Nitinab 200 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NİTİNAB 200 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Nilotinib (213,771 mg nilotinib HCl susuz olarak) 200 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Açık sarı granül içeren, üzerinde 200 yazılı, No: 0 sarı opak kapak / sarı opak gövde sert jelatin kapsül (jelatin (sığır kaynaklı))

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NİTİNAB,

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemiliyetişkin hastaların tedavisinde ve,

• İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere, Philadelphia kromozomu pozitifkronik evre veya hızlanmış evre kronik miyeloid lösemi tanılı yetişkin hastaların tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

Bir dozun atlanması durumunda, hasta ilave bir doz almayıp, reçete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir.

Yeni tanı konmuş Ph+ KML hastalarında:

NİTİNAB için önerilen doz günde iki kez 300 mg'dır.

İmatinib tedavisine dirençli veya intolere KF (Kronik Faz) veya AF (Akselere Faz) KML hastalarında;

NİTİNAB'ın önerilen dozuünde iki kez 400 mg'dır.

eden kronik fazdaki yetişkin Philadelyhia kromozomu pozitifKML hastaları (MY4.5)

En az 3 yıl süreyle günde iki kez 300 mg dozunda NİTİNAB ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavininkesilmesinden hemen önce en az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavininkesilmesi düşünülebilir. NİTİNAB tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisindedeneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

NİTİNAB tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir vesonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, UluslararasıÖlçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir.

Tedavisiz faz sırasında MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <%0.01 IS) yanıtını kaybeden fakat MMY'ı (MMY=BCR-ABL/ABL <%0.1 IS) kaybetmeyen hastalarda BCR-ABL transkriptdüzeyleri, BCR-ABL düzeyleri MY4 ile MY4.5 arası bir aralığa dönene kadar 2 haftada birizlenmelidir. BCR-ABL düzeylerinin arka arkaya en az 4 ölçümde MMY ile MY4 arasındakorunduğu hastalar orijinal izlem planına geri dönebilir.

MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. Nilotinib tedavisi günde iki kez 300 mg veya eğerhastada tedavi kesilmeden önce doz azaltımı yapılmışsaünde bir kez 400 mg azaltılmış dozdüzeyinde yeniden başlatılmalıdır. NİTİNAB tedavisine yeniden başlayan hastalar, MMYtekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkript düzeyleriniölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

imatinib tedavisinden sonraNİTİNABtedavisi sırasında sürekli derin moleküler yanıt elde eden kronik_fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu _pozitif KML hastaları (MY4.5)

En az 3 yıl süreyle NİTİNAB ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavinin kesilmesinden hemen önceen az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavinin kesilmesi düşünülebilir.NİTİNAB tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekimtarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

NİTİNAB tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir vesonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, UluslararasıÖlçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir.Tedavisiz dönemde doanmış MY4(MY4=BCR-ABL/ABL <0.01 %IS) kaybı (MY4kaybını gösteren en az 4 hafta aralıklı iki ardışık ölçüm) veya majör moleküler yanıt(MMY=BCR-ABL/ABL <0.1 %IS) kaybı olan hastalar, remisyonun kaybının meydanageldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. NİTİNABtedavisine günde iki kez 300 mg ya da 400 mg ile yeniden başlanmalıdır.

NİTİNAB tedavisine yeniden başlayan hastalar, önceki major moleküler yanıtları ya da MY4 düzeyleri tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkriptdüzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Temelde yatan lösemi ile ilişkili olmayan hematolojik toksisiteler (nötropeni, trombositopeni) nedeniyle NİTİNAB tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılmasıgerekebilir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Nötropeni ve Trombositopeni için Doz Ayarlama arı Yeni tanı konmuş KML kronik evrede günde iki kez300 mg'lık dozda İmatinib tedavisine dirençli veya intolere kronik FazKML'de günde iki kez 400mg'lık dozda (ANC)* < 1 x 109 /L ve/veya trombosit sayısı<50x 109 /L 1. Nilotinib tedavisi kesilir vekan sayımları izlenir. 2. ANC >1 x 109 /L ve/veyatrombosit sayımı >50 x 109 /Lise, önceki dozda, tedaviyeyeniden başlanır. (2 haftadankısa sürede bu değerlereulaşılırsa aynı dozla tedaviyedevam edilir.) 3. Kan sayımları düşükseyrettiği takdirde, dozungünde bir kez 400 mg olacakşekilde azaltılmasıgerekebilir. İmatinib tedavisine dirençli veya intolere akselere FazKML'de günde iki kez 400mg'lık dozda (ANC)* <0.5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <10 x 109/L 1. Nilotinib tedavisi kesilir vekan sayımları izlenir. 2. ANC > 1 x 109/L ve/veyatrombosit sayımı >20 x 109/Lise, önceki dozda, tedaviyeyeniden başlanır. (2 haftadankısa sürede bu değerlereulaşılırsa aynı dozla tedaviyedevam edilir.) 3. Kan sayımları düşükseyrettiği takdirde, dozungünde bir kez 400 mg olacakşekilde azaltılmasıgerekebilir.

*ANC: Absolute neutrophil count (Mutlak nötrofil sayısı)

Eğer klinik olarak anlamlı orta dereceli veya şiddetli hematolojik olmayan toksisite gelişirse, doz uygulamasına ara verilmeli ve hastalar gerekli şekilde izlenmeli ve takip edilmelidir. Eğerönceki doz, kronik faz yeni tanı almış KML'li erişkin hastalarda gündeiki kez 300 mg veyakronik faz ya da akselere faz imatinibe dirençli veya toleranssız KML'li erişkin hastalardagünde iki kez 400 mg ise, toksisite kaybolduktan sonra doz uygulamasına erişkin hastalardagünde bir kez 400 mg'dan devam edilebilir.

Şayet önceki doz erişkin hastalarda günde bir kez 400 mg ise, tedavi kesilmelidir. Eğer klinik açıdan uygunsa, dozun kronik faz yeni tanı almış KML'li erişkin hastalarda günde iki kez 300mg veya kronik faz ya da akselere faz imatinibe dirençli veya toleranssız KML'li erişkinhastalarda günde iki kez 400 mg başlangıç dozuna tekrar yükseltilmesi düşünülmelidir.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

3

Serum lipaz düzeyinde yükselme: Serum lipaz düzeylerinde 3. veya 4. derecedeki yükselmeler için, dozlar günde bir kez 400 mg'a indirilmelidir veya ara verilmelidir. Serum lipaz düzeyleriayda bir kez ya da klinik olarak endike olduğu şekilde takip edilmelidir (Bkz. bölüm 4.4.).

Bilirubin ve hepatik transaminazlarda yükselme: Erişkin hastalarda bilirubin düzeylerinde ve hepatik transminazlarda 3. veya 4. derecedeki yükselmeler için, dozlar günde bir kez 400 mg'aindirilmelidir veya kesilmelidir (Bkz. bölüm 4.4.). Ayda bir kez veya klinik olarak uygunolduğu durumlarda bilirubin ve serum hepatik transaminazlar ölçülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Nilotinib ve metabolitleri böbrekler aracılığıyla atılmadığı için, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde bir azalma beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede etki gösterir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemekle birlikte, karaciğeryetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. bölüm 4.4).

Kalp rahatsızlıkları:

Klinik çalışmalara, kontrol altında olmayan ya da anlamlı kalp hastalığı (yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan anjina ya da klinikolarak anlamlı bradikardi dahil olmak üzere) olan hastalar dahil edilmemiştir. Kalp rahatsızlığıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Nilotinib tedavisi ile total serum kolesterol düzeylerinde artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Lipid profilleri NİTİNAB tedavisi başlatılmadan öncebelirlenmeli ve tedavi başlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda birkez değerlendirilmelidir. Nilotinib tedavisi ile kan glukozu düzeylerinde artışlar bildirilmiştir(bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kan glukoz düzeylerinin NİTİNAB ile tedavibaşlatılmadan önce değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik faz Philadelphia kromozomu pozitif KML'li 2 ila <18 yaş pediatrik hastalarda nilotinibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir (bkz. bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). 2 yaşın altındakipediatrik hastalarda ya da akselere faz veya blast krizdeki Philadelphia kromozomu pozitifKML'li pediatrik hastalarda deneyim bulunmamaktadır. 10 yaşın altındaki yeni tanı almışpediatrik hastalarda veri mevcut değildir ve 6 yaşın altındaki imatinibe dirençli veya toleranssızpediatrik hastalarda sınırlı veri mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara katılan deneklerin yaklaşık %12 (yeni tanı konmuş Ph+ KML) ve %30'unu (imatinib tedavisine dirençli veya intolere KF veya AF KML) 65 yaş ve üzeri hastalaroluşturmuştur. 18 ila 65 yaş arası yetişkinlere kıyasla, 65 yaş ve üzeri hastalarda güvenlilik veetkililik açısından herhangi bir major farklılık gözlenmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

NİTİNAB günde iki kez yaklaşık 12 saat aralıklarla, aç karnına alınmalıdır. Tedavi, hastaya

ktronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. Kapsüller suyla yutulmalıdır. İlaç alınmadan en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

NİTİNAB, nilotinibe ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. Nilotinib kullanımı ile ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle NİTİNAB, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalardakullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

• Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. NİTİNAB uygulamasına başlanmadanönce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmeli ve tedavisırasında periyodikolarak kontrol edilmelidir. NİTİNAB tedavisine başlamadan önce bazal EKG,başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endike olduğu takdirde daha sonratekrar EKG çekilmesi uygundur.

