Votubia 2.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VOTUBIA 2,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Everolimus

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat Susuz laktoz

2,45 mg 71,875 mg

---

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz ila sarımsı, yaklaşık 10,1 mm uzunluğunda ve 4,1 mm genişliğinde, kenarı eğimli, çentiksiz uzun tabletlerdir. Tabletlerin bir yüzünde “LCL”, diğer yüzünde “NVR” yazılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

VOTUBIA;

• Cerrahi tedaviye uygun olmayan ancak tedavi ihtiyacı olan Tuberoz Skleroz Kompleksle (TSC) ilintili subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) hastalarının tedavisinde endikedir.

Kanıtlar SEGA hacmindeki değişiklik analizine dayanmaktadır. Hastalığa bağlı semptomlarda düzelme gibi daha ileri bir klinik yarar kanıtlanmamıştır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

VOTUBIA ile tedavi, TSC'li hastaları tedavi etme konusunda ve terapötik ilaç izlemi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Optimal terapötik etkinin elde edilmesi için dikkatli titrasyon gerekli olabilir. Tolere edilen ve etkili dozlar hastalar arasında değişkenlik gösterir. Eşzamanlı antiepileptik tedavi,everolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve bu değişkenliğe katkısı olabilir (bkz. Bölüm4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doz bireysel olarak Vücut Yüzey Alanı (VYA - m²)'na göre, Dubois formülü kullanılarak (ağırlık (W) kilogram ve uzunluk (H) santimetre ile) hesaplanır.

VYA=(W⁰,⁴²⁵ x H⁰,⁷²⁵) x 0,007184

VOTUBIA'nın SEGA'lı hastalarda önerilen günlük başlama dozu, 4,5 mg/m²'dir. Farmakokinetik simülasyonları temelinde 1 ile 3 yaş arasındaki hastalar için 7 mg/m²'lik dahayüksek bir başlangıç dozu önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Budozu elde etmek için VOTUBIA tabletin farklı dozları birlikte kullanılabilir.

Everolimus tam kan konsantrasyonları, tedaviye başlandıktan en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir. Doz uygulaması 5 ila 15 ng/mL'lik başlangıç konsantrasyonları eldeetmek üzere titre edilmelidir. Tolerabiliteye bağlı olmak üzere, optimal etkililiğe ulaşmak

1

üzere doz, hedef aralık dahilinde daha yüksek bir çukur konsantrasyon elde edilecek şekilde artırılabilir.

Bireyselleştirilmiş doz, optimal klinik yanıt için hedef çukur konsantrasyon elde etmek üzere dozu 2,5 mg'lık artışlar ile yükselterek titre edilmelidir. Doz titrasyonu planlanırken etkililik,güvenlilik, eşzamanlı tedavi ve mevcut çukur konsantrasyon göz önünde bulundurulmalıdır.Bireyselleştirilmiş doz titrasyonu basit bir orana dayandırılabilir:

Yeni everolimus dozu = mevcut doz x (hedef konsantrasyon / mevcut konsantrasyon)

Örneğin, bir hastanın VYA'ya dayalı mevcut dozu, 4 ng/ml kararlı durum konsantrasyonu ile 2,5 mg'dır. 5 ng/ml alt Cmin sınırının üzerinde, örneğin 8 ng/ml'lik bir hedef konsantrasyonaulaşmak için yeni everolimus dozu 5 mg olmalıdır (mevcut günlük dozda 2,5 mg artış).Yenilenen dozun 2,5mg'ın katı olmadığı durumlarda, doz mevcut bir üst tablet dozunayuvarlanmalıdır.

SEGA'lı pediyatrik hastalara yönelik doz önerileri, 1 ile 3 yaş aralığındaki hastalar ve karaciğer bozukluğu olan hastalar hariç erişkin SEGA popülasyonlarına yönelik öneriler ileuyumludur (bkz. “Hepatik bozukluk” ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

SEGA hacmi VOTUBIA tedavisi başlatıldıktan yaklaşık 3 ay sonra değerlendirilmeli ve SEGA hacmindeki değişiklikler, tekabül eden çukur konsantrasyonlar ve tolerabilite dikkatealınarak ardışık doz düzenlemeleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik özellikler).

Bir kez stabil doza ulaşıldıktan sonra vücut yüzey alanında değişiklik olan hastalarda her 3 ila 6 ayda bir ve tedavi süresince vücut yüzey alanı stabil olan hastalarda ise her 6 ila 12 ayda birçukur konsantrasyonlar takip edilmelidir.

Tedavi klinik fayda gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar sürdürülmelidir.

Bir doz atlandığı takdirde hasta ek bir doz almamalı, fakat reçete edilen bir sonraki dozu her zamanki şekilde almalıdır.

Doz ayarlamaları:

Advers reaksiyonlar:

Şiddetli ve/veya tolere edilemeyen şüpheli advers reaksiyonların görülmesi durumunda VOTUBIA dozu azaltılması ve/veya VOTUBIA tedavisine geçiciolarak ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlamasıgerekli değildir. Eğer doz azaltılması gerekliyse, daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50daha düşük doz önerilir. En düşük doz gücünün altında doz gereksinimlerinde gün aşırıuygulama düşünülebilir.

VOTUBIA tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 1'de belirtilmektedir (ayrıca bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tablo 1 Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etki Şiddeti1 VOTUBIA Doz ayarlama Bulaşıcı olmayan pnömoni Derece 2 Semptomlar Derece 1 ve/veya altına düşene kadar tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavisonlandırılır. Derece 3 VOTUBIA tedavisi semptomlar Derece 1 ve/veya altına

2

düşene kadar durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanmasıdüşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 olursa, tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonlandırılır. Stomatit Derece 2 Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynı dozda yeniden başlanabilir. Eğer Derece 2'de stomatit tekrar görülürse, Derece 1ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavigeçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Derece 3 Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonlandırılır. Diğer hematolojik olmayantoksisiteler(metabolikolaylar hariç) Derece 2 Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamasına gerek yoktur. Eğer toksisite tolere edilemeyecek seviyeye gelirse, Derece 1 ve/veya altına iyileşme olana kadar tedavigeçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynıdozda tekrar başlanır. Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIAtedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdanyaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIAtedavisine tekrar başlanır. Derece 3 Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanmasıdüşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 seviyesinde görülürse, tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonlandırılır. Metabolik olaylar (ör.Hiperglisemi,dislipidemi) Derece 2 Doz ayarlaması gerekli değildir. Derece 3 Tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonlandırılır. Trombositopeni Derece 2 (<75, >50x109/l) Derece 1 (>75x109/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir.VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır. Derece 3 & 4 (<50x109/l) Derece 1 (>75x109/l) ve altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce

3

uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Nötropeni Derece 2 (>1x109/l) Doz ayarlaması gerekli değildir. Derece 3 (<1, >0,5x109/l) Derece 2 (>1x109/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIAtedavisine aynı dozda tekrar başlanır. Derece 4 (<0,5x109/l) Derece 2 (>1x109/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önceuygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük birdozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Febril nötropeni Derece 3 Derece 2 (>1.25x109/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana ve ateşin geçmesine dek VOTUBIAtedavisi kesilir Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.

1 Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v 3.0'a göre yapılmıştır.

Terapötik ilaç izlemi:

SEGA için tedavi edilen hastalarda, everolimus kan konsantrasyonlarına ilişkin terapötik ilaç izleminin valide edilmiş bir yöntem kullanılarak yapılması gereklidir. Başlangıçkonsantrasyonları ilk dozdan en az 1 hafta sonra, dozda ve farmasötik formda yapılanherhangi bir değişiklikten sonra, CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanmasınabaşlandıktan veya bu uygulamada bir değişiklik yapıldıktan sonra (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri) veya karaciğer durumundaki (Child-Pugh) herhangi bir değişimden sonra(bkz. aşağıda “Karaciğerbozukluğu”ve Bölüm 5. Farmakolojik özellikler)

değerlendirilmelidir. İndüklenen enzimlerin doğal bozunma sürelerinin dikkate alınması gerektiği için, çukur konsantrasyonları CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımınabaşlandıktan ya da kullanımda herhangi bir değişiklik yapıldıktan 2-4 hafta sonraizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tedavi süresince terapötik ilaç izlemi için mümkün olduğu kadar aynı yöntem ve aynı laboratuvar kullanılmalıdır.

