Blincyto 38.5 Mg İnfüzyonluk Çözelti İçin Konsantre Toz ve Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

VBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri gerekmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BLİNCYTO® 38,5 mcg infüzyonluk çözelti için konsantre toz ve çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir tek kullanımlık flakon 38,5 mcg koruyucu içermeyen blinatumomab içermektedir.

Blinatumomab Çin hamster yumurtalık hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş bir proteindir.

Koruyucu içermeyen 3 mL enjeksiyonluk steril su ile sulandırıldıktan sonra, sulandırılmış çözeltinin toplam hacmi 3,1 mL olur ve her mL 'si 12,5 mcg blinatumomab içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit: pH ayarlayıcı

Yardımcı maddelerin tam listesi için, Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz içeren flakon.

BLİNCYTO® toz (konsantre için toz): Beyaz ila kırık beyaz toz.

Çözelti (stabilizör): Renksiz ila açık sarı, berrak çözelti, pH 7,0.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Blinatumomab CD19 pozitifliği gösterilmiş olan prekürsör B-hücreli akut lenfoblastik lösemi tanılı erişkinler ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda

• Daha önce en az 2 seri tedavi (standart tedavi + kurtarma tedavisi) uygulanmışolmasına rağmen hematolojik relaps gelişmiş olan veya uluslararası sertifikalı birlaboratuvarda valide edilmiş bir yöntemle %0,1 ve üzerinde minimal rezidüel hastalık(MRH) belirlenmiş olan allojenik kök hücre nakli için uygun hastalarda.

• Daha önce allojenik kök hücre transplantasyonu uygulanmış olmasına rağmenhematolojik relaps gelişmiş olan veya uluslararası sertifikalı bir laboratuvarda valideedilmiş bir yöntemle %0,1 ve üzerinde MRH belirlenmiş olan, tekrar allojenik kökhücre nakli yapılacak hastaların tedavisinde uygundur.

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında uygulanmalıdır. BLİNCYTO® tedavisi alan hastalara Hastalar ve Bakıcılariçin Eğitim Broşürü ve Hasta Kartı verilmelidir.

Nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL tedavisinde, tedavinin başlangıcında en az ilk döngünün ilk 9 günü ve ikinci döngünün ilk 2 günü süresince hastaneye yatış yapılmasıönerilmektedir.

Philadelphia kromozomu negatif MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL tedavisinde, birinci döngünün en az ilk 3 günü ve ikinci döngünün ilk 2 günü boyunca hastaneye yatış yapılmasıönerilmektedir.

Klinik açıdan anlamlı merkezi sinir sistemi (MSS) patolojisi veya bu tip bir patoloji öyküsü bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4), en az ilk döngünün ilk 14 günü olacak şekilde hastaneyeyatış önerilmektedir. İkinci döngüde, en az 2 gün süreyle hastaneye yatış önerilir ve klinikdeğerlendirme, ilk döngüdeki BLİNCYTO® toleransına dayalı olmalıdır. İlk nörolojikolayların gecikmeli şekilde ikinci döngüde ortaya çıktığı olgular gözlendiği için, dikkatliolunmalıdır.

Sonraki döngülerin tamamında başlangıç ve yeniden başlangıç (örn. tedaviye 4 saat ya da daha uzun süre ara verildiğinde) için bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi veya hastaneyeyatış önerilmektedir.

BLİNCYTO® infüzyon torbaları 24, 48, 72 veya 96 saatlik infüzyon için hazırlanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL

Nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL'li hastalar 2 döngü tedavi alabilirler. Bir tedavi döngüsünde 28 gün (4 hafta) sürekli infüzyon uygulanır. İki tedavi döngüsü arasında14 gün (2 haftalık) tedavi uygulanmayan bir ara verilir.

2 döngü indüksiyon tedavisinin ardından, remisyon (CR/CRh*) sağlanan hastalara, yarar-riskdeğerlendirmesi doğrultusunda 3 döngü daha BLİNCYTO^® konsolidasyon tedavisiuygulanabilir.

Hastanın ağırlığına göre günlük doz önerilmektedir. 45 kg veya daha üstü hastalara bir sabit doz verilirken, 45 kg'ın altındaki hastalarda, hastanın vücut yüzey alanı (VYA) kullanılarakdoz hesaplanır. ¹

Hastanın kilosu	Tedavi döngüsü 1			Sonraki c	öngüler
	Gün 1-7	Gün 8-28	Gün 29-42	Gün 1-28	Gün 29-42
45 kg veya üstü (sabit doz)	9 mcg/gün sürekliinfüzyon	28 mcg/gün sürekliinfüzyon	14 günlük tedavisizdönem	28 mcg/gün sürekliinfüzyon	14 günlük tedavisizdönem
45 kg'dan düşük (Vücut yüzey alanınadayanan doz)	5 mcg/m1/gün sürekliinfüzyon (9 mcg/gün'ügeçemez)	15 mcg/m1/gün sürekliinfüzyon (28 mcg/gün'ügeçemez)		15 mcg/m1/gün sürekliinfüzyon (28 mcg/gün'ügeçemez)

Premedikasyon ve ilave ilaç tedavisi önerileri

Yetişkin hastalarda, BLİNCYTO® tedavisinde her bir döngünün başlamasından 1 saat önce 20 mg intravenöz deksametazon uygulanmalıdır.

Pediyatrik hastalarda, BLİNCYTO® tedavisine başlamadan (1. döngü, 1. gün) 6 ila 12 saat önce deksametazon 10 mg/m¹ (20 mg'ı aşmamalı) ile intravenöz olarak veya oral yollauygulanmalıdır. Bunu, BLİNCYTO® tedavisine başlamadan (1. döngü, 1. gün) önceki 30dakika içinde 5 mg/m¹ oral veya intravenöz deksametazon uygulaması takip etmelidir.

Ateş yükselmesini baskılamak için bir antipiretik ilacın (parasetamol gibi) kullanımı her tedavi döngüsünün ilk 48 saati sırasında önerilmektedir.

MSS ALL nüksünün önlenmesine yönelik BLİNCYTO® tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında intratekal kemoterapi profilaksisi önerilmektedir.

Tümör yükü fazla olan hastalar için faz öncesi tedavi

Kemik iliğinde lösemik blast oranı > %50 veya lösemik blast sayısı > 15.000/mikrolitre periferik kan olan hastalara deksametazon tedavisi uygulanmalıdır (en fazla 24 mg/gün).

MRHpozitif B-hücreli prekürsör ALL tedavisi

Philadelphia kromozomu negatif MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL için tedavi olarak BLİNCYTO® kullanımı düşünüldüğünde, tespit edilebilir MRH minimum 10^-4 hassasiyetesahip valide edilmiş bir tayinde doğrulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). MRH'ye yönelik kliniktestler, teknik seçiminden bağımsız olarak, iyi bilinen teknik kılavuzlar izlenerek ve sözkonusu teknikte deneyimli, kalifiye bir laboratuvar tarafından gerçekleştirilmelidir.

Hastalara, 1 döngü indüksiyon tedavisinin ardından 3 döngü daha BLİNCYTO® konsolidasyon tedavisi verilebilir. Bir BLİNCYTO® indüksiyon veya konsolidasyon tedavidöngüsü 28 günlük (4 hafta) sürekli infüzyon ve bunu takiben 14 günlük (2 hafta) tedavisizdönemden oluşur (toplam 42 gün). Blinatumomab tedavisine yanıt veren hastaların çoğundayanıt, 1 döngüden sonra elde edilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, 1 tedavi döngüsünden sonrahematolojik ve/veya klinik iyileşme göstermeyen hastalarda tedaviye devam etmeyle ilişkilipotansiyel yarar ve riskler, tedaviyi yürüten hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Önerilen doz (ağırlığı en az 45 kg olan hastalar için): ²

Tedavi döngüsü/döngüleri
İndüksiyon Döngüsü 1
Gün 1-28	Gün 29-42
28 mcg/gün	14 günlük tedavisiz dönem
Konsolidasyon Döngüleri 2-4
Gün 1-28	Gün 29-42
28 mcg/gün	14 günlük tedavisiz dönem

Premedikasyon ve ilave ilaç tedavisi önerileri

Her döngüde ilk BLİNCYTO® dozundan 1 saat önce prednizon 100 mg veya eşdeğeri (örn. deksametazon 16 mg) ile intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Ateş yükselmesini baskılamak için bir antipiretik ilacın (parasetamol gibi) kullanımı her tedavi döngüsünün ilk 48 saati sırasında önerilmektedir.

BLİNCYTO® tedavisi öncesinde ve sırasında MSS ALL relapsını önlemek için intratekal kemoterapi profilaksisi önerilir.

Doz ayarlaması

BLİNCYTO® alan, nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL ve Philadelphia kromozomu negatif MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL hastaları için, BLİNCYTO®tedavisinin geçici veya kalıcı olarak uygun şekilde kesilmesi kararı şiddetli (3. derece) veyahayatı tehdit edici (4. derece) sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu, nörolojiktoksisite, yüksek karaciğer enzimleri ve klinik açıdan anlamlı diğer toksisitelerin söz konusuolması halinde verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Bir advers olay sonrasında tedaviye ara verme süresi 7 günü aşmadığı takdirde, söz konusu döngüye ara vermeden önceki ve sonraki günler dahil olmak üzere toplam 28 gün olacakşekilde aynı döngüye devam edilmelidir. Advers olay nedeniyle tedaviye ara verme süresi 7günü aştığı takdirde, yeni bir döngüye başlanmalıdır. Toksisitenin düzelmesi 14 günden uzunsürdüğü takdirde, aşağıdaki tabloda farklı şekilde belirtilen durumlar dışında, BLİNCYTO^®kalıcı olarak kesilmelidir. ³

Toksisite Derece* 45 kg veya üstü hastalar 45 kg'ın altındaki için aksiyon hastalar için aksiyon Sitokin 3. derece Düzelme olana kadar Düzelme olana kadar salıverilme BLİNCYTO®'ya ara BLİNCYTO®'ya ara sendromu, tümör verilmeli, daha sonra verilmeli, daha sonra lizis sendromu BLİNCYTO® BLİNCYTO® uygulamasına 9 mcg/gün uygulamasına dozunda yeniden 5 mcg/m2/gün dozunda başlanmalıdır. Tekrar yeniden başlanmalıdır. toksisite gelişmediği Tekrar toksisite takdirde, doz 7 gün gelişmediği takdirde, doz 7 sonunda 28 mcg/gün gün sonunda olacak şekilde 15 mcg/m2/gün olacak arttırılmalıdır. şekilde arttırılmalıdır. 4. derece BLİNCYTO® tedavisi BLİNCYTO® tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. kalıcı olarak kesilmelidir. Nörolojik Konvülziyon Birden fazla konvülziyon Birden fazla konvülziyon toksisite gelişmesi halinde, gelişmesi halinde, BLİNCYTO® tedavisi BLİNCYTO® tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. kalıcı olarak kesilmelidir. 3. derece En az 3 gün süreyle en En az 3 gün süreyle en fazla 1. derece (hafif) fazla 1. derece (hafif) olana kadar olana kadar BLİNCYTO®'ya ara BLİNCYTO®'ya ara verilmeli, daha sonra verilmeli, daha sonra BLİNCYTO® BLİNCYTO® uygulamasına 9 mcg/gün uygulamasına dozunda devam 5 mcg/m2/gün dozunda edilmelidir. Tekrar devam edilmelidir. Tekrar toksisite gelişmediği toksisite gelişmediği takdirde, doz 7 gün takdirde, doz 7 gün sonunda 28 mcg/gün sonunda 15 mcg/m2/gün olacak şekilde olacak şekilde arttırılmalıdır. Tedaviye arttırılmalıdır. Toksisitenin yeniden başlanırken, 5 mcg/m2/gün dozuyla 24 mg deksametazon ile ön gelişmesi halinde veya tedavi uygulanmalıdır. toksisitenin düzelmesi 7 Daha sonra deksametazon günden uzun sürdüğü dozu 4 gün boyunca yavaş takdirde, BLİNCYTO® yavaş azaltılmalıdır. tedavisi kalıcı olarak Toksisitenin 9 mcg/gün dozuyla gelişmesi halindeveya toksisitenindüzelmesi 7 günden uzunsürdüğü takdirde,BLİNCYTO® tedavisi kesilmelidir. kalıcı olarak kesilmelidir.

5

Toksisite Derece* 45 kg veya üstü hastalar 45 kg'ın altındaki için aksiyon hastalar için aksiyon 4. derece BLİNCYTO® tedavisi BLİNCYTO® tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. kalıcı olarak kesilmelidir. Karaciğer 3. derece Klinik açıdan anlamlı Klinik açıdan anlamlı enzimlerinde olması halinde, en fazla 1. olması halinde, en fazla 1. yükselme derece (hafif) olana kadar derece (hafif) olana kadar BLİNCYTO®'ya ara BLİNCYTO®'ya ara verilmeli, daha sonra verilmeli, daha sonra BLİNCYTO® BLİNCYTO® uygulamasına 9 mcg/gün uygulamasına dozunda yeniden 5 mcg/m2/gün dozunda başlanmalıdır. Tekrar yeniden başlanmalıdır. toksisite gelişmediği Tekrar toksisite takdirde, doz 7 gün gelişmediği takdirde, doz 7 sonunda 28 mcg/gün gün sonunda olacak şekilde 15 mcg/m2/gün olacak arttırılmalıdır. şekilde arttırılmalıdır. 4. derece BLİNCYTO® tedavisinin BLİNCYTO® tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. düşünülmelidir. Diğer klinik 3. derece En fazla 1. derece (hafif) En fazla 1. derece (hafif) açıdan anlamlı olana kadar olana kadar (tedavi eden BLİNCYTO®'ya ara BLİNCYTO®'ya ara hekimin verilmeli, daha sonra verilmeli, daha sonra değerlendirmesine BLİNCYTO® BLİNCYTO® göre) advers uygulamasına 9 mcg/gün uygulamasına reaksiyonlar dozunda devam 5 mcg/m2/gün dozunda edilmelidir. Tekrar devam edilmelidir. Tekrar toksisite gelişmediği toksisite gelişmediği takdirde, doz 7 gün takdirde, doz 7 gün sonunda 28 mcg/gün sonunda 15 mcg/m2/gün olacak şekilde olacak şekilde arttırılmalıdır. arttırılmalıdır. 4. derece BLİNCYTO® tedavisinin BLİNCYTO® tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. düşünülmelidir.

*NCI (Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü) Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) versiyon 4.0 doğrultusunda. 3. derece şiddetli, 4. derece ise hayatı tehdit edicidir.

Uygulama şekli:

Önemli Not: BLİNCYTO® infüzyon hattı veya intravenöz kateteri özellikle infüzyon torbalarını değiştirirken yıkanmamalıdır. Torbaları değiştirirken veya infüzyonunbitiminde yıkamak aşırı doz uygulanmasına ve komplikasyon gelişmesine sebep olabilir.Çok sayıda lümeni olan venöz kateter kullanıldığında, BLİNCYTO® bunun için ayrılmıştek bir lümenden infüze edilmelidir.

6

Bu tıbbi ürünün hazırlanması ve kullanılması ile ilgili talimatlar için, bkz. Bölüm 6.6.

BLİNCYTO® infüzyonluk çözelti, 96 saate kadar bir süre boyunca infüzyon pompası kullanarak sabit akış hızında sürekli intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

BLİNCYTO® infüzyonluk çözelti steril, pirojenik olmayan, protein bağlaması düşük olan, 0,2 mikronluk IV hat içi filtre kullanılarak uygulanmalıdır.