• Nilotinib alan hastalarda ani ölüm vakaları raporlanmıştır. NİTİNABhipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalardakullanılmamalıdır.

• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğubilinen ilaçlarla birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

• İlaç alınmadan en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1saatherhangi bir gıda tüketilmemelidir.

QT Uzaması:

Nilotinibin konsantrasyona bağlı olarak erişkin ve pediatrik hastalarda yüzey EKG'sinde QT aralığı ölçümü ile kardiyak ventriküler repolarizasyonu uzattığı gösterilmiştir.

Faz III çalışmasında yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik faz hastalarında kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF (Fridericia yöntemi ile düzeltilen QT) aralığı ortalama zamanıgünde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmuştur. Günde iki kez 300 mg olanönerilen dozda hiçbir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye üzerine çıkmamıştır ve torsadesde pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

İmatinibe karşı dirençli ve intolere, kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen Faz II çalışmasındaünde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavide, kararlı durumda zamanortalamalı QTcF aralığı açısından başlangıca göre ortalama değişim sırasıyla 5 ve 8 milisaniyeolarak ölçülmüştür. >500 msn QTcF değeri bu hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Klinikçalışmalarda hiçbir torsade de pointes epizodu gözlenmemiştir.

Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, plasebo kolunun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi başlangıca göre 7 milisaniye (güven aralığı ±4milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcFgözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydanagelmemiştir. Özellikle de, herhangi bir torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodugözlenmemiştir.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5

Nilotinib besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığında anlamlı uzamameydana gelebilir. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerive/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanımdankaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Hipokalemi ve hipomagnezemi varlığı, hastaları QT uzamasının görülmesi açısından riske maruz bırakabilir. QT aralığı uzaması hastaları ölümcül sonuç riskine maruz bırakabilir. Tedavibaşlanmadan hipokalemi ya da hipomagnezemi varsa düzeltilmelidir ve tedavi boyuncaperiyodik olarak takip edilmelidir.

QTc (düzeltilmiş QT) aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda NİTİNAB kullanılmamalıdır:

- uzun QT sendromu olanlar,

- yakın tarihli miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina veya klinikanlamlı bradikardi dahil kontrol edilemeyen veya önemli kardiyak hastalığı olanlar,

- antiaritmik ürünleri veya QT aralığının uzamasına neden olan diğer ürünleri kullananlar.

QTc aralığının etkilenip etkilenmediğinin yakından takip edilmesi önerilir. NİTİNAB tedavisine başlamadan önce bazal EKG, başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endikeolduğu takdirde daha sonra tekrar EKG çekilmesi uygundur.

NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Miyelosupresyon:

Nilotinib tedavisinin genellikle trombositopeni, nötropeni ve anemi ile ilişkisi olabilir (Ulusal kanser enstitüsü, Genel toksisite kriteri Derece 3/4). Akselere Faz (AF) KML hastalarında budurumlar daha sık meydana gelmektedir. Tedavinin ilk 2 ayı süresince 2 haftada bir ve dahasonra ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı yapılmalıdır.Miyelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olup, çoğunlukla tedaviye geçici olarak araverilerek ya da doz azaltılarak kontrol altına alınmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Ani Ölüm:

Kalp hastalığı öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinib dirençli veya intolere kronik ve akselere faz KML hastalarında, klinik çalışmalarda NİTİNAB kullanımı ilenadiren (%0.1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda sıklıkla altta yatan maligniteyeek olarak komorbiditelerin de mevcut olduğu görülmüş ve eş zamanlı ilaç kullanımı tespitedilmiştir. Ventriküler repolarizasyon anomalilerinin de katkı sağlayan faktörler olabileceğidüşünülmüştür. Yeni tanı konmuş Ph+ KML kronikfazda, Faz III çalışmasında ani ölüm vakasıbildirilmemiştir.

hastalara acilen tıbbi yardım almaları söylenmelidir. NİTİNAB tedavisi sırasında hastaların kardiyovasküler durumu değerlendirilmeli ve kardiyovasküler risk faktörleri standartkılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve aktif olarak tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.NİTİNAB tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir.Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. NİTİNAB ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. bölüm4.8).

Sürekli derinmoleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında özel izlem

Tedavinin kesilmesi için uygunluk

Tipik BCR-ABL transkriptleri olan e13a2/b2a2 veya e14a2/b3a2'yi eksprese ettiği doanan uygun hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Hastalar, BCR-ABL'nin nicel tayinine,moleküler yanıtın derinlik değerlendirmesine ve NİTİNAB ile tedavinin kesilmesinden sonraolası bir moleküler remisyon kaybının tespitine olanak verebilecek tipik BCR-ABLtranskriptlerine sahip olmalıdır.

Tedavisi kesilen hastaların izlemi

Tedavinin kesilmesine uygun hastalarda BCR-ABL transkript düzeylerinin sık izlemi, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS) hassasiyet ile moleküler yanıt düzeylerini ölçeceğivalide edilmiş olan kantitatif bir tanı testi ile gerçekleştirilmelidir. BCR-ABL transkriptdüzeyleri, tedavi kesilmeden önce ve kesilme sürecinde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2ve 5.1).

Birinci veya ikinci basamak tedavi olarak nilotinib almış olan hastalarda majör moleküler yanıt kaybının (MMY=BCR-ABL/ABL <0.1 %IS) ya da ikinci basamak tedavi olaraknilotinib almış olan hastalarda doanmış MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL <0.01 %IS) kaybının(aralarında en az 4 haftanın olduğu arka arkaya iki ölçümün MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL<%0.01 IS) kaybını göstermesi), meydana geldiği bilinen tarihi izleyen 4 hafta içerisindetedaviye yeniden başlanması gerekmektedir. Tedavisiz faz sırasında moleküler relaps meydanagelebilir ve uzun süreli veriler henüz hazır değildir. Bu nedenle, olası bir remisyon kaybınıbelirleyebilmek için BCR-ABL transkript düzeylerinin ve diferansiyelli (lökosit formülü deiçeren) tam kan sayımlarının sık izlemi çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Tedaviye yenidenbaşlandıktan sonra 3 ay içinde MMY elde edemeyen hastalarda BCR-ABL kinaz bölgemutasyon testinin yapılması gerekir.

tutulumuna dair belirtiler ortaya çıkarsa, etiyolojisi değerlendirilmeli ve hasta bu dotuda tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Laboratuar testleri ve takip:

Kan Lipidleri:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmadaünde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde total kolesterolde derece 3/4 (genel toksisite)artışlar görülmüştür; öte yandanünde iki kez 300 mg doz grubunda derece 3/4 artışlararastlanmamıştır. Lipid profilleri NİTİNAB tedavisi başlatılmadan önce belirlenmeli ve tedavibaşlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda bir kez değerlendirilmelidir.(bkz. bölüm 4.2). HMG CoA reduktaz inhibitörüne (Lipid düşürücü ajan) ihtiyaç olursa, belirliHMG CoA reduktaz inhibitörleri de CYP3A4 yolağı ile metabolize edildiğinden, tedavibaşlatılmadan önce bölüm 4.5'e başvurulmalıdır (Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğeretkileşim şekilleri)

Kan glukozu:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmadaünde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %6,9'unda kan glukozunda Derece 3/4 artış ve günde ikikez 300 mg ile tedavi edilen hastaların %7,2'sinde kan glukozunda Derece 3/4 artışgözlenmiştir. Glukoz düzeylerinin NİTİNAB ile tedavi başlatılmadan önce değerlendirilmesive tedavi sırasında klinik olarak gerekli olduğu şekilde izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm4.2). Test bulgularına göre tedaviye karar verilirse, hekimler yerel uygulama standartları vetedavi kılavuzlarını izlemelidir.

İlaç Etkileşimleri:

NİTİNAB'ın güçlü CYP3A4 inhibitörü (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) olan ajanlarla bir aradauygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.5). Bu ilaçlardan herhangi biriyletedavi gerekli olduğunda, mümkünse NİTİNAB tedavisine ara verilmesi önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.5). NİTİNAB tedavisine geçici olarak ara verilmesi mümkün değilse, hastanın QTaralığının uzaması açısından yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5 vebölüm 5.2).

NİTİNAB'ın potent CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle (fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort vb.) eş zamanlı olarak uygulanması, nilotinibemaruziyeti klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar düşürebilir. Bu nedenle, NİTİNAB alanhastalarda CYP3A4 indükleme potansiyeli daha düşük olan alternatif terapötik ajanların eşzamanlı kullanımı tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Besin Etkisi:

Nilotinibin biyoyararlanımı gıdalarla artmaktadır. NİTİNAB yemekle birlikte alınmamalıdır ve öğünden en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıdatüketilmemelidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiğibilinen diğer besinler hiçbir zaman tüketilmemelidir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede bir etki gösterir. Tek dozluk 200 mg nilotinib uygulaması, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda

khsEitifefoateavuKssmsl o^.

