, diğer ırklardan olan ve başka coğrafi bölgelerdenhastalara oranla daha yüksek oranda febril nötropeni meydana geldiği gözlenmiştir.Asyalı hastalar arasında, PERJETA ile tedavi edilen grupta febril nötropeninin görülmeoranı (%25,8), plasebo ile tedavi edilen gruba (%11,3) göre daha yüksektir.

NEOSPHERE çalışmasında, neoadjuvan PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %8,4'ü febril nötropeni yaşarken bu oran trastuzumab vedosetaksel ile tedavi edilen grupta %7,5 olmuştur. TRYPHAENA çalışmasında febril

13/32

nötropeni, neoadjuvan PERJETA + TCH ile tedavi edilen hastaların %17,1'inde ve FEC sonrası neoadjuvan PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların%9,3'ünde görülmüştür. TRYPHAENA çalışmasında febril nötropeni insidansı, verilenkemoterapiden bağımsız olarak, altı siklus PERJETA verilen hastalarda üç siklusPERJETA verilen hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek görülmüştür.CLEOPATRA çalışmasında olduğu gibi, her iki neoadjuvan çalışmada da diğerhastalara kıyasla Asyalı hastalar arasında daha yüksek bir nötropeni ve febril nötropeniinsidansı gözlenmiştir. NEOSPHERE çalışmasında, neoadjuvan PERJETA, trastuzumabve dosetaksel ile tedavi edilen Asyalı hastaların %8,3'ü febril nötropeni yaşarken buoran neoadjuvan trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen Asyalı hastalarda %4olmuştur.

APHINITY çalışmasında, febril nötropeni, PERJETA ile tedavi edilen hastaların %12,1'inde ve plaseboyla tedavi edilen hastalar %11,1'inde görülmüştür.CLEOPATRA, TRYPHAENA ve NEOSPHERE çalışmalarında olduğu gibi,APHINITY çalışmasında, PERJETA ile tedavi edilen Asyalı hastalar arasında febrilnötropeni insidansı diğer ırklara göre daha yüksek görülmüştür (PERJETA ile tedaviedilen hastaların %15,9'u ve plaseboyla tedavi edilen hastaların %9,9'u).

Diyare

CLEOPATRA pivotal çalışmasında, PERJETA ile tedavi edilen hastaların %68,4'ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %48,7'sinde diyare meydana gelmiştir. Olaylarınçoğu hafif-orta şiddette olmuş ve tedavinin ilk birkaç siklusunda görülmüştür. NCI-CTCAE Derece 3-4 diyare vakası PERJETA ile tedavi edilen hastaların %9,3'ünde,plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %5,1'inde gözlenmiştir. En uzun epizodunortanca süresi PERJETA ile tedavi edilen hastalarda 18 gün, plasebo ile tedavi edilenhastalarda ise 8 gün olmuştur. Diyare olayları diyare önleyici maddelerle yapılanproaktif tedaviye iyi yanıt vermiştir.

NEOSPHERE çalışmasında neoadjuvan PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %45,8'inde diyare görülürken bu oran trastuzumab ve dosetaksel iletedavi edilen hastalarda %33,6 olmuştur. TRYPHAENA çalışmasında, neoadjuvanPERJETA + TCH ile tedavi edilen hastaların %72,3'ünde ve FEC sonrası neoadjuvanPERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %61,4'ünde diyaregörülmüştür. İki çalışmada da çoğu olay hafif ile orta şiddette olmuştur.

APHINITY çalışmasında, plasebo koluna (%45,2) göre PERJETA ile tedavi edilen kolda (%71,2) daha yüksek diyare insidansı bildirilmiştir. Derece >3 diyare, plasebokolundaki hastaların %3,7'sine karşın PERJETA kolundaki hastaların %9,8'indebildirilmiştir. Bildirilen olayların çoğunluğunun şiddeti Derece 1 veya Derece 2'dir. Enyüksek diyare insidansı (tüm Dereceler) hedefli tedavi + taksan kemoterapisi sırasındabildirilmiştir (PERJETA kolundaki hastaların %61,4'üne karşın plasebo kolundakihastaların %33,8'inde). Diyare insidansı kemoterapi kesildikten sonra çok daha düşükbulunmuştur. Bu kemoterapi sonrası hedefli tedavi süresinde PERJETA kolundakihastaların %18,1'ini ve plasebo kolundaki hastaların %9,2'sini etkilemiştir.

14/32

Döküntü

CLEOPATRA çalışmasında PERJETA ile tedavi edilen hastaların %51,7'sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %38,9'unda döküntü meydana gelmiştir. Çoğu olayınşiddet derecesi 1 veya 2 olmuştur, ilk iki siklusta meydana gelmiştir ve topikal veya oralakne tedavisi gibi standart tedavilere yanıt vermiştir.

NEOSPHERE çalışmasında, neoadjuvan PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %40,2'sinde döküntü görülürken bu oran trastuzumab vedosetaksel ile tedavi edilen hastalarda %29 olmuştur. TRYPHAENA çalışmasındadöküntü, neoadjuvan PERJETA + TCH ile tedavi edilen hastaların %36,8'inde ve FECsonrası neoadjuvan PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların%20' sinde görülmüştür. Döküntü insidansı, verilen kemoterapiden bağımsız olarak altısiklus PERJETA verilen hastalarda üç siklus PERJETA verilen hastalar ilekarşılaştırıldığında daha yüksek görülmüştür.

APHINITY çalışmasında, PERJETA kolundaki hastaların %25,8'inde ve plasebo kolundaki hastaların %20,3'ünde istenmeyen döküntü olayları ortaya çıkmıştır. Döküntüolaylarının çoğu Derece 1 veya 2 olarak bulunmuştur.

Laboratuvar anormallikleri

CLEOPATRA çalışmasında NCI-CTCAE (versiyon 3) Derece 3-4 nötropeni insidansı her iki tedavi grubunda dengeli olmuştur (PERJETA ile tedavi edilen hastalarda %86,3,plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise %86,6, sırasıyla %60,7 ve %64,8 Derece 4nötropeni dahil).

NEOSPHERE çalışmasında, Derece 3-4 NCI-CTCAE (v.3) nötropeni insidansı, neoadjuvan PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda %74,5,trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ise %84,5'tir, bunlar arasındaDerece 4 nötropeni sırasıyla %50,9 ve %60,2 oranında görülmüştür. TRYPHAENAçalışmasında, Derece 3-4 NCI-CTCAE (v.3) nötropeni insidansı, neoadjuvan PERJETA+ TCH ile tedavi edilen hastalarda %85,3 ve FEC sonrası neoadjuvan PERJETA,trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda %77 bulunmuş, bunlar içindeDerece 4 nötropeni sırasıyla %66,7 ve %59,5 oranlarıyla yer almıştır.