IV hattının hazırlanmasının hesaba katılması ve hastanın BLİNCYTO^® dozunun tamamını almasının sağlanması için, karıştırılan BLİNCYTO®'nun başlangıç hacmi (270 mL) hastayauygulanacak olan hacimden (240 mL) fazla olacaktır.

BLİNCYTO^® çözeltisinin infüzyonu, hazırlanan torba üzerindeki eczane etiketinde bulunan talimatlar çerçevesinde aşağıdaki sabit infüzyon hızlarından birinde yapılmalıdır:

• 24 saatlik uygulama için 10 mL/saat infüzyon hızı

• 48 saatlik uygulama için 5 mL/saat infüzyon hızı

• 72 saatlik uygulama için 3,3 mL/saat infüzyon hızı

• 96 saatlik uygulama için 2,5 mL/saat infüzyon hızı

İnfüzyon sürecinin seçimi, infüzyon torbasının değişim sıklığını göz önüne alınarak, tedaviyi uygulayan hekim tarafından yapılmalıdır. Verilen BLİNCYTO®'nun hedef terapötik dozudeğişmez.

İnfüzyon torbasının değiştirilmesi

Sterilizasyonun sağlanması için, infüzyon torbası en az her 96 saatte bir olmak üzere bir sağlık mesleği mensubu tarafından değiştirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik analizlere dayanarak, hafif-orta derecedeki renal disfonksiyonlu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği bulunan hastalardaBLİNCYTOile ilgili yapılmış çalışma bulunmamaktadır.Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik analizlere dayanarak, bazal karaciğer fonksiyonlarının ilaç maruziyeti üzerine etkisi beklenmemektedir ve başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).Ciddi düzeyde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda BLİNCYTO® ile ilgili yapılmışçalışma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

BLİNCYTO®'nun 1 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. 7 aylıktan küçük çocuklar için herhangi bir veri bulunmamaktadır. Çocuklarla ilgilihalihazırda mevcut veriler bölüm 4.8 ve 5.1'de açıklanmaktadır.

7Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) doz ayarlaması gerekli değildir, bkz. Bölüm 5.1. 75 yaşından büyük hastalarda BLİNCYTO® ile ilgili deneyim sınırlıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Blinatumomab veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık.

• Laktasyon (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nörolojik Olaylar

Ölümle sonuçlanan olaylar dahil olmak üzere nörolojik olaylar gözlenmiştir. BLİNCYTO® uygulamasının başlamasından sonra ortaya çıkan 3. derece veya daha yüksek (şiddetli veyahayatı tehdit edici) nörolojik olaylar arasında ensefalopati, nöbetler, konuşma bozuklukları,bilinç bozuklukları, konfüzyon ve disoryantasyon ile koordinasyon ve denge bozuklukları yeralmıştır. Nörolojik olay yaşayan hastalarda, birinci olayın ortaya çıkmasına kadar geçenmedyan süre tedavinin ilk 2 haftası olmuştur ve olayların çoğu tedaviye ara verilincedüzelmiştir. Bu olaylar nadiren BLİNCYTO^® tedavisinin kalıcı olarak kesilmesine yolaçmıştır.

Yaşlı hastalar bilişsel bozukluk, ensefalopati ve konfüzyonun dahil olduğu ciddi nörolojik olaylara daha duyarlı olabilir.

Nörolojik bulgu ve semptomlara ilişkin öyküsü bulunan hastalarda (örneğin baş dönmesi, hipoestezi, hiporefleksi, tremor, diestezi, parestezi ve hafıza bozukluğu) nörolojik olaylarıngörülme (örneğin tremor, baş dönmesi, konfüzyonel durum, ensefalopati ve ataksi) oranınındaha yüksek olduğu kaydedilmiştir. Bu hastalar arasında, ilk nörolojik olayın başlamasınakadar geçen medyan süre tedavinin ilk döngüsü içindedir.

Klinik açıdan anlamlı MSS patolojisi veya bu tip bir patoloji öyküsü bulunan hastalar (örn. epilepsi, nöbet, parezi, afazi, inme, ciddi beyin hasarları, demans, Parkinson hastalığı,serebellar hastalık, organik beyin sendromu ve psikoz) klinik çalışmalara dahil edilmediğiiçin, bu hastalarla ilgili deneyim sınırlıdır. Nörolojik olay riskinin bu popülasyonda dahayüksek olma olasılığı vardır. Tedavinin potansiyel yararları nörolojik olaylara ilişkin riskkarşısında dikkatle değerlendirilmeli ve bu hastalara BLİNCYTO^® uygulanırken daha çokdikkat edilmelidir.

MSS veya beyin-omurilik sıvısında (BOS) belgelenmiş aktif ALL bulunan hastalarda blinatumomab ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda yer alanhastalar MSS'ni hedef alan tedaviyle (örneğin, intratekal kemoterapi) BOS blastlarınıntemizlenmesinden sonra blinatumomab tedavisi almıştır. Bu nedenle, BOS temizlendiktensonra, BLİNCYTO^® tedavisine başlanabilir.

Hastalarda BLİNCYTO^® tedavisine başlamadan önce nörolojik bir muayene yapılması ve hastaların nörolojik olaylarla ilgili belirti veya semptomlar için klinik açıdan izlenmesi (örn.yazma testi) önerilmektedir. Söz konusu belirti ve semptomların yönetimi BLİNCYTO^®tedavisinin geçici veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Nöbet

8

durumunda, uygun antikonvülzan tıbbi ürünlerle (örn. levetirasetam) sekonder profilaksi önerilmektedir.

Enfeksiyonlar

BLİNCYTO® uygulanan hastalarda sepsis, pnömoni, bakteremi, fırsatçı enfeksiyonlar ve kateter bölgesinde enfeksiyon dahil olmak üzere bazıları hayatı tehdit edici veya ölümcül olanciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performansdurumu en az 2 olan yetişkin hastalarda ciddi enfeksiyon insidansının ECOG performansdurumu 2'nin altında olanlara kıyasla daha yüksek olduğu saptanmıştır. Kontrol altındaolmayan aktif enfeksiyon bulunan hastalarda BLİNCYTO^® ile ilgili deneyim sınırlıdır.

BLİNCYTO® alan hastalar enfeksiyonla ilgili belirti ve semptomlar bakımından klinik açıdan izlenmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Enfeksiyonların yönetimi BLİNCYTO®tedavisinin geçici veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Sitokin Salıverilme Sendromu

BLİNCYTO® alan hastalarda yaşamı tehdit edebilen veya ölümcül olabilen (derece > 4) sitokin salıverilme sendromu (SSS) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

SSS'nin belirti ve semptomları olabilen ciddi advers olaylar arasında ateş, asteni, baş ağrısı, hipotansiyon, total bilirubin düzeyinde yükselme ve bulantı yer almış; bu olaylar nadirenBLİNCYTO®'nun kesilmesine yol açmıştır. Bir SSS'nin başlamasına kadar geçen medyansüre 2 gün olmuştur. Hastalar bu olaylarla ilgili belirti ve semptomları açısından yakındanizlenmelidir.

Disemine intravasküler koagülasyon (DİK) ve kapiller kaçış sendromu (KKS, örn. hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon) yaygın olarak SSS ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kapiller kaçış sendromu ortaya çıkan hastalar hementedavi edilmelidir.

SSS koşullarında hemofagositik histiositoz/makrofaj aktivasyonu sendromu (MAS) nadiren bildirilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları klinik açıdan sitokin salıverilme sendromunun (SSS) belirtilerinden ayırt edilemeyecek nitelikte olabilir (bkz. Bölüm 4.8). İnfüzyon reaksiyonları genellikle hızlagelişerek, infüzyon başladıktan sonraki 48 saat içinde ortaya çıkmıştır. Ancak, bazı hastalardainfüzyon reaksiyonu başlangıcının geciktiği veya sonraki döngülerde ortaya çıktığıkaydedilmiştir. Hastalar özellikle birinci ve ikinci tedavi döngüsünün başlatılması sırasındainfüzyon reaksiyonları için yakın gözlem altında tutulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.Ateş yükselmesini baskılamak için bir antipiretik ilacın (parasetamol gibi) kullanımı hertedavi döngüsünün ilk 48 saati sırasında önerilmektedir. İnfüzyon reaksiyonlarının yönetimiBLİNCYTO® uygulamasının geçici olarak kesilmesini veya bırakılmasını gerektirebilir (bkz.Bölüm 4.2). SSS riskini hafifletmek için BLİNCYTO®'yu (1. döngü, 1-7. günler) önerilenbaşlangıç dozunda başlatmak önemlidir (bkz. Bölüm 4.2).

Bu olayların yönetimi BLİNCYTO^® uygulamasının geçici olarak kesilmesini veya bırakılmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

9

Tümör Lizis Sendromu

BLİNCYTO® uygulanan hastalarda, hayatı tehdit edici veya ölümcül (> 4. derece) olabilen tümör lizis sendromu (TLS) gözlenmiştir.

BLİNCYTO® tedavisi sırasında TLS'nin önlenmesi ve tedavisi için, özellikle lökositoz düzeyi yüksek veya tümör yükü fazla olan hastalarda agresif hidrasyon ve anti-hiperürisemiktedaviler (allopurinol veya rasburikaz gibi) dahil olmak üzere uygun profilaktik önlemleralınmalıdır. Hastalar ilk infüzyondan sonraki 48 saat içinde böbrek fonksiyonu ile sıvıdengesinin takibi dahil olmak üzere TLS ile ilgili belirti veya semptomlar açısından yakındanizlenmelidir. Klinik çalışmalarda, orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda TLSinsidansının hafif böbrek yetmezliği bulunan veya böbrek fonksiyonu normal olan hastalarakıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu olayların yönetimi BLİNCYTO^® uygulamasınıngeçici olarak kesilmesini veya bırakılmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni ve Febril Nötropeni

BLİNCYTO^® uygulanan hastalarda hayatı tehdit edici olgular dahil olmak üzere nötropeni ve febril nötropeni gözlenmiştir. Özellikle ilk döngünün ilk 9 günü süresince olmaküzere, BLİNCYTO® infüzyonu sırasında laboratuvar parametreleri (akyuvar sayısı ve mutlaknötrofil sayısı dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) rutin olarak izlenmeli ve uygunşekilde tedavi edilmelidir.

Karaciğer Enzimlerinde Yükselme

BLİNCYTO® tedavisi karaciğer enzimlerinde geçici yükselmeyle ilişkilendirilmiştir. Bu olayların büyük bölümü tedaviye başlandıktan sonraki ilk hafta içinde gözlenmiş veBLİNCYTO® tedavisine ara verilmesini veya tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir (bkz.Bölüm 4.8).

Özellikle ilk 2 döngünün ilk 48 saati içinde olmak üzere, BLİNCYTO^® tedavisine başlanırken ve tedavi süresince alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), gamaglutamil transferaz (GGT) ve total bilirubin düzeyleri izlenmelidir. Bu olayların yönetimiBLİNCYTO® uygulamasının geçici olarak kesilmesini veya bırakılmasını gerektirebilir (bkz.Bölüm 4.2).

Pankreatit

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde BLİNCYTO^® alan hastalarda yaşamı tehdit eden veya ölümcül pankreatit bildirilmiştir. Bazı vakalarda pankreatite yüksek dozdasteroid tedavisi katkı yapmış olabilir.

Hastalar pankreatit belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Hasta değerlendirmesi fizik muayene, serum amilaz ve serum lipaz için laboratuvar değerlendirmesiile ultrason ve diğer uygun tanısal ölçümler gibi abdominal görüntülemeyi içerebilir.Pankreatitin yönetimi BLİNCYTO® uygulamasının geçici olarak kesilmesini veyabırakılmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Progresif Multifokal Lökoensefalopatiyi İçeren Lökoensefalopati

BLİNCYTO® alan hastalarda, özellikle önceden kraniyal radyoterapi ve anti-lösemik kemoterapi (sistemik yüksek doz metotreksat veya intratekal sitarabin dahil) almış olanlardalökoensefalopati göstergesi olan kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG)değişiklikleri gözlenmiştir. Görüntüleme çalışmalarındaki bu değişikliklerin klinik anlamlılığıbilinmemektedir.

10

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) potansiyeli nedeniyle, hastalar belirtiler ve semptomlar açısından izlenmelidir. Şüpheli durumlarda, bir nörologla görüşme, beyin MRGve beyin omurilik sıvısını (BOS) inceleme değerlendirilmelidir, bkz. Bölüm 4.8.

CD19-negatif Nüks

Nüks görülen ve BLİNCYTO® kullanan hastalarda CD19-negatif B-hücreli prekürsör ALL bildirilmiştir. Kemik iliği testi sırasında CD19 ekspresyonu değerlendirmesine özellikledikkat edilmelidir.

ALL'den Akut Miyeloid Lösemiye (AML) Soy Geçişi

İlk tanıda immünofenotipik ve/veya sitogenetik anormallik saptanmayanlar da dahil olmak üzere, nüks görülen ve BLİNCYTO® kullanan hastalarda ALL'den AML'ye soy geçişinadiren bildirilmiştir. Nüks görülen tüm hastalar AML varlığı açısından izlenmelidir.

İmmünizasyon

BLİNCYTO^® tedavisi sırasında veya sonrasında canlı viral aşılar ile immünizasyonun güvenliliği araştırılmamıştır. BLİNCYTO® tedavisinin başlangıcından en az 2 haftaöncesinde, tedavi sırasında ve son tedavi döngüsünün ardından B lenfositler normal aralığadönene kadar canlı virüs aşılarıyla aşılama önerilmez.

Gebelik döneminde blinatumomab maruziyetini takiben yeni doğanlarda B hücrelerinde potansiyel azalma olabileceği için, yeni doğanlar B hücresi azalması bakımından izlenmeli vecanlı virüs aşılarıyla yapılan aşılamalar bebeğin B hücresi sayısı düzelene kadar ertelenmelidir(bkz. Bölüm 4.6).

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar BLİNCYTO® ile tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 48 saat süreyle kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

İlaç Hataları

BLİNCYTO^® tedavisiyle ilgili ilaç hataları gözlenmiştir. İlaç hatalarının (yetersiz doz ve doz aşımı dahil) en aza indirgenmesi için, hazırlama (sulandırma ve seyreltme dahil) ve uygulamatalimatlarına kesinlikle bağlı kalınması son derece önemlidir (bkz. Bölüm 4.2).

Sodyum İçeriği

Bu tıbbi ürün 24 saatlik infüzyonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BLİNCYTO^® ile herhangi bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. İnsan hepatositlerinde yapılan

in vitro

bir testin sonuçları BLİNCYTO®'nun CYP450 enzim aktivitelerinietkilemediğini düşündürmektedir.

11

BLİNCYTO® tedavisine başlanması, tedavinin ilk günlerinde geçici bir sitokin salıverilmesine yol açarak CYP450 enzimlerinin baskılanmasına neden olabilir. Dar birterapötik indekse sahip CYP450 ve taşıyıcı substratlardan oluşan tıbbi ürünleri alan hastalarbu süre boyunca advers etkiler (örn. varfarin) veya ilaç konsantrasyonları (örn. siklosporin)açısından izlenmelidir. Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünün dozu gerektiğinde ayarlanmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar BLİNCYTO® ile tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 48 saat süreyle kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

BLİNCYTO® ile üreme toksisitesi çalışmaları yapılmamıştır. Farelerde yapılan bir embriyofetal gelişim toksisitesi çalışmasında, mürin vekil molekülü plasentaya geçmiş veembriyotoksisite veya teratojenisiteye neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). Gebe farelerde, Bve T hücrelerinde beklenen azalmanın olduğu görülmüş ancak fetuslardaki hematolojik etkilerdeğerlendirilmemiştir.