Uygulama şekli:

VOTUBIA, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır. VOTUBIA tablet bir bardak suile yutulmalıdır. Tabletler ısırılmamalı ya da parçalanmamalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalar için VOTUBIA tablet(ler) içmeden hemen önce bir bardak suda (yaklaşık 30 ml içeren) yavaşça karıştırarak çözülmelidir (yaklaşık 7 dakika). Bardak aynıhacimdeki suyla çalkalanmalı ve bu su tüm dozun tamamen yutulmasını sağlamak üzereiçilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4Farmasötik formlar arasında geçiş:

VOTUBIA, tablet ve dağılabilir tablet olmak üzere iki farmasötik form şeklinde sunulmaktadır. VOTUBIA tabletler ve VOTUBIA dağılabilir tabletler birbirinin yerine

kullanılamaz

. İstenen dozu elde etmek için bu iki farmasötik form kombine edilmemelidir.İki farmasötik formdan sadece biri kullanılmalıdır.

Farmasötik formlar arasında geçiş yapılırken doz, yeni farmasötik formun en yakın miligram dozuna ayarlanmalıdır ve everolimus çukur konsantrasyonu en az 1 hafta sonradeğerlendirilmelidir (bkz. yukarıda “Terapötik ilaç izlemi”).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

VOTUBIA, 18 yaşın altındaki SEGA'lı ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir.

18 yaş ve üstü hastalarda;

• Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf A); önerilen doz VYA'ya göre hesaplanan dozun

%

75'idir (en yakın doza yuvarlanır).

• Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf B); önerilen dozVYA'ya göre hesaplanan dozun % 50'sidir (en yakın doza yuvarlanır).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda sadece potansiyel faydanın riskten fazla olduğu durumlarda önerilmektedir. Bu durumlarda VYA'yagöre hesaplanan dozun %25'i aşılmamalıdır.

Everolimus tam kan çukur konsantrasyonlar tedaviye başlandıktan en az 1 hafta sonra ya da karaciğer durumunda (Child-Pugh) herhangi bir değişiklik olduktan 1 hafta sonradeğerlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

VOTUBIA'nın güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetik profili 1 yaşın altındaki SEGA görülen TCS'li çocuk hastalarda araştırılmamıştır. Bu konuda mevcut veri yoktur (bkz.Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler ve Bölüm 5.2 Farmakolojik özellikler)

Klinik çalışma sonuçları büyüme ve pubertal gelişim üzerine VOTUBIA'nın bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3 Kontrendikasyonlar

VOTUBIA, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Bulaşıcı olmayan pnömoni, VOTUBIA da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen bir sınıf etkisidir. Bulaşıcı olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı da dahil), ilerlemiş

5

renal hücreli karsinom (RHK) tablosunda everolimus kullanan hastalar arasında çok yaygın sıklıkla tarif edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bazı vakalar şiddetli olup, nadirdurumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya da dispnegibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun tetkiklerle bulaşıcı,neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalarda bulaşıcıolmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırt edicitanısında pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) gibi fırsatçı enfeksiyonlarekarte edilmelidir (bkz. aşağıda Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri“enfeksiyonlar”). Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilen bildirmelerisöylenmelidir.

Bulaşıcı olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlamasıyapmadan VOTUBIA tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse,semptomlarda iyileşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Kortikosteroidtedavisi uygulanabilir. Daha önce uygulanan dozdan yaklaşık

%

50 daha düşük günlük dozdaolmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Bulaşıcı olmayan pnömoni semptomlarının ciddi olduğu durumlarda VOTUBIA tedavisi durdurulmalıdır, klinik semptomlar düzelene kadar kortikosteroid kullanımı düşünülebilir.Klinik duruma bağlı olarak daha önce uygulanan dozdan yaklaşık % 50 daha düşük günlükdozda olmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

VOTUBIA'un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkınhale getirebilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi uygulananhastalarda, pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar(aspergilozis ya da kandidiyazis veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP))ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize vesistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (örn. sepsis (septikşok da dahil), solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve yetişkin vepediyatrik hastalarda nadiren ölüme yol açabilmektedir.

Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalıdır. Önceden var olan enfeksiyonlar, VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tamolarak iyileşmelidir. VOTUBIA kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkatedilmelidir. Bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uygun tedaviyi hızlı bir şekilde başlatmalıve VOTUBIA ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir.

İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirde VOTUBIA tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) olguları bildirilmiştir. PJP/PCP, kortikosteroidlerin vebağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir.Kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımıgerekli olduğunda PJP/PCP için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

6

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödemi (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğuolmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayansemptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği,solunum yollarında veya dilde şişme) (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri)

Stomatit

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere stomatit, en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Stomatitçoğunlukla tedavinin ilk 8 haftasında oluşur. Afinitor (everolimus) artı eksemestan ile tedaviedilen postmenapozal meme kanseri hastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 haftatedavisi sırasında gargara halinde verilen alkolsüz kortikosteroid oral solüsyonunun stomatitinsidansını ve ciddiyetini azaltabileceğini göstermektedir. (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkolsüz kortikosteroid oralsolüsyonu gibi profilaktik (yetişkinlerde) ve / veya topikal tedavilerin terapötik kullanımınıiçerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen peroksit, iyot vekekik türevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı medikal ürünlerletedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir. Fungalenfeksiyon tanısı konulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hemoraji

Onkolojide everolimus ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hemoraji vakaları bildirilmiştir. TSC'de herhangi bir ciddi renal hemoraji vakası bildirilmemiştir.

VOTUBIA kullanmakta olan hastalarda, başta trombosit fonksiyonunu etkilediği bilinen ya da hemoraji riskini artırabilen etkin maddeler ile eşzamanlı tedavi sırasında ve ayrıca kanamabozuklukları öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Sağlık profesyonelleri vehastalar, özellikle de hemoraji için risk faktörleri bir arada bulunuyorsa, tedavi periyoduboyunca kanama işaret ve semptomlarına karşı dikkatli olmalıdır.

Böbrek yetmezliği olayları

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir. Bu nedenle özellikle böbrekfonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarıtakip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri vetakip).

Laboratuvar testleri ve takipBöbrek fonksiyonu

Klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisibaşlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda

7

protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

Klinik çalışmalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serumglukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. VOTUBIA, hiperglisemiye sebep olabilecekbaşka ilaçlarla beraber kullanıldığında özellikle takip edilmelidir. VOTUBIA tedavisibaşlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Kan lipidleri

VOTUBIA alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren) bildirilmiştir. VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kankolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

VOTUBIA kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadanönce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Etkileşimler

CYP3A4 ve/veya çoklu ilaç dışa akış pompası P-glikoprotein (PgP) inhibitörleri ve indükleyicilerinin eşzamanlı olarak uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Orta derecede kuvvetli

CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisinin eşzamanlı uygulanmasındankaçınılamazsa, VOTUBIA dozunda ayarlama gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kuvvetli

CYP3A4 inhibitörleri ileeşzamanlı tedavi, everolimusun plazma

konsantrasyonlarında önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek içinhenüz yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle VOTUBIA ile

kuvvetli

CYP3A4inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

VOTUBIA, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatliolunmalıdır. Eğer VOTUBIA dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4substratları (örneğin, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin ergot alkaloit türevleriveya karbamazepin) ile birlikte alınıyorsa, hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratınınürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Karaciğer yetmezliği:

Aşağıdaki hastalarda VOTUBIA'nın kullanılması önerilmez:

• >18 yaşında ve SEGA'lı ve eşlik eden şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalar, potansiyel fayda riskten ağır basmadığı sürece (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakolojik özellikler).

