Erbitux 500 Mg/100 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERBİTUX 500 mg/100 mL IV infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

İnfüzyon çözeltisinin her mL'si 5 mg cetuximab içerir. Her flakonda 100 mL çözelti içinde 500 mg cetuximab bulunur.

Cetuximab memeli hücre serisinde (Sp2/0) DNA rekombinant teknolojisiyle üretilen bir kimerik monoklonal IgG

1Yardımcı maddeler

:

Her 100 ml'lik flakon 286 mg sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için, bakınız bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi Renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ERBİTUX'un, daha önce cetuximab veya diğer anti-EGFR tedavileri kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, RAS doğal (wild) tip metastatik kolorektal kanserde;

• birinci veya ikinci seri tedavide FOLFOX veya FOLFIRI kombinasyon kemoterapirejimlerinin sadece birisi ile progresyona kadar kullanımı endikedir. Progresyon durumundaveya beraberindeki kemoterapi rejiminin değiştirilmesi durumunda ERBİTUX veya başkabir anti-EGFR tedavisi kullanılamaz.

Detaylar için bakınız bölüm 5.1.

ERBİTUX skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli hastaların tedavisinde;

•

sisplatin ile tedavi edilemeyen, kreatinin klirensi 55 mL/dak'nın altında olan ve/veya orta-ileri derece kalp yetmezliği olan hastalarda lokal-ileri evre hastalıkta radyasyon tedavisiile kombine olarak,

• nüks yada metastatik nazofrenks dışı skuamöz hücreli baş-boyun kanseri olan, ECOGperformans statusu 0 yada 1 olan hastalarda, birinci basamakta platin bazlı kemoterapi ilekombine olarak kullanımı endikedir.

Belge Do ¹4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ERBİTUX, antineoplastik ürünlerin kullanımı konusunda uzmanlaşmış bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. İnfüzyon sırasında ve infüzyondan en az 1 saat sonrasına kadaryakın takip gerekmektedir. Resüsitasyon cihazının mevcudiyeti sağlanmış olmalıdır.

Pozoloji

İlk infüzyondan önce, hastalara bir antihistaminik ilaç ve kortikosteroid ile, cetuximab uygulamasından en az 1 saat önce premedikasyon yapılmalıdır. Bu premedikasyonun birbiriniizleyen bütün infüzyonlardan önce yapılması önerilir.

Tüm endikasyonlarda, ERBİTUX haftada bir uygulanır. İlk doz vücut yüzey alanının her m²'si için 400 mg cetuximabdır (400 mg/m²). İzleyen haftalardaki her doz 250 mg/m²'dir.

Kolorektal Kanser:

Metastatik kolorektal kanser hastalarında, ERBİTUX kemoterapi ile birlikte kullanılır (bakınız bölüm 5.1). ERBİTUX ile tedaviye başlamadan önce mutasyona uğramamış (doğal-tip) RAS(KRAS ve NRAS) ekspresyonu olduğu gösterilmelidir. Mutasyon durumu tayini, KRAS veNRAS (2, 3, ve 4 eksonlar) için valide test metodları kullanılarak uzman bir laboratuvartarafından yapılmalıdır. (bakınız bölüm 4.4 ve 5.1).

Birlikte kullanılan kemoterapötik ilaçların dozu veya önerilen doz değişiklikleri için ilgili tıbbi ürünün, ürün bilgisi bölümüne bakınız. Birlikte kullanılan ilaç, cetuximab infüzyonununbitmesinden sonraki ilk 1 saat içerisinde uygulanmamalıdır.

Cetuximab tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Skuamoz hücreli baş-boyun kanserleri:

Lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri hastalarında, cetuximab radyasyon tedavisi ile birlikte kullanılır. Cetuximab tedavisine radyasyon tedavisinden 1 hafta önce başlanması veradyasyon tedavisinin sonuna kadar cetuximab tedavisine devam edilmesi önerilir.

Nüks ve/veya metastatik skuamöz baş boyun kanseri hastalarında, cetuximab 1. basamak tedavide platin bazlı kemoterapi ile birlikte kullanılır ve ardından hastalık progresyonu görülenekadar cetuximab idame tedavisinde kullanılır (bakınız bölüm 5.1). Birlikte kullanılan ilaç,cetuximab infüzyonunun bitmesinden sonraki ilk 1 saat içerisinde uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

ERBİTUX 5 mg/mL intravenöz olarak infüzyon pompasıyla, yerçekimi ile damlatma veya enjektör pompası yardımıyla uygulanır (uygulama talimatı için, bakınız bölüm 6.6).

Başlangıç dozuyavaş yavaş verilmeli ve infüzyon hızı 5mg/dak'yı aşmamalıdır. Önerilen infüzyon süresi 120 dakikadır. İzleyen haftalık dozlar için önerilen infüzyon süresi ise 60dakikadır. İnfüzyon hızı 10 mg/dak'yı aşmamalıdır.

