Ciosa 350 Mg Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CİOSA® 350 mg Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Daptomisin 350 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit k.m. (pH ayarı için)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk/İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz

Açık sarıdan koyu sarıya değişen bir renge sahip kristal yapıda 350 mg liyofilize toz daptomisin içeren tek kullanımlık 10 ml cam flakon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CİOSA, erişkinlerde metisiline duyarlı ve metisiline dirençli izolatların neden olduğu sağ kalp enfektif endokarditi,

Staphylococcus aureus'unStaphylococcus aureus

'abağlı sol kalp endokarditi olan hastalarda etkinliği kanıtlanmamıştır.

CİOSA yalnızca Gram pozitif bakterilere karşı aktiftir. Gram negatif ve/veya bazı anaerobik bakteri tiplerinden şüphelenilen karma enfeksiyonlarda, CİOSA uygun bir antibakteriyelajanla/ajanlarla birlikte uygulanmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır. CİOSA pnömoni tedavisinde endike değildir (bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

1/17

Erişkinler için önerilen doz, 7-14 gün boyunca veya enfeksiyon iyileşinceye kadar 24 saatte bir 4 mg/kg'dır. CİOSA günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır ve kreatin fosfokinaz (CPK)düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir) ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Staphylococcus aureus

bakteriyemisi (sağ kalp endokarditi dahil) :

Erişkinler için önerilen doz, tedaviyi yürüten hekim tarafından konulan tanıya bağlı olarak 2 haftadan daha uzun bir süre boyunca 24 saatte bir 6 mg/kg'dır. CİOSA günde bir kereden dahasık kullanılmamalıdır ve CPK düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir)ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Kullanım için uyarı ve önlemler).

Uygulama şekli:

CİOSA, 2 dakikalık bir süre içerisinde enjeksiyon yoluyla uygulanır. CİOSA, %0,9'luk sodyum klorür içerisinde uygulanır.

CİOSA'nın uygulama için hazırlanması

350 mg'lık takdim şekli

:

CİOSA steril, liyofilize toz olarak 350 mg daptomisin içeren tek kullanımlık flakonlarda takdim edilmektedir. Koruyucu ya da bakteriyostatik madde içermemektedir. Son intravenöz çözeltininhazırlanmasında aseptik teknik kullanılmalıdır.

CİOSA flakonun içeriği, aseptik teknik kullanılarak, 50 mg/ml konsantrasyona aşağıdaki gibi sulandırılır:

1. Bromobütil kauçuk tıpanın merkez kısmı yerinde bırakılarak polipropilen geçme kapakçıkarılmalıdır.

2. Uygun hacimde (7 ml), ⁰%0,9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi iğne flakonun cidarınadoğru yöneltilmek suretiyle, bromobütil kauçuk tıpanın merkezinden flakonun içineyavaşça enjekte edilmelidir.

3. Flakon, tozun tamamen ıslanmasını sağlamak üzere yavaşça döndürülmelidir.

4. Islanmış toz 10 dakika bekletilmelidir.

5. Flakon sulandırılmış berrak bir çözelti elde etmek üzere gerektiği şekilde birkaç dakikayavaşça döndürülmelidir/karıştırılmalıdır.

Not: Ürünün köpüklenmesini önlemek için, sulandırma sırasında ya da sonrasında şiddetli çalkalamadan/ karıştırmadan kaçınılmalıdır.

Parenteral ürünler, kullanımdan önce partikül içermemesi açısından gözle incelenmelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Daptomisin büyük oranda böbrekler yoluyla atılır, bu nedenle hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) hastaları da dahil olmak üzere, kreatinin klerensi (KrKl) < 30 mL/dakikaolan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

Kreatinin klerensi > 30 mL/dakika olan hastalarda önerilen doz, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında 24 saatte bir 4 mg/kg ya da S. Aureus'un neden olduğu bakteriyemilerde 24saatte bir 6 mg/kg'dır.

2/17

Kreatinin klerensi < 30 mL/dakika olan hastalarda doz, hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) hastaları da dahil olmak üzere, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında 48 saattebir 4 mg/kg ya da S. Aureus'un neden olduğu bakteriyemilerde 24 saatte bir 6 mg/kg'dır.Alternatif olarak, hemodiyaliz hastalarına haftada üç kere doz verilebilir. Mümkünse, diyalizgünlerinde CİOSA diyaliz tamamlandıktan sonra uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, hem böbrek fonksiyonu hem de CPK haftada bir kereden daha sık izlenir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B) CİOSA uygulaması sırasında doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child-Pugh Sınıf C) daptomisinin farmakokinetiği de değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyoıı:

CİOSA'nın 18 yaş altı hastalardaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle bu yaş grubunda kullanımı tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyoıı:

KrKl > 30 ml/dak olan yaşlı hastalarda CİOSA dozajında ayarlama gerekli değildir.