8

ve %19 artışa neden olmuştur. Nilotinibin öngörülen kararlı durum Cmaks değeri sırasıyla %29, %18 ve %22 artış göstermiştir. Klinik çalışmalara ALT ve/veya AST düzeyi normal aralığınüst sınırının 2.5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplambilirubin düzeyi normal aralığın üst sınırının 1.5 mislinden fazla olan hastalar dahiledilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. NİTİNABkaraciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Serum Lipaz:

Serum lipaz düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Abdominal semptomlarla birlikte izlenen lipaz yükselmesiolgularında doza ara verilmemeli ve pankreatit tanısını dışlamak için uygun tanı yöntemlerinebaşvurulmalıdır.

Elektrolit Anormallikleri:

NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hipokalemi ve hipomagnezemisi olanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Total Gastrektomi:

Total gastrektomi geçiren hastalarda nilotinibin biyoyararlanımı azalabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu hastaların daha sık takip edilmesi düşünülmelidir

Tümör Lizis Sendromu:

Tümör Lizis Sendromunun (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, nilotinib tedavisine başlanmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asitdüzeylerinin tedavi edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NİTİNAB, eğer klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi hematopoetik büyüme faktörleri ile kombinasyon halinde verilebilir. Eğer klinikolarak endike ise hidroksiüre veya anagrelid ile verilebilir.

Nilotinib ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olup CYP3A4'ün oksidatif metabolizmaya katkısı olan başlıca faktör olması beklenir. Nilotinib ayrıca çoklu organ dışa akış pompası P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu vesonraki eliminasyonu CYP3A4 ve/veya P-gp'yi etkileyen ilaçlar tarafından etkilenebilir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek ilaçlar:

İmatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yapılan bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya P-gP üzerinde hafif birinhibitör etki göstermiştir. Bu iki ilaç eş zamanlı olarak uygulandığında, imatinibin EAA değeri%18 - %39, nilotinibin EAA değeri ise %18 - %40'a yükselmiştir. Bu değişikliklerin klinikönemi olması muhtemel değildir.

Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri(ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmaklabirlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 vebölüm 4.4). Nilotinibe artmış maruziyet aynı zamanda orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile de

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3Zl AxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

9

beklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatif ilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlar:

Potent bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin nilotinib Cmaks değerini %64 azaltır ve nilotinib EAA'sını %80 azaltır. Rifampisin ve nilotinib bir arada kullanılmamalıdır.

CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlar nilotinibin metabolizmasını artırmak suretiyle plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4'ü indükleyen ilaçların (örneğin; fenitoin, rifampisin,karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) eşzamanlı kullanımı nilotinibe olan maruziyetiazaltabilir. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda, nispeten düşük bir indüksiyonpotansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.

Nilotinibin çözünürlüğü pH'a bağlıdır ve yüksek pH'da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerdeastrik pH belirgin biçimde artmış, fakatnilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (Cmaks'ta %27 düşüş ve EAA0-®'da %34 düşüş). NİTİNAB ihtiyaca göre esomeprazolle ve diğer proton pompası inhibitörleriile eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozu famotidinden 10 saat sonra ve 2 saat önce uygulandığında nilotinibin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklikgözlenmemiştir. Bu nedenle, H2 blokörü ile eşzamanlı kullanım gerekli olduğunda, NİTİNABdozundan yaklaşık 10 saat önce ve yaklaşık 2 saat sonra uygulanabilir.

Yukarıda bahsedilen aynı çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozundan 2 saat önce veya sonra bir antiasid uygulaması da (alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinibfarmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu nedenleerekli olduğunda, NİTİNAB dozundanyaklaşık 2 saat önce veya 2 saat sonra bir antiasid uygulanabilir.

Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilecek ilaçlar:

Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1'in

in vitro

olarak görece güçlü inhibitörü olup, en düşük Ki değeri CYP2C9 içindir (Ki=0.13 mikroM).

Sensitif bir CYP2C9 substratı olan 25 mg varfarin ile sağlıklı gönüllülerle yürütülen tekdoz ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerindeve protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalize oran (INR) ile ölçüldüğünde varfarinfarmakodinamiğinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Kararlı durum verisibulunmamaktadır. Bu çalışma, varfarin ile nilotinib arasında klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaçetkileşiminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlarında daha az olası olduğunu göstermektedir.Kararlı durum verileri bulunmadığından varfarin tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 haftaboyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrolü önerilir.

KML hastalarında 12 gün süreyle günde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolamın (CYP3A4 substratı) sistemik maruziyetini (EAA ve Cmaks) sırasıyla 2,6 kat ve 2,0kat artırmıştır. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bunun sonucu olarak, temeldeCYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların (örn. belirli HMG- CoA redüktaz inhibitörleri)sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4 substratları olan vedar terapötik indekse sahip ilaçlar (bunlarla sınırlıolmamakla birlikte alfentanil, siklosporin,dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil) nilotinib ile bir arada

d?®¹!»* oiabüK. ,

10

Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar:

Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik tıbbi ürünleri kullanan hastalar dahil QT aralığı uzaması görülmüş veya bu durumun gelişebileceğihastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibiQT uzamasına yol açabilecek diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır(bkz. bölüm 4.4).

Besin Etkileşimleri:

Nilotinibin emilimi, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.4 ve bölüm 5.2). Greyfurt suyu yada CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, NİTİNAB tedavisi sırasında ve bitiminden 2 hafta sonrasına kadar çok etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Nilotinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. NİTİNAB gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. NİTİNAB,kadının klinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır.Gebelik sırasında kullanılırsa, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Eğer nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik düşünüyorsa, Bölüm 4.2 ve 4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayalı olarak tedavinin kesilmesidüşünülebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ilişkin sınırlımiktarda veri mevcuttur. Eğer TFR fazında gebelik planlanıyorsa hastaebelik sırasındaNİTİNAB tedavisine olası bir yeniden başlama gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamadığından, NİTİNAB tedavisi sırasında ve sondozdan sonraki 2 hafta boyunca kadınların emzirmemesi gerekir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nilotinibin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Baş dönmesi, yorgunlukörme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanma ya damakine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yan etkileryaşayan hastalar, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktiviteleri gerçekleştirmemelidir (bkz.bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda tarif edilen veriler, önerilen günde 300 mg dozunda tedavi edilen yeni tanı almış kronik fazdaki Ph+ KML'li hastalardaki randomize bir Faz III çalışmadan (n=279) ve önerilen günde400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe dirençli veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere(n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmadan toplam737 hastada nilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır. Ayrıca iki nilotinib tedavisi kesmeçalışmasına ait veriler de sunulmaktadır.

Yeni tanı almış kronik fazdaki KML 'li yetişkin hastalar

Medyan maruziyet süresi 60,5 aydır (aralık 0.1-70,8 ay).

En sık görülen (> %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, yorgunluk, saç dökülmesi, miyalji ve üst karın ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonlarınçoğunun hafif ile orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Kabızlık, deri kuruluğu, asteni, kasspazmları, ishal, artralji, karın ağrısı, kusma ve periferik ödem daha düşük bir sıklıkla görülmüş(<%10 ve >%5), hafif ila orta şiddette olmuş, kontrol edilebilir olduğu belirlenmiş ve genellikledozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu içermektedir: trombositopeni (%18), nötropeni (%15) ve anemi (%8). Biyokimyasal advers ilaç reaksiyonları alaninaminotransferaz artışı (%24), hiperbilirubinemi (%16), aspartat aminotransferaz artışı (%12),lipaz artışı (%11), kan bilirubin düzeyinde artış (%10), hiperglisemi (%4), hiperkolesterolemi(%3) ve hipertrigliseridemiyi (<%1) içermektedir. Plevral ve perikardiyal efüzyonlar,nedensellik ilişkisine bakılmaksızınünde iki kez nilotinib 300 mg alan hastaların sırasıyla %2ve <%1'inde görülmüştür. Gastrointestinal hemoraji, yine nedensellik ilişkisinebakılmaksızın, bu hastaların %3'ünde bildirilmiştir.

Ortalama zamana göre averajı alınmış kararlı durum QTcF aralığı bakımından başlangıca göre değişiklik 6 milisaniye bulunmuştur. Hiçbir hastada, çalışma tıbbi ürünü ile tedavi sırasındamutlak QTcF >500 milisaniye değeri söz konusu olmamıştır. QTcF değerinde başlangıca göre60 milisaniyeyi aşan artış, çalışma tıbbi ürünü ile tedavi sırasında hastaların <%1'indegözlenmiştir. Hiçbir ani ölüm ya da torsade de pointes (geçici veya kalıcı) epizodugözlenmemiştir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortalama sol ventriküler ejeksiyonfraksiyonu (LVEF) değerinde başlangıç değerinden bir düşüş gözlenmemiştir. Hiçbir hastadatedavi sırasında <%45 LVEF değeri ya da LVEF değerinde %15'ten fazla bir mutlak azalmaolmamıştır.