APHINITY çalışmasında, NCI-CTCAE v.4 Derece 3-4 nötropeni insidansı, sırasıyla %28,3 ve %26,5 Derece 4 nötropeni içerecek şekilde, PERJETA, trastuzumab vekemoterapi ile tedavi edilen hastalarda %40,6'ya karşılık plasebo, trastuzumab vekemoterapi ile tedavi edilen hastalarda %39,1 olarak bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı mem kanseri olan tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında PERJETA ile yürütülen çalışmaların sonuçlarını yayınlama zorunluluğundan feragatetmiştir (Pediyatrik popülasyonda kullanım için Bkz. Bölüm 4.2).

15/32

Geriyatrik hastalar

İştah azalması, anemi, kilo kaybı, bitkinlik, tat alma duygusunda bozukluk, periferal nöropati, hipomagnezemi ve diyare istenmeyen etkilerinin tüm derecelerinin insidansı,65 yaş ve üzeri hastalarda 65 yaş altı üzeri hastalara göre en az %5 daha fazladır. 75 yaşüzeri hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

PERJETA'nın maksimum tolere edilebilen dozu belirlenmemiştir. Klinik çalışmalarda 25 mg/kg'dan (1727 mg) yüksek tek dozlar test edilmemiştir.

Doz aşımı durumunda, hastalar istenmeyen olay belirtileri ve bulguları açısından yakından izlenmeli ve gerekli semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC13

Etki Mekanizması

Pertuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 proteininin (HER2) ekstrasellüler dimerizasyon alanını (alt alan II) spesifik olarak hedefleyen ve bu sayedeHER2'nin ve EGFR, HER3 ve HER4 gibi diğer HER ailesi üyelerinin ligand bağımlıheterodimerizasyonunu bloke eden bir rekombinant hümanize monoklonal antikorudur.Sonuç olarak, PERJETA iki temel sinyal yolu (mitojenle aktive edilen protein (MAP)kinaz ve fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)) aracılığıyla ligand tarafından başlatılanintrasellüler sinyali inhibe eder. Bu sinyal yollarının inhibisyonu, sırasıyla hücrebüyümesinin durmasına ve apoptoza neden olabilir. Buna ek olarak, pertuzumab,antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) aracılık eder.

Pertuzumab tek başına insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ederken, pertuzumabın trastuzumab ile kombinasyonu, HER2'yi aşırı eksprese eden ksenograftmodellerinde antitümör aktiviteyi önemli düzeyde artırmıştır.

16/32

Klinik etkililik ve güvenlilik

PERJETA'nın HER2 pozitif meme kanserinde etkililiği metastatik meme kanserinde randomize, bir faz III çalışma ve bir tek kollu faz II çalışmada, erken evre memekanserinde, biri kontrollü olan iki randomize neoadjuvan faz II çalışmada, birrandomize olmayan neoadjuvan faz II çalışma ve bir randomize adjuvan faz IIIçalışmada desteklenmektedir.

HER2 aşırı ekspresyonu bir merkez laboratuarında belirlendi ve immünohistokimya (IHK) ile 3+ skoruyla veya

in situMetastatik meme kanseri:

Trastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde PERJETA:

CLEOPATRA (WO20298), HER2 pozitif metastatik veya lokal olarak nüks eden, rezekte edilemeyen meme kanseri olan 808 hastayı kapsayan çok merkezli, randomize,çift kör, plasebo kontrollü bir faz III klinik çalışmadır. Klinik açıdan önemli kalp riskifaktörleri taşıyan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Beyinmetastazı olan hastaların çalışma dışında bırakılması nedeniyle, PERJETA'nın beyinmetastazları üzerindeki aktivitesine ilişkin veri bulunmamaktadır. Lokal olarak nüksetmiş rezekte edilemeyen meme kanserli hastalara ilişkin veriler son derece sınırlıdır.Hastalar, plasebo + trastuzumab + dosetaksel veya PERJETA + trastuzumab +dosetaksel almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.

PERJETA ve trastuzumab 3 haftalık rejimde standart dozlarda verilmiştir. Hastalar hastalık progresyonu, bilgilendirilmiş onam formunun geri çekilmesine veya kontrolaltına alınamayan toksisite görülene dek PERJETA ve trastuzumab ile tedavi edilmiştir.Dosetaksel, en az 6 siklus için üç haftada bir 75 mg/m² başlangıç dozunda intravenözinfüzyon olarak uygulanmıştır. Başlangıç dozu iyi tolere edildiğinde, dosetaksel dozuaraştırıcının kararına bağlı olarak, 100 mg/m² değerine yükseltilebilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). PFS, bağımsız değerlendirme merkezi (IRF) tarafından değerlendirilmiş ve randomizasyon tarihindenhastalık progresyonuna veya son tümör değerlendirmesinden itibaren 18 hafta içindegerçekleşmesi durumunda ölüme (herhangi bir nedenle) kadar olan süre olaraktanımlanmıştır. Sekonder etkililik sonlanım noktaları ise genel sağkalım (OS), PFS(araştırmacı tarafından değerlendirilen), objektif yanıt oranı (ORR), yanıt süresi veFACT B Yaşam Kalitesi anketine göre semptom progresyonuna kadar geçen süredir.

Her tedavi grubunda hastaların yaklaşık olarak yarısında hormon reseptörü pozitif hastalık (östrojen reseptörü pozitif ve/veya progesteron reseptörü pozitif) vardır ve hertedavi grubundaki hastaların yaklaşık yarısı daha önce adjuvan veya neoadjuvan tedavialmıştır. Bu hastaların çoğu daha önce antrasiklin tedavisi, tüm hastaların ise %11'idaha önce trastuzumab tedavisi almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastaların toplam%43'ü önceden radyoterapi almış hastalardır. Her iki grupta da hastaların başlangıçtakimedyan LVEF değeri %65,0 olmuştur (aralık %50-%88).

CLEOPATRA çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir. Plaseboyla tedavi edilen gruba kıyasla, PERJETA ile tedavi edilen grupta, IRFtarafından değerlendirilen PFS düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme

17/32

görülmüştür. Araştırıcı tarafından değerlendirilen PFS sonuçları, IRF tarafından değerlendirilen PFS sonuçlarıyla benzerdir.