• <18 yaşında ve SEGA'lı ve eşlik eden karaciğer bozukluğu (Child-Pugh A, B ve C) olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakolojik özellikler).

Aşılar

8

VOTUBIA ile tedavi sırasında canlı aşı uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Acil tedavi gerektirmeyenpediyatrik SEGA hastalarında tedaviye başlanmadan önce yerel tedavi kılavuzlarına görebebeklik döneminde önerilen canlı virüs aşısı serileri tamamlanmalıdır.

Yara iyileşmesi komplikasyonları

Bozulmuş yara iyileşmesi, VOTUBIA dahil rapamisin türevlerinin bir sınıf etkisidir. Bu nedenle cerrahi öncesi ve sonrası dönemde VOTUBIA kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Laktoz

Galaktoz intoleransı, toplam laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi gibi nadir görülen kalıtımsal problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Radyasyon tedavisi komplikasyonları

Everolimus radyasyon tedavisi sırasında ya da hemen sonrasında alındığında, ölümle sonuçlanan vakalar dahil olmak üzere ciddi ve şiddetli radyasyon reaksiyonları (örneğin,radyasyon özofajiti, radyasyon pnömonisi ve radyasyon kaynaklı deri yaralanması)bildirilmiştir. Bu nedenle everolimus alan hastalarda radyasyon tedavisi ile yakın bir zamansalilişki içinde olan radyasyon toksisitesi kuvvetlenmesine dikkat edilmelidir.

Buna ek olarak, geçmişte radyasyon tedavisi görmüş, everolimus alan hastalarda radyasyon hatırlama sendromu (RRS - radiation recall syndrome) bildirilmiştir. RRS durumundaeverolimusa ara verilmesi ya da everolimusun durdurulması düşünülmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4'ün bir substratı ve P-glikoproteinin (PgP) bir substratı ve orta düzeyde bir inhibitörüdür. Everolimusun emilimi ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veyaPgP'yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir.

İn vitro,

everolimus CYP3A4'ün kompetitif birinhibitörü ve aynı zamanda CYP2D6'ün karma bir inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PGP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlarınıyükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri

CYP3A4 or PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını artırarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını düşürebilirler.

Tablo 2 Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkin madde Etkileşim -Everolimus EAA/Cmaks değerindedeğişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık) Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri Ketokonazol E AA 115,3 kat VOTUBIA ve kuvvetli

9

(aralık 11,2-22,5) Cmaks 14,1 kat(aralık 2,6-7) inhibitörlerin eşzamanlı uygulanması önerilmez. İtrakonazol, posakonazol, vorikonazol İncelenmemiştir. Everolimus konsantrasyonunda büyük birartış beklenir. Telitromisin, klaritromisin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sakuinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir Orta düzey CYP3A4/PgP inhibitörleri Eritromisin E AA |4,4 kat (aralık 2-12,6)Cmaks 12 kat (aralık 0,9-3,5) Orta düzey CYP3A4 inhibitörleri ya da PgP inhibitörlerinin eşzamanlıkullanımından kaçınılamadığındadikkatli olunmalıdır. İmatinib E AA t 3,7 kat Cmaks t 2,2 kat TSC ile ilişkili SEGA'lı hastalar: Eğer hastalar orta düzey birCYP3A4 ya da PgP inhibitörü ileeşzamanlı uygulama gerektiriyorsa,günlük doz yaklaşık %50 oranındaazaltılır. Advers reaksiyonlarınkontrol edilmesi için dozda ekazaltma gerekli olabilir (bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım önlemlerive uyarıları). Orta düzey bir Verapamil EAA t3,5 kat (aralık 2,2-6,3)Cmaks 12,3 kat(aralık1,3-3,8) Siklosporin oral EAA t2,7 kat (aralık 1,5-4,7)Cmaks 11,8 kat(aralık 1,3-2,6) Flukonazol İncelenmemiştir. Maruziyette CYP3A4 ya da PgP inhibitörü eklendikten en az 1 hafta sonraeverolimus çukur konsantrasyonları Diltiazem artış beklenir. Dronedaron İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir. değerlendirilmelidir. Eğer orta kuvvetli inhibitör tedavisikesiliyorsa, eşzamanlı uygulamayabaşlanmadan önce kullanılanVOTUBIA dozuna geri dönülmedenönce en az 2 ila 3 günlük (en yaygınkullanılan orta kuvvetliinhibitörlerin ortalama eliminasyonsüresi) bir arındırma süresidüşünülmelidir. Everolimus çukurkonsantrasyonları dozdaki herhangibir değişiklikten en az 1 hafta sonradeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Amprenavir, fosamprenavir İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.

10

Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları). Greyfurt suyu ya da CYP3A4/PgP'yietkileyen diğer besinler İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir (etki, genişölçüde değişkenlik gösterir). Kombinasyondan kaçınılmalıdır. Kuvvetli ve orta düzey CYP3A4 indükleyicileri Rifampisin E AA |%63 (aralık %0-80)Cmaks |%58(aralık %10-70) Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlıkullanımından kaçınılmalıdır. TSC ile ilişkili SEGA'lı hastalar: Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinieşzamanlı kullanan hastalarda,kuvvetli indükleyiciler kullanmayanhastalar ile aynı maruziyetisağlamak için VOTUBIA dozununartırılması gerekebilir. Doz, 5 ila 15ng/ml'lik çukur konsantrasyonlarelde edilecek şekilde titreedilmelidir. Eğer konsantrasyonlar 5ng/ml'nin altında ise günlük doz,doz artırılmadan önce çukur düzeykontrol edilerek ve tolere edebilirlikdeğerlendirilerek iki haftada bir 2,5mg artırılabilir. Başka bir eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicisinin eklenmesi ek dozayarlaması gerektirmeyebilir. Ekindükleyiciye başlandıktan 2 haftasonra everolimus çukur düzeyideğerlendirilir. Hedef çukurkonsantrasyonu korumak için doz,2,5mg'lık artışlarla ayarlanır. Birden fazla CYP3A4 güçlü indükleyicisinin kesilmesi ek dozayarlaması gerektirmeyebilir. Güçlüindükleyicilerden biri kesildikten 2hafta sonra everolimus çukur düzeyideğerlendirilir. Eğer tüm kuvvetli indükleyici tedavileri kesiliyorsa, eşzamanlıuygulamaya başlanmadan öncekullanılan VOTUBIA dozuna, geridönülmeden önce en az 3 ila 5günlük (enzim indüksiyonu etkisinin Deksametazon İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir. Antiepileptikler (örn. karbamazepin,fenobarbital, fenitoin) İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir. Efavirenz, nevirapin İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.

11

		anlamlı düzeyde tersine çevrilmesi için makul süre) bir arındırma süresidüşünülmelidir. İndüklenenenzimlerin doğal bozunmasürelerinin hesaba katılmasıgerektiğinden everolimus çukurkonsantrasyonları 2 ila 4 hafta sonradeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım önlemlerive uyarıları).
Sarı kantaron (Hypericum perforatum)	İncelenmemiştir. Maruziyette büyük bir düşüş beklenir.	Everolimus ile tedavi sırasında Sarı kantaron içeren preparatlarkullanılmamalıdır.