Advers ilaç reaksiyonları nedeniyle tedaviden ayrılma, hastaların %10'unda gözlenmiştir.

İmatinibe dirençli veya toleranssız kronik_ faz ve akselere _ fazdaki KML 'li yetişkin hastalarda

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3Zl AxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

12

Aşağıda tarif edilen veriler, önerilen günde 400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe dirençli veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli,çok merkezli bir Faz II çalışmada 458 hastada nilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır.

En sık görülen (> %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, bulantı, yorgunluk, baş ağrısı, kusma, miyalji, kabızlık ve ishal olmuştur. Bu advers reaksiyonlarınçoğunun hafif ile orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Saç dökülmesi, kas spazmları, iştahazalması, artralji, karın ağrısı, kemik ağrısı, periferik ödem, asteni, üst karın ağrısı, derikuruluğu, eritem ve ekstremitede ağrı daha düşük bir sıklıkla gözlenmiş (<%10 ve >%5) vehafif ila orta şiddette (Derece 1 veya 2) olduğu görülmüştür. Advers ilaç reaksiyonları nedeniyletedaviden ayrılma, kronik faz hastalarının %16'sında ve akselere faz hastaların %10'undagözlenmiştir.

Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu içermektedir: trombositopeni (%31), nötropeni (%17) ve anemi (%14). Nilotinib alan hastaların <%1'indeplevral ve perikardiyal efüzyonların yanı sıra sıvı tutulumunun komplikasyonları görülmüştür.Hastaların <%1'inde kalp yetmezliği gözlenmiştir. Gastrointestinal ve CNS hemoraji hastalarınsırasıyla %1 ve <%1'inde bildirilmiştir.

500 milisaniyeyi aşan QTcF hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir torsade de pointes (geçici veya kalıcı) epizodu gözlenmemiştir.

En sık bildirilen yan etkiler:

Tüm nilotinib klinik çalışmalarında hastaların en az %5'inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları (laboratuvar anormallikleri dışında), aşağıda verilmektedir:

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına ve her bir sıklık grubu içindeki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göresıralanmıştır. Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisinde aşağıdaki(CIOMS III) dönüşüm temel alınmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlarYeni tam almış KML-KF (Günde iki kez 300 mg, n=279, 60 aylık analiz)Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın:

İştah azalması*

*Tercihli terim anoreksiyi de içerir.Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın:Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın:

Bulantı, üst abdominal ağrı

Yaygın:

Kabızlık, ishal, kusma, abdominal ağrı, dispepsi

yv.eııli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Zl AxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

13

Çok yaygın:Yaygın:Kas-iskelet bozukluklar ve bağdoku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın:

Miyalji

Yaygın:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın:Yaygın:İmatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML-KF ve KML-AF (Günde iki kez 400 mg, n=458, 24 aylık analiz)Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın:

İştah azalması*

*Tercihli terim anoreksiyi de içerir.Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın:Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın:Yaygın:Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın:Yaygın:Kas-iskelet bozukluklar ve bağdoku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın:

Miyalji

Yaygın:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın:Yaygın:Klinik çalışmalardan elde edilen ilave veriler

Aşağıdaki advers ilaç olayları, nilotinib ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalarda %5'ten düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir). Yukarıya dahil edilmeyen,laboratuvar bulguları kapsamındaki çok yaygın advers olaylar (>1/10) aşağıda “laboratuvarbulguları” başlığı altında verilmektedir.

Bu advers reaksiyonlar, klinik anlamlılığa dayalı olarak dahil edilmiş ve her bir kategoride azalan bir ciddiyet sırasına göre listelenmiştir; bunlar iki klinik çalışmadan alınmıştır: 1. Yenitanı almış Ph+ KML-KF 60 aylık analiz ve 2. Dirençli veya intolere Ph+ KML-KF ve KML-AF 24 aylık analiz.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Folikülit, üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil)

Yaygın olmayan: Pnömoni, üriner sistem enfeksiyonuastroenterit, bronşit, herpes virus enfeksiyonu, kandidiyazis (oral kandidiyazis dahil)

Bilinmiyor: Sepsis, subkutan apse, anal abse, çıban, tinea pedis, hepatit B reaktivasyonu.

Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın: Deri papilloması

Bilinmiyor: Oral papilloma, paraproteinemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofili, lökopeni, ateşli nötropeni, lenfopeni, pansitopeni Yaygın olmayan: Trombositemi, lökositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipertiroidizm, hipotiroidizm Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipofosfatemi (kan fosfor seviyesi düşüşü dahil)

Yaygın: Elektrolit dengesizliği (hiperkalemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hiponatremi,

hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperfosfatemiyi içerir), diabetes mellitus, hiperglisemi,

hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi

Yaygın olmayan: Gut, dehidratasyon, iştahta artış, dislipidemi

Bilinmiyor: Hiperürisemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete

Bilinmiyor: Konfüzyon durumu, dezoryantasyon, amnezi, disföri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, hipoestezi, parestezi, periferik nöropati

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama, iskemik inmeeçici iskemik atak, serebral enfeksiyon, bilinç kaybı (senkop dahil), migren, tremor, dikkat bozukluğu, hiperasteziBilinmiyor: Serebrovasküler olay, baziler arter stenozu, beyin ödemi, optik nörit, huzursuzbacak sendromu, disastezi, letarji

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kaşıntısı, konjonktivitözde kuruma (kseroftalmi dahil), periorbital ödem,göz hemorajisi

Yaygın olmayan: Hiperemi (skleral, konjunktival, okular)öz kapağı ödemi, fotopsi, konjuktival kanamaörme bozukluğu, bulanık görme, azalmış görme keskinliğiöz tahrişi,Bilinmiyor: Periorbital ödem, blefaritöz ağrısı, koriyoretinopati, allerjik konjonktivit, oküleryüzey hastalığı, diplopiöz şişliği, papilloödem, fotofobi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaven n • Vprti an Bu güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoZ\\^g° W56aklUZlAxRG83SHY3Zl AxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15

Yaygın olmayan: İşitme bozukluğu, kulak ağrısı, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Angina pektoris, aritmi (atriyoventriküler blok, taşikardi, atriyal fibrilasyon, ventriküler ekstrasistoller, bradikardiyi içerir), elektrokardiyogramda QT uzaması, çarpıntıYaygın olmayan: Kalp yetmezliği, siyanoz, miyokard infarktüsü, koroner arter hastalığı,kardiyak üfürüm, perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, perikardit, ventriküler fonksiyon bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, al basması, periferik arter stenozu

Yaygın olmayan: Hipertansif kriz, tıkayıcı periferik arter hastalığı, aralıklı kladikasyon, arteryel stenozlu uzuv, hematom, arteriosklerozBilinmiyor: Hemorajik şok, hipotansiyon, tromboz

Solunumöğüs bozuklukları ve ıııediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, eforlu dispne, epistaksis, öksürük, disfoni

Yaygın olmayan: Pulmoner ödem, plevral efüzyon, interstisyel akciğer hastalığı, plevra ağrısı,

yutak-gırtlak ağrısı, plörezi, boğaz tahrişi

Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon, hırıltı, orofaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Pankreatit, karında rahatsızlık, karında şişkinlik, hazımsızlıkaz, disguzi Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanamaastroözofageal reflü, melena, ağız ülserasyonu,stomatit, ağız kuruluğu, özofajiyal ağrı, dişlerde hassasiyetastrit

Bilinmiyor: Gastrik ülserastrointestinal ülser perforasyonu, enterokolit, retroperitoneal kanama, hematemez, ülseratif özofajit, subileus (barsak tıkanıklığı), hemoroidler, hiatushernisi, rektal kanama, diş eti iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbilirubinemi (kan bilirubin değerlerinde artış dahil)

Yaygın: Hepatik fonksiyon anormalliği

Yaygın olmayan: Toksik hepatit, hepatotoksisite, sarılık

Bilinmiyor: Kolestazis, hepatomegali

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzema, ürtiker, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneli), kontüzyon, akne

Yaygın olmayan: Eksfolyatif döküntü, ekimoz, yüzde şişme, ilaç döküntüsü, deri ağrısı Bilinmiyor: Eritema multiforme, eritema nodosum, deri ülseri, palmar-plantar eritrodisestezisendromu, peteşi, fotosensitivite, blister, dermal kist, sebasöz hiperplazi, deri atrofisi, deriderenk değişikliği, deride eksfoliasyon, deride hiperpigmentasyon, derihipertrofisi, hiperkeratoz,psoriyazis

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet göğüs ağrısı, sırt ağrısı, kas-iskelet ağrısı, boyun ağrısı, vücudun yan tarafında ağrı, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Kas-iskelet sertliği, eklemde şişkinlik Bilinmiyor: Artrit

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

16

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Pollakiüri

Yaygın olmayan: Dizüri, idrar sıkışması, noktüri

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, hematüri, üriner enkontinans, kromatüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Meme ağrısı, erektil fonksiyon bozukluğu, jinekomasti Bilinmiyor: Memede indurasyon, menoraji, meme başında şişlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Pireksiöğüs ağrısı (kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil), ağrı, halsizliköğüste sıkıntı

Yaygın olmayan: Grip benzeri hastalık, titremeler, yüzde ödem, yerçekimine bağlı ödem, vücut sıcaklığında hissedilen değişiklikler (sıcak hissetme ve soğuk hissetme dahil)

Bilinmiyor: Lokalize ödem

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotransferaz düzeylerinde artış, lipaz düzeylerinde artış, lipoprotein kolesterol düzeyinde artış (düşük yoğunluklu veyüksek yoğunluklu dahil), total kolesterol düzeyinde artış, kan trigliseritleri düzeyinde artış.Yaygın: Hemoglobin düzeyinde düşüş, kan amilaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfatazdüzeyinde artışama-glutamiltransferaz düzeyinde artış, kan kreatinin fosfokinaz düzeyindeartış, vücut ağırlığında artış, vücut ağırlığında düşüş, azalmış globülinler, kan insülin düzeyindeartış.