Tablo 3: CLEOPATRA çalışmasının etkililik özeti

Parametre Plasebo PERJETA HR p değeri + + (%95 GA) trastuzumab trastuzumab + + dosetaksel dosetaksel n=406 n=402 Progresyonsuz Sağkalım (bağımsız değerlendirme)Birincil sonlanım noktası* Ölçülebilir hastalığı olan hasta sayısı 242 (%59) 191 (%47,5) 0,62 <0,0001 Medyan ay 12,4 18,5 [0,51; 0,75] Genel Sağkalım Sekonder sonlanımnoktası** Ölçülebilir hastalığı olan 221 (%54,4) 168 (%41,8) 0,68 0,0002 hasta sayısı 40,8 56,5 [0,56; Medyan ay 0,84] Objektif Yanıt Oranı (ORR)A Sekonder sonlanımnoktası Ölçülebilir hastalığı olan hasta sayısı 336 343 ORR'deki 0,0011 Yanıt verenler*** 233 (%69,3) 275 (%80,2) değişiklik: [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] %10.8 ORR için %95 GA 14 (%4,2) 19 (%5,5 ) [4,2, 17,5] Tam yanıt (TY) 219 (%65,2) 256 (%74,6) 70 (%20,8) 50 (%14,6) Kısmi Yanıt (KY) 28 (%8,3) 13 (%3,8) Stabil hastalık (SH) Progresif hastalık (PH) Yanıt Süresi |A n= 233 275 Medyan hafta 54,1 87,6 Medyan için %95 GA [46; 64] [71; 106]

* Primer progresyonsuz sağkalım analizi. Veri kesim tarihi: 13 Mayıs 2011. ** Olaya dayalı final genel sağ kalım analizi. Veri kesim tarihi: 11 Şubat 2014. *** RECIST ile doğrulanan TY veya KY için en iyi genel yanıta sahip hastalar.f TY veya KY için En İyi Genel Yanıta sahip hastalarda değerlendirilmiştir.

18/32

^A Objektif yanıt oranı ve yanıt süresi, IRF tarafından değerlendirilen tümör değerlendirmelerine dayanmaktadır.

Coğrafi bölge ve geçmiş adjuvan/neoadjuvan tedavi veya de novo metastatik meme kanseri sınıflandırma faktörlerine dayalı alt grupları içeren önceden belirlenmiş hasta altgruplarında tutarlı bulgular gözlenmiştir (bkz. Şekil 1). Bir

post hoc

inceleme verianalizi, önceden trastuzumab verilen hastalarda (n=88), IRF ile değerlendirilen PFS içinrisk oranının 0,62 (%95 GA 0,35, 1,07), önceden trastuzumab içermeyen tedavi görenhastalarda ise (n=288) 0,6 (%95 GA 0,43, 0,83) olduğunu ortaya koymuştur.

Şekil 1: IRF tarafından değerlendirilen PFS'nin hasta alt grubuna göre dağılımı

Olaya dayalı nihai OS analizi 389 hasta öldüğünde (plasebo uygulanan grupta 221 ve PERJETA uygulanan grupta 168) gerçekleştirilmiştir. Daha önce ara OS analizinde(primer analizden bir yıl sonra yapılmıştır) gözlenen, PERJETA uygulanan grup lehineistatistiksel anlamlı OS yararı korunmuştur (HR 0,68, p=0,0002 log-sıra testi). Ölümekadar geçen medyan süre, plasebo uygulanan grupta 40,8 ay ve PERJETA uygulanangrupta 56,5 ay olmuştur (bkz. Tablo 3, Şekil 2).

Tanımlayıcı OS analizi çalışmanın sonunda 515 hasta öldüğünde (plasebo uygulanan grupta 280 ve PERJETA uygulanan grupta 235) gerçekleştirilmiştir. Analiz PERJETAuygulanan grupta istatiktiksel anlamlı OS yararının medyan 99 aylık (HR 0,69,p<0,0001 log-sıra testi; ölüme kadar geçen medyan süre plasebo uygulanan grupta 40,8ay ve PERJETA uygulanan grupta 57,1 ay) takip süresinden sonra da korunduğunugöstermiştir. 8 yıllık sağkalım analizi sonuçarında 8 yıllık sağkalım oranı PERJETAuygulanan grupta %37 iken plasebo uygulanan grupta %23 olarak saptanmıştır.

19/32

Şekil 2: Kaplan-Meier Eğrisi Olaya Dayalı Genel Sağkalım

HR: Risk oranı; GA: Güven aralığı; Pla: Plasebo; Ptz: Pertuzumab; T: Trastuzumab (Herceptin); D: Dosetaksel

İki tedavi grubu arasında, FACT-B TOI-PFB skorlarıyla değerlendirilen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi'nde istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir.

Ek Destekleyici Klinik Çalışma Bilgileri

B017929 - Metastatik meme kanseri için tek kollu klinik çalışma:

BO17929 faz II, randomize olmayan bir çalışmadır ve tümörleri trastuzumab tedavisi sırasında ilerleyen metastatik meme kanserli hastalarda yapılmıştır. PERJETA vetrastuzumab ile tedavi, %24,2'lik bir yanıt sağlamış, hastaların %25,8'inde en az 6 aysüreyle hastalık stabilizasyonu elde edilmiştir; bu bulgu trastuzumab sırasındaprogresyonu takiben PERJETA'nın aktif olduğunu göstermiştir.

Meme Kanserinin Neoadjuvan Tedavisi:

Neoadjuvan koşullarda, lokal olarak ilerlemiş ve inflamatuvar meme kanserleri, hormon reseptör durumuna bakılmaksızın yüksek riskli kabul edilirler. Erken evre memekanserinde risk değerlendirmesinde tümör boyutu, derecesi, hormon reseptör durumu velenf bezi metastazlarının göz önünde bulundurulması gerekir.

Meme kanserinin neoadjuvan tedavisinde endikasyon, genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım gibi uzun dönem sonuçlar açısından faydası saptanamayan veya net birşekilde ölçülemeyen patolojik yanıt oranında bir artışın gösterilmesine ve hastalıksızsağkalımda düzelme eğilimlerine dayanmaktadır.

20/32

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE, PERJETA ile yürütülen faz II, çok merkezli, çok uluslu randomize kontrollü bir çalışmadır ve önceden trastuzumab, kemoterapi veya radyoterapi almamışyeni tanılı, erken evre, inflamatuvar veya lokal olarak ilerlemiş HER2-pozitif memekanserli (T2-4d; primer tümör > 2 cm çapında) 417 erişkin kadın hasta ilegerçekleştirilmiştir. Metastazları, bilateral meme kanseri, klinik olarak önemli kardiyakrisk faktörleri (bkz. Bölüm 4.4) veya < %55 LVEF değeri olan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir. Hastaların çoğu 65 yaşın altındadır.