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar

İn vitro

sonuçlara dayalı olarak, 10 mg'lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışıbırakmaktadır. Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir.Sağlıklı gönüllülerdeki bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A substrat probu olanmidazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın Cmaksdeğerinde %25'lik bir artışa ve midazolamın EAA(0-inf) değerinde %30'luk bir yükselmeye yolaçtığı göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibeedilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulananCYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulananCYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki beklenmez (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

EXIST-3 çalışmasında (Çalışma CRAD001M2304) everolimus, antiepileptikler olan karbamazepin ve klobazamın ve klobazamın metaboliti N-desmetilklobazamın doz öncesikonsantrasyonlarını yaklaşık %10 yükseltmiştir. Bu antiepileptiklerin doz öncesikonsantrasyonlarındaki artış klinik olarak anlamlı olmayabilir fakat karbamazepin gibi darterapötik indekse sahip antiepileptikler için doz ayarlamaları düşünülebilir. Everolimusun,CYP3A4'ün substratları olan antiepileptiklerin (klonazepam, diazepam, felbamat vezonisamid) doz öncesi konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Aşılar

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında canlı aşılarınkullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak,kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Radyasyon tedavisi

Everolimus alan hastalarda radyasyon tedavisi kaynaklı toksisitenin kuvvetlendiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

12Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar, everolimus kullanırken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, yüksek etkililiğe sahip bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır(örn., oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi,progesteron bazlı kontraseptifler, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma, bariyeryöntemleri, rahim içi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin sterilizasyonu).

VOTUBIA kullanan erkek hastalar baba olma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil üreme toksisitesi etkilerini göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus gebelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. VOTUBIAkullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 haftasüresince emzirmemelidir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkililüteinizan hormon (LH)/folikül stimülan hormon (FSH) dengesizliği gözlenmiştir (bkz.Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik olmayan bulgulara göre, VOTUBIA ile yapılan tedavi dişi ve erkek fertilitesini olumsuz yönde etkileyebilmektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VOTUBIA'nın araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerine küçük veya orta derecede bir etkisi vardır. Hastalara VOTUBIA ile tedavi sırasında yorgunluk yaşamaları halinde araç vemakine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti:

Çift kör ve açık etiketli tedavi periyotları içeren üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü pivot çalışma ve randomize olmayan açık etiketli, tek kollu bir faz II çalışma VOTUBIA'nıngüvenlilik profiline katkı sağlamaktadır (n=612, <18 yaş 409 hasta dahil; medyan maruziyet

13

süresi 36,8 ay [aralık 0,5 ila 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): 1 ila 3 antiepileptik almakta olan TSC'li ve refrakterparsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalarda plasebo karşısında (n=119) düşük veyüksek everolimus maruziyeti (3-7 ng/ml düşük çukur [LT] aralığı [n=117] ve 9-15ng/ml yüksek çukur [HT] aralığı [n=130]) ile ek tedaviyi karşılaştıran randomize, çiftkör, kontrollü, faz III çalışmadır. Çift kör periyodun medyan süresi 18 haftadır.VOTUBIA'ya kümülatif medyan maruziyet süresi (en az bir doz everolimus almış 361hasta) 30,4 aydır (aralık 0,5 ila 48,8).

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Bu, ya TSC artı renal anjiyomiyolipom (n=113) veyasporadik lenfanjiyoleiomiyomatozis (LAM) artı renal anjiyomiyolipom (n=5) görülenhastalarda plaseboya (n=39) karşı everolimusa (n=79) ilişkin randomize, çift kör,kontrollü, faz III bir çalışmadır. Körlenmiş çalışma tedavisi için medyan süreVOTUBIA kullanan hastalar için 48,1 hafta (aralık 2 ila 115) ve plasebo kullananlariçin 45 haftadır (aralık 9 ila 115). VOTUBIA'ya kümülatif medyan maruziyet süresi (enaz bir doz everolimus almış 112 hasta) 46,9 aydır (aralık 0,5 ila 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): Yaş fark etmeksizin SEGA'sı olan TSC hastalarındaplasebo (n=39) karşısında everolimusun (n=78) randomize, çift kör, kontrollü, faz IIIçalışmasıdır. Kör çalışma tedavisinin medyan süresi, VOTUBIA uygulanan hastalarda52,2 hafta (aralık 24 ila 89) ve plasebo uygulanan hastalarda 46,6 haftadır (aralık 14 ila88). VOTUBIA'ya kümülatif medyan maruziyet süresi (en az 1 everolimus dozu alan111 hasta) 47,1 aydır (aralık 1,9 ila 58,3).

• CRAD001C2485: SEGA'lı hastalarda everolimusun prospektif, açık etiketli, tek kollufaz II çalışmasıdır SEGA (n=28). Medyan maruziyet süresi 67,8 aydır (aralık 4,7 ila83,2).

Yukarıdaki çalışmalarda bildirilen tüm advers olayların incelenmesine ve tıbbi değerlendirmesine dayalı olarak VOTUBIA kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülen adversolaylar (advers reaksiyonlar) aşağıda tarif edilmektedir.

Birleştirilmiş güvenlilik verilerinde en sık advers reaksiyonlar (insidans >1/10) şunlardır (azalan sırayla): stomatit, yüksek ateş, nazofarenjit, diyare, üst solunum yolu enfeksiyonu,kusma, öksürük, döküntü, baş ağrısı, amenore, akne, pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit,düzensiz menstrüasyon, farenjit, iştah azalması, yorgunluk, hiperkolesterolemi vehipertansiyon.

En sık derece 3/4 advers reaksiyonlar (insidans >%1) pnömoni, stomatit, amenore, nötropeni, yüksek ateş, düzensiz menstrüasyon, diyare, sellülit ve hipofosfatemi olmuştur.Derecelendirmeler CTCAE ver 3.0 ve 4.03'e göre yapılmıştır.

Aşağıda üç TSC çalışmasında (hem çift-kör hem de açık etiketli çalışmalar ve uzatma periyotları dahil) everolimus alan hastalardan birleştirilmiş verilere dayanan istenmeyen etkiinsidansları gösterilmektedir. İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göresıralanmıştır. Sıklık kategorileri aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her birsıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan sıklık sırasına göre sunulmuştur.

TSC klinik çalışmalarında plasebo koluna kıyasla everolimus kolunda daha yüksek oranda bildirilen advers ilaç reaksiyonları:

14Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni^a, üriner sistem enfeksiyonu, sinüzit, farenjit

Yaygın: Otitis media, sellülit, streptokokal farenjit, viral gastroenterit, gingivit Yaygın olmayan: Herpes zoster, sepsis, viral bronşit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, nötropeni, lökopeni, trombositopeni, lenfopeni

Bağışıklık sistemi hastalıklarıMetabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması, hiperkolesterolemi
Yaygın: Hipertrigliseridemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi, hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk, sinirlilik, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısıYaygın olmayan: Disguzi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon Yaygın: Lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Epistaksis, pnömonit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Stomatit^b, diyare, kusma
Yaygın: Konstipasyon, bulantı, karın ağrısı, gaz, oral ağrı, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü^c, akne
Yaygın: Kuru cilt, akneiform dermatit, kaşıntı, alopesi Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

15

Çok yaygın: Amenore^d, düzensiz adet^d

Yaygın: Menoraji, yumurtalık kisti, vajinal kanama

Yaygın olmayan: Adet gecikmesi^d

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın: Kanda laktat dehidrogenaz artışı, kanda lüteinizan hormon artışı, kilo kaybı

Yaygın olmayan: Kanda folikül stimüle edici hormon artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürlerle bağlantılı komplikasyonlar

Bilinmiyor⁶: Radyasyon hatırlatma sendromu (Radiation recall syndrome), radyasyon reaksiyonunun kuvvetlenmesi

^apneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) dahil

^bÇok yaygın: stomatit, ağız ülserasyonu, aftöz ülser; yaygın: dil ülserasyonu, dudak ülserasyonu; yaygın olmayan: gingiva ağrısı ve glossiti içerir.

^cÇok yaygın: döküntü; yaygın: eritematöz döküntü, eritem; yaygın olmayan: genel döküntü, makülo-papüler döküntü ve maküler döküntüyü içerir.