Yaygın olmayan: Kan laktat dehidrojenaz düzeyinde artış, kan üre düzeyinde artış, kan glukoz düzeylerinde azalma

Bilinmiyor: Troponin düzeyinde artış, kanda konjuge olmayan bilirubin düzeyinde artış, kan insulin düzeyinde azalma, insulin C-peptid düzeyinde azalma, kanda paratiroit hormon artışı

Rutin hematolojik veya biyokimya laboratuvar değerlerinde klinik anlama sahip ya da şiddetli anormallikler Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2 Derece 3-4 laboratuvar anormallikleri *

	Yeni tanı almış KML-KFGünde iki kez300 mg	İıııatiııibe dirençli veya imatinibitolere edemeyen KML-KF ve KML-AFGünde iki kez 400 mg
	n=279 (%)	KML-KF n=321 (%)	KML-AF n=137 (%)
Hematolojik parametreler
Miyelosüpresyon
- Nötropeni	12	31	42
- Trombositopeni	10	30	42
- Anemi	4	11	27
Biyokimyasal parametreler Rll t	elge. güvenli elektronik imza ile	imzalanmıştır.
- rföreaiinmi düzeynde artış	0>	1	<1ik

17

- Lipaz düzeyinde artış 9 18 18 - SGOT (AST) düzeyinde artış 1 3 2 - SGPT (ALT) düzeyinde artış 4 4 4 - Hipofosfatemi 8 17 15 - Bilirubin (total) düzeyinde artış 4 7 9 - Glukoz düzeyinde artış 7 12 6 - Kolesterol (total) düzeyinde artış 0 ** ** - Trigliseritler düzeyinde artış 0 0 ** **

* Tek ondalık haneli yüzdeler kullanılmış ve bu tabloda tam sayıya yuvarlanarak sunulmuştur. ** Toplanmayan parametreler

Sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Tedavisiz remisyon (TFR) denemesi çerçevesinde NİTİNAB tedavisinin kesilmesindensonra hastalar, tedavinin kesilmesi öncesi ile karşılaştırıldığında daha sık miyalji, ekstremite ağrısı,artralji, kemik ağrısı, spinal ağrı veya kas-iskelet ağrısı gibi kas-iskeletsemptomları yaşayabilir.

Yeni tanı almış kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=190) bir Faz II klinik çalışmada kas-iskelet semptomları, nilotinibin kesilmesini takip eden bir yıl içinde %24,7oranında bildirilirken bu oran nilotinib tedavisi sırasında bir önceki yılda %16,3 olmuştur.

Nilotinib tedavisi görmekte olan ve önceden imatinib ile tedavi edilmiş yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=126) bir Faz II klinik çalışmada, hastaların %14,3'ünde nilotinib tedavisindeönceki bir yıl içinde, %42,1'inde ise tedavinin kesilmesini izleyen bir yıl içinde kas-iskeletsemptomları bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Ani ölüm

Kalp hastalığı tıbbi öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen klinikçalışmalarda ve/veya erken erişim programlarında Nilotinib kullanımı ile yaygın olmayansıklıkta (%0,1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Spontan vaka bildirimleri ve literatür vakalarından elde edilen advers etkiler (sıklığı bilinmeyen)

Pazarlama sonrası deneyim, spontan vaka bildirimleri, literatür vakalarıenişletilmiş erişim programları ve global ruhsatlandırma çalışmaları dışındaki klinik çalışmalardan aşağıdakiadvers reaksiyonlar elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar boyutu tam olarak bilinmeyen bir

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

18

popülasyondan bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak ya da nilotinib maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün olmamaktadır.

Seyrek: Nilotinib ile tedavi edilen vakalarda tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Nilotinible, belirtilmeyen sayıda nilotinib kapsülün alkol veya diğer ilaçlarla birlikte içildiği kasıtlı doz aşımına ilişkin münferit raporlar alınmıştır. Advers olaylar nötropeni, kusma vesersemlik olmuştur. EKG değişiklikleri veya hepatoksisite bildirilmemiştir. Bildirilen sonuçlarolayların reversibl olduğu yönündedir.

Doz aşımı durumunda, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan: Protein-tirozin kinaz inhibitörü ATC Kodu: L01EA03

Etki mekanizması:

Nilotinib, hem hücre dizilerinde hem de Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde, BCR-ABL onkoproteininin ABL tirozin kinaz aktivitesinin güçlü birinhibitörüdür. İlaç, ATP bağlanma yerine son derece yüksek bir afinite ile bağlanarak, yabanıl-tip BCR-ABL'yi güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve BCR-ABL'nin imatinibe karşı dirençli32/33 mutant formuna karşı etkinlik sağlamaktadır. Bu biyokimyasal etkinliğin bir sonucuolarak, nilotinib KML hastalarından alınan Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemihücrelerinde ve hücre dizilerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozuindüklemektedir. KML sıçan modellerinde, nilotinib monoterapi olarak oral uygulamayıtakiben tümör yükünü azaltmakta ve sağ kalımı uzatmaktadır.

Farmakodinamik etkiler:

Nilotinibin, KML tedavisi için önerilen terapötik dozlarda oral uygulamayı takiben elde edilen aralıktaki konsantrasyonlarda inhibe ettiği PDGF (Platelet kaynaklı büyüme faktörü), KIT CSF-1R, DDR ve Efrin reseptör kinazları dışında, Src de dahil olmak üzere incelenen diğer proteinkinazların çoğuna karşı herhangi bir etkisi yoktur ya da çok az bir etkisi vardır (Bkz. Tablo 3).

Tablo 3: Nilotinibin Kinaz Profili (Fosforilasyon IC50 nM)

BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210

imkKetkMiiik6ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kli

19

Yeni tanı almış kronik faz KML 'de klinik çalışmalar

Sitogenetik olarak doanmış yeni tanı konmuş yetişkin Ph+ KML-KF (kronik faz) hastalarında nilotinib ve imatinib etkililiklerinin karşılaştırılması amacıyla 846 yetişkin hastadaaçık etiketli, çok merkezli, randomize bir Faz III çalışması yürütülmüştür. Hastalar altı ay öncetanı almıştır ve hidroksiüre ve/veya anagrelid hariç önceden tedavi görmemişlerdir. Hastalargünde iki kez nilotinib 300 mg (n=282)ünde iki kez nilotinib 400 mg (n=281) veya günde birkez imatinib 400 mg (n=283) almak üzere 1:1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon,tanı anındaki Sokal risk skoruna göre katmanlandırılmıştır.

Başlangıç karakteristikleri üç tedavi kolu arasında dengeli olmuştur. Medyan yaş her iki nilotinib kolunda 47 yıl ve imatinib kolunda 46 yıl olmuşünde iki kez nilotinib 300 mg,günde iki kez nilotinib 400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında hastaların sırasıyla%12,8, %10,0 ve %12,4'ünün >65 yaşında olduğu belirlenmiştir. Erkek hastaların sayısı kadınhastalardan biraz daha fazla olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mgünde iki kez nilotinib400 mg ve günde bir kez imatinib 400 mg kollarında sırasıyla %56,0, %62,3 ve %55,8).Hastaların %60'ından fazlası Beyazdır vetüm hastaların %25'i Asyalıdır.

Birincil veri analizi zaman noktası 846 hastanın tümünün 12 aylık tedaviyi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zaman olmuştur. Müteakip analizler hastaların 24, 36, 48, 60 ve 72 aylıktedavi tamamladığı (ya da daha önce ayrıldığı) zamanları yansıtmaktadır. Tedavide geçenmedyan süre nilotinib tedavi kollarında yaklaşık 70 ay ve imatinib grubunda 64 aydır.Kullanılan medyan doz yoğunluğu günde iki kez 300 mg nilotinib için 593 mg/gününde ikikez 400 mg nilotinib için 772 mg/gün ve günde bir kez 400 mg imatinib için 400 mg/günşeklindedir. Bu çalışma devam etmektedir.