Cinsiyet:

CİOSA uygulanırken cinsiyete dayalı bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Obezite:

Obez hastalarda, CİOSA dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

CİOSA, daptomisine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Daptomisin de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). CİOSA'ya karşı bir alerjikreaksiyon geliştiği takdirde, ilaç kesilir ve uygun tedavi uygulanır.

Pnömoni:

Daptomisin pnömoni tedavisinde endike değildir. Klinik çalışmalarda, daptomisinin surfaktana bağlanması ve bunun sonucunda inaktivasyonuna bağlı olarak toplum kökenli pnömoninintedavisinde etkili olmadığı gösterilmiştir.

İskelet kası etkileri:

Daptomisin ile uygulanan tedavi sırasında plazma kreatin fosfokinaz (CPK) düzeylerinde artışa bağlı kas ağrıları, güçsüzlük ve/veya rabdomiyoliz bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Aşağıdakilerin yapılması önerilir:

3/17

• CİOSA kullanan hastalar, özellikle uzak ekstremitelerde olmak üzere, kas ağrısı ya dagüçsüzlüğü gelişimi açısından izlenmelidir.

• Tedavi sırasında tüm hastalarda plazma CPK düzeyi başlangıçta ve daha sonra düzenliaralıklarla (haftada en az bir kez) ölçülmelidir. Eş zamanlı olarak ya da yakın bir zamandaHMG-CoA redüktaz inhibitörü kullanan hastalar haftada birden daha sık takip edilmelidir.

• CİOSA kullanırken CPK düzeylerinde açıklanmayan artışlar yaşayan hastalar haftada birkereden daha sık izlenmelidir.

• 1000 U/L'nin (normal aralığın üst sınırının yaklaşık 5 katı) üzerinde CPK artışı ile birlikteaçıklanamayan miyopati görülen hastalarda ve herhangi bir semptom bildirilmeksizin2000 U/L'nin (> 10X ULN) üzerinde belirgin CPK artışları görülen hastalarda CİOSAtedavisi kesilmelidir.

• CİOSA kullanan hastalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi rabdomiyoliz ile ilişkiliajanların geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Periferik nöropati:

CİOSA tedavisi sırasında hekimler periferik nöropati belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu semptomlar görüldüğünde gerekirse CİOSAtedavisi kesilmelidir.

Eozinofilik pnömoni:

Daptomisin alan hastalarda eozinofilik pnömoni bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Daptomisin ile bağlantılı bildirilen vakalarda ateş, hipoksik solunum yetmezliği ilebirlikte dispne ve diffüz akciğer infiltratları gelişmiştir. Genel olarak hastalarda eozinofilikpnömoni daptomisin başlatıldıktan 2 ila 4 hafta sonra gelişmiş ve daptomisin bırakıldığı ve steroidtedavisine başlandığı sırada hastalıkta iyileşme sağlanmıştır. Yeniden maruziyeti takibeneozinofilik pnömoninin nüksettiği bildirilmiştir. CİOSA alırken bu işaret ve semptomları gösterenhastaların, diğer nedenleri (örn., bakteriyel enfeksiyon, fungal enfeksiyon, parazitler ve diğerilaçlar) olasılık dışı bırakmak amacıyla uygun olduğu durumlarda bronkoalveolar lavaj da dahilolmak üzere acilen tıbbi değerlendirmeye tabi tutulmaları ve CİOSA tedavisinin derhalbırakılması gerekmektedir. Sistemik steroidlerle tedavi önerilmektedir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare:

Daptomisin de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDİD) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EğerCDİD'den şüpheleniyorsa ya da CDİD teyit edildiyse, CİOSA'nın kesilmesi ve klinik olarakendike olduğu şekilde uygun tedavinin başlatılması gerekebilir.

Devam eden ya da nükseden

S.aureus

bakteriyemisi/endokarditi:

Devam eden ya da nükseden S.aureus bakteriyemisi/endokarditi ya da kötü klinik yanıtı olan hastalarda tekrarlı kan kültürlerinin yapılması gereklidir. Eğer bir kan kültürü S.aureus içinpozitifse, standardize bir prosedür kullanılarak izolatın minimum inhibe edici konsantrasyon(MİK) duyarlılık testi yapılmalı ve sekestre enfeksiyon odağı olasılığını elemek için teşhisdeğerlendirmesi yapılmalıdır. Uygun cerrahi girişimlerin uygulanması (örneğin; debridman,prostetik cihazların çıkarılması, kapak replasman cerrahisi) ve/veya antibiyotik rejimindedeğişiklik yapılması gerekebilir.

Renal bozukluk:

Daptomisin ile tedavi sırasında renal bozukluk bildirilmiştir. Şiddetli renal bozukluğun kendisi de daptomisin düzeylerinde artışa eğilim sağlayıp, miyopati gelişme riskini artırabilir.

4/17

Kreatinin klerensi <30 ml/dak olan hastalar için CİOSA doz aralığında bir düzenleme gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Doz sıklığında düzenlemenin güvenliliği ve etkililiğikontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiş olup, öneri başlıca farmakokinetik modellemeverilerini temel almaktadır. CİOSA bu tip hastalarda sadece beklenen klinik faydanın potansiyelriske ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır.