Hastalar, cerrahi öncesinde aşağıdaki neoadjuvan rejimlerden birini 4 siklus almak üzere randomize edilmiştir:

• Trastuzumab artı dosetaksel

• PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel

• PERJETA artı trastuzumab

• PERJETA artı dosetaksel

Randomizasyon meme kanseri tipine (opere edilebilir, lokal olarak ilerlemiş veya inflamatuvar) ve ER veya PgR pozitivitesine göre uygulanmıştır.

Pertuzumab, 840 mg başlangıç dozuyla, ardından üç haftada bir 420 mg dozunda intravenöz yolla verilmiştir. Trastuzumab 8 mg/kg başlangıç dozuyla, ardından üçhaftada bir 6 mg/kg dozunda intravenöz yolla verilmiştir. Dosetaksel, 75 mg/m²başlangıç dozuyla, ardından üç haftada bir 75 mg/m² veya 100 mg/m² (tolere edilirse)dozunda intravenöz yolla verilmiştir. Cerrahi sonrasında tüm hastalara, tedavi bir yılatamamlanacak şekilde 3 siklus 5-florourasil (600 mg/m²), epirubisin (90 mg/m²),siklofosfamid (600 mg/m²) (FEC) (üç haftada bir intravenöz) ve üç haftada intravenöztrastuzumab verilmiştir. Cerrahi öncesinde sadece PERJETA artı trastuzumab alanhastalara sonradan, ameliyat sonrasında hem FEC hem de dosetaksel verilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası memede patolojik tam yanıt (pTY) oranı olmuştur (ypT0/is). İkincil etkililik sonlanım noktaları; klinik yanıt oranı, meme koruyucuameliyat oranı (sadece T2-3 tümörler), hastalıksız sağkalım (DFS) ve PFS olmuştur.İlave keşifsel pTY oranları nodal durumu içermektedir (ypT0/isN0 ve ypT0N0).

Demografik özellikler dengededir (medyan yaş 49-50 yıl, çoğunluğu beyaz (%71)) ve tüm hastalar kadındır. Toplamda hastaların %7'sinde inflamatuvar meme kanseri,%32'sinde lokal olarak ilerlemiş meme kanseri ve %61'inde opere edilebilir memekanseri olduğu belirlenmiştir. Her bir tedavi grubunda hastaların yaklaşık yarısındahormon reseptör-pozitif hastalık (ER pozitif ve/veya PgR pozitif şeklinde tanımlı)olduğu görülmüştür.

Etkililik sonuçları Tablo 3'te sunulmaktadır. PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel alan hastalar, trastuzumab ve dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında, pTYoranında (ypT0/is) istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme gözlenmiştir (%45,8karşısında %29,0, p değeri = 0,0141). pTY tanımına bakılmaksızın tutarlı bir sonuçmodeli gözlenmiştir. pTY oranındaki farkın uzun vadede klinik açıdan anlamlı farkyaratması muhtemeldir ve bu, PFS (HR 0,69, %95 GA 0,34, 1,4) ve DFS'deki (HR 0,6,%95 GA 0,28, 1,27) pozitif gidişat ile desteklenmektedir.

21/32

pTY oranlarının yanı sıra PERJETA ile faydanın büyüklüğü (trastuzumab ve dosetaksel ile karşılaştırıldığında PERJETA artı trastuzumab ve dosetaksel), hormon reseptörünegatif tümörleri olan (memede pTY'de %26,4 fark) hastalar ile karşılaştırıldığındahormon reseptör-pozitif tümörleri olan alt grupta (memede pTY'de %6 fark) daha düşükbulunmuştur. pTY oranları opere edilebilir ve lokal olarak ilerlemiş hastalığı olankişilerde benzer olmuştur. İnflamatuvar meme kanserli hasta sayısı kesin bir sonuççıkarabilmek için çok azdır fakat pTY oranı, PERJETA artı trastuzumab ve dosetakselalan hastalarda daha yüksek olmuştur.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA; HER2-pozitif lokal olarak ilerlemiş, opere edilebilir veya inflamatuvar meme kanseri (T2-4d; primer tümör > 2 cm çapında) olup önceden trastuzumab,kemoterapi veya radyoterapi görmemiş 225 erişkin kadın hastada gerçekleştirilen çokmerkezli, randomize bir faz II klinik çalışmadır. Metastazları, bilateral meme kanseri,klinik olarak önemli kardiyak risk faktörleri (bkz. Bölüm 4.4) veya LVEF değeri < %55olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Hastaların çoğunluğu 65 yaşın altındadır.Hastalar, cerrahi öncesinde üç neoadjuvan rejimden birini almak üzere aşağıdaki şekilderandomize edilmiştir:

• 3 siklus FEC, ardından 3 siklus dosetaksel, tümü PERJETA ve trastuzumab ileeşzamanlı verilen

• 3 siklus tek başına FEC, ardından 3 siklus dosetaksel, eşzamanlı verilentrastuzumab ve PERJETA ile birlikte

• 6 siklus TCH, PERJETA ile kombinasyon halinde.

Randomizasyon, meme kanseri tipine göre (opere edilebilir, lokal olarak ilerlemiş veya inflamatuvar) ve ER ve/veya PgR pozitivitesine göre uygulanmıştır.

Pertuzumab 840 mg başlangıç dozuyla, ardından üç haftada bir 420 mg dozuyla intravenöz yolla verilmiştir. Trastuzumab 8 mg/kg başlangıç dozuyla, adından üçhaftada bir 6 mg/kg dozuyla intravenöz yolla verilmiştir. FEC (5-florourasil [500mg/m²], epirubisin [100 mg/m²], siklofosfamid [600 mg/m²]) 3 siklus boyunca üçhaftada bir intravenöz yolla verilmiştir. Dosetaksel, üç haftada bir 75 mg/m² IVinfüzyonu şeklindeki başlangıç dozuyla verilmiş, araştırmacının değerlendirmesine görebaşlangıç dozu iyi tolere edildiği takdirde 100 mg/m²'ye yükseltme seçeneği de sözkonusu olmuştur. Ancak, TCH ile kombinasyon halinde PERJETA ile tedavi edilengrupta dosetaksel 75 mg/m² dozunda intravenöz yolla verilmiş (doz yükseltmeyemüsaade edilmemiş) ve karboplatin (EAA 6) üç haftada bir intravenöz yolla verilmiştir.Cerrahi sonrasında tüm hastalar tedavi bir yıla tamamlanacak şekilde trastuzumabalmıştır.

Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası, neoadjuvan tedavi sürecinde kardiyak güvenlilik olmuştur. İkincil etkililik sonlanım noktaları memede pTY oranı (ypT0/is),DFS, PFS ve OS'dir.