Özel popülasyonlar:

Daha önce hematolojik bozukluk geçirmiş hastalarda cetuximabla yürütülmüş klinik çalışma bulunmamaktadır. (bakınız bölüm 4.4).

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Sadece uygun böbrek ve karaciğer fonksiyonlarına sahip hastalar üzerinde inceleme yapılmıştır (bakınız bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda, onaylanmış endikasyonlar için cetuximab kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir, fakat 75 yaş ve üzeri hastalara ait deneyimler sınırlıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

ERBİTUX, cetuximaba karşı bilinen şiddetli (3. veya 4. derece) aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

RAS mutant olan metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında veya RAS durumu bilinmeyen mKRK hastalarında ERBİTUX'un okzaliplatin içeren kemoterapi ilekombinasyonu kontrendikedir (ayrıca bakınız bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisine başlamadan önce, birlikte kullanılacak kemoterapötik ilaçlar ve radyasyon tedavilerine ait kontrendikasyonlara dikkat edilmelidir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anafilaktik reaksiyonlar dahil infüzyona bağlı reaksiyonlar

Anafilaktik reaksiyonların da dahil olduğu şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar genel olarak meydana gelebilir; bu reaksiyonların bir kısmı ölümle sonuçlanabilmektedir. İnfüzyonla ilgilişiddetli bir reaksiyon meydana gelmesi cetuximab tedavisinin derhal ve kalıcı olaraksonlandırılmasını gerektirir ve acil tedavi uygulanması gerekebilir. Bu reaksiyonların bazılarıanafilaktik veya anafilaktoid yapıda olabilir ya da bir sitokin salıverilme sendromu (CRS)özelliği sergileyebilir. Semptomlar ilk infüzyon sırasında ve infüzyondan birkaç saat sonra veyaizleyen infüzyonlarda ortaya çıkabilir. Hastaların bu tip bir geç başlangıç olasılığı konusundauyarılmaları ve infüzyonla ilişkili bir reaksiyona dair belirtiler ortaya çıktığı takdirdedoktorlarıyla iletişime geçmeleri hususunda bilgilendirilmeleri önerilir. Belirtiler arasındabronkospazm, ürtiker, kan basıncında artış veya azalma, bilinç kaybı veya şok bulunabilir.Nadir durumlarda anjina pektoris, miyokard enfarktüsü veya kardiyak arrest gözlenmiştir.

Anafilaktik reaksiyonlar, ilk infüzyondan sonra birkaç dakika gibi kısa bir süre içerisinde meydana gelebilir; örneğin cetuximab ile çapraz reaksiyona giren önceden oluşmuş IgEantikorları nedeniyle. Bu reaksiyonlar genelde bronkospazm ve ürtiker ile ilişkilidir vepremedikasyon uygulansa bile meydana gelebilir.

3

Anafılaktik reaksiyon riski, kırmızı et alerjisi veya kene ısırığı öyküsü ya da cetuximaba karşı IgE antikorları testlerinde pozitif bulgular (a-1-3-galaktoz) gösteren hastalarda çok dahafazladır. Bu hastalarda cetuximab sadece alternatif tedavileri de göz önünde bulundurarakyapılmış dikkatli bir yarar/risk değerlendirmesinden sonra ve yalnızca resüsitasyon ekipmanınhazır bulunduğu iyi eğitim almış personelin yakın gözetimi altındaki koşullardauygulanmalıdır.

Tüm yaşamsal bulgular en az iki saat süreyle yakından izlenirken ilk doz yavaş uygulanmalı ve doz uygulama hızı dakikada 5 mg'ı geçmemelidir. İlk infüzyon sırasında, ilk 15 dakikaiçerisinde infüzyonla ilişkili bir reaksiyon meydana gelirse infüzyon durdurulmalıdır. İzleyeninfüzyon verilmeden önce, hastada oluşmuş IgE antikorları olup olmadığının birdeğerlendirmesi de dahil olmak üzere dikkatli bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, infüzyon sırasında sonradan gelişirse veya izleyen infüzyon esnasında meydana gelirse ileri tedavi, bu reaksiyonun şiddetine bağlı olacaktır:

a) Derece 1: yakın gözetim altında yavaş infüzyona devam edilir.

b) Derece 2: yavaş infüzyona devam edilir ve semptomlar için vakit kaybetmeden

tedavi uygulanır.

c) Derece 3 ve 4:infüzyon derhal durdurulur, semptomlar etkin şekilde tedavi edilir; bu

durumda cetuximabın daha fazla kullanımı kontrendikedir.