Birincil sonlanım noktası 12. ayda majör moleküler yanıt (MMY) olmuştur. MMY, RQPCR ile ölçülen uluslararası ölçeğe (IS) göre <%0,1 BCR ABL/ABL% şeklinde tanımlanmış olupstandardize başlangıç değerinden >3 log BCR ABL transkript azalmasına karşılık gelmektedir.12. ayda MMY oranıünde iki kez 300 mg nilotinib grubundaünde bir kez 400 mg imatinibgrubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%44,3karşısında %22,3, p<0.0001). 12. ayda MMY oranı günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda da,günde bir kez 400 mg imatinib grubu ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı düzeydedaha yüksek bulunmuştur (%42,7 karşısında %22,3, p<0.0001).

3, 6, 9 ve 12. aylarda MMY oranları günde iki kez 300 mg nilotinib grubu için sırasıyla %8,9, %33,0, %43,3 ve %44,3ünde iki kez 400 mg nilotinib grubu için sırasıyla %5,0, %29,5%,%38,1 ve %42,7 ve günde bir kez 400 mg imatinib için sırasıyla %0,7, %12,0, %18,0 ve %22,3olmuştur.

12, 24, 36, 48, 60 ve 72. aylardaki MMY oranları Tablo 4'de gösterilmektedir.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3Zl AxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

20

Tablo 4 MMY oranı

Nilotinib günde iki kez300 mgn=282(%) Nilotinib günde iki kez400 mgn=281(%) İmatinib günde bir kez400 mgn=283(%) 12. ayda Major Moleküler Yanıt Yanıt için %95 GA 44,31 (38,4, 50,3) 42,71 (36,8, 48,7) 22,3 (17,6, 27,6) 24. ayda Major Moleküler Yanıt Yanıt için %95 GA 61/71 (55,8, 67,4) 59,11 (53,1, 64,9) 37,5 (31,8, 43,4) 36. ayda MajorMolekülerYanıt2 Yanıt için %95 GA 58,51 (52,5, 64,3) 57,31 (51,3, 63,2) 38,5 (32,8, 44,5) 48. ayda MajorMolekülerYanıt3 Yanıt için %95 GA 59,91 (54,0, 65,7) 55,2 (49,1, 61,1) 43,8 (38,0, 49,8) 60. ayda MajorMolekülerYanıt4 Yanıt için %95 GA 62,8 (56,8, 68,4) 61,2 (55,2, 66,9) 49,1 (43,2, 55,1) 72. ayda MajorMolekülerYanıt5 Yanıt için %95 GA 52,5 (46,5, 58,4) 57,7 (51,6, 63,5) 41,7 (35,9, 47,7)

1 Yanıt oranı için Cochran Mantel Haenszel (CMH) testi p-değeri (İmatinib 400 mg'a karşı) <0,0001

² Sadece belli bir zaman noktasında MMY'de olan hastalar o zaman noktası için yanıt verenler olarak dahil edilir. Tümhastaların %35,2 (n=199) si 36. ayda MMY için değerlendirilebilir değildi (300 mg nilotinib kolunda 87 hasta, imatinib kolunda112 hasta). Bu hastaların 175'i 36. ay öncesinde tedaviyi bırakmıştı, 17 hastanın PCR sonucu eksik/değerlendirilemez idi, 7hastada ise atipik transkriptler saptanmıştı.

³ Sadece belli bir zaman noktasında MMY'da olan hastalar, o zaman noktasında yanıt verenler olarak dahil edilir. Tümhastaların toplamda 305'i (%36,1) (Günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 98ünde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 88ve imatinib grubunda 119); eksik/değerlendirilemez PCR değerlendirmeleri (n=18), başlangıçta atipik transkript (n=8) veya48. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n=279) nedeniyle 48. ayda MMY açısından değerlendirilememiştir.

Belge DaisadeBfeifeelli: b®¥amâWn6ktiMd4MMYS|gk? la&ö&p^aman nokterlşlİPyMit ^eserte^arakr&aMkedMfa

21

Tüm hastaların toplamda 322'si (%38,1) (Günde iki kez nilotinin 300 mg grubunda 99ünde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 93 ve imatinib grubunda 130); eksik/değerlendirilemez PCR değerlendirmeleri (n=9), başlangıçta atipik transkriptler (n=8)veya 60. ay zaman noktasından önce çalışmayı bırakma (n=305) nedeniyle 60. ayda MMY için değerlendirilebilirbulunmamıştır.

⁵ Sadece belirli bir zaman noktasında MMY olan hastalar o zaman noktası için yanıt veren hastalar olarak dahil edilmiştir. Tüm hastaların toplamda 395'i (%46,7) (günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 130ünde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 110ve imatinib grubunda 155 hasta); eksik/değerlendirilebilir olmayan PCR ölçümleri (n=25), tedavi başlangıcında atipiktranskriptler (n=8) veya 72 aylık zaman noktasından önce ayrılma (n=362) nedeniyle 72. ayda MMY için değerlendirilebilirolmamıştır.

Farklı zaman noktalarına göre MMY oranları (o zaman noktasında veya öncesinde yanıt veren hasta olarak MMY'ye ulaşan hastalar dahil), kümülatif MMY insidansında sunulmaktadır (Bkz.Şekil 1).

Şekil 1 Kümülatif MMY insidansı

Tüm Sokal risk gruplarında (KML hastalarının sağkalımını belirlemede hasta yaşı, dalak büyüklüğü, periferik kanda blast ve trombosit sayısını içeren bir skorlama sistemidir) tümzaman noktalarındaki MMY oranı iki nilotinib grubunda da imatinib grubundan daha yüksekolmuştur.

Retrospektif bir analizdeünde iki kez 300 mg nilotinib kullanan hastaların %91'i (234/258) tedavinin 3. ayında <%10 BCR-ABL düzeyleri elde ederken, bu oran günde bir kez imatinib400 mg kullanan hastalarda %67'dir (176/264). Tedavinin 3. ayında <%10 BCR-ABLdüzeylerine sahip hastalar, bu moleküler yanıt düzeyini elde etmeyenlere kıyasla 72 ayda dahafazla genel sağkalım göstermiştir (sırasıyla %94,5 karşısında %77,1 [p=0.0005]).

İlk MMY'ye kadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizine göre, farklı zaman noktalarında MMY elde etme olasılığı, hem günde iki kez 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinibiçinünde bir kez 400 mg imatinib ile karşılaştırıldığında, daha yüksek olmuştur (günde ikikez 300 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=2.17 ve katmanlandırılmış log sıra

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

22

p<0.0001ünde iki kez 400 mg ile günde bir kez 400 mg imatinib arasında HR=1.88 ve katmanlandırılmış log sıra p<0.0001).

Farklı zaman noktalarında IS ile %<0,01 ve <%0,0032 düzeylerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Tablo 5'te sunulmakta ve farklı zaman noktalarına göre IS ile %<0,01 ve<%0,0032 değerlerinde moleküler yanıtı olan hastaların oranı Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir.IS ile <%0,01 ve <%0,0032 moleküler yanıt oranları, standardize bir başlangıç değerindensırasıyla >4 ve >4.5 log BCR ABL transkriptler azalmasına karşılık gelmektedir.

Tablo 5 %<0,01 (4 log azalma) ve <%0,0032 (4.5 log azalma) düzeyinde moleküler yanıtı olan hastaların oranları

Nil günde ikin= otinib kez 300 mg 282 Nil günde ikin= otinib kez 400 mg =281 İm günde bir n= atinib kez 400 mg =283 <%0,01 <%0,0032 <%0,01 <%0,0032 <%0,01 <%0,0032 12 ayda 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4 24 ayda 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8 36 ayda 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1 48 ayda 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2 60 ayda 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8 72 ayda 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0

Şekil 2 <%0,01 (4 log azalma) moleküler yanıtın kümülatif insidansı

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3Zl AxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

23

İlk MMY'nin süresine ilişkin Kaplan Meier tahminlerine dayalı olarak, MMY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay sürdüren hastaların oranları günde iki kez 300 mg nilotinibgrubunda %92,5 (%95 GA: %88,6 %96,4)ünde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %92,2(%95 GA: %88,5 %95,9) ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda %88,0 (%95 GA: %83,0%93,1) olmuştur.

Tam sitogenetik yanıt (TSY):

Tam sitogenetik yanıt (TSY), değerlendirilen minimum 20 metafaza dayalı olarak kemik iliğinde %0 Ph+ metafazı şeklinde tanımlanır. 12 ay itibariyle en iyi TSY oranı (yanıt verenhastalar olarak 12. ay zaman noktasında veya öncesinde TSY'ye ulaşan hastaları içerir), hemgünde iki kez nilotinib 300 mg hem de günde iki kez 400 mg nilotinib için günde bir kez 400mg imatinibe kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

24 ay itibariyle TSY oranı (yanıt veren hastalar olarak 24. ay zaman noktasında veya öncesindeTSY'ye ulaşan hastaları içerir), hem günde iki kez 300 mg nilotinib hem de günde iki kez 400mg nilotinib için günde bir kez 400 mg imatinibe kıyasla istatistiksel olarak daha yüksektir.