Demografik özellikler kollar arasında dengededir (medyan yaş 49-50, çoğunluğu Beyaz [%77]) ve tüm hastalar kadındır. Toplamda hastaların %6'sında inflamatuvar memekanseri, %25'inde lokal olarak ilerlemiş meme kanseri ve %69'unda opere edilebilir

22/32

meme kanseri olduğu tespit edilmiştir. Her iki tedavi grubunda hastaların yaklaşık yarısında ER-pozitif ve/veya PgR-pozitif hastalık olduğu belirlenmiştir.

Pertuzumab içermeyen benzer rejimlere ilişkin yayımlanmış veriler ile karşılaştırıldığında, üç tedavi kolunda da yüksek pTY oranları gözlenmiştir (bkz. Tablo4). Kullanılan pTY tanımı fark etmeksizin tutarlı bir bulgu paterni gözlenmiştir. pTYoranları, hormon reseptörü negatif tümörleri olan (aralık: %65 ile %83,8) hastalar ilekarşılaştırıldığında hormon reseptör-pozitif tümörleri olan alt grupta (aralık: %46,2 ile%50) daha düşük bulunmuştur.

pTY oranları opere edilebilir ve lokal olarak ilerlemiş hastalığı olan kişilerde benzer olmuştur. İnflamatuvar meme kanserli hasta sayısı kesin bir sonuç çıkarabilmek için çokazdır.

Tablo 4: NEOSPHERE (WO20697) ve TRYPHAENA (BO22280): Etkililik Genel Özeti (Tedavi Amaçlı Popülasyon)

	NE	EOSPHERE (WO20697)			TRYPHAENA (BO		D22280)
Parametre	Trastuzumab +Dosetaksel N=107	PERJETA+ Trastuzumab+ Dosetaksel N=107	PERJETA+ Trastuzumab N=107	PERJETA +Dosetaksel N=96	PERJETA+ Trastuzumab + FEC ^ PERJETA+ Trastuzumab + Dosetaksel N=73	FEC ^ PERJETA+ Trastuzumab + Dosetaksel N=75	PERJETA +TCH N=77
Memede pTY oranı(ypT0/is)n (%) [%95 GAİ1	31 (%29) [20,6; 38,5]	49 (%45,8) [36,1; 55,7]	18 (%16,8) [10,3; 25,3]	23 (%24) [15,8; 33,7]	45 (%61,6) [49,5; 72,8]	43 (%57,3) [45,4; 68,7]	51 (%66,2) [54,6; 76,6]
pTY oranlarında fark2 [%95 GAİ3		+%16,8 [3,5; 30,1]	-%12,2 [-23,8; -0,5]	-%21,8 [-35,1; -8,5]	NA	NA	NA
p değeri (CMH testiiçin Simesdüzeltmesiyle)4		0,0141 (Trastuzuma b +Dosetaksel karş.)	0,0198 (Trastuzum ab +Dosetakse l karş.)	0,003 (PERJETA + Trastuzum ab+ Dosetaksel karş.)	NA	NA	NA
Meme ve lenfbezindepTY oranı(ypT0/isN0)n (%)[%95 GAİ	23 (%21,5) [14,1; 30,5]	42 (%39,3) [30,3; 49,2]	12 (%11,2) [5,9; 18,8]	17 (%17,7) [10,7;26,8]	41 (%56,2) [44,1; 67,8]	41 (%54,7) [42,7; 66,2]	49 (%63,6) [51,9; 74,3]
ypT0 N0 n (%)[%95 GAİ	13 (%12,1) [6,6; 19,9]	35 (%32,7) [24; 42,5]	6 (%5,6) [2,1; 11,8]	13 (%13,2) [7,4; 22]	37 (%50,7) [38,7; 62,6]	34 (%45,3) [33,8; 57,3]	40 (%51,9) [40,3;63,5]
Klinik Yanıt5	79 (%79,8)	89 (%88,1)	69 (%67,6)	65 (%71,4)	67 (%91,8)	71 (%94,7)	69 (%89,6)

23/32

FEC: 5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid; TCH: dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

1. Pearson-Clopper yöntemi kullanılarak bir örnek iki terim için %95 GA.

2. PERJETA+Trastuzumab+Dosetaksel ve PERJETA+Trastuzumab tedavileri Trastuzumab+Dosetakselile karşılaştırılırken PERJETA+Dosetaksel, PERJETA+Trastuzumab+Dosetaksel ile karşılaştırılmaktadır.

3. Hauck-Anderson yöntemi kullanılarak iki yanıt oranının farkı için yaklaşık %95 GA.

4. Simes çokluluk düzeltmesiyle Cochran-Mantel-Haenszel testinden p değeri.

5. Klinik yanıt, neoadjuvan periyot sırasında en iyi genel TY veya KY yanıtına sahip hastaları temsil eder(primer meme lezyonunda).

BERENICE (WO29217)

BERENICE; HER2-pozitif lokal olarak ilerlemiş, inflamatuvar veya erken evre meme kanseri (primer tümörler > 2 cm çapında veya nod pozitif hastalık) olan 401 hastadagerçekleştirilmiş randomize olmayan, açık etiketli, çok merkezli, çok uluslu bir Faz IIçalışmadır.

BERENICE çalışmasında iki paralel hasta grubu yer almıştır. Trastuzumab artı antrasiklin/taksan bazlı kemoterapi ile neoadjuvan tedavi için uygun olduğudeğerlendirilen hastalar, cerrahi öncesinde aşağıdaki şekilde iki rejimden birini almaküzere randomize edilmiştir:

• Kohort A - iki haftalık yoğun doz doksorubisin ve siklofosfamid ile 4 siklus,ardından trastuzumab ve paklitaksel ile kombinasyon halinde PERJETA ile 4siklus.

• Kohort B - 4 siklus FEC adından 4 siklus trastuzumab ve dosetaksel ilekombinasyon halinde PERJETA.

Cerrahi sonrasında tüm hastalar tedavi bir yıla tamamlanacak şekilde 3 haftada bir PERJETA ve trastuzumab almıştır.

BERENICE çalışmasının birincil sonlanım noktası, çalışmanın neoadjuvan tedavi periyodunda kardiyak güvenlilik olmuştur. Birincil kardiyak güvenlilik sonlanımnoktası, yani NYHA Sınıf III/IV LVD ve LVEF düşüşlerinin insidansı, neoadjuvankoşullardaki önceki veriler ile uyumlu olmuştur (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8).

Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi:

Adjuvan koşullarda, APHINITY çalışma verilerine göre, yüksek nüks riski olan HER2-pozitif erken evre meme kanseri hastaları lenf nod-pozitif veya hormon reseptörü negatif hastalığı olan hastalar olarak belirlenmiştir.