Sitokin salıverilme sendromu (CRS), genelde infüzyondan sonra bir saat içinde meydana gelir ve daha az sıklıkla bronkospazm ve ürtiker ile ilişkilidir. CRS, normalde en şiddetli şekilde ilkinfüzyonda görülür.

İnfüzyonla ilişkili hafif veya orta dereceli reaksiyonlar çok yaygındır; bu reaksiyonlar arasında ateş, üşüme, baş dönmesi veya dispne gibi genelde ilk cetuximab infüzyonu ile yakın zamansalilişkisi olan semptomlar yer almaktadır. Hafif veya orta düzeyde infüzyonla ilişkili reaksiyonmeydana gelen bir hastada infüzyon hızı azaltılmalıdır. İzleyen tüm infüzyonlarda da bu dahadüşük infüzyon hızının korunması tavsiye edilir.

Özellikle ilk infüzyon sırasında hastaların yakından izlenmesi gerekmektedir. Performans durumu azalmış ve önceden kardiyopulmoner hastalığı olan kişilerde özellikle dikkat edilmesiönerilir.

Solunumla ilgili bozukluklar

Hastaların çoğu Japon popülasyonundan olmak üzere, ölümcül vakalar içeren interstisiyel akciğer hastalığı (ILD) vakaları bildirilmiştir.

Ölümcül vakalarda, ILD ile ilişkili olduğu bilinen eş zamanlı kemoterapi ve daha önceden varolan akciğer hastalıkları gibi karışıklığa neden olabilecek veya katkıda bulunabilecekfaktörler sık görülmüştür. Bu tip hastalar yakından izlenmelidir. Semptomların (dispne,öksürük, ateş gibi) veya ILD'yi düşündüren radyolojik bulguların olması durumunda, hementanı araştırması yapılmalıdır.

4

İnterstisiyel akciğer hastalığı teşhis edildiği takdirde, cetuximab tedavisi kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Cilt reaksiyonları

Cetuximabın temel advers etkisi özellikle kemoterapi ile kombinasyonda şiddetli olabilen cilt reaksiyonlarıdır. İkincil enfeksiyonlar için risk (ekseriyetle bakteriyel) artar ve stafilokokalsoyulmuş deri sendromu, nekrotizan fasiit vakaları ve bazı durumlarda ölümcül sonuçlanansepsis rapor edilmiştir (bakınız bölüm 4.8).

Cilt reaksiyonları çok yaygındır ve tedaviye ara verilmesini veya sonlandırılmasını gerektirebilir. Klinik uygulama kılavuzlarına göre, profilaktik olarak oral tetrasiklinlerin (6 - 8hafta) ve nemlendiricili %1 hidrokortizon kremin topikal kullanılması düşünülmelidir. Ciltreaksiyonlarının tedavisi için orta ila yüksek potanse sahip topikal kortikosteroidler veya oraltetrasiklinler kullanılmaktadır.

Hastada dayanılmaz ya da şiddetli cilt reaksiyonları gözlenirse (> derece 3; Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE)), cetuximab tedavisi durdurulmalıdır. Tedaviye sadecereaksiyonların 2. dereceye gerilemesi halinde devam edilebilir (bakınız bölüm 4.8).

Şayet şiddetli cilt reaksiyonları ilk kez meydana gelmişse, takip eden tedavi dozunda herhangi bir değişikliğe gerek yoktur.

Şiddetli cilt reaksiyonlarının ikinci ve üçüncü kez görülmesi halinde, cetuximab tedavisi tekrar durdurulmalıdır. Cilt reaksiyonlarının 2. dereceye gerilemesi halinde, tedaviye sadeceazaltılmış doz (ikinci tekrardan sonra 200 mg/m² vücut yüzey alanı ve üçüncü tekrardan sonra150 mg/m² vücut yüzey alanı) ile devam edilebilir.

Şiddetli cilt reaksiyonlarının dördüncü kez tekrar etmesi veya tedavinin kesilmesine rağmen reaksiyonlar ikinci dereceye gerilememesi durumunda, cetuximab tedavisinin tamamenkesilmesi gerekmektedir.

Elektrolit bozukluklar

Serum magnezyum seviyesinin ilerleyen şekilde azalması sıklıkla gözlenir ve şiddetli hipomagnezemiye sebep olabilir. Hipomagnezemi, cetuximab tedavisinin kesilmesini takibengeri dönüşümlüdür. Ayrıca diyarenin bir sonucu olarak hipokalemi de gelişebilir. Özellikleplatin bazlı kemoterapi ile kombinasyonda, şiddetli hipokalseminin görülme sıklığı artabilir.

Serumdaki elektrolit seviyelerinin tespitinin cetuximab tedavisinden önce ve cetuximab tedavisi boyunca periyodik olarak yapılması önerilmektedir. Uygun şekilde elektrolit takviyesiönerilmektedir.