BLİNCYTO®'nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.

BLİNCYTO®'nun potansiyel faydası fetüsün potansiyel riskine ağır basmadığı sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik sırasında maruziyet durumunda, ürünün farmakolojik özellikleri nedeniyle yenidoğanlarda B hücrelerinin azalması beklenebilir. Sonuç olarak, yenidoğanlar B hücresiazalması bakımından izlenmeli ve canlı virüs aşılarıyla yapılan aşılamalar bebeğin B hücresisayısı düzelene kadar ertelenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

BLİNCYTO®'nun veya metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Farmakolojik özelliklerinden ötürü, anne sütü alan bir çocuğa yönelik riskgöz ardı edilemez. Sonuç olarak, tedbir amaçlı bir önlem yaklaşımıyla, BLİNCYTO^® iletedavi sırasında ve tedaviden en az 48 saat sonra emzirmek kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

BLİNCYTO^®'nun fertilite üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Mürin vekil molekülü kullanılarak yapılan 13 haftalık toksisite çalışmalarındaerkek ya da dişi farelerin üreme organlarında herhangi bir etki yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BLİNCYTO^® araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde yüksek düzeyli bir etkiye sahiptir. Konfüzyon ve yönelim bozukluğu, koordinasyon ve denge bozuklukları, nöbet riski ve bilinçbozuklukları ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4). Nörolojik olay potansiyeli nedeniyle,BLİNCYTO^® uygulanan hastalar BLİNCYTO^® tedavisi süresince araç kullanmaktan ve ağır

12

veya potansiyel olarak tehlikeli makine kullanımı gibi tehlikeli iş ve faaliyetlerden uzak durmalıdır. Hastalara nörolojik olaylarla karşılaşabilecekleri konusunda bilgi verilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Bu bölümde tanımlanan advers reaksiyonlar B-hücreli prekürsör ALL hastalarla (N = 1045) yapılan klinik çalışmalar ile tanımlanmıştır .

BLİNCYTO® tedavisi esnasında oluşabilecek en ciddi advers reaksiyonlar: enfeksiyonlar (%22,6), nörolojik olaylar (%12,2), nötropeni/febril nötropeni (%9,1), sitokin salıverilmesendromu (%2,7) ve tümör lizis sendromunu (%0,8) içermektedir.

En yaygın advers reaksiyonlar şunlardır: pireksi (%70,8), enfeksiyonlar - patojen belirsiz (%41,4), infüzyonla ilgili reaksiyonlar (%33,4), baş ağrısı (%32,7), bulantı (%23,9), anemi(%23,3), trombositopeni (%21,6), ödem (%21,4), nötropeni (%20,8), febril nötropeni(%20,4), , diyare (%19,7), kusma (%19,0), döküntü (%18,0), karaciğer hepatik enzimlerindeartış (%17,2), öksürük (%15,0), bakteriyel enfeksiyon bozuklukları (%14,1), titreme (%14,1),sitokin salıverilme sendromu(%13,8),lökopeni (%13,8), kabızlık (%13,5),

immünoglobulinlerde azalma (%13,4), viral enfeksiyon bozuklukları (%13,3), hipotansiyon (%13,0), sırt ağrısı (%12,5), ürperme (%11,7), karın ağrısı (%10,6), taşikardi (%10,6),insomnia (%10,4), ekstremitede ağrı (%10,1) ve mantar enfeksiyonu bozuklukları (%9,6).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Aşağıda verilmiş olan advers reaksiyonlar sistem organ sınıfları ve sıklıklarına göre sınıflandırılmıştır. Sıklık kategorileri, B-hücreli prekürsör ALL hastalarının yer aldığı klinikçalışmalarda her bir advers reaksiyon için bildirilen ham insidans oranına göre belirlenmiştir(N = 1045). Her bir sistem organ sınıfının içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasınagöre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

MedDRA sistem organ sınıfı Çok yaygın Yaygın Nadir Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bakteriyel enfeksiyonlar^ bViral enfeksiyonlar^ bEnfeksiyonlar - patojenbelirtilmemişi b Sepsis Pnömoni Fungal enfeksiyonlar^ b Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Febril nötropeni Anemi1 Nötropeni2 Trombositopeni3 Lökopeni4 Lökositoz5 Lenfopeni6 Lenfadenopati Hematofajik histiyositoz İmmün sistem Sitokin salıverilme Hipersensitivite Sitokin fırtınası

13

MedDRA sistem organ sınıfı Çok yaygın Yaygın Nadir hastalıkları sendromua Metabolizma ve beslenme hastalıkları Tümör lizis sendromu Psikiyatrik hastalıklara Uykusuzluk Konfüzyon durumu Dezoryantasyon Sinir sistemi hastalıklarıa Baş ağrısı Tremor Ensefalopati Afazi Parestezi Nöbet Kognitif bozukluk Bellek bozukluğuSersemlikSomnolansHipoesteziKraniyal sinirbozukluğu6Ataksi Konuşma bozukluğu Kardiyak hastalıklar Taşikardi7 Vasküler hastalıklar Hipotansiyon8 Hipertansiyon9 Ateş basması Kapiller kaçış sendromu Respiratuvar, torasik ve mediastinalhastalıklar Öksürük Dispne Balgamlı öksürük Solunum yetmezliğiHırıltılı solunum Egzersiz dispnesi Akut solunumyetmezliği Gastrointestinal hastalıklar Bulantı KabızlıkDiyareKarın ağrısıKusma Pankreatita Hepatobiliyer bozukluklar Hiperbilirubinemia' 10 Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü11 Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Sırt ağrısı Ekstremite ağrısı Kemik ağrısı Genel hastalıklar ve uygulamabölgesindekidurumlar Pireksi12 Ödem13Soğuk algınlığı Göğüs ağrısı14 Ağrı Araştırmalar Hepatik enzim artışıa' 4 İmmünoglobulinlerde azalma16 Kilo alma Kan alkalenfosfataz değerindeartış Yaralanma, zehirlenme veprosedür ile ilgilikomplikasyonlar İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar17

14

^a Ek bilgi “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması” bölümünde verilmiştir. ^b MedDRA Yüksek Seviye Grup Koşulları (MedDRA Versiyon 23,0).

Aynı tıbbi kavramı veya durumu temsil eden olay terimleri birlikte gruplanmış ve yukarıdaki tabloda tek bir advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. İlgili advers reaksiyona katkıda bulunanterimler aşağıda belirtilmiştir:

¹ Anemi, anemiyi ve hemoglobin düzeyinde azalmayı içerir.

² Nötropeni, nötropeniyi ve nötrofil sayısında azalmayı içerir.

³ Trombositopeni, platelet sayısında azalmayı ve trombositopeniyi içerir.

⁴ Lökopeni, lökopeniyi ve akyuvar sayısında azalmayı içerir.

⁵ Lökositoz, lökositozu ve akyuvar sayısında artışı içerir.

⁶ Lenfopeni, lenfosit sayısında azalmayı ve lenfopeniyi içerir.

⁷ Taşikardi; sinüs taşikardisi, supraventriküler taşikardi, taşikardi, atriyal taşikardi veventriküler taşikardiyi içerir.

⁸ Hipotansiyon, kan basıncında azalmayı ve hipotansiyonu içerir.

⁹ Hipertansiyon, kan basıncında yükselmeyi ve hipertansiyonu içerir.

¹⁰ Hiperbilirubinemi, kan bilirubin düzeyinde artışı ve hiperbilirubinemiyi içerir.

¹¹ Döküntü; eritem, döküntü, eritematöz döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü,makülopapüler döküntü, kaşıntılı döküntü, kateter yerinde döküntü, püstüler döküntü, genitaldöküntü, papüler döküntü ve veziküler döküntüyü içerir.

¹² Ateş/pireksi, vücut sıcaklığında artışı ve ateşi içerir.

¹³ Ödem; kemik iliği ödemi, periorbital ödem, göz kapağında ödem, gözde ödem, dudaködemi, yüz ödemi, lokalize ödem, yaygın ödem, ödem, periferik ödem, infüzyon yerindeödem, ödemli böbrek, skrotal ödem, genital ödem, akciğer ödemi, laringeal ödem,anjioödem, ağız çevresinde ödem ve lenfödemi içerir.

¹⁴ Göğüs ağrısı; göğüste rahatsızlık hissini, göğüs ağrısını, göğüste kas-iskelet ağrısını vekardiyak olmayan göğüs ağrısını içerir.

¹⁵ Hepatik enzim artışı; alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, gama-glutamiltransferaz artışı, karaciğer enzimlerinde artış, karaciğer fonksiyon testlerinde artış vetransaminaz artışını içerir.

¹⁶ İmmünoglobulinlerde azalma; kan immünoglobulin G düzeyinde azalma, kanimmünoglobulin A düzeyinde azalma, kan immünoglobulin M düzeyinde azalma,globulinlerde azalma, hipogamaglobulinemi, hipoglobulinemi ve immünoglobulinlerdeazalmayı içerir.

¹⁷ İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyonla ilişkili reaksiyon terimi ile infüzyondan sonrakiilk 48 saat içinde meydana gelen ve <2 gün süren aşağıdaki olayları içeren birleşik birterimdir: ateş, sitokin salıverilme sendromu, hipotansiyon, miyalji, akut böbrek hasarı,hipertansiyon, döküntü, takipne, yüzde şişme, yüzde ödem ve eritemöz döküntü.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Nörolojik olaylar

BLİNCYTO® ile tedavi alan Philadelphia kromozomu negatif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL hastalarının yer aldığı randomize faz III klinik çalışmada (N = 267)ve tek tedavi kollu faz II klinik çalışmada (N = 189), hastaların %66,0'sında primer olarakMSS içeren bir veya birden fazla (psikiyatrik hastalıklar da dahil) nörolojik advers reaksiyongözlenmiştir. En yaygın olarak ensefalopati, tremor, afazi ve konfüzyonal durumu içeren ciddive derece > 3 nörolojik advers reaksiyonlar hastaların sırasıyla %11,6 ve %12,1'indeizlenmiştir. Nörolojik olayların büyük çoğunluğu (%80,5) klinik olarak geri dönüşümlüdür veBLİNCYTO®'nin kesilmesiyle düzelmektedir. İlk nörolojik olayın başlangıcına kadar geçen ⁴ortalama süre tedavinin ilk iki haftası içindedir. Tek kollu klinik faz II çalışmasının erkenaşamalarında bir ölümcül ensefalopati vakası bildirilmiştir.

Philadelphia kromozomu pozitif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL tanılı yetişkin hastaların %62,2'sinde nörolojik olaylar bildirilmiştir (N = 45). Ciddi ve >3. derecenörolojik olayların her biri, Philadelphia kromozomu pozitif nükseden veya dirençli B-hücreliprekürsör ALL olan yetişkin hastalarda %13,3 oranında bildirilmiştir.

MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL tanılı yetişkin hastaların %71,5'inde (N = 137) nörolojik olaylar bildirilmiş, hastaların %22,6'sında ciddi olaylar meydana gelmiştir. MRHpozitif B-hücreli prekürsör ALL olan yetişkin hastaların sırasıyla %16,1 ve %2,2'sinde >3.derece ve > 4. derece olaylar bildirilmiştir.

Nörolojik olayların klinik yönetimi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Enfeksiyonlar

BLİNCYTO® ile tedavi olan hastalarda hayatı tehdit eden veya ölümcül (derece > 4) viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Ek olarak, Philadelphia kromozomunegatif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL yetişkin hastalarda yapılan faz IIklinik çalışmasında virüs enfeksiyonlarının reaktivasyonu (örn. Polyoma (BK)) gözlenmiştir.ECOG performans seviyesi başlangıç değeri 2 olan Philadelphia kromozomu negatifnükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL vakalarında, ECOG performans seviyesi < 2olanlar ile karşılaştırıldığında daha yüksek insidansta ciddi enfeksiyonların görüldüğüsaptanmıştır. Enfeksiyonların klinik yönetimi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Sitokin salıverilme sendromu (SSS)

BLİNCYTO^® ile tedavi alan Philadelphia kromozomu negatif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL hastalarının yer aldığı randomize faz III klinik çalışmada (N = 267) ve tek tedavi kollu faz II klinik çalışmada (N = 189), hastaların %14,7'sinde SSS meydanagelmiştir. Hastaların %2,4'ünde ortalama başlangıç zamanı 2 gün olan ciddi SSS reaksiyonlarırapor edilmiştir.

Philadelphia kromozomu pozitif nükseden veya dirençli B-prekürsör ALL tanılı yetişkin hastaların %8,9'unda (N = 45) sitokin salıverilme sendromu bildirilmiş, hastaların %2,2'sindeciddi olaylar meydana gelmiştir. Herhangi bir >3. veya >4. derece olay bildirilmemiştir.

MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL tanılı yetişkin hastaların %2,9'unda sitokin salıverilme sendromu bildirilmiştir (N = 137). Ciddi ve 3. derece olayların her biri MRH pozitif B-hücreliprekürsör ALL olan yetişkin hastaların %1,5'inde bildirilmiş; >4. derece olay bildirilmemiştir.

Philadelphia kromozomu negatif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL olan yetişkin hastaların faz II klinik çalışmasında yer alan 1 hastada ve MRH pozitif B-hücreliprekürsör ALL tanılı yetişkin hastaların faz II klinik çalışmasında yer alan 1 hastada kapillerkaçış sendromu gözlenmiştir. Philadelphia kromozomu pozitif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL hastalarının faz II klinik çalışmasında yer alan yetişkin hastalardakapiller kaçış sendromu gözlenmemiştir.

SSS'nin klinik yönetimi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Karaciğer enzimlerinde yükselme

16

BLİNCYTO® ile tedavi alan Philadelphia kromozomu negatif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL hastalarının yer aldığı randomize faz III klinik çalışmada (N = 267)ve tek tedavi kollu faz II klinik çalışmada (N = 189), vakaların %22,4'ünde yüksek karaciğerenzimleri ve ilişkili belirti/semptomlar rapor edilmiştir. Hastaların sırasıyla %1,5 ve%13,6'sında ciddi ve > 3. derece advers reaksiyonlar (ALT artışı, AST artışı ve kan bilirubindüzeyinde artış gibi) gözlenmiştir. İlk olayın ortalama başlangıç zamanı BLİNCYTO®tedavisinin başlangıcından itibaren 4 gündür.

Philadelphia kromozomu pozitif nükseden veya dirençli B-prekürsör ALL tanılı yetişkin hastaların %17,8'inde (N = 45) karaciğer enziminde yükselme olayları bildirilmiş, hastaların%2,2'sinde ciddi olaylar meydana gelmiştir. Philadelphia kromozomu pozitif nükseden veyadirençli B-prekürsör ALL olan yetişkin hastaların sırasıyla %13,3 ve %6,7'sinde >3. dereceve >4. derece olaylar bildirilmiştir.

MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL tanılı yetişkin hastaların %12,4'ünde karaciğer enziminde yükselme olayları bildirilmiştir (N = 137). MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALLtanılı yetişkin hastaların sırasıyla %8,0 ve %4,4'ünde > 3. derece ve > 4. derece olaylarbildirilmiştir.

Hepatik advers reaksiyonların süresi genellikle kısadır ve sıklıkla BLİNCYTO® tedavisinin kesilmesiyle hızla iyileşir.