CİOSA ile tedaviye başlamadan önce bir dereceye kadar renal bozukluğu olan hastalara (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) uygulanırken dikkat gösterilmelidir. Düzenli renal fonksiyon takibiönerilmektedir.

Ayrıca, potansiyel olarak nefrotoksik ajanlar eşzamanlı olarak uygulandığında, hastanın önceki renal fonksiyonuna bakılmaksızın düzenli renal fonksiyon takibi tavsiye edilmektedir.

Obezite:

Beden kitle indeksi (BMI) > 40 kg/m² olan ancak kreatinin klerensi >70 ml/dak olan obez gönüllülerde, EAA₀ daptomisin obez olmayan eşleştirilmiş kontrollere kıyasla anlamlı olarak

artmıştır (ortalama %42 daha yüksek). Oldukça obez kişilerde daptomisinin güvenlilik ve etkililiğine dair bilgiler kısıtlı olduğundan dikkat gösterilmelidir. Bununla birlikte, dozda azaltmagerektiğine dair bir kanıta rastlanmamıştır.

Enterokokal enfeksiyonlar:

Enterococcus faecalisEnterococcus faecium

dahil enterokoklara bağlı enfeksiyonlara karşı daptomisinin olası klinik etkililiğine ilişkin sonuçlara varmak için yeterli kanıt yoktur. Ayrıca,bakteremi varlığında veya yokluğunda enterokok enfeksiyonların tedavisi için uygun olabilecekdaptomisin doz rejimleri belirlenmemiştir. Çoğunlukla baktereminin eşlik ettiği enterokokenfeksiyonlarının tedavisinde daptomisin ile başarısızlık bildirilmiştir. Bazı durumlarda tedavibaşarısızlığı, daptomisine azalmış duyarlılık ya da belirgin dirençli organizmaların seçilmesi ileilişkilendirilmiştir.

Derin enfeksiyonlar:

Derin enfeksiyonları olan hastalara gecikmeden tüm gerekli cerrahi girişimlerde (örn., debridman, protez cihazlarının çıkarılması, kapakçık replasman ameliyatı) bulunulmalıdır.

İlaç/Laboratuvar testi etkileşimleri:

Tayin için belirli rekombine tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da (INR) artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, İlaç/Laboratuar testleri).

Duyarlı olmayan organizmalar:

Antibiyotik kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesine neden olabilir. Tedavi sırasında süper-enfeksiyon meydana geldiği takdirde uygun tedbirler alınmalıdır.

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

5/17

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Daptomisin, Sitokrom P450 (CYP450) üzerinden metabolize olmaz ya da çok az miktarda olur. Daptomisinin P450 sistemiyle metabolize olan ilaçların metabolizmasını inhibe etmesi ya daindüklemesi olası değildir.

Daptomisin; aztreonam, tobramisin, varfarin, simvastatin ve probenesid ile ilaç/ilaç etkileşimi çalışmalarında araştırılmıştır. Daptomisinin aztreonam, varfarin ve probenesidin farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi olmamış ya da bu ilaçlar daptomisinin farmakokinetiğinideğiştirmemiştir. Daptomisinin farmakokinetiği aztreonam tarafından anlamlı olarakdeğiştirilmemiştir.

2 mg/kg'lık bir daptomisin dozu ile eş zamanlı uygulama sırasında daptomisin ve tobramisinin farmakokinetiğinde küçük değişiklikler gözlense de, bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlıdüzeye ulaşmamıştır. Klinik dozda daptomisin kullanıldığında, daptomisin ile tobramisinarasındaki etkileşim bilinmemektedir. CİOSA'nın tobramisin ile birlikte kullanıldığı durumlardadikkatli olunmalıdır.

Daptomisin ve varfarinin eş zamanlı uygulamasına dair deneyimler sınırlıdır. Daptomisin ile varfarin dışındaki antikoagülanlarla çalışma yapılmamıştır. Daptomisin ve varfarin kullananhastalarda, daptomisin tedavisine başlanmasını takiben ilk günlerde antikoagülan aktiviteizlenmelidir.

Hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve daptomisin ile edinilen deneyimler sınırlı olduğundan, daptomisin tedavisi gören hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörlerininkullanımına bir süreliğine ara verilmesi düşünülmelidir.

Daptomisin başlıca renal filtrasyon ile temizlenir ve böylece plazma düzeyleri renal filtrasyonu azaltan tıbbi ürünler ile eşzamanlı uygulama sırasında artabilir (örn., NSAİİ'ler ve COX-2inhibitörleri). Ayrıca, ilave renal etkilerden dolayı eşzamanlı uygulama sırasında meydanagelebilecek bir farmakodinamik etkileşim potansiyeli söz konusudur. Bu nedenle, daptomisinrenal filtrasyonu azalttığı bilinen diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatgösterilmelidir.