^d Sıklık, birleştirilmiş verilerde 10-55 yaş aralığındaki tedavide olan kadınların sayısına dayanmaktadır.

^e Pazarlama sonrası dönemde tanımlanan advers reaksiyon

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, ölümcül sonucu da içeren ciddi hepatit B reaktivasyonu vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Enfeksiyonlarınreaktivasyonu, immünosupresyon periyotları sırasında beklenen bir olaydır.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus böbrek yetmezliği olayları (ölümcül olanlar dahil), proteinüri ve serum kreatinin düzeyinde artış ileilişkilendirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Klinik çalışmalarda, everolimus kanama olaylarıyla ilişkilendirilmiştir. Onkoloji için kullanımında, nadir durumlarda, ölümcül sonuçlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). TSC için kullanımında böbrek kanaması ile ilişkili ciddi birvaka bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) olguları ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Onkoloji klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası spontan raporlara gözlenen ilgili ilave advers reaksiyonlar, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, derin ven trombozu, bozulmuş yaraiyileşmesi ve hiperglisemidir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, ADE inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımının olduğu ve olmadığı durumlarda anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

16Özel popülasyonlar Pediyatrik hastalar

Pivot faz II çalışmada incelenen 28 SEGA hastasının 22'si 18 yaşın altındadır ve pivot faz III çalışmada çalışılan 117 SEGA hastasının 101'i 18 yaşın altındadır. TSC'si ve refrakternöbetleri olan hastalardaki pivot faz II çalışmada incelenen 366 hastanın 299'u 18 yaşınaltındadır. Çocuklarda ve adölesanlarda gözlenen advers reaksiyonların genel tipi, sıklığı, veşiddeti, özellikle 6 yaşın altındaki çocuklarda daha yüksek sıklıkla ve ciddiyette bildirilenenfeksiyonlar haricinde genellikle erişkinlerde gözlenenler ile uyumlu olmuştur. 6 yaşaltındaki 137 hastanın 49'u (%36), 6 -18 yaş arasındaki 272 hastanın 53'ü (%19) ve 18 yaşüstü 203 hastanın 27'si (%13) ile karşılaştırıldığında derece 3/4 enfeksiyona sahiptir.Everolimus alan 18 yaşın altındaki 409 hastadan enfeksiyona bağlı 2 ölümcül vakabildirilmiştir.

Geriyatrik hastalar

Birleştirilmiş güvenlilik veri tabanında VOTUBIA ile tedavi edilen hastaların %37'sinin >65 yaşında olduğu saptanmıştır.

VOTUBIA tedavisinin bırakılmasına yol açan bir advers olayın görüldüğü onkoloji hastası sayısı, >65 yaşındaki hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%20'ye karşı %13). Tedavininbırakılmasına neden olan en yaygın advers reaksiyonlar pnömoni (interstisyel akciğerhastalığını da kapsayan), yorgunluk, dispne ve stomatit olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg'a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Şüpheli doz aşımı durumlarında everolimusun kan düzeylerinin ölçülmesi esastır. Tüm doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemler başlatılmalıdır. Everolimusun diyaliz ile önemliölçüde uzaklaştırılmadığı kabul edilmektedir (6 saatlik hemodiyaliz ile % 10'dan azıuzaklaştırılmıştır).

Pediyatrik popülasyon

Sınırlı sayıda pediyatrik hastaya 10 mg/m²/gün dozunun üzerindeki dozlar uygulanmıştır. Bu olgularda herhangi bir akut toksisite belirtisi bildirilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EG02

17

Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır.Everolimus, intraselüler protein FKBP-12'ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORC1)aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORC1 sinyal yolağının inhibisyonu, S6ribozomal protein kinazın (S6K1) ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikolize dahil olanproteinleri düzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesiniazaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, vasküler endotelyalbüyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler,fibroblastlar ve kan damarı ile ilişkili düz kas hücrelerinin büyümesi ve proliferasyonununpotent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde

in vitroin vivo

glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

mTORC1 sinyalinin iki başlıca düzenleyicisi onkogen supresörleri tuberin-skleroz kompleksleri 1 ve 2'dir (TSC1, TSC2). TSC1 veya TSC2 kaybı, bir ras GTPaz ailesi olanmTORC1 kompleksi ile etkileşime girerek aktive eden rheb-GTP düzeylerinde artışa yol açar.mTORC1 aktivasyonu S6K1'in aktivasyonu dahil aşağı akış kinaz sinyal kaskadına yol açar.Genetik bir bozukluk olan tuberoz skleroz kompleksi sendromunda TSC1 veya TSC2 genindeinatkive edici mutasyonlar vücutta hemartom oluşumuna yol açar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz III çalışma

Plaseboya karşı everolimusa ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olan EXIST-1 (Çalışma CRAD001M2301) yaştan bağımsız olarak SEGA görülen TSC'lihastalarda yürütülmüştür. Hastalar 2:1 oranında VOTUBIA veya denk plasebo kullanımınarandomize edilmiştir. Çalışmaya giriş için MRG ile (lokal radyoloji değerlendirmesine dayalıolarak) en uzun çapta >1 cm olan en az bir SEGA lezyonu varlığı gerekli olmuştur. Ayrıca,giriş için seri radyolojik SEGA büyümesi kanıtı, en uzun çapta >1 cm olan yeni SEGAlezyonu veya yeni ya da kötüleşen hidrosefali varlığı gerekli olmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası bağımsız merkezi radyoloji incelemesine dayalı SEGA yanıt oranıdır. Analiz randomizasyonda enzimle indüklenen antiepileptik kullanımına-göre(evet/hayır) sınıflandırılmıştır.

Hiyerarşik test düzeninde kritik ikincil sonlanım noktaları, başlangıçtan Hafta 24'e kadar 24 saatlik EEG'de toplam nöbet olaylarının sıklığında meydana gelen mutlak değişiklik, SEGAprogresyonuna kadar geçen süre ve deri lezyonu yanıt oranını içermiştir.

Toplamda 117 hastanın 78'i VOTUBIA ve 39'u plaseboya randomize edilmiştir. İki tedavi kolu, demografik ve başlangıç hastalık özellikleri ve daha önce anti-SEGA tedavisi öyküsüaçısından genel olarak iyi dengelenmiştir. Ortanca yaş 9.5 olup (VOTUBIA kolu için aralık 1ila 23,9; plasebo kolu için aralık: 0,8 ila 26,6; %69,2 kayıtta 3 ila <18 yaşında ve %17,1kayıtta <3 yaşındadır), %57,3'ü erkek ve %93,2'si beyazdır.

Çalışmaya katılan hastalardan %79,5'inde bilateral SEGA, %42,7'sinde >2 hedef SEGA lezyonu, %25,6'sında büyüme geriliği, %9,4'ünde derin parenkimal invazyon, %6,8'inderadyografik hidrosefali kanıtı mevcuttur ve %6,8'si daha önce SEGA ile ilişkili cerrahidengeçmiş olup, %94'ünde başlangıçta deri lezyonları ve %37,6'sında hedef renalanjiyomiyolipomalar (en uzun çapında >1 cm olan en az bir anjiyolipoma) tespit edilmiştir.

Körlenmiş tedavi için ortanca süre everolimus kullanan hastalar için 9,6 ay (aralık: 5,5 ila 18,1) ve plasebo kullananlar için 8,3 aydır (aralık: 3,2 ila 18,3).

18

Bulgular VOTUBIA'nın en iyi genel SEGA yanıtı olan birincil sonlanım noktası açısından plasebodan üstün olduğunu göstermiştir (p<0,0001). Yanıt oranları plasebo kolu için %0'akıyasla (%95 GA: 0; 9) VOTUBIA için %34,6'dır (%95 GA: 24,2; 46,2) (Tablo 4). Ayrıca,VOTUBIA kolundaki başlangıçta radyografik hidrosefali kanıtına sahip 8 hastanın tümünde,ventriküler hacimde bir azalma görülmüştür.