Nötropeni ve ilgili enfeksiyon komplikasyonları (Enfeksiyöz komplikasyonlar)

Platin bazlı kemoterapi ile birlikte cetuximab tedavisi alan hastalarda febril nötropeni, pnömoni veya sepsis gibi sonradan enfeksiyöz komplikasyonlara neden olabilecek şiddetli nötropenioluşumunda risk artışı söz konusudur. Özellikle enfeksiyon oluşumunu kolaylaştırabilecek ciltyaraları, mukoziti veya diyaresi olan bu tür hastaların dikkatle izlenmesi önerilir. (bakınız

- -'Bu Belge, gııven lıeleKtronıR imza ile imzalanmıştır.^v

Belge Do(W^m A,⁸)! 6aklUZlAxRG83ZlAxS3k0ZW56M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5

Kardivovasküler bozukluklar

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu ve kolorektal karsinomanın tedavisinde, şiddetli ve bazen ölümcül olabilen kardiyovasküler olaylar vekardiovasküler olayların tedavisine bağlı olarak ortaya çıkan ölümlerin sıklığında artışgözlemlenmiştir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserine yönelik yapılan bazı çalışmalardabu olaylar 65 yaş ve üstünde veya performans durumuyla ilişkili olarak görülmüştür. Cetuximabreçetelenirken, hastanın kardiyovasküler ve performans durumu ile floropirimidin gibikardiyotoksik bileşiklerin birlikte kullanılması gibi durumlar göz önünde bulundurulmalıdır.

Göz bozuklukları

Göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesi halinde derhalbir göz hekimine başvurulmalıdır.

Eğer, ülseratif keratit teşhis edilmişse, cetuximab tedavisi kesilmelidir. Eğer keratit teşhis edilmişse, tedaviye devam edilmesinin yarar- risk değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.

Cetuximab, keratit, ülseratif keratit veya şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür.

RAS mutasyonu saptanan kolorektal kanser hastaları

RAS mutasyonlu tümörü bulunan veya RAS mutasyon durumu bilinmeyen kolorektal kanser hastalarının tedavisinde cetuximab kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilensonuçlar, RAS mutasyonu bulunan tümörlerde negatif yarar-risk dengesi göstermiştir.Özellikle, bu hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) üzerindekinegatif etkiler, FOLFOX4 eklenmesi ile görülmüştür (bakınız bölüm 5.1).

Cetuximabın, bevasizumab (CAIRO2) ile kombinasyon halinde kapesitabin + okzaliplatin'e (XELOX) ilave tedavi olarak verilmesiyle de benzer bulgular bildirilmiştir. Bununla birlikte,bu çalışmada KRAS doğal-tip tümörleri olan hastalarda PFS veya OS üzerinde pozitif etkilergösterilmemiştir.

Özel popülasyonlar

Bugüne kadar sadece uygun renal ve hepatik fonksiyonu yapılmıştır (serum kreatinin < 1,5 kat, transaminazlar < 5 katüst sınırı).

Aşağıdaki laboratuvar parametrelerinden bir veya birkaçına yapılan çalışmalara dahil edilmemiştir.

• hemoglobin < 9 g/dl

• lökosit sayısı < 3000/mm³

• mutlak nötrofil sayısı < 1500/mm³

• trombosit sayısı < 100000/mm³

Kolorektal kanserde radyasyon tedavisi ile birlikte cetuximab kullanımıyla ilgili sınırlı deneyim

Belge Do

6

Pedivatrik popülasyon

18 yaşının altındaki pediyatrik hastalarda cetuximabın etkililiği henüz gösterilmemiştir.pediyatrik hastalarda faz 1 çalışmada bildirilenden farklı olarak herhangi bir yeni güvenliliksinyali tespit edilmemiştir.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün her 20 ml'lik flakonda 45,98 mg sodyum (ve 116,88 mg sodyum klorür) içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Platin bazlı kemoterapi ile birlikte tedavide; şiddetli lökopeni veya şiddetli nötropeni sıklığı artabilir, ve bu da sadece platin bazlı kemoterapi tedavisiyle karşılaştırıldığında febrilnötropeni, pnömoni ve sepsis gibi enfeksiyon komplikasyonları oranında artışa neden olabilir.(bakınız bölüm 4.4)

Floropirimidin infüzyonu ile birlikte kullanıldığında, tek başına kullanılan floropirimidin infüzyonuna göre, konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü gibi kardiyak iskemikolaylar ile el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodizestezi) sıklığı artmıştır.

Kapesitabin ve okzaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde kullanıldığında, şiddetli diyare sıklığı artabilir.