APHINITY (BO25126)

APHINITY, primer tümörü randomizasyondan önce eksize edilmiş, HER2-pozitif erken evre meme kanseri olan 4804 hastada yürütülmüş çok merkezli, randomize, çift kör,plasebo kontrollü bir Faz III çalışmadır. Hastalar daha sonra, adjuvan trastuzumab vekemoterapi ile kombinasyon halinde, PERJETA veya plasebo alacak şekilde randomizeedilmiştir. Araştırmacılar her bir hasta için aşağıda verilen antrasiklin bazlı veyaantrasiklin bazlı olmayan kemoterapi rejimlerinden birini seçmiştir:

• 3 veya 4 siklus FEC veya 5-florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid (FAC),ardından 3 ve 4 siklus dosetaksel veya 12 siklus haftalık paklitaksel

24/32

• 4 siklus AC veya epirubisin ve siklofosfamid (EC), ardından 3 ve 4 siklusdosetaksel veya 12 siklus haftalık paklitaksel

• Karboplatin ile kombinasyon halinde 6 siklus dosetaksel

PERJETA ve trastuzumab, ilk taksan içeren siklusun l.gününden başlayarak her 3 haftada bir, toplamda 52 hafta boyunca (18 siklusa kadar) veya hastalık nüksüne,bilgilendirilmiş onam formunun geri çekilmesine veya kontrol altına alınamayantoksisite görülene dek intravenöz olarak uygulanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Standartdozlarda 5-florourasil, epirubisin, doksorubisin, siklofosfamid, dosetaksel, paklitakselve karboplatin uygulanmıştır. Kemoterapinin tamamlanmasından sonra hastalara yerelklinik standartları uyarınca radyoterapi ve/veya hormon tedavisi uygulanmıştır.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, randomizasyondan ilk ipsilateral lokal veya bölgesel invaziv meme kanserinin nüksüne, uzak nükse, kontralateral invaziv memekanserine veya herhangi bir sebepten ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanmış olaninvaziv hastalıksız sağkalımdır (IDFS). Sekonder etkililik sonlanım noktaları ikinciprimer meme dışı kanseri içeren IDFS, genel sağkalım (OS), hastalıksız sağkalım(DFS), nükssüz aralık (RFI) ve uzak nükssüz aralıktır (DRFI).

Demografik özellikler iki tedavi kolu arasında iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 51'dir ve hastaların %99'undan fazlası kadındır. Hastaların çoğunluğunda nod-pozitif (%63)ve/veya hormon reseptör-pozitif hastalık (%64) vardır ve hastaların çoğu beyaz ırkamensuptur (%71).

45,4 haftalık medyan izlem döneminden sonra APHINITY çalışması, plasebo almak üzere randomize edilmiş olan hastalar ile kıyaslandığında PERJETA almak içinrandomize edilmiş hastalarda nüks etme ve ölüm riskinde %19 oranında (tehlike oranı[HR] = 0,81; %95 GA 0,66, 1,00 p-değeri 0,0446) bir düşüş göstermiştir.

APHINITY çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 5'te ve Şekil 3'te özetlenmiştir.

Tablo 5: Genel Etkililik: ITT Popülasyonu

PERJETA + trastuzumab +KemoterapiN=2400 Plasebo + trastuzumab +KemoterapiN=2404 Birincil Sonlanım Noktası İnvaziv Hastalıksız Sağkalım (IDFS) Olaylı hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p-değeri (Log-Sıra testi, tabakalandırılmış1) 3 yıl olaysızlık oranı2 [%95 GA] 171 (%7,1) 210 (%8,7) 0,81 [0,66, 1] 0,0446 94.1 [93,1, 95] 93.2 [92,2, 94,3] Sekonder Sonlanım Noktaları1 İkinci primer meme dışı kanser dahil IDFS Olaylı hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p-değeri (Log-Sıra testi, tabakalandırılmış1) 3 yıl olaysızlık oranı2 [%95 GA] 189 (%7,9) 230 (%9,6) 0,82 [0,68, 0,99] 0,043 93,5 [92,5, 94,5] 92,5 [91,4, 93,6]

25/32

kemoterapi rejimine göre tabakalandınlmıştır.

Hastalıksız Sağkalım (DFS) Olaylı hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p-değeri (Log-Sıra testi, tabakalandırılmış1) 3 yıl olaysızlık oranı2 [%95 GA] 192 (%8) 236 (%9,8) 0,81 [0,67, 0,98] 0,0327 93,4 [92,4, 94,4] 92,3 [91,2, 93,4] Genel Sağkalım (OS)3 Olaylı hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p-değeri (Log-Sıra testi, tabakalandırılmış1) 3 yıl olaysızlık oranı2 [%95 GA] 80 (%3,3) 89 (%3,7) 0,89 [0,66, 1,21] 0,4673 97,7 [97, 98,3] 97,7 [97,1, 98,3]

1. Tüm analizler nodal durumu, protokol versiyonu, merkezi hormon reseptör durumu ve adjuvan

2. 3 yıllık olaysızlık oranı Kaplan-Meier tahminlerinden türetilmiştir.

3. İlk ara analizden elde edilen veriler

Şekil 3: İnvaziv Hastalıksız Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrisi

Tedavi Rejimine göre İlk IDFS Olgusuna kadar geçen süre (ay) için Kaplan Meier Grafiği, ITT Popülasyon

Protokol: BIG 4-11/B025126/TOC4939G

10 08

ö

cö

O

06

0.4

M

T3

Pla+T+kemo (N=2404) - Ptz+T+kemo (N=2400)

p-değeri (log-sıra): 0,0446
Tabakalandırılmış Tehlike Oranı (%95 GA): 0,81 (0,66, 1)

0.2

00

Pla+T+kemo Ptz+T+kemo	Aoo 220» 2375 2236 2199 2153 2101 1687 879 2404 2335 2312 2274 2215 2168 2108 1674 866 0 6 12 18 24 30 36 42 48
Zaman (ay)

IDFS= invaziv hastalıksız sağkalım; GA= güven aralığı; Pla= plasebo; Ptz= pertuzumab; T= trastuzumab.

4 yılda IDFS tahmini PERJETA ile tedavi edilen grupta %92,3 iken plasebo ile tedavi edilen grupta %90,6'dır. Tahminin yapıldığı sırada medyan izlem dönemi 45,4 aydır.

Alt grup Analizinin Sonuçları

Birincil analizin yapıldığı sırada PERJETA'nın faydaları, nod-pozitif veya hormon reseptör-negatif hastalığı olan hastalardan oluşan yüksek nüks riski taşıyan hastalarınolduğu alt gruplarda daha belirgindir (bkz. Tablo 6).