Başlangıçta plasebo ile tedavi edilen hastaların SEGA progresyonu zamanında ve everolimus ile tedavinin plasebo ile tedaviden üstün olduğu kabul edildiğinde everolimusa çapraz geçişyapmalarına izin verilmiştir. En az bir doz everolimus kullanan hastaların tümü ilaç bırakılanaveya çalışma tamamlanana kadar izlenmiştir. Final analiz zamanında bu tip hastalarıntümünde ortanca maruziyet süresi 204,9 haftadır (aralık: 8,1 ila 253,7). En iyi genel SEGAyanıtı oranı final analizde %57,7'ye (%95 GA: 47,9, 67) artmıştır.

Çalışma süresi boyunca hiçbir hastada SEGA'ya cerrahi müdahale gerekmemi ştir.

Tablo 4EXIST-1-SEGA yanıtı

Birincil analiz3 Final analiz4 VOTUBIA N=78 Plasebo N=39 p-değeri VOTUBIA N=111 SEGA yanıt oranı 1 2 - (%) 34,6 0 <0,0001 57,7 %95 GA 24,2; 46,2 0; 9 47,9, 67 En iyi genel SEGA yanıt - (%) Yanıt 34,6 0 57,7 Stabil hastalık 62,8 92,3 39,6 Progresyon 0 7,7 0 Değerlendirilebilir değildir 2,6 0 2,7

1 Bağımsız merkezi radyoloji incelemesine göre

² SEGA yanıtları tekrarlanan bir tarama ile teyit edilmiştir. Yanıt şu şekilde tanımlanmıştır: Toplam SEGA hacminde başlangıca göre >%50 azalma artı hedef dışı SEGA lezyonlarındakötüleşme olmaması artı en uzun çapında >1 cm olan yeni SEGA yokluğu artı yeni veyakötüleşen hidrosefali olmaması

³Çift kör periyod için birincil analiz

⁴Final analizi plasebo grubunu içeren hastalardan oluşmaktadır; everolimusa ortalama maruz kalma süresi 204,9 haftadır.

Birincil analizde değerlendirilen tüm gruplar arasında tutarlı tedavi etkileri gözlenmiştir (yani, enzim indükleyen antiepileptik kullanılmamasına karşı enzim indükleyen antiepileptikkullanımı, cinsiyet ve yaş.

Çift kör periyod sırasında, SEGA hacmindeki azalma VOTUBIA ile tedavinin ilk 12 haftası içinde belirgindir: hastaların %29,7' sinde (22/74) hacimde >%50 azalma gözlenirken,%73'ünde (54/74) hacimde >%30 azalma gözlenmiştir. Kalıcı azalmalar 24. haftada belirginolup, hastaların %41,9'unda (31/74) >%50 azalma ve hastaların %78,4'ünde (58/74) SEGAhacminde >%30 azalma gözlenmiştir.

Çalışmanın, plasebo grubunda çapraz geçiş yapanlar dahil everolimus ile tedavi edilen popülasyonunda (N=111), everolimus ile 12 hafta gibi erken bir dönemde başlayan tümöryanıtı sonraki zaman noktalarında korunmuştur. SEGA hacminde en az %50 azalma elde edenhasta oranı, everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %45,9 (45/98) ve%62,1'dir (41/66). Benzer şekilde SEGA hacminde en az %30 azalma elde eden hasta oranı

19

everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %71,4 (70/98) ve %77,3'tür (51/66).

İlk kritik ikincil sonlanım noktası olan nöbet sıklığındaki değişiklik analizi sonuçsuzdur; dolayısıyla, sonraki iki ikincil sonlanma noktası için (SEGA progresyonuna kadar geçen süreve deri lezyonu yanıt oranı) pozitif sonuçlar gözlenmiş olmakla birlikte, bunların resmenistatistiksel olarak anlamlı olduğu beyan edilememiştir.

Merkezi radyoloji incelemesine göre her iki tedavi kolunda da SEGA progresyonuna kadar geçen ortanca süreye ulaşılamamıştır. Progresyonlar sadece plasebo kolunda gözlenmiştir(%15,4; düzeltilmemiş p=0,0002) (Şekil 2). 6. ayda hesaplanmış progresyonsuz oranları,everolimus kolu için %100 ve plasebo kolu için %85,7'dir. Everolimusa randomize edilenhastalar ve plaseboya randomize edilip, daha sonra everolimusa çapraz geçiş yapan hastalarınuzun vadeli takibi kalıcı yanıtları göstermiştir.

Birincil analiz zamanında, VOTUBIA, everolimus kolu için %41,7 (%95 GA: 30,2; 53,9) ve plasebo kolu için %10,5 (%95 GA: 2,9; 24,8) ile deri lezyonu yanıtında klinik olarak anlamlıiyileşmeler göstermiştir (düzeltilmemiş p= 0,0004) (Tablo 5). Final analizinde, derilezyonuna yanıt oranı %58,1 (%95 GA:48,1; 67,7)'e yükselmiştir.

SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz II çalışma

SEGA'lı hastalarda VOTUBIA'nın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere prospektif, açık etiketli bir faz II çalışma (CRAD001C2485) yürütülmüştür. Çalışmaya dahil edilmek içinSEGA büyümesine ilişkin seri radyolojik kanıtların varlığı gerekli tutulmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası, 6 aylık çekirdek tedavi fazında, bağımsız bir merkezi radyoloji incelemesi ile değerlendirilen SEGA hacmindeki değişiklik olarak belirlenmiştir.Çekirdek tedavi fazından sonra hastalar SEGA hacminin her 6 ayda bir değerlendirildiğiuzatma tedavisi fazına girebilmiştir.

Toplamda, 28 hasta VOTUBIA ile tedavi edilmiştir; ortanca yaş 11 olup (aralık 3 ila 34), %61'i erkek, %86'sı beyazdır. On üç hastada (%46) sekonder daha küçük SEGA tespitedilmiştir, ki bu hastaların 12'sinde kontralateral ventrikülde de SEGA mevcuttur.

VOTUBIA, primer SEGA hacminde 6. ayda başlangıca kıyasla anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir (p<0,001). (bkz. Tablo 5). Hiçbir hastada yeni lezyon gelişmemiş,hidrosefali kötüleşmesi, artmış intrakranial basınç görülmemiş ve hiçbirinde cerrahirezeksiyon veya diğer SEGA tedavileri gerekli olmamıştır.

20

Tablo 5_Primer SEGA hacminin zaman içindeki değişimi

SEGA hacmi (cm3) Bağımsız merkezi inceleme Başlangıç N=28 Ay 6 N=27 Ay 12 N=26 Ay 24 N=24 Ay 36 N=23 Ay 48 N=24 Ay 60 N=23 Primer tümör hacmi Ortalama (standart sapma) 2,45 (2,813) 1,33 (1,497) 1,26 (1,526) 1,19 (1,042) 1,26 (1,298) 1,16 (0,961) 1,24 (0,959) Ortanca 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17 Aralık 0,49 -14,23 0,31 -7,98 0,29 -8,18 0,2 -4,63 0,22 -6,52 0,18 4,19 0,21 -4,39 Başlangıca göre azalma Ortalama (standart sapma) 1,19 (1,433) 1,07 (1,276) 1,25 (1,994) 1,41 (1,814) 1,43 (2,267) 1,44 (2,230) Ortanca 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,5 Aralık 0,06 -6,25 0,02 -6,05 -0,55 -9,6 0,15 -7,71 0-10,96 -0,74 -9,84 Başlangıca göre yüzde aza ma, n (%) >%50 9(33,3) 9(34,6) 12(50) 10(43,5) 14(58,3) 12(52,2) >%30 21(77,8) 20(76,9) 19(79,2) 18(78,3) 19(79,2) 14(60,9) >%0 27 (100) 26 (100) 23 (95,8) 23 (100) 23 (95,8) 21 (91,3) Değişiklik yok 0 0 0 0 1 (4,2) 0 Artış 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

Birincil analiz aşağıdakilerle desteklenmiştir:

• Yerel araştırıcı değerlendirmesine göre, sırasıyla %75 ve %39,3 hastada birincil SEGAhacminde >%30 ve >%50'lik azalma (p<0,001)

• Bağımsız merkezi inceleme (p<0,001) veya yerel araştırıcı değerlendirmesine (p<0,001)göre toplam SEGA hacmindeki değişim

Bir hasta tedavi başarısı için önceden belirlenmiş kriterleri karşılamış (SEGA hacminde >%75 azalma) ve geçici olarak çalışma tedavisinden alınmıştır; ancak 4,5 ayda değerlendirilmesindeSEGA yeniden büyümesi belirginleşmiş ve tedavi tekrar başlatılmıştır.