Standart ilaç etkileşim çalışmasında gösterildiği üzere, cetuximab ile tek doz irinotekanın (350 mg/m² vücut yüzey alanı) birlikte uygulanması sonrasında Cetuximabın farmakokinetikparametrelerinde değişiklik görülmemiştir. Benzer şekilde, irinotekanın farmakokinetiközelliklerinin de cetuximab ile birlikte uygulanmasıyla değişmeden kaldığı gösterilmiştir.

Cetuximab ile insanlarda başka formal etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli doğum kontrol yöntemlerini kullanmayan kadınlarda cetuximabın yalnızca, anne için potansiyel yararlarının fötüs üzerindeki potansiyel zararlardan daha üstün olduğu kabul edildiğizaman kullanılabileceği belirtilmektedir.

Gebelik dönemi

Cetuximabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

° Bu belge, güvenli elel'ıronık imza ile imzalanmıştır.⁰

7

Epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) fötal gelişimde yer almaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan sınırlı sayıdaki gözlemlerde cetuximab ve diğer IgG

1

antikorlarının plasentalbariyerlerden geçtiği tespit edilmiştir. Hayvanlara ait veriler teratojenik etkiye ait bir kanıtgöstermemiştir. Bununla birlikte, doza bağımlı olarak, düşük insidansında artış gözlenmiştir(bakınız bölüm 5.3).

Gebelik sırasında cetuximabın yalnızca, anne için potansiyel yararlarının fötüs üzerindeki potansiyel zararlardan daha üstün olduğu gerekçelendirildiğinde kullanılabileceğibelirtilmektedir.

Laktasyon dönemi

Cetuximabın emzirme dönemindeki kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Cetuximabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, cetuximab kullanıldığı dönem içerisinde ve son dozu aldıktan sonraki iki ay içerisinde annelerin bebeklerini emzirmemeleriönerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Cetuximabın insanlarda fertilite üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkiler, hiçbir resmi hayvan çalışmasında değerlendirilmemiştir(bakınız bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Tedaviye bağlı semptomların hastaların konsantrasyon ve tepki yetilerini etkilediği tespitedildiği takdirde, hastaların bu semptomlar geçene kadar araç ve makine kullanmamalarıönerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Cetuximaba bağlı başlıca istenmeyen etkiler cilt reaksiyonlarıdır ve hastaların %80'inden fazlasında görülür, hipomagnezemi hastaların %10'undan fazlasında görülür, infüzyona bağlıreaksiyonlar hastaların %10'undan fazlasında hafif ve orta şiddette semptomlar halinde vehastaların %1 'inden fazlasında şiddetli semptomlar halinde görülür.

Aşağıdaki tanımlar bundan sonra kullanılacak sıklık terminolojisini açıklamaktadır:

Çok yaygın (> 1/10)

Yaygın (> 1/100, < 1/10)

Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100)

Seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000)

Çok seyrek (< 1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki sonuçlardan tahmin edilemiyor)

(*) işareti gözlenen istenmeyen etkiye ait tablonun altında daha ayrıntılı bilgi yer aldığını göstermektedir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bıı oelge, guvenireıeKtronık imza ile imzalanmıştır.

Belge Dofikl^y:^aygın)aklUZlAxI^Hİ^pomS!^gnezemiv{(^bak^{ınız bölüm} 'A^^⁾ Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8

İshale veya mukozite bağlı dehidrasyon, hipokalsemi (bakınız bölüm 4.4), kilo kaybına sebep olabilen anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı

Bilinmiyor: Aseptik menenjit

Göz hastalıkları

Y aygın: Konj unktivit

Yaygın olmayan: Blefarit, keratit

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Derin ven trombozu

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Pulmoner emboli, ölümcül olabilen interstisiyel akciğer hastalığı (bakınız

bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma

Hepatobiliyer hastalıkları

Çok yaygın: Karaciğer enzim düzeylerinde artış (AST, ALT, AP)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Cilt reaksiyonları*

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz

Bilinmiyor: Cilt lezyonlarında süperenfeksiyon*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Hafif-orta şiddette infüzyona bağlı reaksiyonlar (bakınız bölüm 4.4);

burun kanamasına sebep olabilen ve bazı vakalarda şiddetli mukozit Yaygın:İnfüzyona bağlı şiddetli reaksiyonlar, bazı durumlarda ölümcül olabilen

(bakınız bölüm 4.4); yorgunluk

Ek Bilgi

Genel olarak, cinsiyetler arasında klinik olarak önemli bir fark gözlenmemiştir.