26/32

Tablo 6: Nodal durum ve hormon reseptör durumuna göre alt gruplarda etkililik sonuçları1______

Popülasyon IDFS olsu savısı/ToDİam N(%) Tabakalandırılmamış HR (%95 GA) PERJETA + trastuzumab +kemoterapi Plasebo + trastuzumab +kemoterapi Nodal durum Pozitif 139/1503 181/1502 0,77 (%9,2) (%12,1) (0,62, 0,96) Negatif 32/897 29/902 1,13 (%3,6) (%3,2) (0,68, 1,86) Hormon reseptör durumu Negatif 71/864 91/858 0,76 (%8,2) (%10,6) (0,56, 1,04) Pozitif 100/1536 119/1546 0,86 (%6,5) (%7,7) (0,66, 1,13)

1 Çoklu karşılaştırmalar için ayarlama yapılmadan önceden tanımlanmış alt grup analizleri, bu yüzden sonuçlar tanımlayıcı olarak kabul edilmiştir.

Lenf nodu pozitif alt grupta IDFS oranları tahminleri PERJETA ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında sırasıyla 3 yılda %92'yekarşı %90,2 ve 4 yılda %89,9'a karşı %86,7'dir. Lenf nodu negatif alt grupta IDFSoranlarının tahminleri PERJETA ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenhastalarla kıyaslandığında sırasıyla 3 yılda %97,5'e karşı %98,4 ve 4 yılda %96,2'yekarşı %96,7'dir. Hormon reseptör negatif alt grupta IDFS oranlarının tahminleriPERJETA ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalarlakıyaslandığında sırasıyla 3 yılda %92,8'e karşı %91,2 ve 4 yılda %91'e karşı %88,7'dir.Hormon reseptör pozitif alt grupta IDFS oranlarının tahminleri PERJETA ile tedaviedilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında sırasıyla 3 yılda%94,8'e karşı %94,4 ve 4 yılda %93'e karşı %91,6'dır.

Hasta Tarafından Raporlanan Sonuçlar

İkincil sonlanım noktaları, EORTC QLQ-C30 ve EORTC QLQ-BR23 anketlerini kullanarak hasta tarafından bildirilen küresel sağlık durumunu, rolü, fizikselfonksiyonun değerlendirilmesini ve tedavi semptomlarını içermiştir. Hasta tarafındanbildirilen sonuçların analizinde, 10 puanlık bir fark klinik olarak anlamlı kabuledilmiştir.

Hastaların fiziksel fonksiyonu, küresel sağlık durumu ve diyare skorları her iki tedavi kolunda da kemoterapi sırasında klinik olarak anlamlı değişiklik göstermiştir. Fizikselfonksiyonda başlangıca göre ortalama azalma PERJETA kolunda -10,7 (%95 GA, -11,4, -10) ve plasebo kolunda -10,6 (%95 GA, -11,4, -9,9) olmuştur, küresel sağlıkdurumu ise PERJETA kolunda -11,2 (%95 GA, -12,2, -10,2) ve plasebo kolunda -10,2(%95 GA, -11,1, -9,2) olmuştur. Diyare semptomlarındaki değişiklik PERJETAkolunda +22,3 (%95 GA, 21, 23,6) artışa karşılık plasebo kolunda +9,2 (%95 GA, 8,2,10,2) olmuştur.

Bundan sonra, her iki kolda da fiziksel fonksiyon ve küresel sağlık durumu skorları, hedefe yönelik tedavi sırasında başlangıç değerlerine dönmüştür. PERJETA kolundaHER2 tedavisinden sonra diyare semptomları başlangıç değerlerine dönmüştür.

27/32

PERJETA'nın trastuzumab ve kemoterapiye eklenmesi, hastaların çalışma boyunca genel rol fonksiyonunu etkilememiştir.

Immünojenisite:

CLEOPATRA pivotal çalışmasındaki hastalar, çoklu zaman noktalarında PERJETA'ya karşı anti-antikorlar (AİA) açısından test edilmiştir. PERJETA ile tedavi edilenhastaların yaklaşık %3,3'ü (13/389 hasta) ve plaseboyla tedavi edilen hastalarınyaklaşık %6,7'si (25/372 hasta) AİA'lar açısından pozitif sonuç vermiştir. BERENICEçalışmasında PERJETA ile tedavi edilen hastaların %4,1'i (16/392) AİA açısındanpozitif sonuç vermiştir. Bu hastaların hiçbirinde, AİA ile doğrudan ilişkilendirilen ciddianafilaktik/aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Çeşitli tiplerde ilerlemiş maligniteler bulunan, PERJETA'yı tek ajan ya da kombinasyon olarak 3 haftada bir 30-60 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla 2 ile 25mg/kg aralığındaki dozlarda alan farklı klinik çalışmalara (faz I, II ve III) katılmış 481hastadan elde edilen verilerle bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır.

Emilim:

PERJETA intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmaktadır.

Dağılım:

Tüm klinik çalışmalar genelinde, tipik bir hastada santral (Vc) ve periferik (Vp) kompartmanda dağılım hacmi sırasıyla 3,11 litre ve 2,46 litre olmuştur.

Biyotransformasyon:

PERJETA'nın metabolizması doğrudan incelenmemiştir. Antikorlar, temel olarak katabolizma yoluyla temizlenir.

Eliminasyon:

Pertuzumabın medyan klerensi (Kl) 0,235 litre/gün, medyan yarılanma ömrü ise 18 gündür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

PERJETA, önerilen doz aralığı dahilinde doğrusal farmakokinetik sergilemiştir.

28/32

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Popülasyon farmakokinetik analizi temelinde, 65 yaş altı (n=306) ve 65 yaş ve üzeri (n=175) hastalar arasında PERJETA farmakokinetiğinde anlamlı bir farklılıkgözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

PERJETA için böbrek yetmezliğiyle ilgili özel çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizi sonuçları temelinde, hafif (kreatinin klerensi [KrKl] 60-90ml/dak, N=200) ve orta şiddette böbrek yetmezliği (KrKl 30-60 ml/dak, N=71) olanhastalarda PERJETA maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal hastaların (KrKl >90 ml/dak, N=200) PERJETA maruziyeti ile benzerdir. KrKl aralığında (27-244ml/dak), KrKl ve PERJETA maruziyeti arasında ilişki gözlenmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Popülasyon farmakokinetik analizi yaş, cinsiyet ve etnik kökene (Japon ve Japon olmayanlar karşılaştırıldığında) bağlı herhangi bir farmakokinetik farkını ortayakoymamıştır. Başlangıç albümin ve yağsız vücut ağırlığı klerensi etkileyen en önemlikovaryantlardır. Medyan klerens daha yüksek başlangıç albümin konsantrasyonları olanhastalarda düşerken, daha yüksek yağsız vücut ağırlığı olan hastalarda artmıştır. Ancak,önerilen PERJETA dozu ve planında gerçekleştirilen duyarlılık analizleri, bu ikikovaryantın uç değerlerinde, klinik öncesi tümör ksenograft modellerinde, belirlenenhedef kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşma kapasitesinin anlamlı düzeydeetkilenmediğini göstermiştir. Bu nedenle, bu kovaryantlara dayanarak PERJETAdozajının ayarlanması gerekmemektedir.