Tablo 6 En iyi TSY oranı

Yanıt yok	19,9	22,1	35,0
Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib 400mg karşısında)	<0,0001	0,0005
24 ay itibariyle
Yanıt (%95 GA)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Yanıt yok	13,1	15,3	23,0
Yanıt oranı için CMH testi p değeri (günde bir kez imatinib400 mg karşısında)	0,0018	0,0160

Kaplan-Meier tahminlerine dayalı olarak, TSY'ye ulaşan hastalar arasında yanıtını 72 ay süreyle sürdüren hastaların oranlarıünde iki kez 300 mg nilotinib grubunda %99,1 (%95 GA:%97,9-%100)ünde iki kez 400 mg nilotinib grubunda %98,7 (%95 GA: %97,1-%100) vegünde bir kez imatinib 400 mg grubunda %97,0 (%95 GA: %94,7-%99,4) şeklindedir.

Tedavi sırasında akselere faza (AF) veya blast krize (BK) progresyon, randomizasyon tarihinden itibaren akselere faza veya blast krize ilk belgelenen hastalık progresy onuna ya daKML ilişkili ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanmıştır. Tedavi sırasında akselere fazaveya blast krize progresyon toplam 17 hastada gözlenmiştir: günde iki kez nilotinib 300 mg'da2 hastaünde iki kez nilotinib 400 mg'da 3 hasta ve günde bir kez imatinib 400 mg'da 12hasta. 72. ayda akselere faza veya blast krize progresyonu olmayan hastaların tahmini oranlarısırasıyla %99,3, %98,7 ve %95,2 olmuştur (HR=0.1599 ve katmanlandırılmış log sıra gündeiki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasında p=0,0059, HR=0.2457 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0,0185). 2 yıllık analizden sonra tedavide herhangi bir yeni AF/BK'ye progresyon olayıbildirilmemiştir.

Progresyon kriteri olarak klonal evrilme dahil, veri kesme tarihi itibariyle toplam 25 hasta tedavideyken akselere faza veya blast krize progrese olmuştur (günde iki kez nilotinib 300 mggrubunda 3ünde iki kez nilotinib 400 mg grubunda 5 ve günde bir kez imatinib 400 mggrubunda 17). 72. ayda klonal evrilme dahil akselere faza veya blast krize progresyonu olmayanhastaların tahmini oranları sırasıyla %98,7, %97,9 ve %93,2 olmuştur (HR=0.1626 vekatmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 300 mg ile günde bir kez imatinib arasındap=0,0009, HR=0.2848 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez nilotinib 400 mg ile gündebir kez imatinib arasında p=0,0085).

Toplam 55 hasta tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden sonrasındaki takip sırasında yaşamını kaybetmiştir (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 21ünde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 11 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 23). Bu 55 ölümün 26'sıKML ile ilişkili olmuştur (günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 6ünde iki kez 400 mgnilotinib grubunda 4 ve günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 16). 72. ayda hayatta kalanhastaların tahmini oranı sırasıyla %91,6,%95,8 ve %91,4'tür (HR=0.8934 ve

katmanlandırılmış log sıra günde iki kez 300 mg nilotinib ile imatinib arasında p=0.7085, HR=0.4632 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez 400 mg nilotinib ile imatinib arasındap=0.0314). Olay olarak sadece KML ile ilişkili ölümler göz önünde bulundurulduğunda, 72.ayda tahmini genel sağkalım oranları sırasıyla %97,7, %98,5 ve %93,9 olmuştur (HR=0.3694ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez 300 mg nilotinib ile imatinib arasında p=0.0302,HR=0.2433 ve katmanlandırılmış log sıra günde iki kez 400 mg nilotinib ile imatinib arasında

Belge Dc^p=finQQ⁶¹⁾.l ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

25

Kronik faz ve akselere fazda imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML 'de klinik çalışmalar

Kronik ve akselere fazdaki hastalık için ayrı tedavi kollarıyla imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML'li hastalarda nilotinibin etkililiğini saptamak üzere açık etiketli,kontrolsüz, çok merkezli bir Faz II çalışma gerçekleştirilmiştir. Etkililik, çalışmaya alınan 321KML-KF hastası ve 137 KML-AF hastasına dayanmıştır. Medyan tedavi süresi KML-KFhastalarında 561 gün ve KML-AF hastalarında 264 gün olmuştur (bkz. Tablo 7). Yetersiz yanıtya da hastalık ilerlemesi yönünde bir kanıt olmadığı sürece nilotinib kesintisiz olarakuygulanmıştır (günde iki kez bir öğünden 2 saat sonra ve uygulamadan sonra en az bir saatsüreyle besin alınmayarak). Doz günde iki kez 400 mg olmuş ve günde iki kez 600 mg'a dozyükseltmeye izin verilmiştir.

Tablo 7 Nilotinib ile maruziyet süresi

	Kronik faz	Akselere faz
	n=321	n=137
Medyan tedavi süresi (gün)	561	264
(25-75. persentiller)	(196-852)	(115-595)

İmatinibe direnç; tam hematolojik yanıt elde edememe (3 ayda), sitogenetik yanıt elde edememe (6 ayda) veya majör sitogenetik yanıt elde edememeyi (12 ayda) ya da önceki birsitogenetik veya hematolojik yanıt sonrasında hastalık progresyonunu içermiştir. İmatinibetoleranssızlık, toksisite nedeniyle imatinib tedavisini bırakan ve çalışmaya giriş tarihinde majörsitogenetik yanıtta olmayan hastaları içermiştir.

Toplamda hastaların %73'ünün imatinibe dirençli olduğu, %27'sinin ise imatinibi tolere edemediği belirlenmiştir. Hastaların çoğunda, imatinib, hidroksiüre, interferon dahil diğerantineoplastik ajanlar ile önceki kapsamlı bir tedaviyi de içeren uzun KML öyküsünün olduğu,hatta bazılarında organ nakli başarısızlığının da bulunduğu saptanmıştır (Tablo 8). Öncekimedyan en yüksek imatinib dozu 600 mg/gün olmuştur.

En yüksek önceki imatinib dozu, hastaların %74'ünde > 600 mg/gün olup hastaların %40'ı >800 mg/gün dozları almıştır.

Tablo 8 KML hastalık öyküsü karakteristikleri

Kronik faz Akselere faz (n=321) (n=137)* Tanıdan sonra geçen süre (ay) 58 71 (aralık) (5-275) (2-298) İmatinib Dirençli 226 (70%) 109 (80%) MSY olmadan toleranssız 95 (30%) 27 (20%) Medyan imatinib tedavisi süresi (gün) 975 857 (25-75. persentiller) (519-1,488) (424-1,497) Hidroksiüre öyküsü 83% 91% İnterferon öyküsü 58% 50% Kemik iliği nakli öyküsü Bu belgeüvenli 7% 8%

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3ZlAxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

26

KF hastalarında birincil sonlanım noktası, Ph+ hematopoetik hücrelerin eliminasyonu (TSY, tam sitogenetik yanıt) veya <%35 Ph+ metafaz düzeyine anlamlı azalma (kısmi sitogenetikyanıt) şeklinde tanımlanan majör sitogenetik yanıt (MSY) olmuştur. KF hastalarında tamhematolojik yanıt (THY) ikincil sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. AF hastalarındabirincil sonlanım noktası genel doanmış hematolojik yanıt (HY) olup ya tam hematolojikyanıt, lösemi kanıtının olmaması ya da kronik faza dönüş şeklinde tanımlanmıştır.

Kronik faz

321 KF hastasında MSY oranı %51 olmuştur. Yanıt veren hastaların çoğu MSY yanıtlarını hızla, nilotinib tedavine başladıktan sonra 3 ay içinde (medyan 2.8) elde etmiştir ve bu yanıtlarkalıcı olmuştur. TSY elde etmek için geçen medyan sürenin 3 aydan çok az daha uzun olduğugörülmüştür (medyan 3.4 ay). MSY elde eden hastaların %77'sinin (%95 GA: %70 - %84) 24ayda yanıtı korudukları belirlenmiştir. Medyan MSY süresine o tarihte ulaşılmamıştır. TSYelde eden hastaların %85'inin (%95 GA: %78 - %93) 24 ayda yanıtı korudukları gözlenmiştir.Medyan TSY süresine o tarihte ulaşılmamıştır. Başlangıçta THY'si olan hastalar MSY'ye dahahızlı ulaşmıştır (1.9 karşısında 2.8 ay). Başlangıçta THY'si olmayan KF hastalarının %70'iTHY elde etmiş olup THY'ye kadar geçen medyan süre 1 ay ve medyan THY süresi 32.8 aybulunmuştur. KML-KF hastalarında hesaplanan 24 aylık genel sağkalım oranı % 87 olmuştur.