İlaç-Laboratuvar testleri:

Tayin için belirli rekombinan tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, klinik olarak anlamlı plazma daptomisin konsantrasyonlarının yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve UluslararasıNormalleştirilmiş Oran'da (INR) artışa yol açtığı gözlenmiştir. Bir rekombinan tromboplastinreaktifi ile etkileşim nedeniyle hatalı olarak yükselmiş PT/INR sonucu elde etme olasılığı, PT yada INR testi için örnekler plazma daptomisin konsantrasyonlarının çukur düzeyde olduğu zamanayakın bir zamanda alınmak suretiyle minimuma indirilebilir. Bununla birlikte, çukur düzeyzamanında etkileşime neden olacak yeterlilikte daptomisin konsantrasyonları olabilir (bkz. bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Daptomisin tedavisi gören bir hastada anormal derecede yüksek bir PT/INR sonucu elde edilirse, hekimlerin aşağıdakiler yapmaları önerilir:

1. Örneğin bir sonraki CİOSA dozundan hemen önce alınmasını talep ederek (yani; çukur konsantrasyonda) PT/INR değerlendirmesi tekrar edilir. Çukur düzeyde alınan PT/INR değeri,diğer şekilde beklenenin büyük ölçüde üzerinde kaldığı takdirde, PT/INR'nin alternatif biryöntemle değerlendirilmesi düşünülür.

6/17

2. PT/INR'deki anormal yükselmenin diğer nedenleri değerlendirilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadın hastalar tercih ettikleri doğum kontrol yöntemini kullanılmalıdır ve daptomisin tedavisi uygulandığı sürede bu şekilde hareket etmeleri güvenlidir.

Gebelik dönemi:

Daptomisin için, gebelikte maruziyet ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(bkz Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Bu nedenle, CİOSA gebelik sırasında yalnızca, anne adayında sağlanacak faydalar, fetal potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Tek bir insan vakası çalışmasında, daptomisin 500 mg/gün'lük bir dozda emziren bir anneye 28 gün süresince her gün intravenöz yoldan uygulanmış ve hastanın sütünden 27. günde 24 saatlikbir süreçte örnekler toplanmıştır. Anne sütündeki ölçülen en yüksek daptomisin konsantrasyonu0,045 mcg/mL olup, bu düşük bir konsantrasyondur.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da CİOSA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve CİOSA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.Emziren kadınlara CİOSA kullanılırken çocuk emzirmekten kaçınmaları söylenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Üreme toksisitesi testlerinde, fertilite, embriyo-fetal ya da postnatal gelişim üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Bununla birlikte, gebe sıçanlarda daptomisin plasentayıgeçebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

7/17

4.8. İstenmeyen etkiler

Daptomisin ile yapılan klinik çalışmalarda, tedavi sırasında ve takip sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına göre sıralanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Fungal enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonları, candida enfeksiyonu Yaygın olmayan: Fungemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Eozinofili, trombositoz Seyrek: Uzamış protrombin süresi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması, hiperglisemi, elektrolit dengesizliği

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik hissi

Yaygın olmayan: Parestezi, tat alma duyusunda bozukluk, tremor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Supraventriküler taşikardi, ekstrasistol

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın olmayan: Yüzde kızarıklık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal ağrı ve karın ağrısı, kabızlık, diyare, bulantı, kusma, gaz, karında şişkinlik ve dolgunluk

Yaygın olmayan: Hazımsızlık, küçük dil iltihabı

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Sarılık

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

8/17

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı

Yaygın olmayan: Artralji, kas ağrısı, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği ve böbrek fonksiyon yetersizliği dahil böbrek fonksiyon bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyonlar, pireksi, asteni Yaygın olmayan: Yorgunluk, ürperme

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (AST, ALT ve alkalen fosfataz artışı)

Yaygın olmayan: Laktik dehidrojenaz (LDH) artışı, kan kreatinin artışı, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) artışıSeyrek: Protrombin zamanında (PT) uzama

Pazarlama Sonrası Deneyim (sıklık bilinmiyor)

Pazarlama sonrası dönemde bildirilen ve yukarıdaki listede yer almayan ve sıklığı bilinmeyen advers reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Clostridium difficile ilişkili diyare*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaksi, anjiyoödem, eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç döküntüsü (DRESS) ve pulmoner eozinofiliyi içeren, ama bunlarla sınırlı olmayan aşırı duyarlılık reaksiyonları*

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati*

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Eozinofilik pnömoni*, öksürük

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Mukoz membran tutulumlu ya da tutulumsuz vezikülobüllöz döküntü

Kas-iskelet ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Rabdomiyoliz*

Araştırmalar

Miyoglobin artışı

9/17

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları

*Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. DOZ AŞıMı VE TEDAVISI

Doz aşımı durumunda destekleyici tedavi uygulanması önerilir. Daptomisin hemodiyaliz yoluyla (4 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %15'i atılır) ya da periton diyalizi (48 saat içindeuygulanan dozun yaklaşık %11'i atılır) yoluyla vücuttan yavaş yavaş temizlenir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX09.