Karaciğer enzimlerinde yükselmenin klinik yönetimi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Pankreatit

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde BLİNCYTO® alan hastalarda yaşamı tehdit eden veya ölümcül pankreatit bildirilmiştir. Medyan ortaya çıkma süresi 7,5 gündür.Pankreatitin klinik yönetimi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Progresif multifokal lökoensefalopatiyi içeren lökoensefalopati

Lökoensefalopati rapor edilmiştir. Lökoensefalopatili vakalarda beyin MRG/CT bulguları ile sabit konfüzyonal durum, tremor, kognitif bozukluklar, ensefalopati ve konvülziyonu içerenciddi yan etkiler gözlenmiştir. Progresif multifokal lökoensefalopatinin (PML) gelişmesi içinbir potansiyel olmasına rağmen, klinik çalışmalarda teyit edilmiş PML vakası hiç raporedilmemiştir.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, BLİNCYTO® ile tedavi edilen yetişkin ALL'li hastaların %3'ünden daha azında anti-blinatumomab antikor testinde pozitif sonuç elde edilmiştir. Bu hastaların 6'sında

in vitro

nötralize edici aktiviteye sahip anti-blinatumomab antikoru vardı. BLİNCYTO® iletedavi edilen nükseden veya dirençli pediyatrik ALL'li hastalarla yapılan klinik çalışmalardahiçbir anti-blinatumomab antikoru tespit edilmemiştir.

Klinik olarak anlamlı etkiye sahip nötralize edici antikor oluşumundan şüphe edilen durumlarda antikor testi yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

17

BLİNCYTO® nükseden veya dirençli prekürsör B-hücreli ALL'li çocuklarda, 7 aylıktan 17 yaşına kadar 70 pediyatrik hastanın önerilen doz rejimi ile tedavi edildiği bir tek kollu faz I/IIdoz araştırma/değerlendirme çalışması (MT103-205) ile incelenmiştir.

En sık bildirilen ciddi advers olaylar ateş (%11,4), febril nötropeni (%11,4), sitokin salıverilme sendromu (%5,7), sepsis (%4,3), cihazla ilgili enfeksiyon (%4,3), doz aşımı(%4,3), konvülziyon (%2,9), solunum yetmezliği (%2,9), hipoksi (%2,9), pnömoni (%2,9) veçoklu organ yetmezliği (%2,9) olmuştur.

BLİNCYTO^® ile tedavi alan pediyatrik hastalardaki advers reaksiyonlar, tip açısından yetişkin hastalarda görülenlere benzer bulunmuştur. Yetişkin popülasyona kıyasla pediyatrikpopülasyonda daha sık görülen (> %10 fark) advers reaksiyonlar arasında anemi,trombositopeni, lökopeni, ateş, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, kilo alma ve hipertansiyon yeralmıştır.

Advers olayların tipi ve sıklığı, farklı pediyatrik alt gruplar genelinde (cinsiyet, yaş ve coğrafi bölge) benzerlik sergilemiştir.

Çalışmada (MT103-205), önerilen dozdan daha yüksek dozlarda, hayatı tehdit eden sitokin salıverilme sendromu (SSS) ve tümör lizis sendromu (TLS) zemininde bir ölümcül kardiyakhastalık meydana gelmiştir, bkz. Bölüm 4.4.

BLİNCYTO® 1 ile 18 yaşları arasındaki 54 hastanın ilk kez nüks görülen yüksek riskli B-hücreli prekürsör ALL için önerilen dozaj rejimiyle tedavi edildiği randomize, kontrollü,açık etiketli bir faz III çalışmada (20120215) ilk kez nüks görülen yüksek riskli B-hücreliprekürsör ALL'li pediyatrik hastalarda da değerlendirilmiştir. BLİNCYTO®'nun 20120215çalışmasındaki güvenlilik profili nükseden ya da dirençli B-hücreli prekürsör ALLpopülasyonuyla daha önce yapılan çalışmalarla tutarlıdır.

Diğer özel popülasyonlar

> 75 yaş ve üstü hastalarda BLİNCYTO® ile yapılan çalışmalar sınırlıdır. Genellikle, güvenlilik; BLİNCYTO® ile tedavi gören yaşlı hastalar (> 65 yaş) ve 65 yaştan daha gençolan hastalar arasında benzerdir. Ancak, yaşlı hastalar kognitif bozukluk, ensefalopati vekonfüzyon gibi ciddi nörolojik olaylara daha elverişlidirler.

BLİNCYTO® ile tedavi alan yaşlı MRH pozitif ALL hastalarında hipogamaglobulinemi riski, genç hastalara kıyasla daha yüksek olabilir. BLİNCYTO^® ile tedavi sırasında yaşlı hastalarınimmünoglobulin düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda BLİNCYTO^® ile ilgili yapılmış çalışma bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr

;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

184.9 Doz aşımı ve tedavisi

Kısa süre içinde BLİNCYTO®'nun önerilen terapötik dozunun 133 katının uygulandığı bir hasta dahil olmak üzere, doz aşımı olguları gözlenmiştir. Doz aşımı olayları önerilen terapötikdoz ile gözlenen reaksiyonlarla tutarlı advers reaksiyonlar olmuş, bunlar arasında ateş, tremorve baş ağrısı yer almıştır. Doz aşımı durumunda infüzyona geçici olarak ara verilmeli vehastalar yakından izlenmelidir. Tüm toksisite ortadan kalktığında, infüzyonun kesilmesindensonra 12 saatten daha erken bir süre olmamak üzere BLİNCYTO®'nun doğru terapötik dozdayeniden başlatılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01FX07

Etki mekanizması

Blinatumomab, özellikle B hücre serisinden gelen hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen CD19'a ve T hücresi yüzeyinde eksprese edilen CD3'e bağlanan bispesifik bir T hücresibağlayıcı (BiTE®) moleküldür. T hücresi reseptör kompleksindeki (TCR) CD3 ile benign vemalign B hücrelerinde bulunan CD19'u bağlayarak endojen T hücrelerini aktive etmektedir.Blinatumomab immünoterapisinin anti-tümör aktivitesi özgün bir TCR'ye sahip olan Thücrelerine veya kanser hücrelerinin sunduğu peptid antijenlere bağlı değildir; ancak,poliklonal yapılıdır ve hedef hücrelerdeki insan lökosit antijeninden (HLA) bağımsızdır.Blinatumomab T hücresi ile tümör hücresi arasındaki sitolitik sinapsın oluşmasına aracılıketmekte, prolifere olan hücrelerin ve istirahatte olan hedef hücrelerin öldürülmesi içinproteolitik enzimlerin salımını sağlamaktadır. Blinatumomab hücre adezyonu molekülleriningeçici up-regülasyonuyla, sitolitik proteinlerin üretimiyle, inflamatuvar sitokinlerinsalıverilmesiyle ve T hücrelerinin poliferasyonuyla ilişkilidir ve CD19+ hücrelerinineliminasyonuna yol açmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Çalışılan hastalarda tutarlı immün-farmakodinamik yanıtlar gözlenmiştir. 4 haftanın üzerinde devamlı infüzyon tedavisi esnasında, farmakodinamik yanıt; T-hücre aktivasyonu vebaşlangıç redistribüsyon, ani periferal B-hücre azalması ve geçici sitokin yüksekliği ilekarakterizedir.

Periferal T hücre redistribüsyonu (örn. kan damarları endoteline T hücre adezyonu ve/veya dokuya transmigrasyon) BLİNCYTO® infüzyonunun başlangıcında veya doz artırımındaoluşmaktadır. T hücre sayısı başlangıçta 1 ila 2 gün içinde azalır ve daha sonra hastalarınbüyük çoğunluğunda 7 ila 14 gün arasında bazal seviyelere geri döner. T hücre sayısınınbazalın üzerine çıkması (T hücre ekspansiyonu) birkaç hastada gözlenmiştir.

Hastaların büyük çoğunluğunda > 5 mcg/m²/gün veya > 9 mcg/gün dozlarındaki tedavi süresince periferal B hücre sayısı, aniden ölçülemeyen seviyeye düşer. Periferal B hücresayısında tedavi döngüleri arasındaki 2 haftalık tedavi verilmeyen dönem süresince hiçbiriyileşme gözlenmemiştir. B hücrelerinde tamamlanmamış düşüş, 0,5 mcg/m²/gün ve1,5 mcg/m²/gün dozlarda ve yüksek dozlarda birkaç yanıtsızda görülmektedir.

19

Periferal lenfositler pediyatrik hastalarda ölçülmemiştir.

IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-a, ve IFN-y içeren sitokinler ölçülmüştür ve IL-6, IL-10 ve IFN-y daha çok yükselmiştir. Sitokinlerdeki geçici yükseklik BLİNCYTO®infüzyonunun başlangıcını takiben ilk 2 günde gözlenmiştir. Yüksek sitokin seviyeleriinfüzyon süresince 24 ila 48 saat içinde bazal seviyeye dönmektedir. Sonraki tedavisikluslarında sitokin artışı, birkaç hastada birinci tedavi siklusunun ilk 48 saati ilekarşılaştırıldığında daha az şiddetli olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Philadelphia kromozomu negatif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL

Aşağıda tanımlanan faz II ve faz III klinik çalışmalarda nüks veya yanıtsız B-prekürsör Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) bulunan, en az 18 yaşında olan toplam 456 hastaya BLİNCYTO®verilmiştir.

BLİNCYTO®'nun güvenlilik ve etkililiği standart kemoterapiye (SOC) kıyasla açık etiketli, çok merkezli bir faz III çalışmada (TOWER) değerlendirilmiştir. Uygun olarakdeğerlendirilen hastalar > 18 yaşında ve ECOG durumu < 2 olan, nükseden veya dirençliB-prekürsör ALL hastalarıdır (kemik iliğinde > %5 blast bulunan ve allojenik HKHN'densonra herhangi bir zamanda nüks görülen, ilk remisyon süresi < 12 ay olmak üzere ilk nüksüntedavi edilmemiş olduğu veya son tedaviye direnç görülen hastalar).

Hastalar BLİNCYTO® veya önceden belirlenmiş, araştırmacı tarafından seçilen, 4 SOC temel kemoterapi rejiminden 1'ini almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon,yaşa (< 35 yaş ve > 35 yaş), önceki kurtarma tedavisine (evet ve hayır) ve olur verildiğizaman değerlendirildiği üzere önceden allojenik HKHN durumuna (evet ve hayır) göregruplanmıştır. Demografik özelliklerin ve başlangıç özelliklerinin iki tedavi kolu arasında iyidengeli olduğu görülmüştür (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Faz III çalışmasındaki (TOWER) demografi ve başlangıç özellikleri

Özellik BLİNCYTO® (N = 271) Standard Kemoterapi (N = 134) Yaş Medyan, yıl (min, maks.) 37 (18; 80) 37 (18; 78) Ortalama, yıl (SS) 40,8 (17,1) 41,1 (17,3) > 65 yaş, n (%) 33 (12,2) 15 (11,2) Önceki kurtarma tedavisi 164 (60,5) 80 (59,7) 0 114 (42,1) 65 (48,5) 1 91 (33,6) 43 (32,1) > 2 66 (24,3) 26 (19,4) Önceki allo-HKHN 94 (34,7) 46 (34,3) ECOG Durumu - n (%) 0 96 (35,4) 52 (38,8) 1 134 (49,4) 61 (45,5) 2 41 (15,1) 20 (14,9) Direnç durumu - n (%)

20

Özellik BLİNCYTO® (N = 271) Standard Kemoterapi (N = 134) Birincil refrakter 46 (17,0) 27 (20,1) Kurtarma tedavisine refrakter 87 (32,1) 34 (25,4) Maksimum santral/lokal kemik iliği blastı - n (%) > %50 201 (74,2) 104 (77,6)

allo-HKHN = allojenik hematopoietik kök hücre nakli SOC = standart kemoterapi

BLİNCYTO® sürekli IV infüzyon olarak uygulanmıştır. İlk döngüde başlangıç dozu 1 hafta süreyle 9 mcg/gün, sonrasında 3 hafta süreyle 28 mcg/gün olmuştur. Hedef doz olan28 mcg/gün 2. döngüde ve sonraki döngülerde her bir döngünün 1. gününde başlanarakkullanılmıştır. Advers olay gelişmesi halinde doz ayarlaması yapılmasına izin verilmiştir.BLİNCYTO® alan 267 hastada tamamlanan tedavi döngülerinin ortalama sayısı 2,0 olurken;SOC kemoterapi alan 109 hastada tedavi döngülerinin ortalama sayısı 1,3 olmuştur.

Primer sonlanım noktası olarak genel sağkalım (GS) değerlendirilmiştir. Medyan GS, SOC kemoterapi kolunda 4,0 ay (%95 GA: 2,9; 5,3), BLİNCYTO® kolunda ise 7,7 ay (%95 GA:5,6; 9,6) olmuştur. Tedavi kolları arasındaki tehlike oranı (%95 GA) BLİNCYTO® lehineolmak üzere 0,71 (0,55; 0,93) olmuş ve BLİNCYTO® kolunda tehlike oranında %29'luk birazalma olduğunu göstermiştir (p değeri = 0,012 [gruplanmış log-sıra testi]), bkz. Şekil 1. GSbulgularındaki tutarlılık, gruplama faktörlerine göre alt gruplarda da gösterilmiştir.

HKHN zamanında sansürleme yapıldıktan sonra tutarlı bulgular gözlenmiş; HKHN zamanında sansürlenen medyan GS, BLİNCYTO® grubunda 6,9 ay (%95 GA: 5,3; 8,8) veSOC grubunda 3,9 ay (%95 GA: 2,8; 4,9) olmuştur (HR, 0,66; %95 GA: 0,50; 0,88; p değeri= 0,004). Anti-lösemik tedavi almayan tüm yanıt verenler arasında allo-HKHN sonrasımortalite oranı BLİNCYTO® grubunda 10/38 (%26,3; %95 GA: 13,4; 43,1) ve SOCgrubunda 3/12 (%25; %95 GA: 5,5; 57,2) olarak saptanmış; allo-HKHN'den 100 gün sonrabu mortalite oranı BLİNCYTO® grubunda 4/38 (%12,4; %95 GA: %4,8, %29,9) ve SOCgrubunda 0/12 (%0; %95 GA: hesaplanmayan değer) şeklinde kaydedilmiştir. Çalışmadakidiğer temel sonlanım noktalarında elde edilen etkililik bulguları Tablo 3'de özetlenmiştir.