Cilt reaksiyonları

Cilt reaksiyonları hastaların % 80'inden fazlasında görülebilir ve temel olarak akne benzeri döküntü ve/veya daha seyrek olarak kaşıntı, cilt kuruması, deskuamasyon, hipertrikoz veyatırnak bozuklukları (paronişi gibi) olarak görülürler. Tek başına oluşan cilt nekrozu vakalarıgibi, cilt reaksiyonlarının % 15'i şiddetli olabilir. Cilt reaksiyonlarının büyük bir kısmıtedavinin ilk üç haftası içerisinde gelişir. Bu reaksiyonlar genellikle, tavsiye edilen dozayarlaması yapılırsa (bakınız bölüm 4.4), tedavinin kesilmesinin ardından sekel kalmadanortadan kalkar.

9

Cetuximabın sebep olduğu cilt lezyonlan, süperenfeksiyonlara (örneğin S.

aureus

ile) yatkınlığa neden olabilir. Bunlarda selülit, erizipel veya ölümcül sonuçlar doğurabilenstafilokokal soyulmuş deri sendromu, nekrotizan fasiit veya sepsis gibi komplikasyonlara sebepolabilirler.

Kombinasyon Tedavisi

Cetuximab kemoterapötik ilaçlarla birlikte kullanıldığında, diğer ürüne ait ürün bilgilerine de bakılmalıdır.

Platin bazlı kemoterapi ile birlikte tedavide; şiddetli lökopeni veya şiddetli nötropeni sıklığı artabilir, ve bu da sadece platin bazlı kemoterapi tedavisiyle karşılaştırıldığında febrilnötropeni, pnömoni ve sepsis gibi enfeksiyon komplikasyonları oranında artışa neden olabilir.(bakınız bölüm 4.4)

Floropirimidin infüzyonu ile birlikte kullanıldığında, tek başına floropirimidin infüzyonuna göre, konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü gibi kardiyak iskemi sıklığı ve el-ayaksendromu (palmar-plantar eritrodizestezi) sıklığı artmıştır.

Baş-boyun bölgesinde lokal radyasyon tedavisi ile birlikte kullanıldığında, ek olarak radyasyon tedavisinin tipik istenmeyen etkileri (mukozit, radyasyon dermatiti, disfaji veya genelliklelenfositopeni şeklinde görülen lökopeni) görülebilir. 424 hastanın dahil edildiği, randomize,kontrollü bir klinik çalışmada, tek başına radyasyon tedavisi alan gruba göre, radyasyon tedavisiile beraber cetuximab alan grupta, şiddetli akut radyasyon dermatiti ve mukoziti ile birlikteradyasyon tedavisine bağlı geç dönem advers olayların rapor edilme oranlarında az da olsa artışgörülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı

Bugüne kadar, tek doz 400 mg/m² vücut yüzey alanı üzerinde veya haftalık 250 mg/m² vücut yüzey alanı üzerinde doz uygulamalarına ait deneyimler sınırlıdır. 2 haftada bir 700 mg/m²'yekadar olan dozlarla yapılan klinik çalışmalardaki güvenlilik profili, bölüm 4.8'de tanımlananlarile uyumludur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01FE01

10

Etki mekanizması

Cetuximab özellikle epidermal büyüme faktör reseptörünü (EGFR) hedefleyen bir kimerik monoklonal IgG

1

antikorudur.

EGFR sinyal yolları, hücrenin canlı kalmasının kontrol edilmesinde, hücre döngüsünün devamlılığı, anjiyogenez, hücre göçü ve hücresel invazyon/metastazın kontrolünde rolalmaktadır.

Cetuximab, EGFR'ye endojen ligandlarına göre 5 ila 10 kat daha yüksek affinite ile bağlanma eğilimi gösterir. Cetuximab endojen EGFR ligandlarının bağlanmasını engeller ve bu dareseptörün fonksiyon göstermesini önler. Cetuximab ayrıca EGFR'nin internalizasyonunuindükleyerek EGFR'de down regülasyon sağlayabilir. Cetuximab aynı zamanda sitotoksikimmün efektör hücrelerini, EGFR (eksprese eden) bulunduran tümör hücrelerine (antikora bağlıhücresel sitotoksisite (ADCC) yönlendirir.

Cetuximab HER ailesinden olan diğer reseptörlere bağlanmaz.

Proto-onkojen RAS'ın (rat sarkoma) protein ürünü, EGFR'nin sinyal iletim yolunda (down-stream) üstlendiği dönüştürücü etki ile kilit rol oynar. Tümörlerde, RAS'ın EGFR tarafından aktive edilmesi, EGFR aracılığıyla kontrol edilen proliferasyon, sağkalım ve pro-anjiyojenikfaktörlerin üretiminde artışa neden olur.