Etki mekanizması:

Daptomisin sadece Gram pozitif bakterilere karşı aktif doğal bir siklik lipopeptid ürünüdür.

Etki mekanizması hem üreme fazı hem de durağan faz hücrelerinin bakteriyel membranlarına bağlanarak (kalsiyum iyonları varlığında) depolarizasyon sonucu hızlı protein, DNA ve RNAsentezi inhibisyonuna yol açmayı içerir. Bu, ihmal edilebilir hücre lizisi ile bakteriyel hücreölümüne yol açar.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkisi:

Daptomisin

in vitroin vivoin vivo

öngörülen bakteriyel ölüm ve etkililik ile korelasyon gösterir.

Direnç mekanizmaları:

Daptomisine azalmış duyarlılığa sahip suşlar özellikle tedavisi güç enfeksiyonları olan hastaların tedavisi sırasında ve/veya uzun periyotlarda uygulama sonrasında bildirilmiştir. Özellikle,bakteremik hastalar dahil

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisEnterococcusfaecium

ile enfekte hastalarda, tedavi sırasında daptomisine azalmış duyarlılık ya da belirgindirençli organizmaların seçilmesi ile ilişkilendirilmiş tedavi başarısızlığı raporları alınmıştır.

Daptomisine direnç mekanizması (mekanizmaları) tam olarak anlaşılamamıştır.

Kesme noktaları:

Avrupa Komitesi Stafilokok ve Streptokok için

(S. pneumoniae

hariç) Antimikrobiyal Duyarlılık Testine (EUCAST) ilişkin olarak minimum inhibe edici konsantrasyon (MIC) kesme noktasınıDuyarlı <1 mg/l ve Dirençli >1 mg/l olarak belirlemiştir.

10

Duyarlılık:

Direnç prevalansı, seçilmiş türler için coğrafik olarak ve zaman içerisinde çeşitlilik gösterebilir ve dirence ilişkin bölgesel bilgiler özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde arzu edilir. Ajankullanımın en azından bazı enfeksiyon tiplerinde şüpheli olduğu bölgesel direnç prevalansıdurumunda gerekli şekilde uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Yaygın Olarak Duyarlı Türler_

Staphyloccous aureus*

_

Staphylococcus haemolyticus

_

Koagülaz negatif stafilokok

_

Streptococcus agalactiae*

_

Streptococcus dysgalactiae alt türleriequisimilis*

_

Streptococcus pyogenes*

_

Grup G streptokok

_

Clostridium perfringens*

_

Peptostreptococcus spp

_

Doğal olarak dirençli organizmalar_

Gram negatif organizmalar

_

*kendisine karşı aktivitenin klinik çalışmalarda tatmin edici bir şekilde gösterildiği düşünülen türleri gösterir.

Klinik çalışmalardan bilgiler:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında yürütülen iki klinik çalışmada, daptomisin ile tedavi edilen hastaların %36'sı sistemik enflamatuar yanıt sendromu (SIRS) için kriterlerikarşılamıştır. Tedavi edilen en yaygın enfeksiyon tipi yara enfeksiyonu (hastaların %38'i) iken,%21'inde majör apseler mevcuttur.

Tedavi edilen hasta popülasyonun bu kısıtlamaları, CİOSA kullanımına karar verilirken dikkate alınmalıdır.

Staphyloccous aureusStaphylococcus aureusStaphylococcus aureusIF.

hastalarında başarı oranları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Popülasyon	Daptomisin	Komparatör	Başarıdaki Farklılıklar
	n/N (%)	n/N (%)	Oranlar (%95 CI)
RIF ITT (tedavi amaçlı) Popülasyon	8/19 (%42,1)	7/16 (%43,8)	-%1.6 (-34,6, 31,3)
RIF PP (per protokol) Popülasyonu	6/12 (%50)	4/8 (%50)	%0.0 (-44,7, 44,7)

Dirençli ya da tekrarlayarak seyreden

Staphylococcus aureus

enfeksiyonlarına bağlı tedavi başarısızlığı daptomisin ile tedavi edilen 19/120 (%15,8) hastada vankomisin ile tedavi edilen 9/53(%16,7) hastada, anti-stafilokokal yarı sentetik penisilin ile tedavi edilen 2/62 (%3,2) hastadagözlenmiştir. Bu başarısızlıklardan daptomisin ile tedavi edilen 6 hasta ve vankomisin ile tedavi

11

edilen 1 hastada

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Intravenöz yolla uygulanmaktadır.

Dağılım:

Sağlıklı erişkin gönüllülerde daptomisinin kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 0,1 L/kg olarak bulunmuştur. Deney hayvanı çalışmaları, tek ve çoklu dozları takiben daptomisinin yalnızcaminimal oranda kan-beyin bariyerini ve plasenta bariyerini geçer gibi göründüğünü ortayakoymuştur.

Daptomisin konsantrasyondan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü şekilde bağlanır. Sağlıklı gönüllülerde ve daptomisin tedavisi alan renal yetmezlikli hastalardadaptomisinin proteine bağlanma oranı ortalama %90'dır.