Tablo 3: Philadelphia kromozomu negatif nüksetmiş veya yanıtsız B-prekürsör Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) bulunan, en az 18 yaşındaki hastalara ilişkin etkililikbulguları (TOWER)

	BLİNCYTO® (N = 271)	Standart Kemoterapi (N = 134)
Tam remisyon (CR)
CR7CRh*b/CRic, n (%) [%95 GA]	119 (43,9) (37,9; 50,0)	33 (24,6) (17,6; 32,8)
Tedavi farkı [%95 GA]	19,3 (9,9; 28,7)
p değeri	< 0,001
CR, n (%) [%95 GA]	91 (33,6) (28,0; 39,5)	21 (15,7) (10,0; 23,0)
Tedavi farkı [%95 GA]	17,9 (9,6; 26,2)
p değeri	< 0,001
Olaysız sağkalımd
6 aylık tahmin % [%95 GA]	30,7 (25,0; 36,5)	12,5 (7,2; 19,2)
18 aylık tahmin % [%95 GA]	9,5 (5,1; 15,6)	7,9 (3,7; 14,2)
Risk Oranı [%95 GA]	0,55 (0,43; 0,71)
Hematolojik yanıt süresi- Olaya kadar geçen medyan süre [%95 GA"
CR	8,3 (5,7; 10,7)	7,8 (2,2; 19,0)
CR/CRh*/CRi	7,3 (5,8; 9,9)	4,6 (1,8; 19,0)
CR/CRh*/CRi için MRH yanıtıe
MRH değerlendirilebilir hastalar (%) [%95 GA] f	74/97 (76,3) (66,6; 84,3)	16/33 (48,5) (30,8; 66,5)
MRH yanıt süresi- Olaya kadar geçen medyan süre [%95 GA]	4,5 ay (3,6; 9,0)	3,8 ay (1,9; 19,0)
Başlangıç sonrası allo-HKHN - n (%)
Toplam gönüllüler	65 (24)	32 (23,9)
Hematolojik yanıt verenler (CR/CRh*/CRi)	50 (42,0)	18 (54,5)
Nakil yapılan tüm hastalarda allo-HKHN'ye kadar geçen süre Olaya kadar geçen medyan süre (çeyrekler arası aralık)	3,7 ay (3,0; 5,3) (N = 65)	3,1 ay (2,6; 4,3) (N = 32)
CR/CRh*/CRi yanıt verenlerde allo-HKHN'ye kadar geçen süre Olaya kadar geçen medyan süre [%95 GA] (KM tahmini)	11,3 ay (5,2; NE) (N = 119)	3,6 ay (2,3; 7,2) (N = 33)
allo-HKHN'den sonra 100 günlük mortalite
n/N (%), [%95 GA]	4/38; 12,4% (4,8; 29,9)	0/12; 0,0% (0.0; NE)

^a CR; kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının tam olarak iyileşmiş olması (trombosit > 100.000/mikrolitre ve mutlaknötrofil sayısı [ANC] > 1.000/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.^b CRh* (kısmi hematolojik iyileşmeyle tam remisyon); kemik iliğinde < %5 blastbulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının kısmi olarak iyileşmişolması (trombosit > 50.000/mikrolitre ve ANC > 500/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.

22

^c CRi (yetersiz hematolojik iyileşmeyle tam remisyon); kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının yeterince iyileşmemişolması (trombosit > 100.000/mikrolitre veya ANC > 1.000/mikrolitre) şeklindetanımlanmıştır.

^d Olaysız sağkalım süresi, randomizasyon zamanından CR/CRh*/CRi ulaşıldıktan sonra nüksü gösteren hastalık değerlendirme tarihi veya ölüme kadar (hangisi daha önceyse)hesaplanmıştır. Tedavi başladıktan sonra 12 hafta içinde CR/CRh*/CRi ulaşamayangönüllüler, tedavi başarısızlığı olarak kabul edilir ve bunlara 1 günlük olaysız sağkalım(EFS) süresi atanır.

^e MRH yanıtı, PCR veya akım sitometrisi < 1 ^x 10"⁴ olan MRH şeklinde tanımlanmıştır.

^f CR/CRh*/CRi elde eden ve başlangıç sonrası değerlendirilebilir MRH değerlendirmesi bulunan hastalar.

Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi

Hastalar tarafından bildirilen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketi - Çekirdek 30 (EORTC QLQ-C30) kullanılarak ölçülmüştür. Bir post-hoc duyarlılık analizinde, bakım standardına kıyaslaBLİNCYTO®, global sağlık durumu [medyan BLİNCYTO® karşısında bakım standardı 8,1aya karşılık 1,0 ay; Risk oranı = 0,60 (%95 GA = 0,42; 0,85)], fonksiyonel ölçekler, semptomölçekleri ve bireysel öğelerde klinik olarak anlamlı HRQoL kötüleşmesine (başlangıca göre> 10 puan kötüleşme) kadar geçen süreyi tutarlı olarak geciktirmiştir. Sağlıkla ilgili yaşamkalitesi sonuçları bir post hoc duyarlılık analizine dayalı olduğundan, sonuçlar dikkatleyorumlanmalıdır.

BLİNCYTO® ayrıca açık etiketli, çok merkezli ve tek tedavi kollu 189 hastalık bir faz II çalışmasında değerlendirilmiştir (MT103-211). En az 18 yaşında olup, Philadelphiakromozomu negatif nüks veya yanıtsız B-hücreli prekürsör ALL bulunan hastalar (ilkkurtarma tedavisinde < 12 aylık remisyon süresiyle nüks gelişen veya ilk kurtarmatedavisinden sonra nüks gelişen ya da yanıtsız hale gelen veya allojenik HKHN sonraki 12 ayiçinde nüks gelişen ve kemik iliğinde > %10 blast bulunan) uygun olarak değerlendirilmiştir.

Premedikasyon, tedavi döngüsü başına BLİNCYTO® dozu ve uygulama yolunun, faz III çalışması ile aynı olması sağlanmıştır. Hastalara BLİNCYTO® tedavisine başlamadan önceki1 hafta içinde kurumsal veya ulusal kılavuza göre bir intratekal rejimden oluşan zorunlubeyin-omurilik sıvısı profilaksisi ile premedikasyon uygulanmıştır. BLİNCYTO® sürekli IVinfüzyon olarak uygulanmıştır. İlk döngüde başlangıç dozu 1 hafta süreyle 9 mcg/gün,sonrasında 3 hafta süreyle 28 mcg/gün olmuştur. Hedef doz olan 28 mcg/gün 2. döngüde vesonraki döngülerde her bir döngünün 1. gününde başlanarak kullanılmıştır. Advers olaygelişmesi halinde doz ayarlaması yapılmasına izin verilmiştir. Tedavi edilen popülasyonda enaz bir infüzyon BLİNCYTO® uygulanan 189 hasta yer almış; medyan tedavi döngülerininsayısı 1,6 olmuştur. BLİNCYTO® tedavisine yanıt veren ancak sonradan nüks gelişenhastalara yeniden BLİNCYTO® tedavisi alma seçeneği sunulmuştur. Tedavi alan hastalargenelinde medyan yaşın 39 olduğu (aralık: 18 ila 79 yaş; 65 yaş ve üstü 25 hastayı içeriyor),189 hastanın 64'üne (%33,9) BLİNCYTO® uygulanmadan önce HKHN yapılmış,189 hastanın 32'si (%16,9) en az 2 kurtarma tedavisi almıştır.

Primer sonlanım noktası BLİNCYTO® tedavisinin iki döngüsü içindeki CR/CRh* oranı olmuştur. Değerlendirilebilen 189 hastanın seksen biri (%42,9) iki tedavi döngüsü içindeCR/CRh* elde etmiş, yanıtların büyük bölümü (81'de 64) tedavinin 1. döngüsünde ortaya

23

çıkmıştır. Yaşlı popülasyonda (> 65 yaş) 25 hastanın 11'i (%44,0) ilk 2 tedavi döngüsü içinde CR/CRh* elde etmiştir (yaşlılarda güvenlilik için bkz. Bölüm 4.8). Konsolidasyondöngülerinde dört hastada CR elde edilmiş, sonuç olarak kümülatif CR oranı %35,4 olmuştur(189'da 67; %95 GA: %28,6 - %42,7). BLİNCYTO® ile indüklenen CR/CRh* süresi içinde,189 hastadan otuz ikisine (%17) allojenik HKHN yapılmıştır (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: Philadelphia Kromozomu Negatif Nüks veya Yanıtsız B-prekürsör Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), en az 18 Yaşındaki Hastalara ilişkin Etkililik Bulguları(MT103-211)

	n (%) n = 189	[%95 GA]
Tam remisyon (CR)1/Kısmi hematolojik iyileşmenin eşlik ettiği tam remisyon(CRh*)2	81 (%42,9)	[%35,7 - %50,2]
CR	63 (%33,3)	[%26,7 - %40,5]
CRh*	18 (%9,5)	[%5,7 - %14,6]
Blastsız hipoplastik veya aplastik kemik iliği3	17 (%9,0)	[%5,3 - %14,0]
Kısmi remisyon4	5 (%2,6)	[%0,9 - %6,1]
CR/CRh* için medyan nüks gelişmeden5 sağkalım	5,9 ay	[4,8 ila 8,3 ay]
Medyan genel sağkalım	6,1 ay	[4,2 ila 7,5 ay]

¹ CR kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kansayımlarının tam olarak iyileşmiş olması (trombosit > 100.000/mikrolitre ve mutlaknötrofil sayısı [ANC] > 1.000/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.

² CRh* kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kansayımlarının kısmi olarak iyileşmiş olması (trombosit > 50.000/mikrolitre ve ANC> 500/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.

³ Blastsız hipoplastik veya aplastik kemik iliği, kemik iliğinde < %5 blast bulunması,hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının yetersiz düzeyde iyileşmiş olması(trombosit < 50.000/mikrolitre ve/veya ANC < 500/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.

⁴ Kısmi remisyon, başlangıca göre en az %50 azalma ile birlikte kemik iliğinde blastoranının %6 ile %25 arasında olması şeklinde tanımlanmıştır.

⁵ Nüks, hematolojik nüks (tam yanıtın ardından kemik iliğinde %5'in üzerinde blastlar)veya ekstramedüller nüks olarak tanımlanmıştır.

Önceden belirlenen araştırma amaçlı bir analizde, CR/CRh* bulunan ve MRH'nin değerlendirilebildiği 73 hastanın 60'ında (%82,2) MRH yanıtı da (PCR ile < 1 x 10^-4 olanMRH şeklinde tanımlanır) saptanmıştır.

Daha önce allojenik HKHN yapılmış hastalar, daha önce HKHN yapılmamış olanlara benzer yanıt oranları sergilemiş, daha yaşlı hastalarda daha genç hastalara benzer yanıt oranlarıgörülmüş ve remisyon oranlarında önceki kurtarma tedavisi basamaklarının sayısına bağlıönemli bir fark gözlenmemiştir.

Tarama sırasında MSS dışı/testis dışı ekstramedüller hastalık (en az 1 adet > 1,5 cm lezyon olarak tanımlanmıştır) bulunan hastalarda (N = 8/189) klinik yanıt oranları (%25 [%95 GA:

3,2 - 65,1] ekstramedüller hastalık kanıtı olmayanlara kıyasla daha düşük olmuştur (N = 181,%43,6 [%95 GA: 36,3 - 51,2]) (bkz. Şekil 2).

24

Başlangıçta kemik iliği blast hücrelerinin yüzdesi ile ölçüldüğü üzere en yüksek (>%90) tümör yüküne sahip hastalarda da %21,6 (%95 GA 12,9 - 32,7) CR/CRh* oranıyla klinikaçıdan anlamlı yanıt saptanmıştır (bkz. Şekil 2). Tümör yükü düşük (<%50) olan hastalar,%72,9 CR/CRh* oranıyla BLİNCYTO® tedavisine en iyi yanıt verenler olmuştur (%95GA 59,7 - 83,6).

Şekil 2. MT103-211 Çalışması için İlk İki Döngü Sırasında CR/CRh* oranının meta analiz diyagramı (primer analiz kümesi)

Alt grup

Kemik iliği Blastı İnfiltrasyonu (Merkez Lab)

<50%

£50% ila <75%

£75% ila <90%

>90%

Başlangıçta Ekstramedüler Hastalık

Evet

Hayır

Genel

0 20406080100CR/CRh*'ye Ulaşan Yüzde

n = belirtilen altgrupta ilk iki döngü sonunda CR veya CRh* elde eden hasta sayısı. N = belirtilen altgruptaki toplam hasta sayısı.

İlk remisyonu takiben 12 aydan uzun süre sonra veya ilk remisyonda HKHN'yi takiben 12 aydan uzun süre sonra meydana gelen bir nüks olarak tanımlanan gecikmiş tip ilk B-hücreliprekürsör ALL nüksünün görüldüğü hastalarla ilgili veriler sınırlıdır. Klinik faz IIçalışmalarda, bireysel çalışmalardaki tanıma göre gecikmiş tip ilk nüksün meydana geldiğihastaların %88,9'u (8/9), ilk 2 tedavi döngüsü içinde CR/CRh* elde etmiş, %62,5'inde (6/9)MRH yanıtı kaydedilmiş ve %37,5'ine (3/9) BLİNCYTO® ile tedaviden sonra allojenikHKHN yapılmıştır. Medyan genel sağkalım (GS) 17,7 ay olmuştur (%95 GA 3,1 -hesaplanamayan değer).

Randomize, açık etiketli, çok merkezli faz III çalışmada (TOWER), nakil sonrası gecikmiş tip ilk nüksün görüldüğü ve BLİNCYTO® ile tedavi edilen hastaların %70'i (7/10) ilk 2 tedavidöngüsü içinde CR/CRh* elde etmiş, SOC kemoterapi alanlarda bu oran %20 (1/5) olmuştur.Tedaviden sonra allojenik HKHN uygulananların oranı %20 (2/10) ve %40 (2/5) olurken,MRH yanıtı saptananların oranı yüzde elli (5/10) ve %0 (0/5) olarak kaydedilmiştir. MedyanGS BLİNCYTO® grubu için 15,6 ay (%95 GA 5,5 - hesaplanamayan değer) ve SOCkemoterapi grubu için 5,3 ay (%95 GA 1,1 - hesaplanamayan değer) şeklindedir.

Philadelphia kromozomu pozitif nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL

BLİNCYTO®'nun etkililiği ve güvenliliği bir açık etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmasında (ALCANTARA) değerlendirilmiştir. 18 yaş ve üzeri, Philadelphia kromozomu

25

pozitif B-hücreli prekürsör ALL olan, en az 1 ikinci jenerasyon veya daha geç tirozin kinaz inhibitörüne (TKİ) direnç göstermiş veya nüks geliştirmiş ya da ikinci jenerasyon TKİ tolereedemeyen ve imatinib mesilatı tolere edemeyen veya dirençli hastalar çalışmaya uygun kabuledilmiştir.

BLİNCYTO®, sürekli intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Birinci döngüde, başlangıç dozu 1. hafta için 9 mcg/gün iken, kalan üç haftada 28 mcg/gün kullanılmıştır. 28 mcg/gündozu, ikinci döngüde ve sonraki döngülerde her döngünün 1. gününden itibarenuygulanmıştır. Advers olaylar durumunda doz ayarlamasına izin verilmiştir. Tedavi edilenpopülasyonda, en az bir BLİNCYTO® infüzyonu almış 45 hasta vardı; medyan tedavidöngüsü sayısı 2,2 idi (hasta demografisi ve başlangıç özellikleri için Tablo 5'e bakınız).

Tablo 5: Faz II çalışmasındaki (ALCANTARA) demografi ve başlangıç özellikleri

Özellik BLİNCYTO® (N = 45) Yaş Medyan, yıl (min, maks.) 55 (23; 78) Ortalama, yıl (SS) 52,8 (15) > 65 yaş ve < 75 yaş, n (%) 10 (22,2) > 75 yaş, n (%) 2 (4,4) Erkek, n (%) 24 (53,3) Irk, n (%) Asyalı 1 (2,2) Siyah (veya Afro-Amerikan) 3 (6,7) Diğer 2 (4,4) Beyaz 39 (86,7) Hastalık öyküsü, n (%) Geçmiş TKİ tedavisia 1 7 (15,6) 2 21 (46,7) > 3 17 (37,8) Önceki kurtarma tedavisi 31 (61,9) Önceki allo-HKHNb 20 (44,4) Kemik iliği blastlarıc, n (%) > %50 ila < %75 6 (13,3) > %75 28 (62,2)

a Ponatinibe yanıt vermeyen hasta sayısı = 23 (%51,1) bAllo-HKHN = allojenik hematopoietik kök hücre nakli c Merkezi olarak değerlendirilen

Primer sonlanım noktası BLİNCYTO® ile iki tedavi döngüsünde CR/CRh* oranı idi. 45 hastanın on altısı (%35,6) ilk iki tedavi döngüsünde CR/CRh* yanıtına ulaşmıştır. İlk ikidöngüde CR/CRh* yanıtına ulaşan 16 hastadan, CR'ye ulaşan 14 hastanın 12'si (%85,7) veCRh* ulaşan 2 hastanın 2'si (%100) ayrıca bir MRH tam yanıta ulaşmıştır (bkz. Tablo 6).