RAS, insanlardaki kanserlerde en sık aktive edilen onkogen ailesinden birisidir. RAS genlerinin belirli bölgelerinde (2, 3 ve 4 eksonlar) gelişen mutasyonlar, EGFR sinyallerinden bağımsızolarak RAS proteininin aktive olmasıyla sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

Hem in

vitroin vivoIn vitro

cetuximab, tümör hücreleri tarafındananjiyojenik faktörlerin üretimini engeller ve endotelyal hücre göçünü bloke eder. In vivocetuximab, tümör hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu engeller ve tümörhücrelerindeki neo-vaskülarizasyonun ve metastazın azalmasına sebep olur.

İmmünojenisite

İnsan antikimerik antikorlarının (HACA) gelişimi, monoklonal kimerik antikorların sınıf etkisidir. HACA'nın gelişimi üzerine bugünkü veriler sınırlıdır. Genel olarak, endikasyonçalışmalarında yer alan hastaların %3,4'ünde, %0-%9,6 arasında değişen insidansla ölçülebilirdüzeylerde HACA varlığı tespit edilmiştir. Bugüne kadar HACA'nın cetuximabın etkisininötralize ettiğini kanıtlayan bir veri bulunmamaktadır. HACA'nın tespit edilmesininhipersensitivite reaksiyonlarının oluşması veya cetuximaba bağlı başka istenmeyen bir etkisiyleilişkisi kurulmamıştır.

Kolorektal Kanser

Tümör materyali içerisinde EGFR'nin immünhistokimyasal tespiti için bir tanı testi (EGFR pharmDx) kullanılmıştır. Tek bir hücresi bile boyanmış olarak tespit edilen tümör, EGFReksprese eden tümör olarak kabul edilir. Klinik çalışmalar için değerlendirilen metastatik

¹ T3u tfeige, güvenli eleKtronık imza ile imzalanmıştır. ^T° T3u tfeige, güvenli eleKtronık imza ile imzalanmıştır. ^T°

Belge Do

ve bu nedenle bu hastalar cetuximab tedavisi için uygun olarak değerlendirilir. Cetuximabın etkililik ve güvenliliği EGFR saptanmamış hastalar için belgelenmemiştir.

Çalışma verileri, metastatik kolorektal kanserli ve aktive edici RAS mutasyonları olan hastaların cetuximab veya kemoterapi ile birlikte cetuximab tedavisinden yarar görmeolasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir ve okzaliplatin + sürekli 5-FU/FAinfüzyonuna ek tedavi olarak, progresyonsuz sağkalım (PFS) süresi üzerinde belirgin bir negatifetki gösterilmiştir.

Cetuximabın tek başına veya kemoterapi ile birlikte kullanımı, 5 randomize kontrollü klinik çalışmada ve çok sayıda destekleyici çalışma ile araştırılmıştır. 5 randomize kontrollüçalışmada, EGFR ekspresyonu tespit edilebilen ve ECOG performans düzeyi <2 olan toplam3734 metastatik kolorektal kanserli hasta incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalarınçoğunda ECOG performans düzeyi <1 idi. Tüm çalışmalarda, cetuximab bölüm 4.2'detanımlandığı şekilde kullanılmıştır.

Randomize çalışmaların 4'ünde KRAS ekson 2 mutasyon varlığının cetuximab ile tedavi yanıtı için prediktif bir faktör olduğu gösterilmiştir. Hastaların 2072'sinde KRAS mutasyonuna aitbilgi mevcuttur. EMR 62 202-013, EMR 62 202-047 çalışmaları için yapılan sonraki post-hocanalizlerde, KRAS ekson 2'den başka RAS genleri (NRAS ve KRAS) üzerinde başkamutasyonlar da saptanmıştır. Sadece çalışma EMR 62 202-007'de post-hoc analiz mümkünolmamıştır.

Bu çalışmaların yanısıra, bir araştırmacı tarafından başlatılan randomize kontrollu faz III çalışmada cetuximab kemoterapi ile kombinasyonda incelenmiştir (COIN, sürekli kemoterapi+ cetuximab ya da aralıklı kemoterapi). Bu çalışmada EGFR varlığının bir dahil etme kriteriolmadığı bu çalışmada yaklaşık % 81 hastadan tümör numunesi KRAS tanımlanması içinretrospektif olarak analiz edilmişti.

Araştırıcı sponsorlu bir klinik faz III çalışma olan FIRE-3 çalışmasında, KRAS ekson 2 doğal tip mKRK'li hastaların birinci basamak tedavisinde cetuximab veya bevasizumab ilekombinasyon halinde FOLFIRI tedavisi karşılaştırılmıştır. KRAS ekson 2 dışındaki RASgenlerinde görülen mutasyonlarla ilgili olarak daha ileri post-hoc analizler değerlendirilmiştir.

