Nitinab 150 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NİTİNAB 150 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Nilotinib HCl susuz 160,328 mg (150 mg nilotinibe eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Açık sarı granül içeren, üzerinde 150 yazılı, No: 1 turuncu opak kapak / turuncu opak gövde sert jelatin kapsül (jelatin (sığır kaynaklı))

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NİTİNAB,

-Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemili (Ph+ KML) yetişkin hastalarda kronik evre tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

Bir dozun atlanması durumunda, hasta ilave bir doz almayıp, reçete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir.

NİTİNAB için önerilen doz günde iki kez 300 mg'dır.

Günde bir kez 400 mg dozu için (bkz. aşağıda doz ayarlamaları), 200 mg kapsüller mevcuttur.

Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilen ve kalıcı derin moleküler yanıt elde eden kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastaları (MY4.5)

En az 3 yıl süreyle günde iki kez 300 mg dozunda NİTİNAB ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki uygun yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) KML hastalarında, tedavininkesilmesinden hemen önce eğer derin moleküler yanıt en az bir yıl süreyle kalıcı olmuşsa,tedavinin kesilmesi düşünülebilir. NİTİNAB tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarınıntedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

1

NİTİNAB tedavisini bırakan uygun hastalar BCR-ABL transkript düzeylerini ve diferansiyelli (lökosit formülü de içeren) tam kan sayımlarını bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir ölçtürmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi,Uluslararası Ölçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en azMY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ilegerçekleştirilmelidir.

Tedavisiz faz sırasında doanmış MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <%0.01 IS) yanıtını kaybeden fakat MMY (MMY=BCR-ABL/ABL <%0.1 IS) yanıtını kaybetmeyen hastalardaBCR-ABL transkript düzeyleri, BCR-ABL düzeyleri MY4 ile MY4.5 arası bir aralığa dönenekadar 2 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL düzeylerinin arka arkaya en az 4 ölçümde MMYile MY4 arasında korunduğu hastalar orijinal izlem planına geri dönebilir.

MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. Eğer hastada tedavi kesilmeden önce doz azaltımıyapılmışsa, NİTİNAB tedavisi, günde iki kez 300 mg ya da günde bir kez 400 mg şeklindeazaltılmış doz düzeyinde yeniden başlatılmalıdır. NİTİNAB tedavisine yeniden başlayanhastalar, MMY tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABLtranskript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlamaları ya da doz değişiklikleri:

Temelde yatan lösemi ile ilişkili olmayan hematolojik toksisiteler (nötropeni, trombositopeni) nedeniyle NİTİNAB tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılmasıgerekebilir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Nötropeni ve Trombositopeni için Doz Ayarlamaları

Eğer klinik olarak anlamlı orta dereceli veya şiddetli hematolojik olmayan toksisite gelişirse, doz uygulamasına ara verilmeli ve hastalar gerekli şekilde izlenmeli ve takip edilmelidir. Eğerönceki doz erişkin hastalarda günde iki kez 300 mg ise, toksisite kaybolduktan sonra dozuygulamasına erişkin hastalarda günde bir kez 400 mg'dan devam edilebilir. Şayet önceki dozerişkin hastalarda günde bir kez 400 mg ise, tedavi kesilmelidir. Eğer klinik açıdan uygunsa,dozun erişkin hastalarda günde iki kez 300 mg'a tekrar yükseltilmesi düşünülmelidir.

Serum lipaz düzeyinde yükselme: Derece 3 ya da 4 lipaz yükselmeleri için, yetişkin hastalarda dozlar günde bir kez 400 mg'a indirilmelidir veya kesilmelidir. Serum lipaz düzeyleri ayda birkez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

2

Bilirubin ve hepatik transaminazlarda yükselme: Erişkin hastalarda bilirubin düzeylerinde ve hepatik transminazlarda 3. veya 4. derecedeki yükselmeler için, dozlar günde bir kez 400 mg'aindirilmelidir veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8). Ayda bir kez veya klinik olarak uygun olduğudurumlarda bilirubin ve serum hepatik transaminazlar ölçülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Nilotinib ve metabolitleri böbrekler aracılığıyla atılmadığı için, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde bir azalma beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede etki gösterir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemekle birlikte, karaciğeryetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. bölüm 4.4).

Kalp rahatsızlıkları:

Klinik çalışmalara, kontrol altında olmayan ya da anlamlı kalp hastalığı (yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan anjina ya da klinikolarak anlamlı bradikardi dahil olmak üzere) olan hastalar dahil edilmemiştir. Kalp rahatsızlığıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Nilotinib tedavisi ile total serum kolesterol düzeylerinde artışlar bildirilmiştir (bkz., Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Lipid profilleri NİTİNAB tedavisi başlatılmadan öncebelirlenmeli ve tedavi başlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda birkez değerlendirilmelidir. Nilotinib tedavisi ile kan glukozu düzeylerinde artışlar bildirilmiştir(bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kan glukoz düzeylerinin NİTİNAB ile tedavibaşlatılmadan önce değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik faz Philadelphia kromozomu pozitif KML'li 2 ila <18 yaş pediatrik hastalarda nilotinibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). 2 yaşın altındakipediatrik hastalarda ya da akselere faz veya blast krizdeki Philadelphia kromozomu pozitifKML'li pediatrik hastalarda deneyim bulunmamaktadır. Yeni tanı almış 10 yaşın altındakipediyatrik hastalarda veri mevcut değildir ve yeni tanı almış imatinibe dirençli veya imatinibitolere edemeyen 6 yaşın altındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara katılan deneklerin yaklaşık %12'sini 65 yaş ve üzeri hastalar oluşturmuştur. 18 ila 65 yaş arası yetişkinlere kıyasla 65 yaş ve üzeri hastalarda güvenlilik ve etkililik açısındanherhangi bir major farklılık gözlenmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

NİTİNAB günde iki kez yaklaşık 12 saat aralıklarla, aç karnına alınmalıdır. Tedavi, hastaya faydalı olduğu sürece devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. Kapsüller suyla yutulmalıdır. İlaç alınmadan en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir.

3

4.3. Kontrendikasyonlar

NİTİNAB, nilotinibe ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. Nilotinib kullanımı ile ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle NİTİNAB, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalardakullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

QT Uzaması:

Nilotinibin konsantrasyona bağlı olarak erişkin ve pediyatrik hastalarda yüzey EKG'sinde QT aralığı ölçümü ile kardiyak ventriküler repolarizasyonu uzattığı gösterilmiştir.

Faz III çalışmasında yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik faz hastalarında kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF (Fridericia yöntemi ile düzeltilen QT) aralığı ortalama zamanıgünde 2 kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmuştur. Günde 2 kez 300 mg olanönerilen dozda hiçbir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye üzerine çıkmamıştır ve torsades depointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, plasebo kolunun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi başlangıca göre 7 milisaniye (güven aralığı ±4milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcFgözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydanagelmemiştir. Özellikle de, hiçbir torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodugözlenmemiştir.

Nilotinib besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığında anlamlı uzamameydana gelebilir. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerive/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanımdankaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Hipokalemi ve hipomagnezemi varlığı, hastaları QT uzamasının görülmesi açısından riske maruz bırakabilir. QT aralığı uzaması hastaları ölümcül sonuç riskine maruz bırakabilir. Tedavibaşlanmadan hipokalemi ya da hipomagnezemi varsa düzeltilmelidir ve tedavi boyunca

y¹_# -Bu belge, güvenli ereKffoniK imza ile imzalanmıştır.^J

Belge periyodik olarak takip edilmelidir. 3S3k0M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4

QTc (düzeltilmiş QT) aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda NİTİNAB kullanılmamalıdır:

- uzun QT sendromu olanlar,

- yakın tarihli miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina veyaklinik anlamlı bradikardi dahil kontrol edilemeyen veya önemli kardiyak hastalığı olanlar,

- antiaritmik ürünlerin veya QT aralığının uzamasına neden olan diğer ürünleri kullananlar.

QTc aralığının etkilenip etkilenmediğinin yakından takip edilmesi önerilir. NİTİNAB tedavisine başlamadan önce bazal EKG, başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endikeolduğu takdirde daha sonra tekrar EKG çekilmesi uygundur.

NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Miyelosupresyon:

Nilotinib tedavisinin genellikle trombositopeni, nötropeni ve anemi ile ilişkisi olabilir (Ulusal kanser enstitüsü, Genel toksisite kriteri Derece 3/4). Akselere Faz (AF) KML hastalarında budurumlar daha sık meydana gelmektedir. Tedavinin ilk 2 ayı süresince 2 haftada bir ve dahasonra ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı yapılmalıdır.Miyelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olup, çoğunlukla tedaviye geçici olarak araverilerek ya da doz azaltılarak kontrol altına alınmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Ani Ölüm:

Kalp hastalığı öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinib dirençli veya intolere kronik ve akselere faz KML hastalarında, klinik çalışmalarda nilotinib kullanımı ilenadiren (%0,1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda sıklıkla altta yatan maligniteyeek olarak komorbiditelerin de mevcut olduğu görülmüş ve eş zamanlı ilaç kullanımı tespitedilmiştir. Ventriküler repolarizasyon anomalilerinin de katkı sağlayan faktörler olabileceğidüşünülmüştür. Yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik fazda, Faz III çalışmasında ani ölüm vakasıbildirilmemiştir.

Sıvı tutulumu:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada ilaçla bağlantılı sıvı tutulumunun plevral efüzyon, pulmoner ödem ve perikard efüzyonu gibi şiddetli formlarıyaygın olmayan sıklıkla (%0,1 ila %1) gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bildirimlerde benzerolaylar gözlenmiştir. Beklenmedik, hızlı kilo alımı dikkatle incelenmelidir. Nilotinib ile tedavisırasında şiddetli sıvı tutulumuna dair belirtiler ortaya çıkarsa, etiyolojisi değerlendirilmeli vehasta bu dotuda tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli / Adversreaksiyonlar için doz ayarlamaları / Hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları).

kardiyovasküler durumu değerlendirilmeli ve kardiyovasküler risk faktörleri standart kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve aktif olarak tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.NİTİNAB tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir.Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. NİTİNAB ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. bölüm4.8).

Kalıcı derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında özel izlem

Tedavinin kesilmesi için uygunluk

Tipik BCR-ABL transkriptleri olan e13a2/b2a2 veya e14a2/b3a2'yi eksprese ettiği doanan uygun hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Hastaların, kantitatif BCR-ABL ölçümüne,moleküler yanıtın derinlik değerlendirmesine ve NİTİNAB ile tedavinin kesilmesinden sonraolası bir moleküler remisyon kaybının tespitine olanak verebilecek tipik BCR-ABLtranskriptleri olmalıdır.

Tedavisi kesilen hastaların izlemi

Tedavinin kesilmesine uygun hastalarda BCR-ABL transkript düzeylerinin sık izlemi, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS) hassasiyeti ile moleküler yanıt düzeylerini ölçeceğivalide edilmiş olan kantitatif bir tanı testi ile gerçekleştirilmelidir. BCR-ABL transkriptdüzeyleri, tedavi kesilmeden önce ve kesilme sürecinde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2ve 5.1).

Major moleküler yanıt kaybının (MMY=BCR-ABL/ABL <%0.1 IS) meydana geldiği bilinen tarihi izleyen 4 hafta içerisinde tedaviye yeniden başlanması gerekmektedir. Tedavisiz fazsırasında moleküler relaps meydana gelebilir ve uzun süreli veriler henüz hazır değildir. Bunedenle, olası bir remisyon kaybını belirleyebilmek için BCR-ABL transkript düzeylerinin vediferansiyelli (lökosit formülü de içeren) tam kan sayımlarının sık izlemi çok önemlidir (bkz.bölüm 4.2). Tedaviye yeniden başlandıktan sonra 3 ay içinde MMY elde edemeyen hastalardaBCR-ABL kinaz bölge mutasyon testinin yapılması gerekir.

Laboratuar testleri ve takip:

Kan Lipidleri:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde total kolesterolde derece 3/4 (genel toksisite)artışlar görülmüştür; öte yandan, günde iki kez 300 mg doz grubunda derece 3/4 artışlararastlanmamıştır. Lipid profilleri NİTİNAB tedavisi başlatılmadan önce belirlenmeli ve tedavibaşlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda bir kez değerlendirilmelidir.(bkz. bölüm 4.2). HMG CoA reduktaz inhibitörüne (Lipid düşürücü ajan) ihtiyaç olursa, belirliHMG CoA reduktaz inhibitörleri de CYP3A4 yolağı ile metabolize edildiğinden, tedavi

6

başlatılmadan önce bölüm 4.5'e başvurulmalıdır (Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)

Kan glukozu

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %6.9'unda kan glukozunda Derece 3/4 artış ve günde ikikez 300 mg ile tedavi edilen hastaların %7.2'sinde kan glukozunda Derece 3/4 artışgözlenmiştir. Glukoz düzeylerinin NİTİNAB ile tedavi başlatılmadan önce değerlendirilmesive tedavi sırasında klinik olarak gerekli olduğu şekilde izlenmesi önerilmektedir (bkz. 4.2). Testbulgularına göre tedaviye karar verilirse, hekimler yerel uygulama standartları ve tedavikılavuzlarını izlemelidir.

İlaç Etkileşimleri:

NİTİNAB'ın güçlü CYP3A4 inhibitörü (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) olan ajanlarla bir aradauygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.5). Bu ilaçlardan herhangi biriyletedavi gerekli olduğunda, mümkünse NİTİNAB tedavisine ara verilmesi önerilmektedir (bkz.bölüm 4.5). NİTİNAB tedavisine geçici olarak ara verilmesi mümkün değilse, hastanın QTaralığının uzaması açısından yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5 vebölüm 5.2).

NİTİNAB'ın potent CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle (fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort vb.) eş zamanlı olarak uygulanması, nilotinibemaruziyeti klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar düşürebilir. Bu nedenle, NİTİNAB alanhastalarda CYP3A4 indükleme potansiyeli daha düşük olan alternatif terapötik ajanların eşzamanlı kullanımı tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Besin Etkisi:

Nilotinibin biyoyararlanımı gıdalarla artmaktadır. NİTİNAB yemekle birlikte alınmamalıdır ve öğünden en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıdatüketilmemelidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiğibilinen diğer besinler hiçbir zaman tüketilmemelidir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede bir etki gösterir. Tek dozluk 200 mg nilotinib uygulaması, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaEAA değerinde, hepatik fonksiyonu normal olan bir kontrol grubuna karşı sırasıyla %35, %35ve %19 artışa neden olmuştur. Nilotinibin öngörülen kararlı durum Cmaks değeri sırasıyla %29,%18 ve %22 artış göstermiştir. Klinik çalışmalara ALT ve/veya AST düzeyi normal aralığınüst sınırının 2,5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplambilirubin düzeyi normal aralığın üst sınırının 1,5 mislinden fazla olan hastalar dahiledilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. NİTİNABkaraciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Serum Lipaz:

Serum lipaz düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Abdominal semptomlarla birlikte izlenen lipaz yükselmesiolgularında doza ara verilmemeli ve pankreatit tanısını dışlamak için uygun tanı yöntemlerinebaşvurulmalıdır.

7

Elektrolit Anormallikleri:

NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hipokalemi ve hipomagnezemisi olanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Total Gastrektomi:

Total gastrektomi geçiren hastalarda nilotinibin biyoyararlanımı azalabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu hastaların daha sık takip edilmesi düşünülmelidir

Tümör Lizis Sendromu:

Tümör Lizis Sendromunun (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, nilotinib tedavisine başlanmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asitdüzeylerinin tedavi edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NİTİNAB, eğer klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya granülositkoloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi hematopoetik büyüme faktörleri ile kombinasyon halinde verilebilir. Eğer klinikolarak endike ise hidroksiüre veya anagrelid ile verilebilir.