İki hasta sonraki döngüler sırasında CR'ye ulaşmış, kümülatif CR oranı %35,6 olmuştur. (45 hastanın 16'sı; %95 GA: 21,9 - 51,2). 16 hastanın beşinde (%31,3), BLİNCYTO® ileindüklenen CR/CRh* sırasında allojenik HKHN yapılmıştır.

26

Tablo 6: 18 yaş ve üzeri, Philadelphia Kromozomu Pozitif Nükseden veya Dirençli B-Hücreli Prekürsör Akut Lenfoblastik Lösemili (ALL) Hastalarda Etkililik Bulguları(ALCANTARA)

	N = 45
Tam remisyon (CR)a/Kısmi hematolojik iyileşmeyle tam remisyon (CRh*)b, n (%) [%95 GA]	16 (35,6) [21,9; 51,2]
CR	14 (31,1) [18,2; 46,6]
CRh*	2 (4,4) [0,5; 15,1]
CRic (CRh* olmadan), n (%) [%95 GA]	2 (4,4) [0,5; 15,1]
Blast içermeyen hipoplastik veya aplastik kemik iliği (CRi olmadan)d, n (%) [%95 GA]	3 (6,7) [1,4; 18,3]
Kısmi remisyone, n (%) [%95 GA]	2 (4,4) [0,5; 15,1]
Tam MRH yanıtıf, n (%) [%95 GA]	18 (40,0) (25,7, 55,7)
CR/CRh* için medyan nüks olmadan sağkalımg (RFS) [%95 GA]	6,7 ay [4,4 ila NEh]
Medyan Genel Sağkalım [%95 GA]	7,1 ay [5,6 ila NEh]

^a CR; kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının tam olarak iyileşmiş olması (trombosit > 100.000/mikrolitre ve mutlaknötrofil sayısı [ANC] > 1.000/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.^b CRh*; kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kansayımlarında kısmi iyileşme (trombosit > 50.000/mikrolitre ve ANC > 500/mikrolitre)şeklinde tanımlanmıştır.

^c CRi (yetersiz hematolojik iyileşmeyle tam remisyon); kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının yeterince iyileşmemişolması (trombosit > 100.000/mikrolitre veya ANC > 1.000/mikrolitre) şeklindetanımlanmıştır.

^d Blast içermeyen hipoplastik veya aplastik kemik iliği, kemik iliğinde < %5 blast bulunması, hastalık kanıtı olmaması, periferik kan sayımlarında yetersiz iyileşme(trombosit < 50.000/mikrolitre ve/veya ANC < 500/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.^e Kısmi remisyon, %6 ila %25 arası kemik iliği blastı olması ve başlangıca göre en az%50'lik düşüş olarak tanımlanmıştır.

^f Tam MRH yanıtı, minimum 10"⁴ hassasiyete sahip bir tayinde doğrulandığı üzere tespit edilebilir MRH olmaması şeklinde tanımlanmıştır.^g Nüks; hematolojik nüks (tam yanıtın ardından kemik iliğinde %5'in üzerinde blastbulunması) veya bir ekstramedüller nüks olarak tanımlanmıştır.^h NE = hesaplanabilir değil.

Başlangıçta kemik iliği blast hücrelerinin yüzdesi ile ölçüldüğü üzere tümör yükü daha yüksek (> %50) olan hastalarda da %26,5 (%95 GA 12,9 - 44,4) CR/CRh* oranıyla klinikaçıdan anlamlı yanıt saptanmıştır. Tümör yükü düşük (<%50) olan hastalar, %63,6 CR/CRh*oranıyla BLİNCYTO® tedavisine en iyi yanıt verenler olmuştur (%95 GA 30,8 - 89,1).Periferik akyuvar sayısı yüksek (> 3,0 x 10⁹/L) olan hastalarda yanıt oranı %27,3 (%95 GA10,7 - 50,2) olurken, akyuvar sayısı daha düşük (< 3,0 x 10⁹/L) olanların yanıt yüzdesi %43,5(%95 GA 23,2 - 65,5) olarak kaydedilmiştir.

Değerlendirilebilir alt gruplarda (örn. mutasyon durumu, geçmiş TKİ sayısı, geçmiş HKHN durumu ve geçmişte HKHN olmadan nüks) tedavi etkileri, genel olarak toplam popülasyonlauyumlu sonuçlar göstermiştir. T315I mutasyonu, başka mutasyonlar veya ilave sitogenetik

27

anomalilere sahip hastalar bu mutasyonların veya anomalilerin bulunmadığı hastalara kıyasla benzer oranda yanıt vermiştir.

MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL

MRH pozitif B-hücreli prekürsör ALL tanılı yetişkin hastalarda BLİNCYTO®'nun güvenlilik ve etkililiği açık etiketli, çok merkezli, tek tedavi kollu bir faz II çalışmada (BLAST)değerlendirilmiştir. Uygun hastalar, önceden HKHN uygulanmamış, > 18 yaşında, en az 3blok standart ALL indüksiyon tedavisi almış, tam hematolojik remisyonda olan (kemikiliğinde < %5 blast, mutlak nötrofil sayısı > 1.000/mikrolitre, platelet sayısı> 50.000/mikrolitre ve hemoglobin düzeyi > 9 g/dL) ve moleküler başarısızlık veya molekülernüks görülen (MRH > 10^-3 olarak tanımlanmıştır) hastalardır, bkz. Tablo 7. Taramasırasındaki MRH durumu, yerel merkez değerlendirmelerine dayalı olarak minimum 10^-4hassasiyette sahip akım sitometrisi veya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarakkemik iliği aspirasyonlarından belirlenmiştir. Daha sonra, merkezi laboratuvar MRHdüzeylerini PCR ile doğrulamıştır. MRH sonuçlarının nihai yorumu EuroMRD Konsorsiyumkılavuzuna göre yapılmıştır.

Tablo 7: MRH çalışmasındaki (BLAST) demografi ve başlangıç özellikleri

Özellik BLİNCYTO® (N = 116) Yaş Medyan, yıl (min, maks.) 45 (18; 76) Ortalama, yıl (SS) 44,6 (16,4) > 65 yaş, n (%) 15 (12,9) Erkek, n (%) 68 (58,6) Irk, n (%) Asyalı 1 (0,9) Diğer (karışık) 1 (0,9) Beyaz 102 (87,9) Bilinmiyor 12 (10,3) Nüks öyküsü, n (%) 1. CR'deki hastalar 75 (64,7) 2. CR'deki hastalar 39 (33,6) 3. CR'deki hastalar 2 (1,7) Başlangıçta MRH düzeyi*, n (%) > 10-1 ve < 1 9 (7,8) > 10-2 ve < 10-1 45 (38,8) > 10-3 ve < 10-2 52 (44,8) < 10-3 3 (2,6) Nicelik Alt Sınırının Altında 5 (4,3) Bilinmiyor _2(17)_

* Minimum hassasiyeti 10-4 olan bir tayinde merkezi olarak değerlendirilmiştir.

BLİNCYTO®, sürekli intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Hastalar tüm tedavi döngülerinde 15 mcg/m²/gün sabit dozda (önerilen 28 mcg/gün dozuna eşdeğer)BLİNCYTO® almıştır. Hastalara 4 döngüye kadar tedavi verilmiştir. Advers olaylardurumunda doz ayarlamasına izin verilmiştir. 116 hastanın olduğu tedavi edilen popülasyonda

28

en az bir BLİNCYTO® infüzyonu alan hastalar da yer almış olup, medyan tedavi döngüsü sayısı 1,8 olmuştur (aralık: 1 ila 4).

Primer sonlanım noktası bir BLİNCYTO® tedavi döngüsünde tam MRH yaşayan hastaların oranıydı. 113 hastanın 88'i (%77,9) bir tedavi döngüsünden sonra tam MRH elde etmiştir, bkzTablo 8. İki gönüllü, 1 ilave BLİNCYTO® döngüsüyle tam MRH yanıtı elde etmiştir. Yaşagöre ve başlangıçtaki MRH düzeyi alt gruplarına göre MRH yanıt oranları genel popülasyonile benzerdi. Philadelphia kromozomu negatif B-hücreli prekürsör ALL hastaları içinHKHN'de veya BLİNCYTO® ile kemoterapi sonrasında sansürleme yapılarak 18. aydakiRFS %54 olmuştur (%33, %70). HKHN'de veya BLİNCYTO® ile kemoterapi sonrasındasansürleme yapılmadığında, 18. aydaki RFS %53 olarak belirlenmiştir (%44, %62).

Tablo 8: 18 yaş ve üzeri, MRH pozitif B-hücreli prekürsör akut lenfoblastik lösemili (ALL) hastalarda etkililik bulguları (BLAST)

^b Primer sonlanım noktası tam analiz kümesine yüz on üç hasta (%97,4; 113/116) dahil edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

BLİNCYTO®'nun standart (SOC) konsolidasyon kemoterapisine kıyasla güvenlilik ve etkililiği randomize, kontrollü, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada (20120215)değerlendirilmiştir. 28 günlük ile 18 yaş arasında değişen, ilk kez nükseden yüksek riskliPhiladelphia kromozomu negatif B-hücreli prekürsör ALL bulunan ve kemik iliğinde <%25blast olan hastalar çalışma için uygun bulunmuştur. Yüksek riskli hastalar IntReALLkriterlerine göre tanımlanmıştır. Klinik olarak anlamlı ve tedavi gerektiren MSS patolojisi(örn. stabil olmayan epilepsi) ya da ALL'de o sırada MSS tutulumu olan hastalar çalışma dışıbırakılmıştır. Hastalar indüksiyon ve 2 blok konsolidasyon kemoterapisinden sonra çalışmayaalınmış ve randomize edilmiştir.

Hastalar BLİNCYTO® ya da üçüncü blok SOC konsolidasyon kemoterapisi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. BLİNCYTO kolundaki hastalara 4 hafta boyunca15 mcg/m²/gün (28 mcg/gün maksimum günlük dozu aşmamak üzere) sürekli intravenözinfüzyonla bir kür BLİNCYTO^® verilmiştir. Advers olay gelişmesi halinde doz ayarlamayapılabilmiştir. Randomizasyon yaşa (<1 yaş, 1 ila 9 yaş ve >9 yaş), ikinci blokkonsolidasyon kemoterapisi sonunda belirlenen kemik iliği durumuna ve indüksiyonbitiminde tespit edilen MRH durumuna (blast <%5 ve MRH düzeyi <10^-3, blast <%5 ve MRHdüzeyi >10^-3, blast >%o5 ve <%25) göre gruplandırılmıştır. Demografik özelliklerin vebaşlangıç özelliklerinin iki tedavi kolu arasında iyi dengeli olduğu görülmüştür (bkz. Tablo9). Hastalarda daha önce HKHN kaydedilmemiştir.

29

Tablo 9: 20120215 çalışmasında demografik özellikler ve başlangıç özellikleri

Özellikler BLİNCYTO® (N = 54) SOC Kemoterapi(N =54) Yaş, n (%) <1 yaş 0 (0,0) 0 (0,0) 1 ila 9 yaş 39 (72,2) 38 (70,4) >10 ila 18 yaş 15 (27,8) 16 (29,6) Erkek, n (%) 30 (55,6) 22 (40,7) Irk, n (%) Amerika Yerlisi veya Alaska Yerlisi 0 (0,0) 0 (0,0) Asyalı 1 (1,9) 3 (5,6) Siyahi (veya Afrika kökenli Amerikalı) 0 (0,0) 3 (5,6) Havaii Yerlisi veya Diğer Pasifik Adalı 0 (0,0) 0 (0,0) Diğer 3 (5,6) 5 (9,3) Beyaz 50 (92,6) 43 (79,6) Genetik anomali varlığı ve tipi, n (%) Hayır 34 (63,0) 29 (53,7) Evet 20 (37,0) 25 (46,3) Hiperdiploidi 6 (11,1) 6 (11,1) Hipodiploidi 1 (1,9) 0 (0,0) t(v; 11q23)/MLL yeniden düzenlenmesi 0 (0,0) 4 (7,4) t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1 2 (3,7) 3 (5,6) t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1 2 (3,7) 2 (3,7) t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH 0 (0,0) 0 (0,0) Diğer 9 (16,7) 10 (18,5) Relaps sırasında ekstramedüller hastalık, n (%) Hayır 44 (81,5) 40 (74,1) Evet 10 (18,5) 14 (25,9) Sitomorfoloji, n (%) Blastlar <%5 54 (100,0) 51 (94,4) Blastlar >%5 ve <%25 0 (0,0) 2 (3,7) Blastlar >%25 0 (0,0) 0 (0,0) Değerlendirilebilir değil 0 (0,0) _109)_ MRH PCR değeri, n (%) > 10-4 10 (18,5) 13 (24,1) < 10-4 20 (37,0) 22 (40,7) İlk tanıdan relapsa kadar geçen süre (ay), n (%) < 18 ay 19 (35,2) 22 (40,7) > 18 ay ve < 30 ay 32 (59,3) 28 (51,9) > 30 ay 3 (5,6) 4 (7,4)

30

Primer sonlanım noktası olarak olaysız sağkalım (EFS) değerlendirilmiştir. Çalışmada BLİNCYTO® alan hastalarda SOC konsolidasyon kemoterapisi alanlara kıyasla EFS'deistatistiksel olarak anlamlı düzelme görülmüştür. SOC konsolidasyon kemoterapisi alanhastalarda, 0,36 (0,19; 0,66) (%95 GA) tehlike oranıyla 36 aylık Kaplan-Meier EFS tahmini%26,9 (%95 GA: %13,2; %42,8) iken, BLİNCYTO® alan hastalarda ise bu oran %55,7 (%95GA: %37,8; %70,4) olmuştur. Tedavinin alt gruplardaki (örn. yaş, tümör yükü/MRH durumu,ilk tanıdan relapsa kadar geçen süre) etkileri genel popülasyondan elde edilen bulgularla genelolarak uyumlu bulunmuştur. 20120215 çalışmasının etkililik bulguları için bkz. Şekil 3 veTablo 10.

Şekil 3. Olaysız sağkalım Kaplan-Meier eğrisiTablo 10: İlk kez nüks görülen yüksek riskli B-hücreli prekürsör pediyatrik ALL hasta grubunda etkililik bulguları (20120215)

BLİNCYTO® (N = 54) SOC Kemoterapi (N = 54) Olaysız sağkalım3 Olaylar (%) 18 (33,3) 31 (57,4) Medyan, ay [%95 GAİ NEb [12,0; NEbİ 7,4 [4,5; 12,7İ Tehlike oranı [%95 GAİc 0,36 [0,19; 0,66İ p değerid < 0,001 Genel sağkalım Ölüm sayısı (%) 8 (14,8) 16 (29,6) 36 aylık tahmin (%) [%95 GAİ 81,1 [65,5; 90,2İ 55,8 [36,9; 71,0İ Tehlike oranı [%95 GAİc,d 0,43 [0,18; 1,01İ p değerie,f 0,047 MRH yanıtıg MRH yanıt sayısı, n1/n2h (%) 44/49 (89,8) 26/48 (54,2) [%95 GAİ [77,8, 96,6İ [39,2; 68,6İ p değerif,i < 0,001 Not: Primer analiz etkililik bulguları (veri cesimi 17 Temmuz 2019).

a EFS süresi randomizasyon zamanından tam remisyon (CR) elde edildikten sonra relaps veya >%5 tümör yükü ve <%25 blast görülen tarihe, tedavi sonunda CR elde edilememesine,

31

sekonder maligniteye veya herhangi bir nedene bağlı ölüme (hangisi önce meydana gelirse) kadar geçen süre olarak hesaplanmıştır.^b NE = tahmin edilemez.^c Gruplanmış Cox modeline göre.