Biyotransformasyon:

İn vitroin vitro

çalışmalar, daptomisinin insan sitokrom P450 izoformlarını (1A2,2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) inhibe etmediğini ya da indüklemediğini ortaya koymuştur.Daptomisinin sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçların metabolizmasını indüklemesi ya dainhibe etmesi olası değildir.

Sağlıklı yetişkinlerde 14C-daptomisinin infüzyonunu takiben, plazma radyoaktivitesi mikrobiyolojik tayin ile belirlenen konsantrasyonla benzerlik göstermiştir. Toplam radyoaktifkonsantrasyonlar ve mikrobiyolojik olarak aktif konsantrasyonlar arasındaki fark ile belirlendiğiüzere, idrarda aktif olmayan metabolitler saptanmıştır. Başka bir çalışmada, plazmada hiçmetabolit gözlenmemiş ve üç oksidatif metabolitin ve bir tanımlanmamış bileşiğin düşükmiktarları saptanmıştır. Metabolizma yeri tanımlanmamıştır.

Eliminasyon:

Daptomisin, büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Daptomisinin aktif tübüler sekresyonu yoktur ya da minimum düzeydedir.

Daptomisinin plazma klerensi yaklaşık 7-9 mL/saat/kg, renal klerensi ise 4-7 mL/saat/kg'dır. Radyo-işaretli daptomisin kullanılarak yapılan bir kütlesel denge çalışmasında, uygulanan dozun%78'i (toplam radyoaktivite esas alınarak) idrardan geri kazanılmıştır. İdrarla değişmeden atılankısmı ise dozun yaklaşık %52'si oranında olmuştur. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %5'idışkı yoluyla atılmıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Daptomisinin farmakokinetiği, 14 güne kadar günde tek doz olarak uygulanan 4-12 mg/kg dozlarda genellikle doğrusal ve zamandan bağımsızdır. Kararlı durum konsantrasyonlarınaüçüncü gün dozunda ulaşılır.

12

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

4 mg/kg'lık tek bir daptomisin dozunu takiben, daptomisinin farmakokinetiği Gram-pozitif enfeksiyonları olan üç grup pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Maruziyetin daha düşükolmasına rağmen, 12 ila 17 yaş arası adolesanlardaki farmakokinetik profili sağlıklıyetişkinlerdekine benzerlik göstermiştir. İki daha genç grupta (7 ila 11 yaş ve 2 ila 6 yaş arası),ergenlerle karşılaştırıldığında toplam klerens daha yüksek olmuştur; bu daha düşük bir maruziyet(EAA ve Cmaks) ve eliminasyon yarı ömrüne yol açmıştır. Bu çalışmada etkililikdeğerlendirilmemiştir.

Yaşlılar:

Daptomisinin farmakokinetiği 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde (75 yaş ve üzeri) ve 11 sağlıklı genç kontrolde (18 ila 30 yaş arası) değerlendirilmiştir.

30 dakikalık bir dönemde intravenöz infüzyon yoluyla 4 mg/kg'lık tek bir daptomisin dozunun uygulanmasını takiben, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla yaşlılarda, ortalama toplam daptomisinklerensi yaklaşık %35 daha düşük ve ortalama EAA yaklaşık %58 daha yüksek olmuştur. Cmaksdeğerinde farklılık görülmemiştir. Böbrek yetmezliği olmayan yaşlılarda yaşa bağlı doz ayarınagerek yoktur.

Obezite:

Daptomisinin farmakokinetiği orta derecede obez ve aşırı derecede obez 6 gönüllüde değerlendirilmiştir (Vücut Kitle İndeksi (VKİ) 25 ila 39,9 kg/m²). EAA obez olmayan kontrollerekıyasla, orta derecede obez gönüllülerde yaklaşık %28 daha yüksek, aşırı düzeyde obezgönüllülerde %42 daha yüksek olmuştur.

Cinsiyet:

Daptomisin farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde renal bozukluk görülen gönüllülere 30 dakikalık bir periyotta 4 mg/kg ya da 6 mg/kg intravenöz daptomisin dozunun uygulanmasını takiben, renal fonksiyon (kreatinin klerensi)azaldıkça toplam daptomisin klerensi (CL) azalmış ve sistemik maruziyet (EAA) artmıştır.

Farmakokinetik veriler ve modellemeye dayalı olarak, 6 mg/kg'lık dozun hemodiyaliz (HD) ya da CAPD yaptıran hastalara uygulanmasından sonraki ilk günde daptomisin EAA'sı aynı dozualan normal renal fonksiyona sahip hastalarda gözlenenden 2 kat daha yüksektir. HD ve CAPDyaptıran hastalara 6 mg/kg'lık uygulamadan sonraki ikinci günde, daptomisin EAA'sı normalrenal fonksiyona sahip hastalarda ikinci 6 mg/kg'lık dozdan sonra gözlenenden yaklaşık 1,3 katdaha yüksektir.