Ortanca 67,8 aya kadar (aralık: 4,7 ila 83,2) uzun dönem takip kalıcı etkililiği göstermiştir.

Diğer çalışmalar

Stomatit, VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Postmenopozal meme kanseri kadınlarda (N=92) yapılan pazarlama sonrası tek kollu birçalışmada, stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltmak için, deksametazon 0,5mg/5mlalkolsüz oral solüsyonu ile topikal tedavi, gargara olarak (tedavinin ilk 8 haftasında günde 4kez) AFINITOR (everolimus, 10mg/gün) artı eksemestan (25mg/gün) ile tedavi edilenhastalara uygulanmıştır. 8. haftada derece >2 stomatit insidansı %2,4'tür (n=2/85değerlendirilebilir hasta) ve bu rakam geçmişte bildirilenlerden daha düşüktür. Derece 1stomatit insidansı %18,8'dir (n=16/85) ve derece 3 veya 4 stomatit vakası bildirilmemiştir. Buçalışmadaki genel güvenlilik profili, hastaların %2,2'sinde (n=2/92) rapor edilen oral

21

kandidiyazın hafifçe artan bir sıklığı dışında, onkoloji ve TSC ayarlarında everolimus için belirlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İlerlemiş solid tümorlü hastalarda doruk everolimus konsantrasyonlarına (Cmaks) açlık durumunda ya da hafif, yağ içermeyen bir öğün ile birlikte, günlük 5 ve 10 mg everolimusuygulamasından sonra ortanca 1 saatte ulaşılır. Cmaks, günlük ve haftalık rejimler için 5- ve10-mg dozları arasında dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potentinhibitörüdür.

Besinlerin etkisi

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler VOTUBIA 10 mg tablete sistemik maruziyeti (EAA ile ölçülen) %22 oranında ve doruk kan konsantrasyonu Cmaks değerini %54 oranındaazaltmıştır. Düşük yağlı öğünler EAA'yi %32 ve Cmaks değerini %42 azaltmıştır.

Yüksek oranda yağ içeren öğünler, VOTUBIA süspanse haldeki dağılabilir tabletlerin 9 mg'lık (3 x 3 mg) tek dozunu alan sağlıklı gönüllülerde EAA değerini %11,7 ve pik kankonsantrasyonu Cmaks değerini %59,8 oranında düşürmüştür. Düşük oranda yağ içeren öğünlerise EAA değerini %29,5, Cmaks değerini %50,2 azaltmıştır.

Ancak besinler iki dozaj formundan herhangi birinin dozundan 24 saat sonra emilim sonrası faz konsantrasyonu-zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmamıştır.

Bağıl biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik

Bir bağıl biyoyararlanım çalışmasında su içinde süspansiyon olarak uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlerin EAA0-inf değeri, bütün tablet halinde uygulanan 5 x 1 mg everolimustabletlere eşdeğer olmuş ve süspansiyon formundaki 5 x 1 mg everolimus tabletlerin Cmaksdeğeri, bütün halde verilen 5 x 1 mg everolimus tabletlerin %72'si olmuştur.

Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında su içinde süspansiyon olarak uygulanan 5 mg dağılabilir tabletin EAA0-inf değeri, bütün tablet halinde uygulanan 5 x 1 mg everolimus tabletlereeşdeğer olmuş ve süspansiyon formundaki 5 mg dağılabilir tabletin Cmaks değeri, bütün haldeverilen 5 x 1 mg everolimus tabletlerin %64'ü olmuştur.

Dağılım

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17 ile %73 arasındadır. 10 mg/gün VOTUBIA verilen kanser hastalarında, plazmada bulunaneverolimus oranı, kan konsantrasyonlarının yaklaşık %20'si olmuştur. Plazma proteinibağlama oranı sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık%74'tür. İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda Vd, görünür merkezi kompartıman için 191l ve görünür periferik kompartıman için 517 l olarak saptanmıştır.

Sıçanlarla yürütülen klinik olmayan çalışmalar aşağıdakilere işaret etmektedir:

• Everolimus beyin tarafından hızla alınır, bunu yavaş bir dışa akış takip eder.

• [3H]everolimusun radyoaktif metabolitleri kan-beyin bariyerini önemli oranda geçmez.

• Everolimusun beyne penetrasyonu doza bağlı olup bu, beyin kapiler endotel hücrelerde birdışa akış pompasının bulunduğu hipotezi ile uyumludur.

22

• PgP inhibitörü siklosporinin eşzamanlı uygulanması beyin korteksinde everolimus maruziyetini artırmakta olup bu da kan-beyin bariyerindeki PgP inhibisyonu ile uyumludur.

Everolimusun insan beynindeki dağılımı ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yürütülen klinik dışı çalışmalar gerek intravenöz gerekse oral yolla uygulamasonrasında beyinde dağılım olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon

Everolimus bir CYP3A4 ve PgP substratıdır. Oral uygulamayı takiben, everolimus insan dolaşımındaki temel bileşen olmaktadır. İnsanlarda altı temel metabolit belirlenmiştir; bunlarüç tane monohidroksile metabolit, iki hidrolitik açık halkalı ürün ve everolimusunfosfatidilkolin konjugatıdır. Bu metabolitler toksisite çalışmalarında kullanılan hayvantürlerinde de tanımlanmıştır ve aktiviteleri, ana bileşenden 100 kat daha düşüktür. Bu nedenle,everolimusun genel farmakolojik aktivitesine en büyük katkıyı ana ilacın yaptığıdüşünülmektedir.

Eliminasyon

Everolimusun ilerlemiş solid tümörleri olan hastalardaki 10 mg'lık günlük dozundan sonraki ortalama Kl/F değeri 24,5 L/saattir. Everolimusun ortalama eliminasyon yarılanma ömrüyaklaşık olarak 30 saattir.

Kanser hastalarında spesifik atılım çalışmaları gerçekleştirilmemiştir; organ nakli ile ilgili yapılan çalışmalardan elde edilen veriler mevcuttur. Siklosporin ile birlikte tek doz radyoaktifişaretli everolimus uygulamasını takiben, radyoaktivitenin %80'i dışkı ile %5'i idrar ileatılmıştır. Ana ilaç dışkı ya da idrarda belirlenmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda everolimus uygulamasından sonra, kararlı durum EAA 0

-T DEĞERI, GÜNLÜK UYGULAMA IÇIN 5-10 MG DOZ ARALıĞıNDA OLMUŞTUR. KARARLı DURUMKOŞULLARıNA, GÜNLÜK DOZ REJIMI ILE 2 HAFTADA ULAŞıLMAKTADıR. Cmaks 5 ve 10 mg arasında dozlaorantılıdır. tmaks değerine doz uygulamasından 1 ila 2 saat sonra ulaşılmıştır. Kararlı durumdaEAA0-T ve doz öncesi başlangıç konsantrasyon arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmiştir.Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

VOTUBIA'nın güvenliliği, tolerabilitesi ve farmakokinetiği VOTUBIA tabletlerin oral tek dozlu iki çalışmasında, normal hepatik fonksiyona sahip gönüllüler karşısında karaciğerfonksiyonu bozulmuş olan 8 ve 34 erişkin gönüllüde değerlendirilmiştir.