Nilotinib ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olup CYP3A4'ün oksidatif metabolizmaya katkısı olan başlıca faktör olması beklenir. Nilotinib ayrıca çoklu organ dışa akış pompası P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu vesonraki eliminasyonu CYP3A4 ve/veya Pgp'yi etkileyen ilaçlar tarafından etkilenebilir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek ilaçlar:

İmatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yapılan bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya PgP üzerinde hafif birinhibitör etki göstermiştir. Bu iki ilaç eş zamanlı olarak uygulandığında, imatinibin EAA değeri%18 - %39, nilotinibin EAA değeri ise %18 - %40'a yükselmiştir. Bu değişikliklerin klinikönemi olması muhtemel değildir.

Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri(ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmaklabirlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 veBölüm 4.4). Nilotinibe artmış maruziyet aynı zamanda orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile debeklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatifilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlar:

Potent bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin nilotinib Cmaks değerini %64 azaltır ve nilotinib EAA'sını %80 azaltır. Rifampisin ve nilotinib bir arada kullanılmamalıdır.

CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlar nilotinibin metabolizmasını artırmak suretiyle plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4'ü indükleyen ilaçların (örneğin; fenitoin, rifampisin,karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) eşzamanlı kullanımı nilotinibe olan maruziyetiazaltabilir. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda, nispeten düşük bir indüksiyonpotansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.

8

Nilotinibin çözünürlüğü pH'a bağlıdır ve yüksek pH'da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerde, gastrik pH belirgin biçimde artmış, fakatnilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (Cmaks'ta %27 düşüş ve EAAo-®'da %34 düşüş). NİTİNAB ihtiyaca göre esomeprazolle ve diğer proton pompası inhibitörleriile eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozu famotidinden 10 saat sonra ve 2 saat önce uygulandığında nilotinibin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklikgözlenmemiştir. Bu nedenle, H2 blokörü ile eşzamanlı kullanım gerekli olduğunda, NİTİNABdozundan yaklaşık 1 0 saat önce ve yaklaşık 2 saat sonra uygulanabilir.

Yukarıda bahsedilen aynı çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozundan 2 saat önce veya sonra bir antasid uygulaması da (alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinibfarmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu nedenle, gerekli olduğunda, NİTİNAB dozundanyaklaşık 2 saat önce veya 2 saat sonra bir antasid uygulanabilir.

Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilen ilaçlar:

Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1'in in vitro olarak görece güçlü inhibitörü olup, en düşük Ki değeri CYP2C9 içindir (Ki=0.13 mikroM).

Sensitif bir CYP2C9 substratı olan 25 mg varfarin ile sağlıklı gönüllülerle yürütülen tek doz ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerindeve protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalize oran (INR) ile ölçüldüğünde varfarinfarmakodinamiğinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Kararlı durum verisibulunmamaktadır. Bu çalışma, varfarin ile nilotinib arasında klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaçetkileşiminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlarında daha az olası olduğunu göstermektedir.Kararlı durum verileri bulunmadığından varfarin tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 haftaboyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrolü önerilir.

KML hastalarında 12 gün süreyle günde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolamın (CYP3A4 substratı) sistemik maruziyetini (EAA ve Cmaks) sırasıyla 2.6 kat ve 2.0kat artırmıştır. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bunun sonucu olarak, temeldeCYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların (örn. belirli HMG-CoA redüktaz inhibitörleri)sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4 substratları olan vedar terapötik indekse sahip ilaçlar (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte alfentanil, siklosporin,dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil) nilotinib ile bir aradauygulandığında uygun izlem ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar:

Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik tıbbi ürünleri kullanan hastalar dahil QT aralığı uzaması görülmüş veya bu durumun gelişebileceğihastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibiQT uzamasına yol açabilecek diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

Besin Etkileşimleri:

Nilotinibin emilimi, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Greyfurt suyu yada CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir.

Belge Do

9

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, NİTİNAB tedavisi sırasında ve bitiminden 2 hafta sonrasına kadar çok etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Nilotinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. NİTİNAB gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. NİTİNAB,kadının klinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır.Gebelik sırasında kullanılırsa, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Eğer nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik düşünüyorsa, Bölüm 4.2 ve 4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayalı olarak tedavinin kesilmesidüşünülebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ilişkin sınırlımiktarda veri mevcuttur. Eğer TFR fazında gebelik planlanıyorsa hasta, gebelik sırasındaNİTİNAB tedavisine olası bir yeniden başlama gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilmiş toksikolojik veriler, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir. Yeni doğanlar/bebekler için riskolasılık dışı bırakılamadığından, NİTİNAB tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 2 haftaboyunca kadınların emzirmemesi gerekir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nilotinibin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Baş dönmesi, yorgunluk, görme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanma ya damakine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yan etkileryaşayan hastalar, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktiviteleri gerçekleştirmemelidir (bkz.bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda tarif edilen veriler, kronik fazla Ph+ KML tanısı yeni koyulan ve günde iki kez 300 mg nilotinib ile tedavi edilen hastalardaki randomize Faz III çalışmanın 279 hastasındanilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır. Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilmiş

10

olan KML hastalarında nilotinib tedavisinin kesilmesi çalışmasına ait güvenlilik verileri de sunulmaktadır.

Medyan maruziyet süresi 60,5 aydır (aralık 0.1-70,8 ay).

En sık (>%10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, yorgunluk, saç dökülmesi, kas ağrısı ve üst karın ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğuhafif ile orta şiddettedir. Kabızlık, deri kuruluğu, asteni, kas spazmları, ishal, eklem ağrısı, karınağrısı, kusma ve periferik ödem daha az sıklıkla görülmüştür (<%10 ve >%5), hafif ila ortaşiddettedir, kontrol edilebilirdir ve genellikle dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosüpresyonu içermiştir: trombositopeni (%18), nötropeni (%15) ve anemi (%8). Biyokimyasal advers ilaç reaksiyonları alanin aminotransferazartışı (%24), hiperbilirubinemi (%16), aspartat aminotransferaz artışı (%12), lipaz artışı (%11),kan bilirubin artışı (%10), hiperglisemi (%4), hiperkolesterolemi (%3) ve hipertrigliseridemiyi(<%1) içermektedir. Plevral ve perikardiyal efüzyonlar, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın,günde iki kez nilotinib 300 mg alan hastaların sırasıyla %2 ve <%1'inde görülmüştür.Gastrointestinal kanama, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, bu hastaların %3'ündebildirilmiştir.

Kararlı durumda ortalama zaman için averajı alınan QTcF aralığında başlangıca göre değişiklik 6 milisaniye bulunmuştur. Hiçbir hastada çalışmada incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasında>500 milisaniye mutlak QTcF değeri söz konusu olmamıştır. Başlangıç değeri ilekarşılaştırıldığında 60 milisaniyeyi aşan QTcF artışı, incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasındahastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir ani ölüm ya da torsade de pointes (geçici veyasürekli) epizodu gözlenmemiştir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortalama solventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) başlangıç değerinden bir düşüş gözlenmemiştir.Tedavi sırasında hiçbir hastada <%45 LVEF ya da LVEF değerinde %15'ten fazla mutlakazalma olmamıştır.

Advers olaylara bağlı olarak tedaviden ayrılma hastaların %10'unda gözlenmiştir.

En sık bildirilen yan etkiler:

Tüm nilotinib klinik çalışmalarında hastaların en az %5'inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları (laboratuvar anormallikleri dışında) aşağıda verilmektedir:

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına ve her bir sıklık grubu içindeki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göresıralanmıştır. Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisinde aşağıdaki(CIOMS III) dönüşüm temel alınmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) Randomize Faz III çalışmada günde iki kez 300 mg nilotinib ile tedaviedilen hastaların en az %5'inde bildirilen hematoloji dışı advers olaylar (laboratuvaranormallikleri hariç) aşağıda listelenmektedir:

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

11

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Üst karın ağrısı, bulantı

Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, diyare, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı, alopesi Yaygın: Kuru cilt

Kas-iskelet bozukluklar ve bağdoku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın: Miyalji

Yaygın: Kas spazmları, ekstremitede ağrı, artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: Asteni, periferik ödem

Klinik çalışmalardan elde edilen ilave veriler

Aşağıdaki advers ilaç olayları, nilotinib ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalarda %5'den düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <l/l.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir). Yukarıya dahil edilmeyen,laboratuvar bulguları kapsamındaki çok yaygın advers olaylar (>1/10) aşağıda “laboratuvarbulguları” başlığı altında verilmektedir.