Bu temelde, HD veya CAPD yaptıran hastaların tedavi edilen enfeksiyon tipi için önerilen dozda her 48 saatte bir kez daptomisin alması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Daptomisinin farmakokinetiği orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) 10 gönüllüde değerlendirilmiş ve cinsiyet, yaş ve ağırlık olarak eşlenmiş sağlıklı gönüllüler ilekarşılaştırılmıştır (N=9). Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde daptomisinin

13

farmakokinetiği değişmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) ise daptomisinin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik açıdan ilgili sürelere sahip çalışmalarda (14-28 gün) daptomisin uygulaması sıçan ve köpekte iskelet kasında minimum ila hafif dejeneratif/rejeneratif değişiklikler ileilişkilendirilmiştir. İskelet kasındaki mikroskopik değişiklikler minimum (miyoliflerin yaklaşık%0,05'i etkilenir) olup, daha yüksek dozlarda bunlara CPK'da artışlar eşlik etmiştir. Fibrozis veyarabdomiyoliz gözlenmemiştir. Çalışma süresine bağlı olarak mikroskopik değişiklikler dahil tümkas etkileri doz uygulamasının kesilmesini takiben 1-3 ay içinde tamamen düzelmiştir. Düz kasveya kalp kasında fonksiyonel veya patolojik bir değişiklik gözlenmemiştir.

Sıçanlar ve köpeklerde miyopati için en düşük gözlenebilir etki düzeyi (LOEL) normal renal fonksiyona sahip hastalar için 6 mg/kg'da (30 dakikalık intravenöz infüzyon) insan terapötikdüzeylerinin 0,8 ila 2,3 katı maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir. Farmakokinetik (bkz.Bölüm 5.2) benzer olduğundan her iki uygulama yöntemi için güvenlilik sınırları oldukçabenzerdir.

Köpeklerde yürütülen bir çalışma iskelet miyopatisinin, aynı toplam günlük dozda bölünmüş doz uygulamasına kıyasla günde bir kez uygulama ile azaldığını göstermiştir; bu da hayvanlardakimiyopatik etkilerin başlıca dozlar arasındaki süre ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

Periferik sinirler üzerindeki etkiler yetişkin sıçanlar ve köpeklerde iskelet kası etkileri ile ilişkili olanlardan daha yüksek dozlarda gözlenmiş olup, başlıca plazma Cmaks değeri ileilişkilendirilmiştir. Periferik sinir değişiklikleri minimum ila hafif aksonal dejenerasyon ilekarakterizedir ve buna sıklıkla fonksiyonel değişiklikler eşlik etmiştir. Hem mikroskopik hem defonksiyonel etkiler doz sonrası 6 ay içinde tamamen düzelmiştir. Sıçanlar ve köpeklerde periferiksinir etkileri için güvenlilik sınırları Etki Gözlenmeyen Düzeyde (NOEL) Cmaks değerlerinin,normal renal fonksiyona sahip hastalarda günde bir kez 6 mg/kg'lık 30 dakikalık intravenözinfüzyon ile doz uygulamasında elde edilen Cmaks değeri ile karşılaştırılması temelinde sırasıyla 8ve 6 kattır.

Daptomisin miyotoksisitesinin mekanizmasını araştırmak üzere tasarlanmış

in vitroin vivo

çalışmaların bulguları farklılaşmış spontan olarak kasılan kas hücrelerinin plazma membranınıntoksisite hedefi olduğunu göstermektedir. Doğrudan hedef alınan spesifik bir hücre yüzeyi bileşenitanımlanmamıştır. Mitokondriyal kayıp/hasar da gözlenmiştir; bununla birlikte bu bulgunun genelpatolojideki rolü ve anlamı bilinmemektedir. Bu bulgu kas kasılması üzerinde bir etki ileilişkilendirilmemiştir.

Yetişkin köpeklerin tersine, jüvenil köpekler iskelet miyopatisine kıyasla periferik sinir lezyonlarına daha duyarlı görünmektedir. Jüvenil köpeklerde iskelet kası toksisitesi ile ilişkiliolandan daha düşük dozlarda periferik ve spinal sinir lezyonları gelişmiştir.

Üreme toksisitesi testi fertilite, embriyofetal veya postnatal gelişim üzerinde bir etki kanıtı göstermemiştir. Bununla birlikte, daptomisin gebe sıçanlarda plasentadan geçebilir (bkz. Bölüm5.2). Daptomisinin emziren hayvanların sütüne geçişi araştırılmamıştır.

Kemirgenlerde uzun vadeli karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Daptomisin bir dizi

in vivoin vitro

genotoksisite testinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

6.2. Geçimsizlikler

CİOSA, dekstroz içeren seyrelticilerle geçimsizlik gösterir.

CİOSA'nın diğer IV maddelerle geçimliliğine dair sınırlı veriler mevcut olduğu için, aşağıdaki “Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler” bölümünde listelenmiş olan dokuz ilaçdışında aynı IV hatta CİOSA ile eşzamanlı olarak infüzyon yoluyla katkı maddeleri ya da diğerilaçlar eklenmemelidir.

Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler:

CİOSA %0,9 sodyum klorür ve laktatlı Ringer enjeksiyonu ile geçimlidir.

Aşağıdakilerin farklı infüzyon torbalarından aynı IV hattı yoluyla CİOSA ile eşzamanlı olarak uygulanması durumunda geçimli olduğu gösterilmiştir: aztreonam, seftazidime, seftriaksone,gentamisin, flukonazol, levofloksasin, dopamin, heparin ve lidokain.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Sulandırıldıktan sonra: Flakondaki %0.9'luk NaCl çözeltisi içerisinde sulandırılmış çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanımdaki stabilitesini 25°C'de 12 saat, buzdolabında saklandığında ise 2-8°C'de ise 48 saate kadar koruduğu gösterilmiştir. Toplam saklama süresi (flakondakisulandırılmış çözelti) 25°C'de 12 saati ya da 2-8°C'de 48 saati geçmemelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajları buzdolabında (2-8°C) saklayınız; aşırı ısıdan kaçınınız. Dondurmayınız.

Flakondaki %0.9'luk NaCl çözeltisi içerisinde sulandırılmış çözelti kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesini, 25°C'de 12 saat, buzdolabında (2-8°C'de) saklandığında ise 48 saate kadarkorumaktadır. 25°C'de toplam süre (flakon) 12 saati, buzdolabında (2-8°C) ise 48 saatigeçmemelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmıyorsa, kullanımdaki saklama süreleri kullanıcının sorumluluğunda olup, sulandırma/seyreltme kontrollü ve onaylıaseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece 2-8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CİOSA, steril, liyofilize toz halinde 350 mg daptomisin içeren tek kullanımlık flakon olarak sunulmaktadır.

Gri bromobütil kauçuk tıpa ve sarı polipropilen geçme başlıklı alüminyum kapakla kapatılmış tek kullanımlık 10 mL tip 1 şeffaf cam flakonlar.

15

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CİOSA flakonları tek kullanımlıktır. Flakonda kalan kullanılmayan kısım atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Daptomisin 30 dakikalık bir sürede infüzyon olarak ya da 2 dakikada enjeksiyon olarak intravenöz yolla uygulanabilir. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması aşağıda detaylandırıldığı üzere ilave birseyreltme basamağını gerektirir.

30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak verilen CİOSA

Not: Köpüklenmeyi en aza indirmek üzere, sulandırarak hazırlama sırasında veya sonrasında flakonu kuvvetle sallamaktan veya çalkalamaktan KAÇININIZ.

1. Bromobütil kauçuk tıpanın merkezini açığa çıkarmak üzere CİOSA flakonundanpolipropilen geçmeli kapak çıkarılır.

2. Uygun hacimde %0,9 sodyum klorür (350 mg'lık flakon için 7 mLya da 500 mg'lık flakoniçin 10 mL) CİOSA flakonuna bromobütil kauçuk tıpanın merkezinden, aktarım iğnesiflakonun duvarına doğru tutularak yavaşça aktarılır. CİOSA enjeksiyonluk çözeltiyihazırlamada su kullanılmamalıdır.

3. Flakon yavaşça döndürülerek CİOSA tozunun tümünün ıslandığından emin olunur.

4. Islak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.

5. Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere gerektiğinde birkaçdakika boyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır.

6. Sulandırılarak hazırlanmış CİOSA aseptik teknik kullanılarak, %0,9 sodyum klorür (tipikhacim 50 mL) ile bir kez daha seyreltilir.

Parenteral müstahzarlar uygulama öncesinde partikül maddesi açısından görsel olarak incelenir.

2 dakikalık intravenöz infüzyon olarak verilen CİOSA

Not: Köpüklenmeyi en aza indirmek üzere, sulandırarak hazırlama sırasında veya sonrasında flakonu kuvvetle sallamaktan veya çalkalamaktan KAÇININIZ.

1. Bromobütil kauçuk tıpanın merkezini açığa çıkarmak üzere CİOSA flakonundanpolipropilen geçmeli kapak çıkarılır.

2. Uygun hacimde %0,9 sodyum klorür (350 mg'lık flakon için 7 mL ya da 500 mg'lık flakoniçin 10 mL) CİOSA flakonuna bromobütil kauçuk tıpanın merkezinden, aktarım iğnesiflakonun duvarına doğru tutularak yavaşça aktarılır. CİOSA enjeksiyonluk çözeltiyihazırlamada su kullanılmamalıdır.

3. Flakon yavaşça döndürülerek CİOSA tozunun tümünün ıslandığından emin olunur.

4. Islak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.

5. Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere gerektiğinde birkaçdakika boyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır.

Parenteral müstahzarlar uygulama öncesinde partikül maddesi açısından görsel olarak incelenir.

16

7. RUHSAT SAHIBI

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/S arıyer/İstanbulTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/46

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHİ

17