İlk çalışmada everolimusun orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B) olan 8 gönüllüdeki ortalama EAA değeri, karaciğer fonksiyonu normal olan 8 gönüllüde bulunandeğerin iki katı olmuştur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu farklı derecelerde olan 34 kişide yapılan ikinci çalışmada, normal gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda maruziyette (yani,EAA(0-sons)) sırasıyla 1,6 kat, 3,3 kat ve 3,6 kat artış meydana gelmiştir.

Çoklu doz farmakokinetiği simülasyonları Child-Pugh durumuna göre karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde doz uygulaması önerilerini desteklemektedir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

23

Böbrek yetmezliği olan hastalar

İlerlemiş kanseri olan 170 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında, kreatinin klerensinin (25 - 178 mL/dak) everolimusun Kl/F'si üzerinde anlamlıbir etkisi gözlenmemiştir. Nakil sonrası böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi aralık 11 - 107mL/dak) nakil hastalarında everolimusun farmakokinetiğini etkilememiştir.

Pediyatrik hastalar

SEGA'lı hastalarda everolimus Cmin, 1,35 mg/m² ve 14,4 mg/m² arası dozlarda yaklaşık olarak doz ile orantılıdır.

SEGA'lı hastalarda, mg/m²'ye normalize olmuş, geometrik ortalama Cmin değerleri, 10 yaşın altındaki ve 10-18 yaş arasındaki hastalarda, yetişkinlerde (18 yaş ve üstü) gözlenendensırasıyla %54 ve %40 daha düşüktür; bu da everolimus klerensinin daha genç hastalarda dahayüksek olduğunu düşündürmektedir. Üç yaşın altındaki hastalara (n=13) dair sınırlı veriler,erişkinlere oranla düşük BSA değerlerine (BSA 0,556 m²) sahip hastalarda BSA içinnormalize edilen klirensin iki kat daha yüksek olduğuna işaret etmektedir. Bu nedenle, 3 yaşınaltındaki hastalarda kararlı duruma daha hızlı ulaşılacağı varsayılmaktadır (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

Everolimusun farmakokinetiği 1 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Bununla birlikte CYP3A4 aktivitesinin doğumda azaldığı ve yaşamın ilk yılı sırasında arttığı bildirilmiş olup,bu durum bu hasta popülasyonunda klirensi etkileyebilir.

1 ila 27,4 yaş aralığında SEGAlı 111 hastayı içeren bir popülasyon farmakokinetiği analizi (BSA'sı 0,42 m² ila 0,74 m² olan 1 ile 3 yaş arasındaki 18 hasta dahil), BSA'ya görenormalize edilmiş klirensin genel olarak daha genç hastalarda daha yüksek olduğunugöstermiştir. Popülasyon farmakokinetiği modeli simülasyonları, 3 yaş altındaki hastalarda 5ila 15 ng/ml içinde yer alan bir Cmin değerinin elde edilmesi için 7 mg/m²'lik bir başlangıçdozunun gerekli olduğunu göstermiştir. Bu nedenle 1 ile 3 yaş arasındaki SEGAlı hastalar için7 mg/m²'lik daha yüksek bir başlangıç dozu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Yaşlı hastalar

Kanser hastaları üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesinde, yaşın (27 ila 85) everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Irk

Benzer karaciğer fonksiyonlarına sahip Japon ve beyaz ırka mensup kanser hastalarında oral klerens (Kl /F) değerleri benzer olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayalıolarak, siyah ırktan transplantasyon hastalarında oral klerens (Kl /F) değerinin ortalama %20daha yüksek olduğu görülmüştür.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun klinik öncesi güvenlilik profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Temel hedef organlar şunlardır: birçok türdeerkek ve dişi üreme sistemleri (testiküler tübüler bozulma, epididimitte sperm içeriğininazalması ve uterus atrofisi). Sıçanlarda ve farelerde akciğerler (alveolar makrofajlarda artış).Maymun ve mini-domuzlarda pankreas (ekzokrin hücresinin sırasıyla degranülasyon vevaküolasyonu ve maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu). Yalnızca sıçanlarda gözler(lentiküler ön sütür çizgisi opasiteleri). Sıçanların (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofusin artışı vehidronefrozda artışlar) ve farelerin (altta yatan lezyonların alevlenmesi) böbreklerinde küçük

24

değişiklikler gözlenmiştir. Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.

Arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde coxsackie virüs infeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında koksidiyoz,farelerde ve maymunlarda deri lezyonları) everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bubulgular genellikle terapötik maruziyet aralığının içindeki ya da üstündeki sistemik maruziyetdüzeylerinde gözlenmiştir; buna tek istisna, yüksek doku dağılımının gözlendiği sıçanlardır;sıçanlarda bu durum terapötik maruziyet aralığının altında bir düzeyde meydana gelmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0,5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozlan testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş, 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, spermsayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır.Bu etkinin geri dönüşümlü olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında dişi fertilitesi etkilenmemiştir. Ancak dişi sıçanlarda >0,1 mg/kg düzeyinde oral everolimus dozları (günde 10 mg'lık dozu alan hastalarda EAA0-24sadüzeyinin yaklaşık %4'ü) implantasyon öncesindeki kaybın artmasıyla sonuçlanmıştır.

Everolimus plasentadan geçerek fötusta toksik etki göstermiştir. Everolimus sıçanlarda, terapötik düzeyin altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde, embriyo / fetotoksisiteye nedenolmuştur. Bu mortalite olarak belirtilmektedir ve fetal ağırlığı düşürmektedir. 0,3-0,9 mg/kgarasındaki dozlarda iskelet değişikliklerinin ve malformasyonların (örneğin sternal yarık)insidansı artmıştır. Tavşanlarda geç dönem emilimin artmasına bağlı olarak embriyotoksisitekaçınılmaz olmuştur.

Genç sıçan toksisite çalışmalarında sistemik toksisite vücut ağırlığı artışında azalmayı, yem tüketiminde azalmayı ve bazı önemli gelişimsel aşamalara ulaşmada gecikmeyi içermiş olupdoz uygulamaları kesildikten sonra tam veya kısmi düzelme olmuştur. Sıçana özgü lensbulgusu (genç hayvanların daha duyarlı olduğunun görüldüğü) olasılıkla hariç olmak üzere,genç hayvanların yetişkin hayvanlara kıyasla everolimusun advers reaksiyonlarınahassasiyetlerinde anlamlı herhangi bir farklılığın olmadığı görülmektedir. Genç maymunlarlatoksisite çalışması herhangi bir anlamlı toksisite göstermemiştir.

İlgili genotoksisite sonlanım noktalarının değerlendirildiği genotoksisite çalışmalarında, hiçbir klastojenik ya da mutajenik etkiye rastlanmamıştır. Sıçanlara ve farelere 2 yıla kadar everolimusuygulaması, klinik maruziyetin sırasıyla 4,3 ve 0,2 katına tekabül eden en yüksek dozlarda bileherhangi bir onkojenik etki meydana getirmemiştir.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır kaynaklı)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Krospovidon

Hidroksipropil metilselüloz Magnezyum stearatButilhidroksitoluen (E321)

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

256.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/AL/PVC blisterler

Ambalaj büyüklüğü: 10, 30 ve 90 tablet içeren blister ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Everolimusun topikal maruziyet yoluyla emilim derecesi bilinmemektedir. Bu nedenle tedaviyi uygulayan sağlık çalışanlarının süspansiyonla temastan kaçınmaları tavsiye edilir.Süspansiyon hazırlanmadan önce ve hazırlandıktan sonra eller iyice yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık / Beykoz / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 28.05.2020

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

26