Bu advers reaksiyonlar, klinik anlamlılığa dayalı olarak dahil edilmiş ve her bir kategoride azalan bir ciddiyet sırasına göre listelenmiştir; bunlar iki klinik çalışmadan alınmıştır: 1. Yenitanı almış Ph+ KML-KF 60 aylık analiz ve 2. Dirençli veya intolere Ph+ KML-KF ve KML-AF 24 aylık analiz.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Follikülit, üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil) Bilinmiyor: Herpes virüs enfeksiyonu, oral kandidiyazis, subkutan apse, anal abse, tinea pedis,hepatit B reaktivasyonu.

Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın: Deri papilloması

Bilinmiyor: Oral papilloma, paraproteinemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofili, lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: PansitopeniBilinmiyor: Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm

12

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipofosfatemi (kan fosfor seviyesi düşüşü dahil)

Yaygın: Hiperglisemi, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, diyabet, iştah azalması, hipokalsemi, hipokalemi.

Yaygın olmayan: Gut, dislipidemi, hiperkalemi Bilinmiyor: Hiperürisemi, hipoglisemi, iştah bozukluğu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk, depresyon, anksiyete Bilinmiyor: Amnezi, disföri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, hipoestezi, periferik nöropati

Yaygın olmayan: İskemik inme, serebral infarktüs, migren, parestezi.

Bilinmiyor: Serebrovasküler olay, baziler arter stenozu, senkop, tremor, huzursuz bacak sendromu, disastezi, letarji, hiperastezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kaşıntısı, konjonktivit, gözde kuruma (kseroftalmi dahil)

Yaygın olmayan: Hiperemi (skleral, konjunktival, okular), göz kapağı ödemi, fotopsi, konjuktival kanama

Bilinmiyor: Periorbital ödem, blefarit, göz ağrısı, koriyoretinopati, allerjik konjonktivit, bulanık görme, oküler yüzey hastalığı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar*

Yaygın: Angina pektoris, aritmi (atriyoventriküler blok, taşikardi, atriyal fibrilasyon, ventriküler ekstrasistoller, bradikardiyi içerir), elektrokardiyogramda QT uzaması, çarpıntı,miyokard infarktüsü

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği, siyanoz

Bilinmiyor: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, perikardiyal efüzyon, perikardit, diyastolik disfonksiyon, sol dal branş bloğu

*

Faz III çalışmanın günde iki kez 300 mg ve/veya günde iki kez 400 mg tedavi kolunda bildirilmiştirVasküler hastalıklar

Yaygın: Yüz kızarıklığı, hipertansiyon

Yaygın olmayan: İntermitan kladikasyon, periferik arteriyel tıkayıcı hastalık, arteriyoskleroz Bilinmiyor: Hematom, periferik arter stenozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, öksürük Yaygın olmayan: Plevral efüzyon,

Bilinmiyor: Eforlu dispne, plörezi, burun kanaması, orofaringeal ağrı

Bilinmiyor: Özofagus ülseri, gastrik ülser, özofagus ağrısı, stomatit, ağız kuruluğu, enterokolit, hemoroidler, hiatus hernisi, rektal kanama, diş eti iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbilirubinemi (kan bilirubin değerlerinde artış dahil)

Yaygın: Hepatik işlevlerde anormallik Yaygın olmayan: SarılıkBilinmiyor: Toksik hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzema, ürtiker, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneli), kontüzyon, akne

Yaygın olmayan: İlaç döküntüsü, deri ağrısı.

Bilinmiyor: Eritema multiforme, ürtiker, blister, dermal kist, sebasöz hiperplazi, yüzde şişlik, deri atrofisi, deri hipertrofisi, deride eksfoliasyon, deride hiperpigmentasyon, deride renkdeğişikliği, hiperkeratoz, psöriazis.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, sırt ağrısı, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Kas-iskelet ağrısı, vücudun yan tarafında ağrı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, pollakiüri, kromatüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil fonksiyon bozukluğu

Bilinmiyor: Jinekomasti, memede indurasyon, menoraji, meme başında şişlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Pireksi, göğüs ağrısı (kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil), göğüste sıkıntı Yaygın olmayan: Ağrı, titremeler, vücut sıcaklığında hissedilen değişiklikler (sıcak hissetmeve soğuk hissetme dahil), halsizlik.

Bilinmiyor: Lokalize ödem, yüz ödemi

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotransferaz düzeylerinde artış, lipaz düzeylerinde artış, lipoprotein kolesterol düzeyinde artış (düşük yoğunluklu veyüksek yoğunluklu dahil), total kolesterol düzeyinde artış, kan trigliseritleri düzeyinde artış.Yaygın: Hemoglobin düzeyinde düşüş, kan amilaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfatazdüzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz düzeyinde artış, beden ağırlığında artış, kan insülindüzeyinde artış, globülinler düzeyinde düşüş.

Bilinmiyor: Kanda paratiroit hormon artışı, kan insülin düzeyinde azalma, insülin C-peptit düzeyinde azalma, beden ağırlığında azalma.

Rutin hematolojik veya biyokimya laboratuvar değerlerinde klinik anlama sahip ya da şiddetli anormallikler Tablo 2'de sunulmaktadır.

14

Tablo 2 Derece 3-4 laboratuvar anormallikleri *

n=279 (%) Hematolojik parametreler Miyelosüpresyon - Nötropeni 12 - Trombositopeni 10 - Anemi 4 Biyokimyasal parametreler - Kreatinin düzeyinde artış 0 - Lipaz düzeyinde artış 9 - SGOT (AST) düzeyinde artış 1 - SGPT (ALT) düzeyinde artış 4 - Hipofosfatemi 8 - Bilirubin (total) düzeyinde artış 4 - Glukoz düzeyinde artış 7 - Kolesterol (total) düzeyinde artış 0 - Trigliseritler düzeyinde artış 0

* Tek ondalık haneli yüzdeler kullanılmış ve bu tabloda tam sayıya yuvarlanarak sunulmuştur.

Kalıcı derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Tedavisiz remisyon (TFR) denemesi çerçevesinde nilotinib tedavisinin kesilmesinden sonra hastalar, tedavinin kesilmesi öncesi ile karşılaştırıldığında daha sık miyalji, ekstremite ağrısı,artralji, kemik ağrısı, spinal ağrı veya kas-iskelet ağrısı gibi kas-iskelet semptomları yaşayabilir.Yeni tanı almış kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=190) bir Faz II klinikçalışmada kas-iskelet semptomları, nilotinibin kesilmesini takip eden bir yıl içinde %24,7oranında bildirilirken bu oran nilotinib tedavisi sırasında bir önceki yılda %16,3 olmuştur.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Spontan vaka bildirimleri ve literatür vakalarından elde edilen advers etkiler (sıklığı bilinmeyen)

Pazarlama sonrası deneyim, spontan vaka bildirimleri, literatür vakaları, genişletilmiş erişim programları ve global ruhsatlandırma çalışmaları dışındaki klinik çalışmalardan aşağıdakiadvers reaksiyonlar elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar boyutu tam olarak bilinmeyen birpopülasyondan bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak yada nilotinib maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün olmamaktadır.

Seyrek: Nilotinib ile tedavi edilen vakalarda tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

15

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Nilotinible, belirtilmeyen sayıda nilotinib kapsülün alkol veya diğer ilaçlarla birlikte içildiği kasıtlı doz aşımına ilişkin münferit raporlar alınmıştır. Advers olaylar nötropeni, kusma vesersemlik olmuştur. EKG değişiklikleri veya hepatoksisite bildirilmemiştir. Bildirilen sonuçlarolayların reversibl olduğu yönündedir.