Akselere faz

137 AF hastasında genel doanmış HY (Hematolojik Yanıt) oranı %50 olmuştur. Yanıt veren hastaların çoğu HY'yi nilotinib tedavisinin başlarında elde etmiş (medyan 1.0 ay) ve buyanıtlar kalıcı olmuştur (doanmış HY'nin medyan süresi 24.2 ay bulunmuştur). HY eldeeden hastaların %53'ünün (%95 GA: %39 - %67) 24 ayda yanıtı korudukları saptanmıştır. MSYoranı %30 olup yanıta kadar geçen medyan süre 2.8 ay olmuştur. MSY elde eden hastaların%63'ünün (%95 GA: %45 - %80) 24 ayda yanıtı korudukları görülmüştür. Medyan MSY süresi32.7 ay olmuştur. KML-AF hastalarında hesaplanan 24 aylık genel sağkalım oranı % 70olmuştur.

İki tedavi kolu için yanıt oranları Tablo 9'da bildirilmektedir.

Tablo 9 KML'de yanıt

(En iyi yanıt oranı) Kronik faz Akselere faz Tolere edemeyen(n=95)_ Dirençli (n=226) Toplam (n=321) Tolere edemeyen(n=27)_ Dirençli (n=109) Toplam* (n=137) Hematolojik yanıt (%) Genel (%95 GA) Tam NEL KF'ye dönüş 87 (74-94) 65 (56-72) 701 (63-76) 48 (29-68) 3774 51(42-61) 281013 50 (42-59) 30911 Sitogenetik yanıt (%) Majör (95%CI) Tam Kısmi 57 (46-67) 4116 49 (42-56) 35 14 51 (46-57) 37 15 33 (17-54) 2211 29 (21-39) 19 10 30 (22-38) 2010

NEL = Kemik ili Belge Doama Kodu: 1ZW56Z' n yanıtı/Lösemi kanıtı yok/' ?56aklUZ 1 AxRG83 SH Y3Z1 AxZtnxX ik imza ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

27

¹ 114 KF hastasında başlangıçta THY mevcuttur ve dolayısıyla bu hastalar tam hematolojik yanıt bakımından değerlendirilebilir değillerdir.

* Bir hasta için imatinib direnci/toleranssızlığı durumu hakkında eksik bilgi.

KML-BK hastalarında etkililik verileri henüz hazır değildir. İmatinibe ek olarak bir tirozin kinaz inhibitörü ajanını da içeren çoklu tedaviler ile önceden yoğun bir şekilde tedavi edilmişolan KF ve AF hastalarından oluşan bir grupta nilotinibi araştırma amacıyla Faz II çalışmayaayrı tedavi kolları da dahil edilmiştir. Bu hastaların 30/36'sı (%83) tedaviye dirençli oluptedaviye toleranssız değildir. Etkililik için değerlendirilen 22 KF hastasında nilotinib %32'likMSY oranı ve %50'lik THY oranı sağlamıştır. Etkililik için değerlendirilen 11 AF hastasındaise tedavi %36'lık bir genel HY oranı sağlamıştır.

İmatinib ile başarısızlık sonrasında, mutasyonlar açısından değerlendirilen kronik faz KML hastalarının %42'sinde ve akselere faz KML hastalarının %54'ünde 24 farklı BCR-ABLmutasyonu tespit edilmiştir. Nilotinib, T315I hariç imatinib direnci ile bağlantılı çeşitli BCR-ABL mutasyonları taşıyan hastalarda etkililik göstermiştir.

Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilmiş ve sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik_ fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Açık etiketli, tek kollu bir çalışmada, birinci basamakta > 2 yıl süreyle nilotinib ile tedavi edilipMolecularMD MRDx™ BCR-ABL testi ile ölçüldüğünde MY4.5 etmiş olan kronik fazdaki215 yetişkin Ph+ KML hastası, 52 hafta daha nilotinibe devam edecekleri faza alınmıştır(nilotinib konsolidasyon fazı). 215 hastanın 190'ı (%88,4), konsolidasyon fazı sırasındaaşağıdaki kriterler ile tanımlanan sürekli derin moleküler yanıt elde ettikten sonra TedavisizFaza (TFR) girmiştir:

- üç ayda bir yapılan (12 haftada bir alınan) değerlendirmelerin en az 4'ü en az MY4 (BCR-ABL/ABL <%0.01 IS) olmuş ve bir yıl korunmuştur

- son değerlendirme MY4.5'tir (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS

- iki değerlendirmeden fazlası MY4 - MY4.5 arası (%0.0032 IS < BCR-ABL/ABL <%0.01 IS)değildir.

Birincil sonlanım noktası, TFR fazına başladıktan sonra 48 haftada MMY'de olan hastaların yüzdesi olarak belirlenmiştir (tedavinin yeniden başlatılmasını gereken hastalar yanıt vermeyenhasta kabul edilerek). TFR fazına giren 190 hastanın 98'inin (%51,6 [%95 GA: 44,2, 58,9]) 48haftada MMY'de olduğu belirlenmiştir.

88 hasta (%46,3) TFR fazını MMY kaybı nedeniyle bırakmış ve 1 (%0,5), 1 (%0,5) ve 3 hasta (%1,6) sırasıyla bilinmeyen nedene bağlı ölüm, hekim kararı ve hasta kararı nedeniyleçalışmadan ayrılmıştır. Bu 88 hastanın 86'sı nilotinib tedavisine yeniden başlamış ve 2 çalışmaçalışmadan kalıcı olarak ayrılmıştır. Veri kesme tarihi itibariyle bu 86 hastanın 85'i (%98,8)MMY'yi tekrar elde etmiş (bir hasta, kendi kararı nedeniyle çalışmadan kalıcı olarakayrılmıştır) ve 76 hasta (%88,4) MY4.5'i tekrar elde etmiştir.

Nilotinib tedavisinde MMY ve MY4.5'in tekrar elde edilmesi için Kaplan-Meier (KM) tahmini medyan süre sırasıyla 7,9 hafta (%95 GA: 5,1, 8,0) ve 13,1 hafta (%95 GA: 12,3, 15,7)bulunmuştur. Tekrar başlama sonrasındaki 24. haftada KM tahmini MMY ve MY4.5 oranlarıise sırasıyla %98,8 (%95 GA: 94,2, 99,9) ve %90,9 (%95 GA: 83,2, 96,0) olmuştur.

Medyan tedavisiz sağkalımın (TFS) HM tahminine henüz ulaşılmamıştır (Şekil 4); 190 hastanın 99'unda (%52,1) bir TFS olayı olmamıştır.

Belge Doama Kodu: !ZW56ZW56aklUZlAxRG83SHY3Zl AxZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

28

Şekil 4 TFR başlatıldıktan sonra tedavisiz sağkalımın Kaplan-Meier tahmini (Tam Analiz Seti)

Önceki imatinib tedavisi sonrasında nilotinib tedavisinde sürekli derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Açık etiketli, tek kollu bir çalışmada > 3 yıl tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler) kullanmaktaolan (nilotinibe geçiş tarihinde, imatinib tedavisinde dokümante edilmiş MY4.5'i olmaksızın 4haftadan uzun bir süre başlangıç TKI tedavisi olarak imatinib, ardından nilotinibe geçiş ve ikiyıl bu tedavide kalış) ve nilotinib tedavisinde, MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testi ileölçüldüğünde MY4.5 elde etmiş olan kronik fazdaki 163 yetişkin Ph+ KML hastası, 52 haftadaha nilotinib tedavisine devam etmek (nilotinib konsolidasyon fazı) üzere kaydedilmiştir. 163hastanın 126'sı (%77,3), konsolidasyon fazı sırasında aşağıdaki kriter ile tanımlanan sürekliderin moleküler yanıt elde ettikten sonra TFR fazına girmiştir:

- Üç ayda bir yapılan (12 haftada bir alınan) değerlendirmelerin son dördü, bir yıl içinde doamış MY4.5 kaybı (BCR-ABL/ABL <%0.0032 IS) göstermemiştir.

Birincil sonlanım noktası, tedaviden ayrılma sonrasındaki 48 hafta içinde doanmış MY4.0 kaybı ya da MMY kaybı olmayan hastaların oranı olarak belirlenmiştir. TFR fazına giren 126hastanın 73'ünde (%57,9 [%95 GA: 48,8, 66,7]) 48 hafta içinde MMY kaybı olmadığı,doanmış MY4.0 kaybı olmadığı ve nilotinib tedavisine yeniden başlanmadığıbelirlenmiştir.

Doanmış MY4.0 kaybı ya da MMY kaybı nedeniyle TFR fazından ayrılan 53 hastanın 51'i tekrar nilotinib almaya başlamış ve 2 hasta çalışmadan ayrılmıştır. Veri kesme tarihi itibariylebu 51 hastanın 48'si (%94,1) MY4.0'a ve 47'si (%92,2) MY4.5'e tekrar ulaşmıştır.

Nilotinib tedavisinde MY4.0 ve MY4.5'e tekrar ulaşma için gereken ortalama sürenin Kaplan-

üvenli elektromK imza ıl^ımzalaıimıştfr. ¹

Belge Do