^d GS için güncellenmiş tehlike oranı (veri kesimi 14 Eylül 2020) 0,33 (%95 GA: 0,15 ila 0,72) bulunmuştur.

^e p değeri gruplanmış log-sıra testi kullanılarak hesaplanmıştır.

^f Sonlanım noktası resmi olarak test edilmemiştir. p değeri çoklu aralığa göre ayarlanmamıştır.

^g MRH yanıtı PCR <1*10'⁴ile MRH olarak tanımlanmıştır.

^h n1: Başlangıçta MRH >10^-4 ya da <10^-4 iken MRH yanıtı elde edilmiş hasta sayısı; n2: değerlendirilen hasta sayısı.

ⁱ p değeri Cochran Mantel Haenszel testiyle elde edilmiştir.

BLİNCYTO®'nun etkililiği ve güvenliliği bir açık etiketli, çok merkezli, tek kollu, nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör ALL'li, 93 pediyatrik hasta ile yapılan çalışmada (ikinciveya daha sonraki kemik iliği nüksü gelişen, allojenik HKHN sonrası her derece ilik nüksüyaşamış veya diğer tedavilere dirençli ve kemik iliğinde > %25 bulunan) ayrıcadeğerlendirilmiştir (MT103-205). Bu çalışma, uygun doz rejimini belirlemek için bir dozaralığı saptama bölümü ve ardından bu rejimin kullanıldığı tek kollu etkililik bölümü iledevam eden iki kısımdan oluşmaktadır.

BLİNCYTO® sürekli intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Çalışmanın doz aralığı saptama bölümünde, 30 mcg/m²/gün dozuna kadar olan dozlar değerlendirilmiştir. Çalışmanınfarmakokinetik (FK) genişletme ve etkililik bölümleri için önerilen doz 1. döngünün 1-7.günlerinde 5 mcg/m²/gün ve 8-28. günlerinde 15 mcg/m²/gün, sonraki döngülerin 1-28.günlerinde 15 mcg/m²/gün olarak belirlenmiştir. Advers olaylar durumunda doz ayarlamasınaizin verilmiştir. BLİNCYTO^®'ya yanıt veren ama daha sonra nüks yaşayan hastalara yenidenBLİNCYTO^® tedavisi seçeneği sunulmuştur.

Tedavi edilen popülasyonda (doz aralığı saptama, FK genişletme ve etkililik bölümlerinde), önerilen dozda en az bir BLİNCYTO^® infüzyonu almış 70 hasta bulunmaktaydı; medyantedavi döngüsü sayısı 1,5 idi. Tedavi edilen hastalar arasında, medyan yaş 8 idi (aralık: 7 ayila 17 yaş); 70 hastanın 40'ı (%57,1) BLİNCYTO® almadan önce allojenik HKHN geçirmiştive 70 hastanın 39'unda (%55,7) dirençli hastalık vardı. Çoğu hasta yüksek tümör yükünesahipti (kemik iliğinde > %50 lösemik blast) ve başlangıçta medyan kemik iliği blastı oranı%75,5 idi.

70 hastanın 20'si (%28,6), ilk iki tedavi döngüsünde CR/CRh* ulaşmış, 20 hastanın 17'sinde (%85) 1 tedavi döngüsünde meydana gelmiştir. M1 kemik iliğine ulaşan dört hasta CR veyaCRh* için periferik kan sayımı iyileşmesi kriterini karşılamamıştır. CR/CRh* yanıtına ulaşan20 hastanın on biri (%55) bir allojenik HKHN almıştır. 2 yaşın altındaki hastalar içinCR/CRh* oranı %40,0 (4/10), 2 ila 6 yaş arası hastalarda %30,0 (6/20) ve 7 ila 17 yaş arasıhastalarda %25,0 (10/40) olmuştur. Önceki tedaviye dirençli ve önceden allo-HKHNuygulanmamış < 1 yaş grubundan üç hasta 5-15 mcg/m²/gün dozunda BLİNCYTO® almıştır.< 1 yaş grubundaki 3 hastanın hiçbir hastada CR/CRh* elde edilmemiş, 1 hastada progresifhastalık kaydedilmiş (GS 2,3 ay) ve 2 hastanın yanıt vermediği görülmüştür (GS sırasıyla 1,1ay ve 8,7 ay). Bebeklerde gözlenen advers olay tipleri, genel pediyatrik popülasyondagözlenenlere benzer bulunmuştur. Etkililik bulguları için bkz. Tablo 11.

32Tablo 11: 18 yaş altı, nükseden veya dirençli B-prekürsör akut lenfoblastik lösemili (ALL) hastalarda etkililik bulguları (MT103-205)

	o i" II Z
CRa/CRh*b, n (%) [%95 GA]	20 (%28,6) [% 18,4 - %40,6]
CR, n (%) [%95 GA]	11 (%15,7) [%8,1 - %26,4]
CRh*, n (%) [%95 GA]	9 (%12,9) [%6,1 - %23,0]
CR/CRh* için MRH yanıtıc, n1/n2d (%) [%95 GA]	11/20 (%55,0) [31,5 - 76,9]
CR, n1/n2d (%) [%95 GA]	6/11 (%54,5) [23,4 - 83,3]
CRh*, n1/n2d (%) [%95 GA]	5/9 (%55,6) [21,2 - 86,3]
CR/CRh* için Medyan Nükse Olmadan Sağkalım (RFS)e [%95 GA]	6,8 ay [2,2 ila 12,0 ay]
Medyan Genel Sağkalım [%95 GA]	7,5 ay [4,0 ila 11,8 ay]
allo-HKHN'den sonra 100 günlük mortalitef
n/N (%), [%95 GA]	1/6 (16,7%) [2,5% - 72,7%]

^a CR; M1 ilik (kemik iliğinde < %5 blast bulunması), dolaşan blast veya ekstra-medüller hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının tam olarak iyileşmiş olması (trombosit

> 100.000/mikrolitre ve mutlak nötrofil sayısı [ANC] > 1.000/mikrolitre) şeklindetanımlanmıştır.

^b CRh*; M1 ilik (kemik iliğinde < %5 blast bulunması), dolaşan blast veya ekstra-medüller hastalık kanıtı olmaması ve periferik kan sayımlarının kısmen iyileşmiş olması (trombosit

> 50.000/mikrolitre ve ANC > 500/mikrolitre) şeklinde tanımlanmıştır.

^c Tam MRH yanıtı: PCR veya akım sitometrisi ile lösemik hücreler için tespit edilebilir sinyal bulunmaması.

^d. n1: MRH yanıtına ve ilgili remisyon durumuna ulaşan hasta sayısı; n2: ilgili remisyon durumunaulaşan hasta sayısı. MRH verileri eksik olan bir CR/CRh* yanıtı veren, MRH yanıt vermeyenolarak kabul edilmiştir.

^e. Nüks; hematolojik nüks (tam yanıtın ardından kemik iliğinde %25'in üzerinde blast bulunan)veya bir ekstramedüller nüks olarak tanımlanmıştır.

^f Yalnızca CR/CRh* remisyonunda HKHN yapılan hastalar (HKHN'den önce anti-lösemi ajanları kullanılmaksızın) dahil edilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Geçerli değildir, veri bulunmamaktadır.

Dağılım

Blinatumomabın sürekli intravenöz infüzyonuyla terminal faz (Vz) temelinde tahmin edilen ortalama (SS) dağılım hacmi 4,35 (2,45) L olmuştur.

Biyotransformasyon

Blinatumomabın metabolik yolu karakterize edilmemiştir. Diğer protein bazlı terapötikler gibi BLİNCYTO®'nun da katabolik yolaklarla küçük peptidlere ve aminoasitlere bozunmasıbeklenmektedir.

33

Eliminasyon

Klinik çalışmalarda blinatumomab alan hastalarda sürekli intravenöz infüzyonla tahmin edilen ortalama (SS) sistemik klerens 3,11 (2,98) L/saat olmuştur. Ortalama (SS) yarılanma ömrü

2,10 (1,41) saat olarak belirlenmiştir. Test edilen klinik dozlarda ihmal edilebilir miktardablinatumomab idrarla atılmıştır.

Vücut yüzey alanı, Cinsiyet ve Yaş

Demografik özelliklerin blinatumomab farmakokinetiği üzerine etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla bir popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Elde edilen bulgular yaş (7 ay ila80 yaş), cinsiyetin blinatumomabın farmakokinetik özelliklerini etkilemediğinidüşündürmektedir. Vücut yüzey alanının (0,37 ila 2,70 m²) blinatumomabın farmakokinetiközelliklerini etkilediğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, yetişkinlerdeki etki ihmaledilebilir düzeydedir ve pediyatrik popülasyonda vücut yüzey alanına dayalı dozlamaönerilmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Yetişkin hastalarda blinatumomabın farmakokinetik özelliklerinin 5 ila 90 mcg/m²/gün (yaklaşık 9 ila 162 mcg/gün dozuna eşdeğer) aralığında doğrusal olduğu görülmektedir.Sürekli intravenöz infüzyon sonrasında, serumdaki kararlı durum konsantrasyonuna (Css) birgün içinde ulaşılmış ve bu konsantrasyon zaman içinde stabil kalmıştır. Ortalama Cssdeğerlerindeki artış yaklaşık olarak test edilen aralıktaki dozla orantısal olmuştur.Nüksetmiş/yanıtsız ALL tedavisine yönelik klinik 9 mcg/gün ve 28 mcg/gün dozlarında,ortalama (SS) Css sırasıyla 228 (356) pg/mL ve 616 (537) pg/mL olmuştur. MRH pozitifB-hücreli prekürsör ALL hastalarında blinatumomabın farmakokinetik özellikleri, nüksedenveya dirençli ALL hastalarındaki farmakokinetik özelliklere benzer bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda blinatumomab ile ilgili formal farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır.

Farmakokinetik analizler orta dereceli böbrek disfonksiyonu olan hastalar ile böbrek fonksiyonu normal olan hastalar arasında ortalama blinatumomab klerens değerleribakımından yaklaşık 2 kat fark olduğunu göstermiştir. Hastalar arasında yüksek orandadeğişkenlik olduğu saptandığı için (%96,8'e varan %CV) ve böbrek yetmezliği olan hastalardaklerens verileri temel olarak böbrek fonksiyonu normal olanlarda görülen aralık dahilindeolduğundan, böbrek fonksiyonu üzerinde klinik açıdan anlamlı klinik sonuçlarbeklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda blinatumomab ile ilgili farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Başlangıçtaki ALT ve AST düzeyleri karaciğer yetmezliğinin blinatumomabklerensi üzerine etkisini değerlendirmek için kullanılmıştır. Popülasyona dayalıfarmakokinetik analizleri ALT veya AST düzeyleri ile blinatumomab klerensi arasında birilişki olmadığını ortaya koymuştur.

Pediyatrik popülasyon

Nükseden veya dirençli B-hücreli prekürsör pediyatrik ALL'li hastalarda blinatumomabın farmakokinetiği, 5 ila 30 mcg/m²/gün doz aralığında doğrusal görünmektedir. Önerilen 5 ve

34

15 mcg/m²/gün dozlarında, ortalama (SS) kararlı durum konsantrasyonu (Css) değerleri sırasıyla 162 (179) ve 533 (392) pg/mL olarak belirlenmiştir. Tahmini ortalama (SS) dağılımhacmi (Vz), klirens (CL) ve terminal yarılanma ömrü (t1/2,z) sırasıyla 3,91 (3,36) L/m², 1,88(1,90) L/sa/m² ve 2,19 (1,53) saat şeklindedir.

İlk kez nüks görülen yüksek riskli B-hücreli prekürsör ALL hastalarında blinatumomabın farmakokinetiği tahmini ortalama (SS) Css 15 mcg/m²/gün ile karakterizedir ve CL sırasıyla921 (1.010) pg/mL ve 0,988 (0,450) L/sa/m²'dir; gözlenen değerler nüks görülen ya darefrakter B-hücreli prekürsör ALL hastalarından klinik olarak farklı bulunmamıştır. Dağılımhacmi ve yarılanma ömrü hesaplanamamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Blinatumomab ve mürin vekil ile yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalar (sitokinlerin salıverilmesi, lökosit sayısında azalma, B hücrelerinde deplesyon, T hücrelerinde azalma velenfoid dokularda hücreselliğin azalması dahil) beklenen farmakolojik etkileri ortayaçıkmıştır. Bu etkiler tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur.

Blinatumomab ile üreme toksisitesi çalışmaları yapılmamıştır. Farelerde yapılan bir embriyofetal gelişim toksisitesi çalışmasında, mürin vekil plasentadan sınırlı bir ölçüde geçmiş (fetal-maternalserum konsantrasyonu oranı < %1) ve embriyofetal toksisite veya teratojenisiteye nedenolmamıştır. Gebe farelerde B- ve T- hücrelerinde beklenen azalmanın olduğu görülmüş ancakfetuslardaki hematolojik etkiler değerlendirilmemiştir. Tedavinin fertilite üzerindeki etkilerinindeğerlendirilmesine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Mürin vekil kullanılarak yapılan toksisiteçalışmalarında erkek ya da dişi üreme organlarında herhangi bir etki görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTıbbi Ürün:

Sitrik asit monohidrat (E330)

Trehaloz dihidrat Lizin hidroklorürPolisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

IV Çözelti Stabilizörü:

Sitrik asit monohidrat (E330)

Lizin hidroklorür Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

BLİNCYTO®, Bölüm 6.6'da belirtilen ürünler dışında diğer ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

35BLİNCYTO® flakon:IV Çözelti Stabilizörü flakonu:

60 ay

Sulandırılmış çözelti

Kullanım süresine ilişkin kimyasal ve fiziksel stabilite, 2°C - 8°C'de 24 saat veya 25°C ve altında 4 saat olarak gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, sulandırma yönteminin mikrobiyal kontaminasyon risklerini ortadan kaldırdığı durumlar haricinde, sulandırılmış çözelti hemen seyreltilmelidir. Hemenseyreltilmediği takdirde, kullanım süresine ilişkin saklama süreleri ve koşulları kullanıcınınsorumluluğundadır.

Seyreltilmiş çözelti (hazırlanan infüzyon torbası)

Kullanım süresine ilişkin kimyasal ve fiziksel stabilite, 2°C - 8°C'de 10 gün veya 25°C ve altında 96 saat olarak gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan infüzyon torbaları hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım süresine ilişkin saklama süreleri ve koşulları kullanıcınınsorumluluğundadır ve normalde, seyreltme işleminin kontrollü ve valide edilmiş aseptikkoşullarda gerçekleştiği durumlar dışında 2°C-8°C'de 24 saati geçmemelidir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C ila 8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

BLİNCYTO® ve IV Çözelti Stabilizörü flakonlarını ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Ürünün sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonraki saklama koşulu için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ambalaj boyutu: 1 BLİNCYTO® flakonu ile 1 flakon IV Çözelti Stabilizatörü.