Doz aşımı durumunda, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan: Protein-tirozin kinaz inhibitörü ATC Kodu: L01EA03

Etki mekanizması:

Nilotinib, hem hücre dizilerinde hem de Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde, BCR-ABL onkoproteininin Abl tirozin kinaz aktivitesinin güçlü bir inhibitörüdür.İlaç, ATP bağlanma yerine son derece yüksek bir afinite ile bağlanarak, vahşi-tip BCR-ABL'yigüçlü bir şekilde inhibe etmekte ve BCR-ABL'nin imatinibe karşı dirençli 32/33 mutantformuna karşı etkinlik sağlamaktadır. Bu biyokimyasal etkinliğin bir sonucu olarak, nilotinibKML hastalarından alınan Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde vehücre dizilerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozu indüklemektedir.KML sıçan modellerinde, nilotinib monoterapi olarak oral uygulamayı takiben tümör yükünüazaltmakta ve sağ kalımı uzatmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Nilotinibin, KML tedavisi için önerilen terapötik dozlarda oral uygulamayı takiben elde edilen aralıktaki konsantrasyonlarda inhibe ettiği PDGF, Kit CSF-1R, DDR ve Efrin reseptör kinazlarıdışında, Src de dahil olmak üzere incelenen diğer protein kinazların çoğuna karşı herhangi biretkisi yoktur ya da çok küçük bir etkisi vardır (bkz. Tablo 3).

50

nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Klinik Çalışmalar:

Yeni tanı almış kronik_ faz KML 'de klinik çalışmalar

Sitogenetik olarak doanmış yeni tanı konmuş yetişkin Ph+ KML-KF (kronik faz) hastalarında imatinib karşısında nilotinibin etkililiğini belirlemek üzere 846 yetişkin hastadaaçık etiketli, çok merkezli, randomize bir Faz III çalışması yürütülmüştür.

Hastalar altı ay önce tanı almıştır ve hidroksiüre ve/veya anagrelid hariç önceden tedavi görmemişlerdir. Hastalar günde iki kez nilotinib 300 mg (n=282), günde iki kez nilotinib 400

16

mg (n=281) veya günde bir kez imatinib 400 mg (n=283) almak üzere 1:1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, tanı anındaki Sokal risk skoruna göre katmanlandırılmıştır.

Başlangıç karakteristikleri üç tedavi kolu arasında dengeli olmuştur. Medyan yaş her iki nilotinib kolunda 47 yıl ve imatinib kolunda 46 yıl olmuş, günde iki kez nilotinib 300 mg, gündeiki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında hastaların sırasıyla %12,8,%10,0 ve %12,4'ünün >65 yaşında olduğu belirlenmiştir.

Erkek hastaların sayısı kadın hastalardan biraz daha fazla olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mg, günde iki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında sırasıyla %56,0,%62,3 ve %55,8). Hastaların %60'ından fazlası beyazdır ve tüm hastaların %25'i Asyalıdır.

Birincil veri analizi zaman noktası 846 hastanın tümünün 12 aylık tedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zaman olmuştur. Müteakip analizler hastaların 24, 36, 48, 60 ve 72 aylıktedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zamanları yansıtmaktadır. Tedavide geçenmedyan süre nilotinib tedavi kollarında yaklaşık 70 ay ve imatinib grubunda 64 aydır.Kullanılan medyan doz yoğunluğu günde iki kez 300 mg nilotinib için 593 mg/gün, günde ikikez 400 mg nilotinib için 772 mg/gün ve günde bir kez 400 mg imatinib için 400 mg/günşeklindedir. Bu çalışma devam etmektedir.

Birincil sonlanım noktası 12. ayda majör moleküler yanıt (MMY) olmuştur. MMY, RQ PCR ile ölçülen uluslararası ölçeğe (IS) göre <%0,1 BCR ABL/ABL% şeklinde tanımlanmış olupstandardize başlangıç değerinden >3 log BCR ABL transkript azalmasına karşılık gelmektedir.12. ayda MMY oranı, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda, günde bir kez 400 mg imatinibgrubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%44,3karşısında %22,3, p<0.0001). 12. ayda MMY oranı günde iki kez 400 mg nilotinib grubundada, günde bir kez 400 mg imatinib grubu ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlıdüzeyde daha yüksek bulunmuştur (%42,7 karşısında %22,3, p<0.0001).

3, 6, 9 ve 12. aylarda MMY oranları günde iki kez 300 mg nilotinib grubu için sırasıyla %8,9, %33,0, %43,3 ve %44,3, günde iki kez 400 mg nilotinib grubu için sırasıyla %5,0, %29,5%,%38,1 ve %42,7 ve günde bir kez 400 mg imatinib için sırasıyla %0,7, %12,0, % 18,0 ve %22,3olmuştur.

Major moleküler yanıt (MMY)

Birincil etkinlik değişkeni çalışma ilacına başladıktan sonra 12. ayda MMY olmuştur. Birincil etkinlik değişkeni 12. ayda Major Moleküler Yanıt (MMY) günde iki kez 300 mg nilotinibgrubunda günde bir kez 400 mg imatinib grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecededaha yüksek bulunmuştur (%44,3 vs %22,3, p<0.0001).

12, 24, 36, 48, 60 ve 72. ayda MMY oranları Tablo 4'te gösterilmektedir.

17

Tablo 4 MMY oranı

	Nilotinib günde iki kez300 mgn=282(%)	Nilotinib günde iki kez400 mgn=281(%)	İmatinib günde bir kez400 mgn=283(%)
12. ayda MajorMolekülerYanıt Yanıt için %95 GA	44,31 (38,4, 50,3)	42,71 (36,8, 48,7)	22,3 (17,6, 27,6)
24. ayda MajorMolekülerYanıt Yanıt için % 95 GA	61,71 (55,8, 67,4)	59,11 (53,1, 64,9)	37,5 (31,8, 43,4)
36. ayda MajorMolekülerYanıt2 Yanıt için % 95 GA	58,51 (52,5, 64,3)	57,31 (51,3, 63,2)	38,5 (32,8, 44,5)
48. ayda MajorMolekülerYanıt3 Yanıt için % 95 GA	59,91 (54,0, 65,7)	55,2 (49,1, 61,1)	43,8 (38,0, 49,8)
60. ayda MajorMolekülerYanıt4 Yanıt için % 95 GA	62,8 (56,8, 68,4)	61,2 (55,2, 66,9)	49,1 (43,2, 55,1)
72. ayda MajorMolekülerYanıt5 Yanıt için % 95 GA	52,5 (46,5, 58,4)	57,7 (51,6, 63,5)	41,7 (35,9, 47,7)

¹ Yanıt oranı için Cochran Mantel Haenszel (CMH) testi p-değeri (İmatinib 400 mg'a karşı) <0.0001

² Sadece belli bir zaman noktasında MMY'de olan hastalar o zaman noktası için yanıt verenler olarak dahil edilir. Tümhastaların %35,2 (n=199) si 36. ayda MMY için değerlendirilebilir değildi (300 mg nilotinib kolunda 87 hasta, imatinib kolunda112 hasta). Bu hastaların 175'i 36. ay öncesinde tedaviyi bırakmıştı, 17 hastanın PCR sonucu eksik/değerlendirilemez idi, 7hastada ise atipik transkriptler saptanmıştı.

³ Sadece belli bir zaman noktasında MMY'da olan hastalar, o zaman noktasında yanıt verenler olarak dahil edilir. Tümhastaların toplamda 305'i (%36,1) (Günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 98, günde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 88

^vluim^atⁱnbg^rub^unda1^»ik/^eesefleⁿdiitiem^ez.PaCR,^değf^rlendeⁱfme?fiip⁽n⁼^8)^,hb^ap^şlrn⁼^8)^,hb^ap^şlr

48. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n

18

⁴ Sadece belli bir zaman noktasında MMY'deki hastalar o zaman noktası için yanıt verenler olarak dahil edilir.

Tüm hastaların toplamda 322'si (%38,1) (Günde iki kez nilotinin 300 mg grubunda 99, günde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 93 ve imatinib grubunda 130); eksik/değerlendirilemez PCR değerlendirmeleri (n=9), başlangıçta atipik transkriptler (n=8)veya 60. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n=305) nedeniyle 60. ayda MMY için değerlendirilebilirbulunmamıştır.