NEOSPHERE ve APHINITY çalışmalarındaki pertuzumabın farmakokinetik (PK) sonuçları daha önceki popülasyon PK modelinden elde edilen tahminler ile tutarlıdır.Erken evre meme kanseri hastalarında metastatik meme kanseri hastalarına kıyaslapertuzumab farmakokinetiğinde hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pertuzumabın etkisini değerlendirmek için hayvanlar üzerinde spesifik fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Sinomolgus maymunu üzerinde yapılan tekrarlayan doztoksisite çalışmasında erkek üreme organları üzerindeki istenmeyen etkilere ilişkinkesin sonuçlara ulaşılamamaktadır.

Üreme toksikolojisi çalışmaları, gebe sinomolgus maymunları üzerinde (gestasyon günü (GD) 19'dan 50'ye) 30 ile 150 mg/kg başlangıç dozlarında ve ardından iki haftada birverilen 10-100 mg/kg dozlarda yürütülmüştür. Cmaks temel alındığında bu doz seviyeleriinsanlar için önerilen dozdan 2,5 ila 20 kat daha yüksek klinik olarak anlamlımaruziyete neden olmuştur. Pertuzumabın GD19 - GD50 aralığında (organogenezdönemi) intravenöz uygulanması embriyotoksik olmuş, GD25 - GD70 arasındaembriyon-fetüs ölümü doza bağlı olarak artmıştır. 2 haftalık 10, 30 ve 100 mg/kgpertuzumab dozlarıyla (Cmaks temel alındığında insanlar için önerilen dozun 2,5 ile 20kat fazlası) tedavi edilen gebe dişi maymunların embriyon-fetüs ölümü sırasıyla %33,%50 ve %85 olmuştur. GD100'deki sezaryen doğumda, tüm pertuzumab dozgruplarında oligohidramniyoz, rölatif akciğer ve böbrek ağırlığında azalma ve renal

29/32

gelişim geriliği ile tutarlı mikroskobik böbrek hipoplazisi kanıtı saptanmıştır. Bunlara ek olarak, oligohidramniyoza sekonder fetüs büyümesinin kısıtlanmasıyla tutarlı şekildeakciğer hipoplazisi (30 mg/kg grubunda 1/6 ve 100 mg/kg grubunda 1/2), ventrikülerseptal defektler (30 mg/kg grubunda 1/6), ventrikül duvarında incelme (100 mg/kggrubunda 1/2) ve minör iskelet defektleri (eksternal - 30 mg/kg grubunda 3/6) tespitedilmiştir. Pertuzumab maruziyeti tüm tedavi gruplarının yavrularında GD100'deki%29-40'lık maternal serum seviyesinde rapor edilmiştir.

Sinomolgus maymunlarında, 150 mg/kg'ye kadar haftalık intravenöz pertuzumab uygulaması genelde iyi tolere edilmiştir. 15 mg/kg ve üzeri dozlarda, tedavi ile ilişkiliaralıklı hafif şiddetli ishal tespit edilmiştir. Maymunların bir alt grubunda, kronikdozlama (7 ile 26 haftalık dozlar) ciddi sekretuar ishal epizotlarına yol açmıştır. İshal,intravenöz sıvı replasmanı tedavisi dahil destekleyici bakım ile kontrol altına alınmıştır(bir hayvana ötanazi uygulanması hariç, 50 mg/kg/doz).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Glasiyel asetik asit L-HistidinSukrozPolisorbat 20Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

PERJETA ile polivinilklorür (PVC) veya PVC olmayan, polietilen de dahil polyolefin torbalar arasında herhangi bir uyumsuzluk gözlenmemiştir. PERJETA bu türçözeltilerde kimyasal ve fiziksel olarak stabil olmadığından, PERJETA'yı seyreltmekiçin glukoz (%5) çözeltisi kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrüAçılmamış flakon:

24 ay

Seyreltilmiş çözelti:

Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilite 30°C'de 24 saat için kanıtlanmıştır.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Ürün hemen kullanılmazsa kullanım sırasındaki saklama süreleri ile kullanım öncesi koşullar kullanıcınınsorumluluğundadır ve dilüsyon, kontrollü ve valide aseptik koşullardagerçekleştirilmediği sürece, normalde 2 ile 8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

30/32

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C-8°C).

Dondurmayınız.

Flakonu ışıktan korumak için karton kutusunda saklayınız.

Flakonu çalkalamayınız.

Tıbbi ürünün seyreltildikten sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda bütil kauçuk tıpalı 14 mL çözelti içeren Tip I cam flakon.

Her bir kutu 1 adet flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PERJETA herhangi bir antimikrobiyal koruyucu içermez. Bu sebeple, infüzyon için hazırlanan çözeltinin sterilitesini sağlamak için dikkatli olunmalıdır ve çözelti bir sağlıkuzmanı tarafından hazırlanmalıdır.

PERJETA tek kullanımlıktır ve intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Flakon çalkalanmamalıdır. Flakondaki PERJETA konsantresinin 14 mL'si flakondan steril bir iğne ve enjektör ile çekilmeli ve %0,9'luk sodyum klorür içeren (9 mg/mL)250 mL PVC veya PVC olmayan polyolefin infüzyon torbalarında çözeltihazırlanmalıdır. Seyreltmenin ardından çözeltinin 1 mL'si, iki adet flakon gerektirenbaşlangıç dozu için yaklaşık 3,02 mg (840 mg/278 mL) pertuzumab; bir adet flakongerektiren idame dozu için ise yaklaşık 1,59 mg pertuzumab içermelidir (420 mg/264mL). Torba, çözeltiyi karıştırmak üzere köpük oluşumunu önlemek için hafifçe başaşağı çevrilmelidir.

Parenteral tıbbi ürünler, uygulama öncesinde partikül madde ve renk değişikliği açısından, görsel olarak incelenmelidir. Partikül ya da renk değişimi gözlemlenmesidurumunda çözelti kullanılmamalıdır. İnfüzyon hazırlandığında hemen uygulanmalıdır(bkz. Bölüm 6.3).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi

Uniq İstanbul

Ayazağa Cad. No.4 D/101

Maslak 34396 Sarıyer-İstanbul

Tel: (0 212) 366 90 00

Faks: (0 212) 285 22 00

31/32

8. RUHSAT NUMARASI

2016/96

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

18.02.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

32/32