Bir BLİNCYTO® kutusunda bulunanlar:

o BLİNCYTO® tek kullanımlık flakon içinde steril, koruyucu içermeyen,

beyaz-beyazımsı liyofilize toz (38,5 mcg/flakon) olarak ve o IV Çözelti Stabilizörü 10 mL'lik tek kullanımlık cam flakon içinde steril,koruyucu içermeyen, renksiz-açık sarı, berrak çözelti olarak sunulmaktadır.BLİNCYTO®'yu sulandırmak için IV Çözelti Stabilizörü

kullanılmamalıdır6.6 Beşeri tıbbi ürün atıklarının imhası ve diğer özel önlemler

Aseptik hazırlık

İnfüzyon hazırlığı sırasında mutlaka aseptik teknik kullanılmalıdır. BLİNCYTO® hazırlığı:

- özellikle parenteral ürünlerin aseptik şekilde hazırlanmasına ilişkin iyi uygulama kurallarına uygun olarak eğitim almış personel tarafından aseptik koşullar altındagerçekleştirilmelidir.

36

- intravenöz ajanların güvenli kullanımı için standart önlemler kullanılarak bir laminer hava kabini veya biyolojik güvenlik kabininde yapılmalıdır.

İlaç hatalarının (yetersiz doz ve doz aşımı dahil) en aza indirgenmesi için, bu bölümde yer alan hazırlama ve uygulama talimatlarına katı şekilde bağlı kalınması son derece önemlidir.

Diğer talimatlar

• BLİNCYTO® polyolefin, PVC non-di-etilhekzil fitalat (non-DEHP) veya etilen vinilasetat (EVA) infüzyon torbaları/pompa kasetleri ile uyumludur.

• İnfüzyon sonrası, kullanılmayan tıbbi ürünler veya atık materyaller yerel gerekliliklereuygun şekilde imha edilmelidir.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması

Bu sarf malzemeleri de gereklidir, ancak ambalaja dahil

değildir

• Steril tek kullanımlık kullan-at şırıngalar

• 21-23 gauge iğne (önerilir)

• Enjeksiyonluk su

• Enjeksiyonluk 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi içeren 250 mL'lik infüzyontorbası;

o Aseptik aktarma sayısının en aza indirgenmesi için 250 mL'lik kullanıma hazır infüzyon torbası kullanılmalıdır.

BLİNCYTOdoz hesaplamaları,enjeksiyonluk 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi ile genellikle 265 ila275 mL fazladan dolum hacmine dayalıdır.

o Yalnızca polyolefin, PVC non-di-etilhekzilftalat (non-DEHP) veya etil vinil asetat (EVA) infüzyon torbaları/pompa kasetleri kullanılmalıdır.

• Steril, pirojenik olmayan ve düşük protein bağlamalı 0,2 mikrometre hat içi filtreli polyolefin, PVC, non-DEHP veya EVA intravenöz hortum kullanılmalıdır.

o Hortumun infüzyon pompası ile uyumlu olduğundan emin olunmalıdır.

BLİNCYTOenjeksiyonluk suyla sulandırılır.

BLİNCYTO® flakonu çözelti (stabilizatör) ile sulandırılmamalıdır.

İntravenöz hortumu hazırlarken yalnızca BİTMİŞ hazır BLİNCYTOinfüzyonluk çözeltiyi içeren torbadaki çözeltiyi kullanınız.

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyumklorür çözeltisi ile hazırlamayınız.

BLİNCYTO® 'nun sulandırılması

1. Bir doz için gereken BLİNCYTO® flakon sayısını ve infüzyon süresini belirleyiniz.

2. Bir şırınga kullanılarak, BLİNCYTO^® konsantre toz flakonlarının her biri 3 mLenjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır. Suyu doğrudan liyofilize toz üzerine değilBLİNCYTO® flakonunun çeperlerine yöneltiniz.

•BLİNCYTOkonsantre toz, çözelti (stabilizatör) ilesulandırılmamalıdır.

• Konsantre toza enjeksiyonluk su eklenmesiyle 12,5 mcg/mL nihaiBLİNCYTO® konsantrasyonu ve toplam 3,08 mL hacim elde edilir.

3. Aşırı köpük oluşumunu engellemek için, içeriği hafifçe döndürerek karıştırınız.

•Çalkalamayınız.

37

4. Sulandırırken ve infüzyondan önce sulandırılmış çözeltiyi partikül madde varlığı ve renkdeğişimi açısından görsel olarak inceleyiniz. Ortaya çıkan çözelti berrak ya da hafif mat,renksiz ila hafif sarı renkte olmalıdır.

•Çözelti bulanıksa ya da içinde çökelti varsa kullanmayınız.

BLİNCYTO® 'nun hazırlanması

Her BLİNCYTO® infüzyon torbası için reçete edilen dozu ve infüzyon süresini doğrulayınız. En az hata için,

BLİNCYTO® infzyon torbasını hazırlarken Tablo 12 ve 13'te açıklananspesifik hacimleri kullanınız.

• 45 kg ve üzeri hastalar için Tablo 12

• 45 kg'ın altındaki hastalar için Tablo 13

1. Genellikle toplam 265 ila 275 mL hacimli ve enjeksiyonluk 9 mg/mL (%0,9) sodyumklorür çözeltisi içeren kullanıma hazır 250 mL'lik infüzyon torbası kullanılmalıdır.

2. İnfüzyon torbasının iç yüzeyinin yıkanması için, 5,5 mL çözelti (stabilizör) bir şırıngayardımıyla infüzyon torbasına aseptik şekilde aktarılmalıdır. Köpük oluşmasınıengellemek için torbanın içeriğini hafifçe karıştırınız. Kalan çözelti (stabilizör)atılmalıdır.

3. Bir şırıngayla gereken hacimde sulandırılmış BLİNCYTO® çözeltisini aseptik olarak9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi ve çözelti (stabilizatör) içereninfüzyon torbasına aktarınız. Köpük oluşmasını engellemek için torbanın içeriğinihafifçe karıştırınız.

• 45 kg ve üzeri hastalarda spesifik sulandırılmış BLİNCYTO® hacmi için tablo12'ye bakınız.

• 45 kg altındaki (dozun VYA'ya göre belirlendiği) hastalarda spesifiksulandırılmış BLİNCYTO® hacmi için tablo 13'e bakınız.

• Kullanılmamış sulandırılmış BLİNCYTO® çözeltisi içeren flakon atılmalıdır.

4. Aseptik koşullar altında, IV boruları steril 0,2 mikron hat içi filtreyle IV torbasınabağlanır. İntravenöz hortumun infüzyon pompası ile uyumlu olduğundan eminolunmalıdır.

5. IV torbasındaki hava boşaltılır. Bu özellikle ambulatuvar infüzyon pompası kullanırkenönemlidir.

İntravenöz infüzyon hattını hazırlarken yalnızca BİTMİŞ hazır BLİNCYTO®infüzyonluk çözeltiyi içeren torbadaki çözeltiyi kullanınız.

7. Hemen kullanılmayacak ise buzdolabında 2°C ila 8°C'de saklanır.

Tablo 12: Vücut ağırlığı 45 kg ve üzerinde olan hastalarda: infüzyon torbasına eklenecek 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi, çözelti (stabilizatör)ve sulandırılmış BLİNCYTO® hacimleri

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (başlangıç hacmi) 250 mL (genellikle 265 ila 275 mL fazladan dolum hacmi) Çözelti (stabilizatör) (24, 48, 72 ve 96 saatlik infüzyon süreleri için sabit hacim) 5,5 mL İnfüzyon süresi Doz İnfüzyon hızı Sulandırılmış BLİNCYTO® Hacim Flakonlar

38

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (başlangıç hacmi)			250 mL (genellikle 265 ila 275 mL fazladan dolum hacmi)
Çözelti (stabilizatör) (24, 48, 72 ve 96 saatlik infüzyon süreleri için sabit hacim)			5,5 mL
İnfüzyon süresi	Doz	İnfüzyon hızı	Sulandırılmış BLİNCYTO®
24 saat	9 mcg/gün	10 mL/saat	0,83 mL	1
	28 mcg/gün	10 mL/saat	2,6 mL	1
48 saat	9 mcg/gün	5 mL/saat	1,7 mL	1
	28 mcg/gün	5 mL/saat	5,2 mL	2
72 saat	9 mcg/gün	3,3 mL/saat	2,5 mL	1
	28 mcg/gün	3,3 mL/saat	8 mL	3
96 saat	9 mcg/gün	2,5 mL/saat	3,3 mL	2
	28 mcg/gün	2,5 mL/saat	10,7 mL	4

Tablo 13: Vücut ağırlığı 45 kg'ın altında olan hastalar: infüzyon torbasına eklenecek 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi, çözelti (stabilizatör) vesulandırılmış BLİNCYTO® hacimleri

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (başlangıç hacmi) 250 mL (genellikle 265 ila 275 mL fazladan dolum hacmi) Çözelti (stabilizatör) (24, 48, 72 ve 96 saatlik infüzyon süreleri için sabit hacim) 5,5 mL İnfüzyon süresi Doz İnfüzyon hızı VYA (m2) Sulandırılmış BLİNCYTO® Hacim Flakonlar 24 saat 5 mcg/m2/gün 10 mL/saat 1,5 - 1,59 0,7 mL 1 1,4 - 1,49 0,66 mL 1 1,3 - 1,39 0,61 mL 1 1,2 - 1,29 0,56 mL 1 1,1 - 1,19 0,52 mL 1 1 - 1,09 0,47 mL 1 0,9 - 0,99 0,43 mL 1 0,8 - 0,89 0,38 mL 1 0,7 - 0,79 0,33 mL 1 0,6 - 0,69 0,29 mL 1

39

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (başlangıç hacmi) 250 mL (genellikle 265 ila 275 mL fazladan dolum hacmi) Çözelti (stabilizatör) (24, 48, 72 ve 96 saatlik infüzyon süreleri için sabit hacim) 5,5 mL İnfüzyon süresi Doz İnfüzyon hızı VYA (m2) Sulandırılmış BLİNCYTO® Hacim Flakonlar 0,5 - 0,59 0,24 mL 1 0,4 - 0,49 0,2 mL 1 24 saat 15 mcg/m2/gün 10 mL/saat 1,5 - 1,59 2,1 mL 1 1,4 - 1,49 2 mL 1 1,3 - 1,39 1,8 mL 1 1,2 - 1,29 1,7 mL 1 1,1 - 1,19 1,6 mL 1 1 - 1,09 1,4 mL 1 0,9 - 0,99 1,3 mL 1 0,8 - 0,89 1,1 mL 1 0,7 - 0,79 1 mL 1 0,6 - 0,69 0,86 mL 1 0,5 - 0,59 0,72 mL 1 0,4 - 0,49 0,59 mL 1 48 saat 5 mcg/m2/gün 5 mL/saat 1,5 - 1,59 1,4 mL 1 1,4 - 1,49 1,3 mL 1 1,3 - 1,39 1,2 mL 1 1,2 - 1,29 1,1 mL 1 1,1 - 1,19 1 mL 1 1 - 1,09 0,94 mL 1 0,9 - 0,99 0,85 mL 1 0,8 - 0,89 0,76 mL 1 0,7 - 0,79 0,67 mL 1 0,6 - 0,69 0,57 mL 1 0,5 - 0,59 0,48 mL 1

40

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (başlangıç hacmi) 250 mL (genellikle 265 ila 275 mL fazladan dolum hacmi) Çözelti (stabilizatör) (24, 48, 72 ve 96 saatlik infüzyon süreleri için sabit hacim) 5,5 mL İnfüzyon süresi Doz İnfüzyon hızı VYA (m2) Sulandırılmış BLİNCYTO® Hacim Flakonlar 0,4 - 0,49 0,39 mL 1 48 saat 15 mcg/m2/gün 5 mL/saat 1,5 - 1,59 4,2 mL 2 1,4 - 1,49 3,9 mL 2 1,3 - 1,39 3,7 mL 2 1,2 - 1,29 3,4 mL 2 1,1 - 1,19 3,1 mL 2 1 - 1,09 2,8 mL 1 0,9 - 0,99 2,6 mL 1 0,8 - 0,89 2,3 mL 1 0,7 - 0,79 2 mL 1 0,6 - 0,69 1,7 mL 1 0,5 - 0,59 1,4 mL 1 0,4 - 0,49 1,2 mL 1 72 saat 5 mcg/m2/gün 3,3 mL/saat 1,5 - 1,59 2,1 mL 1 1,4 - 1,49 2 mL 1 1,3 - 1,39 1,8 mL 1 1,2 - 1,29 1,7 mL 1 1,1 - 1,19 1,6 mL 1 1 - 1,09 1,4 mL 1 0,9 - 0,99 1,3 mL 1 0,8 - 0,89 1,1 mL 1 0,7 - 0,79 1 mL 1 0,6 - 0,69 0,86 mL 1 0,5 - 0,59 0,72 mL 1 0,4 - 0,49 0,59 mL 1

41

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (başlangıç hacmi) 250 mL (genellikle 265 ila 275 mL fazladan dolum hacmi) Çözelti (stabilizatör) (24, 48, 72 ve 96 saatlik infüzyon süreleri için sabit hacim) 5,5 mL İnfüzyon süresi Doz İnfüzyon hızı VYA (m2) Sulandırılmış BLİNCYTO® Hacim Flakonlar 72 saat 15 mcg/m2/gün 3,3 mL/saat 1,5 - 1,59 6,3 mL 3 1,4 - 1,49 5,9 mL 3 1,3 - 1,39 5,5 mL 2 1,2 - 1,29 5,1 mL 2 1,1 - 1,19 4,7 mL 2 1 - 1,09 4,2 mL 2 0,9 - 0,99 3,8 mL 2 0,8 - 0,89 3,4 mL 2 0,7 - 0,79 3 mL 2 0,6 - 0,69 2,6 mL 1 0,5 - 0,59 2,2 mL 1 0,4 - 0,49 1,8 mL 1 96 saat 5 mcg/m2/gün 2,5 mL/saat 1,5 - 1,59 2,8 mL 1 1,4 - 1,49 2,6 mL 1 1,3 - 1,39 2,4 mL 1 1,2 - 1,29 2,3 mL 1 1,1 - 1,19 2,1 mL 1 1 - 1,09 1,9 mL 1 0,9 - 0,99 1,7 mL 1 0,8 - 0,89 1,5 mL 1 0,7 - 0,79 1,3 mL 1 0,6 - 0,69 1,2 mL 1 0,5 - 0,59 0,97 mL 1 0,4 - 0,49 0,78 mL 1

42

9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi (başlangıç hacmi) 250 mL (genellikle 265 ila 275 mL fazladan dolum hacmi) Çözelti (stabilizatör) (24, 48, 72 ve 96 saatlik infüzyon süreleri için sabit hacim) 5,5 mL İnfüzyon süresi Doz İnfüzyon hızı VYA (m2) Sulandırılmış BLİNCYTO® Hacim Flakonlar 96 saat 15 mcg/m2/gün 2,5 mL/saat 1,5 - 1,59 8,4 mL 3 1,4 - 1,49 7,9 mL 3 1,3 - 1,39 7,3 mL 3 1,2 - 1,29 6,8 mL 3 1,1 - 1,19 6,2 mL 3 1 - 1,09 5,7 mL 3 0,9 - 0,99 5,1 mL 2 0,8 - 0,89 4,6 mL 2 0,7 - 0,79 4 mL 2 0,6 - 0,69 3,4 mL 2 0,5 - 0,59 2,9 mL 2 0,4 - 0,49 2,3 mL 1

VYA = vücut yüzey alanı

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mahallesi, Meltem Sok.

No: 10, Kule: 2, Kat: 25,

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/680

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSATIN YENİLENMESİ

İlk ruhsat tarihi: 14.09.2017 Yenilenme tarihi: 06.04.2022

43

¹

²

³

⁴