⁵ Sadece belirli bir zaman noktasında MMY olan hastalar o zaman noktası için yanıt veren hastalar olarak dahil edilmiştir. Tümhastaların toplamda 395'i (%46,7) (günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 130, günde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 110ve imatinib grubunda 155 hasta); eksik/değerlendirilebilir olmayan PCR ölçümleri (n=25), tedavi başlangıcında atipiktranskriptler (n=8) veya 72 aylık zaman noktasından önce ayrılma (n=362) nedeniyle 72. ayda MMY için değerlendirilebilirolmamıştır.

Şekil 1 Kümülatif MMY insidansı

51%,P< 0001

20.

T-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-r

12 182430364248546066

Randomizasyondan sonra geçen süre

Tüm Sokal risk gruplarında (KML hastalarının sağkalımını belirlemede hasta yaşı, dalak büyüklüğü, periferik kanda blast ve trombosit sayısını içeren bir skorlama sistemidir) tümzaman noktalarındaki MMY oranı iki nilotinib grubunda da imatinib grubundan daha yüksekolmuştur.

Retrospektif bir analizde, günde iki kez 300 mg nilotinib kullanan hastaların %91'i (234/258) tedavinin 3. ayında <%10 BCR-ABL düzeyleri elde ederken, bu oran günde bir kez imatinib400 mg kullanan hastalarda %67'dir (176/264). Tedavinin 3. ayında <%10 BCR-ABLdüzeylerine sahip hastalar, bu moleküler yanıt düzeyini elde etmeyenlere kıyasla 72.ayda dahafazla genel sağkalım göstermiştir (sırasıyla %94,5 karşısında %77,1 [p=0.0005]).

İlk MMY'ye kadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizine göre, farklı zaman noktalarında MMY elde etme olasılığı, hem günde iki kez 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinibiçin, günde bir kez 400 mg imatinib ile karşılaştırıldığında, daha yüksek olmuştur (günde ikikez 300 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=2.17 ve katmanlandırılmış log sırap<0.0001, günde iki kez 400 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=1.88 vekatmanlandırılmış log sıra p<0.0001).

19

Farklı zaman noktalarında IS ile %<0,01 ve <%0,0032 düzeylerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Tablo 5'te sunulmakta ve farklı zaman noktalarına göre IS ile %<0,01 ve<%0,0032 değerlerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir.IS ile <%0,01 ve <%0,0032 moleküler yanıt oranları, standardize bir başlangıç değerindensırasıyla >4 ve >4.5 log BCR ABL transkriptler azalmasına karşılık gelmektedir.

Tablo 5 %<0,01 (4 log azalma) ve <%0,0032 (4.5 log azalma) düzeyinde moleküler yanıtı olan hastaların oranları

	Nil günde ikin=	otinib kez 300 mg 282	Nil günde ikin=	otinib kez 400 mg =281	İm günde bir n=	atinib kez 400 mg =283
	<%0,01	<%0,0032	<%0,01	<%0.0032	<%0,01	<%0,0032
12 ayda	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
24 ayda	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
36 ayda	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
48 ayda	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
60 ayda	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
72 ayda	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Şekil 2 <%0,01 (4 log azalma) moleküler yanıtın kümülatif insidansı

20

Şekil 3 <%0,0032 (4.5 log azalma) moleküler yanıtın kümülatif insidansı

İlk MMY'nin süresine ilişkin Kaplan Meier tahminlerine dayalı olarak, MMY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay sürdüren hastaların oranları günde iki kez 300 mg nilotinibgrubunda %92,5 (%95 GA: %88,6 %96,4), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %92,2(%95 GA: %88,5 %95,9) ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda %88,0 (%95 GA: %83,0%93,1) olmuştur.

Tam sitogenetik yanıt (TSY), değerlendirilen minimum 20 metafaza dayalı olarak kemik iliğinde %0 Ph+ metafazı şeklinde tanımlanır. 12 ay itibariyle en iyi TSY oranı (yanıt verenhastalar olarak 12. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hemgünde iki kez nilotinib 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinib için günde bir kezimatinib 400 mg'a kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

24 ay itibariyle TSY oranı (yanıt veren hastalar olarak 24. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hem günde iki kez 300 mg nilotinib hem de günde iki kez 400mg nilotinib için günde bir kez 400 mg imatinibe kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

Tablo 6 En iyi TSY oranı

Nilotinib Günde iki kez300 mgn=282(%) Nilotinib Günde iki kez400 mgn=281(%) İmatinib Günde bir kez400 mgn=283(%) 12 ay itibariyle Yanıt (%95 GA) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Yanıt yok 19,9 22,1 35,0

21

Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib400 mg karşısında)	<0,0001	0,0005
24 ay itibariyle
Yanıt (%95 GA)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Yanıt yok	13,1	15,3	23,0
Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib400 mg karşısında)	0,0018	0,0160

Kaplan-Meier tahminlerine dayalı olarak, TSY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay süreyle sürdüren hastaların oranları, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda %99,1 (%95 GA:%97,9-%100), günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %98,7 (%95 GA: %97,1-%100) vegünde bir kez imatinib 400 mg grubunda %97,0 (%95 GA: %94,7-%99,4) şeklindedir.

Tedavi sırasında akselere faza (AF) veya blast krize (BK) progresyon, randomizasyon tarihinden itibaren akselere faza veya blast krize ilk belgelenen hastalık progresy onuna ya daKML ilişkili ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanmıştır. Tedavi sırasında akselere fazaveya blast krize progresyon toplam 17 hastada gözlenmiştir: günde iki kez nilotinib 300 mg'da2 hasta, günde iki kez nilotinib 400 mg'da 3 hasta ve günde bir kez imatinib 400 mg'da 12hasta. 72. ayda akselere faza veya blast krize progresyonu olmayan hastaların tahmini oranlarısırasıyla %99,3, %98,7 ve %95,2 olmuştur (HR=0.1599 ve katmanlandırılmış log sıra gündeiki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0.0059, HR=0.2457 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0.0185). 2 yıllık analizden sonra tedavide herhangi bir yeni AF/BK' ye progresyon olayıbildirilmemiştir.

Progresyon kriteri olarak klonal evrilme dahil, veri kesme tarihi itibariyle toplam 25 hasta tedavideyken akselere faza veya blast krize progrese olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mggrubunda 3, günde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 5 ve günde bir kez imatinib 400 mggrubunda 17). 72. ayda klonal evrilme dahil akselere faza veya blast krize progresyonu olmayanhastaların tahmini oranları sırasıyla %98,7, %97,9 ve %93,2 olmuştur (HR=0.1626 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0.0009, HR=0.2848 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile gündebir kez imatinib arasında p=0.0085).

Toplam 55 hasta tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden sonrasındaki takip sırasında yaşamını kaybetmiştir (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 21, günde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 11 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 23). Bu 55 ölümün 26'sıKML ile ilişkili olmuştur (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 6, günde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 4 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 16). 72. ayda tahmini hayattakalan hasta sayısı sırasıyla %91,6, %95,8 ve %91,4'tür (HR=0,8934 ve katmanlandırılmış logsıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0.7085, HR=0.4632 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0.0314). Olayolarak sadece KML ile ilişkili ölümler göz önünde bulundurulduğunda, 72. ayda tahmini genelsağkalım oranları sırasıyla %97,7, %98,5 ve %93,9 olmuştur (HR=0.3694 ve katmanlandırılmışlog sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile imatinib arasında p=0.0302, HR=0.2433 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile imatinib arasında p=0.0061).

22

Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilmiş ve kalıcı derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Açık etiketli, tek kollu bir çalışmada, birinci basamakta > 2 yıl süreyle nilotinib ile tedavi edilipMolecularMD MRDx™ BCR-ABL testi ile ölçüldüğünde MY4.5 elde etmiş olan kronikfazdaki 215 yetişkin Ph+ KML hastası, 52 hafta daha nilotinibe devam edecekleri fazaalınmıştır (nilotinib konsolidasyon fazı). 215 hastanın 190'ı (%88,4), konsolidasyon fazısırasında aşağıdaki kriterler ile tanımlanan kalıcı derin moleküler yanıt elde ettikten sonraTedavisiz Faza (TFR) girmiştir:

- üç ayda bir yapılan (12 haftada bir alınan) değerlendirmelerin en az 4'ü en az MY4(BCR-ABL/ABL <%0.01 IS) olmuş ve bir yıl korunmuştur

- son değerlendirme MY4.5'tir (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS)

- iki değerlendirmeden fazlası MY4 - MY4.5 arası (%0.0032 IS < BCR-ABL/ABL<%0.01 IS) değildir.

Birincil sonlanım noktası, TFR fazına başladıktan sonra 48 haftada MMY'de olan hastaların yüzdesi olarak belirlenmiştir (tedavinin yeniden başlatılmasını gereken hastalar yanıt vermeyenhasta kabul edilerek). TFR fazına giren 190 hastanın 98'inin (%51,6 [%95 GA: 44,2, 58,9]) 48haftada MMY'de olduğu belirlenmiştir.

88 hasta (%46,3) TFR fazını MMY kaybı nedeniyle bırakmış ve 1 (%0,5), 1 (%0,5) ve 3 hasta (%1,6) sırasıyla bilinmeyen nedene bağlı ölüm, hekim kararı ve hasta kararı nedeniyleçalışmadan ayrılmıştır. Bu 88 hastanın 86'sı nilotinib tedavisine yeniden başlamış ve 2 hastaçalışmadan kalıcı olarak ayrılmıştır. Veri kesme tarihi itibariyle bu 86 hastanın 85'i (%98,8)MMY'yi tekrar elde etmiş (bir hasta, kendi kararı nedeniyle çalışmadan kalıcı olarakayrılmıştır) ve 76 hasta (%88,4) MY4.5'i tekrar elde etmiştir.

Nilotinib tedavisinde MMYve MY4.5'in tekrar elde edilmesi için Kaplan-Meier (KM) tahmini medyan süre sırasıyla 7,9 hafta (%95 GA: 5,1, 8,0) ve 13,1 hafta (%95 GA: 12,3, 15,7)bulunmuştur. Tekrar başlama sonrasındaki 24. haftada KM tahmini MMY ve MY4.5 oranlarıise sırasıyla %98,8 (%95 GA: 94,2, 99,9) ve %90,9 (%95 GA: 83,2, 96,0) olmuştur.

Medyan tedavisiz sağkalımın (TFS) KM tahminine henüz ulaşılmamıştır (Şekil 4); 190 hastanın 99'unda (%52,1) bir TFS olayı olmamıştır.

23

Şekil 4 TFR başlatıldıktan sonra tedavisiz sağkalımın Kaplan-Meier tahmini (Tam Analiz Seti)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

NİTİNAB (nilotinib) tirozin kinaz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Nilotinib beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Nilotinibin sulu çözeltilerdeki çözünürlüğü pH'nın yükselmesiile azalır. Nilotinib optik olarak aktif değildir. pKa'sı 2.1'dir.

Emilim:

Oral uygulamadan 3 saat sonra nilotinibin doruk konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Oral uygulamayı takiben nilotinibin emilimi yaklaşık %30 olarak belirlenmiştir. Nilotinibin mutlakbiyoyararlanımı henüz belirlenmemiştir. Bir oral çözeltiye kıyasla (pH 1,2 ila 1,3), nilotinibkapsülün bağıl biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Sağlıklı gönüllülerde nilotinib yemeklebirlikte verildiğinde, nilotinibin Cmaks değeri ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalanalanı (EAA), aç karnına alınmasına kıyasla sırasıyla %112 ve %82 oranında artmıştır.Nilotinibin yemekten 30 dakika ya da 2 saat sonra alınması nilotinibin biyoyararlanımınısırasıyla %29 ve %15 oranında artırmıştır (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.4, bölüm 4.5). Nilotinibinemilimi (bağıl biyoyararlanım) sırasıyla total gastrektomi ve kısmi gastroktemi geçirmişhastalarda yaklaşık %48 ve %22 azalabilir.

Kararlı durum koşullarına 8. gün itibariyle erişilir. İlk doz ve kararlı durum arasında nilotinibe sistemik maruziyette bir artış, günde bir kez 400 mg doz uygulama için yaklaşık 2 katken, gündeiki kez 400 mg doz uygulama için 3,8 kattır.

Dağılım:

Nilotinibin kan-plazma oranı 0,71'dir. Plazma, proteinlerine bağlanma, in vitro deneylere dayalı

^r Bıı belge, güvenli eleTaronıkknıza ile imzalanmıştır.⁰'^JJ

Belge olarak yaklaşık %98 oranındadır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

24

Biyotransformasyon:

Sağlıklı deneklerde tanımlanan ana metabolik yollar karaciğerde oksidasyon ve hidroksilasyondur. Nilotinib, serumdaki başlıca dolaşan bileşendir. Metabolitlerin herhangi birnilotinibin farmakolojik aktivitesine anlamlı bir katkıda bulunmamaktadır. NilotinibCYP2C8'den olası minör bir katkı ile başlıca CYP3A4 ile metabolize edilir.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde radyoaktif madde ile işaretlenmiş nilotinibin tek bir dozunun uygulanmasından sonra, dozun %90'ından fazlası 7 gün içerisinde çoğunlukla feçes ile (dozun%94'ü) atılmıştır. Değişmemiş ana ilaç, dozun %69'unu teşkil etmiştir.

Günlük doz uygulaması ile çoklu doz farmakokinetiğinden hesaplanmış belirgin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17 saattir. Nilotinib farmakokinetiğinde hastalar arasında gözlenendeğişkenlik orta düzeyde veya yüksektir (% Güven aralığı: %33 ila %43).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda nilotinib maruziyetinin, günde bir kez 400 mg'ın üzerindeki doz düzeylerinde sistemik maruziyette doz ile orantılı artıştan daha az bir artış olmak üzere, doza bağımlı olduğugözlenmiştir. Kararlı durumda, günde iki kez 400 mg'lık dozda uygulanan nilotinibe olangünlük sistemik maruziyetin, günde bir kez 800 mg'lık doza kıyasla %35 daha yüksek olduğugörülmüştür. Günde iki kez nilotinib 400 mg ile kararlı durumdaki sistemik maruziyet (EAA)günde iki kez 300 mg doza göre yaklaşık %13,4 daha yüksek bulunmuştur. 12 ayda nilotinibvadi ve tepe ortalama konsantrasyonu günde iki kez 400 mg ile günde iki kez 300 mg doza göresırasıyla %15,7 ve %14,8 daha yüksek bulunmuştur. Doz, günde iki kez 400 mg'dan günde ikikez 600 mg'a çıkarıldığında, nilotinib maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır.

Kararlı durum koşulları 8. gün itibariyle büyük oranda elde edilmiştir. İlk doz ile kararlı durum arasında nilotinibe serum maruziyetinde artış günde bir doz uygulaması için yaklaşık 2 kat vegünde iki kez doz uygulaması için yaklaşık 3,8 kat olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda en yakın 50 mg doza yuvarlanan günde iki kez 230 mg/m² dozunda (maksimum tek doz 400 mg) nilotinib uygulanmasının ardından nilotinibin kararlı durummaruziyeti ve klirensinin, günde iki kez 400 mg ile tedavi edilen erişkinler ile benzer olduğubulunmuştur (2 kat içinde). Tek ve çoklu dozlar sonrasında nilotinibin farmakokinetikmaruziyetinin 2 ila <10 yaş hastalar ile >10 ila <18 yaş hastalar arasında birbirine yakın olduğugörülmüştür.

Yaşlılarda:

65 yaş ve üzeri hastalarda farmakokinetik açıdan herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda nilotinibin farmakokinetiği ile ilgili çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalara, serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üstsınırının (1,2 mg/dl) 1,5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

25

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda nilotinibin farmakokinetiği incelenmemiştir. Klinik çalışmalara ALT (40 U/L) ve/veya AST (40 U/L) düzeyi normal aralığın üst sınırının 2,5mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplam bilirubin (1,2 mg/dl)düzeyi normal aralığın üst sınırının 1,5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir.Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. Bu nedenle, karaciğeryetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bireyler arası değişkenlik:

Sekizinci günde kararlı durum konsantrasyonu elde edilmiştir. İlk doz ile kararlı durum arasında serum nilotinib maruziyetindeki artışın günde bir uygulama için yaklaşık 2 misli ve günde ikikez uygulama için 3,8 misli olduğu gözlenmiştir. Günde bir uygulama ile çoklu dozfarmakokinetiğinden hesaplanan eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17 saat olarak tayinedilmiştir. Nilotinibin farmakokinetiğinde hastalar arası değişkenlik orta ila yüksek derecelibulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nilotinib güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme sistemi toksisitesi, fototoksisite ve karsinojenisite (sıçan ve fare) çalışmalarında değerlendirilmiştir.

Güvenlilik farmakolojisi çalışmaları

Nilotinibin MSS ya da solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. İn vitro kardiyak güvenirlilik çalışmaları nilotinib tarafından izole tavşan kalplerinde aksiyonpotansiyeli süresinin uzaması ve hERG akımlarının bloke olmasına dayanılarak, QT uzamasıiçin preklinik bir belirti ortaya koymuştur. 39 haftaya kadar tedavi edilen köpeklerde ya damaymunlarda gerçekleştirilen özel bir telemetri çalışmasında EKG ölçümlerinde herhangi biretki görülmemiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları

4 haftalık bir süreye kadar köpeklerde ve 9 aylık bir süreye kadar sinomolog maymunlarında gerçekleştirilen tekrarlanan doz toksisite çalışmaları karaciğerin, nilotinibin toksisitesi içinbaşlıca hedef organ olduğunu göstermiştir. Değişimler artmış alanin aminotransferaz ve alkalinfosfataz aktivitesini ve histopatoloji bulgularını (çoğunlukla sinüzoidal hücre ya da Kupfferhücresi hiperplazisi/hipertrofisi, safra kanalı hiperplazisi ve periportal fibrozit) kapsamıştır.

Genelde, klinik kimyadaki değişiklikler 4 haftalık bir iyileşme döneminden sonra tamamen düzelirken, histolojik değişiklikler yalnızca kısmi bir tersinirlik ortaya koymuştur. Karaciğeretkilerinin görüldüğü en düşük doz düzeylerindeki maruziyetlerin, insanlarda 800 mg/gün'lükbir dozdaki maruziyetten daha düşük olduğu gözlenmiştir. 26 haftaya kadar tedavi edilenfarelerde ya da sıçanlarda yalnızca küçük karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir.

Sıçan, köpek ve maymunlarda kolesterol düzeylerinde çoğunlukla geri dönüşümlü artışlar gözlenmiştir.

Genotoksisite çalışmaları

Bakteriyel

in vitroin vitroin vivo

memeli sistemlerinde metabolik aktivasyonla ve metabolik aktivasyon olmaksızın gerçekleştirilen genotoksisite çalışmaları,nilotinibin mutajenik potansiyeline ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır.

Karsinojenisite çalışmaları

26

Sıçanlar üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında neoplastik olmayan lezyonlar için başlıca hedef organın uterus olduğu görülmüştür (dilatasyon, vasküler ektazi, hiperplaziendotelyal hücre, enflamasyon ve/veya epitelyal hiperplazi). 5, 15 ve 40 mg/kg/gün dozlarındanilotinib uygulanmasını takiben karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır. En yüksek dozdüzeyindeki maruziyetler (EAA cinsinden) insanlarda 800 mg/gün dozda nilotinibe günlükkararlı durum maruziyetinin (EAA'ya dayalı) yaklaşık 2 ila 3 katını temsil etmiştir.

Nilotinibin 30, 100 ve 300 mg/kg/gün dozunda uygulandığı 26 haftalık Tg.rasH2 fare karsinojenisite çalışmasında, 800 mg/kg'lık maksimum onaylı dozda (günde iki kez 400 mgolarak uygulanan) insan maruziyetinin yaklaşık 30 ila 40 katını (EAA temelinde) temsil eden300 mg/kg'da deri papillomu/karsinomları tespit edilmiştir. Deri neoplastik lezyonları için EtkiGözlenmeyen Düzey, 800 mg/kg'lık maksimum onaylı dozda (günde iki kez 400 mg olarakuygulanan) insan maruziyetinin yaklaşık 10 ila 20 katını temsil eden 100 mg/kg'dır. Neoplastikolmayan lezyonlar için başlıca hedef organlar deri (epidermal hiperplazi), gelişmekte olan dişler(üst kesici dişlerde dejenerasyon/atrofi veya dişetinde/üst kesici dişlerin odontojenik epitelindeenflamasyon) ve timustur (artmış insidans ve/veya şiddette azalmış lenfosit).

Üreme toksisitesi ve fertilite çalışmaları

Nilotinib teratojeniteyi indüklememiş, fakat maternal toksisiteye de yol açan dozlarda embriyo-ve fetotoksisiteye yol açmıştır. Hem erkeklerin hem de dişilerin tedavi edildiği fertilite çalışmasında da, dişilerin tedavi edildiği embriyotoksisite çalışmasında implantasyon sonrasıkayıplarda artış gözlenmiştir. Embriyotoksisite çalışmalarında, sıçanlarda embriyo-letalite vefötal etkiler (çoğunlukla azalmış fetus ağırlıkları, yüz kemiklerinin prematüre füzyonu(kaynaşık maksilla/elmacık kemiği) iç organ ve iskelet değişimleri) ve tavşanlarda ise artmışfetus rezorpsiyonu ve iskeletsel değişimler gözlenmiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen birprenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, nilotinibe maternal maruziyet yavru ağırlığındaazalmaya ve fiziksel gelişim parametrelerinde buna bağlı değişikliklere ve ayrıca yavrulardaçiftleşme ve fertilite indekslerinde azalmaya neden olmuştur. Dişilerde Advers EtkiGözlenmeyen Düzeylerdeki nilotinib maruziyetinin genellikle, insanlarda 800 mg/gün ile eldeedilenden daha düşük ya da buna eşit olduğu gözlenmiştir.

İnsanlar için önerilen dozun yaklaşık 5 katı olan test edilen en yüksek doza kadar, erkek ve dişi sıçanlarda sperm sayısı/motilitesi ya da fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları

Bir çalışmada, juvenil sıçanlara oral gavaj yoluyla doğumun ilk haftasından genç erişkinlik dönemine kadar (doğumdan sonra 70. güne kadar) 2, 6 ve 20 mg/kg/gün dozlarında nilotinibuygulanmıştır. Etkiler 20 mg/kg/gün dozunda sınırlı olmuş, vücut ağırlığı ve gıda tüketimiparametrelerinde azalmalardan oluşmuş ve dozun kesilmesinin ardından düzelmiştir. Ayrıca,standart çalışma parametreleri, gelişim aşamaları, SSS etkileri, çiftleşme ve fertilitedeğerlendirmeleri de gerçekleştirilmiştir. Her iki cinsiyette beden ağırlığında azalmaya veerkeklerde gecikmiş prepüsyal ayrılmaya dayanılarak (beden ağırlığında azalmayla ilişkiliolabilir). Juvenil sıçanlarda Etki Gözlenmeyen Düzey, 6 mg/kg/gün olarak kabul edilmiştir.Genelde juvenil sıçanlardaki toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlemlenene benzerbulunmuştur.

Fototoksisite çalışmaları

Nilotinibin UV-B ve UV-A aralığında ışığı absorbe ettiği ve deriye dağılarak in vitro olarak fototoksik bir potansiyel gösterdiği ortaya konmuştur. Bununla birlikte, in vivo ortamda bu tip

27

etkiler görülmemiştir. Bu nedenle, nilotinibin hastalarda fotosensitizasyona yol açma riski çok düşük kabul edilmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Poloksamer 407

Hidrofobik kolloidal silikon dioksit

Krospovidon

Magnezyum Stearat

Kapsül bileşimi

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit Sarı demir oksitKırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PE'li Aluminyum formatura/PE'li Aluminyum folyo blisterler.

28 ve 112 kapsül içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Faks: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2022/32

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.02.2022

28