Kemoterapi ile birlikte cetuximab

• EMR 62 202-013: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda, cetuximab ile birlikte irinotekan ve 5-florourasil/folinik asit (FOLFIRI) infüzyonu (599 hasta) ile aynı kemoterapinin tek başınakullanımı (599 hasta) karşılaştırılmıştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği hastagrubunun, %63'ünde mutasyona uğramamış KRAS (doğal-tip) tümör tespit edilmiştir. RASdurumunun değerlendirilmesi için, KRAS doğal tip popülasyonu içerisindeki tümdeğerlendirilebilir tümör numuneleri üzerinde KRAS geninin ekson 2 bölgesinde görülenlerdışındaki mutasyonlar incelenmiştir (%65). RAS mutasyonu görülen popülasyon, KRASekson 2 mutasyonu olduğu bilinen ve ayrıca RAS mutasyonları tanımlanmış hastalardanoluşmaktadır.

12

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Değişken/istatistik RAS doğal tip popülasyon CFOT.Rr FOLFIRI (N=178) (N=189) RAS mutant popülasyon +FSLFIRİ FOLFIRI (N=246) (N=214) OS Aylar, ortalama 28,4 20,2 16,4 17,7 (%95 GA) (24,7; 31,6) (17; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6) Risk oranı (%95GA) 0,691 (0,543; 0,879) 1,049 (0,860; 1,281) p-değeri 0,0024 0,6355 PFS Aylar, ortalama 11,4 8,4 7,4 7,5 (%95 GA) (10; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8) (7,2; 8,5) Risk oranı (%95GA) 0, 556 (0,406; 0,761) 1,098 (0,852; 1,415) p-değeri 0,0002 0,4696 ORR % 66,3 38,6 31,7 36 (%95 GA) (58,8; 73,2) (31,7; 46) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8) Odds oranı (%95 GA) 3, 1145 (2,0279; 4,7835) 0, 8478 (0,5767; 1,2462) p-değeri <0,0001 0,3970

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFIRI= irinotekan + 5-FU/FA infüzyonu; ORR= objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar); PFS= progresyonsuz sağkalım süresi, OS =genel sağkalım süresi

EMR 62 202-047: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda cetuximab ile birlikte okzaliplatin ve 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) infüzyonu (169 hasta) ile aynı kemoterapinin tek başınakullanımı (168 hasta) karşılaştırılmıştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği hastagrubunun, %57'sinde KRAS doğal-tip tümörü olan hasta tespit edilmiştir. RAS durumunundeğerlendirilmesi için, KRAS geninin ekson 2'den başka diğer mutasyonları, KRAS doğaltip popülasyon içinde tüm değerlendirilebilir tümor numunelerinden saptanmıştır. RASmutant popülasyon bilinen KRAS mutasyonlu hastalar ile ilaveten tanımlı RAS mutasyonluhastaları içerir.

13

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Değişken/istatistik RAS doğal tip popülasyon TOLTOM folfox4 (N=38) (N=49) RAS mutant popülasyon +CFo“LFOaX4 FOLFOX4 (N=92) (N=75) OS Aylar, ortalama 19,8 17,8 13;5 17;8 (%95 GA) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12;1, 17;7) (15;9, 23;6) Risk oranı (%95GA) 0,937 (0,563; 1,558) 1,291 (0,905; 1,842) p-değeri 0,8002 0,1573 PFS Aylar, ortalama 12 5,8 5,6 7,8 (%95 GA) (5,8; NE) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3) Risk oranı (%95GA) 0,533 (0,272; 1,042) 1,541 (1,037; 2,289) p-değeri 0,0615 0,0309 ORR % 57,9 28,6 37;0 50;7 (%95 GA) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27;1; 47;7) (38;9; 62;4) Odds oranı (%95 GA) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080) p-değeri 0,0084 0,0865

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFOX4 = okzaplatin + 5-FU/FA infüzyonu; ORR= objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar); OS =genel sağkalım süresi, PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

Özellikle cetuximabın negatif etkisi RAS mutant popülasyonda gözlenmiştir.

• COIN: Bu çalışma, metastatik hastalık için daha önceden tedavi edilmemiş lokorejyonel kolorektal kanserli yada opere edilmemiş metastatik 2445 hastada, aynı kemoterapirejiminde yalnızca cetuximab ile birlikte okzaliplatine ek fluoropyrimidin kullanan[OxMdG] yada kapesitabin [XELOX] kombinasyonunu karşılaştıran açık etiketli, 3 kollu,randomize çalışmadır. Üçüncü deney kolu aralıklı olarak OxMdg yada XELOX tedavisinicetuximab olmadan kullanmıştır. XELOX tedavisi ve üçüncü deney kolu için datalarsunulmamıştır.

Hastaların yaklaşık %81'inden alınmış tümör numuneleri KRAS expresyonu için retrospektif olarak bunlardan %55'i de KRAS doğal tip için analiz edilmiştir. Buhastalardan 362 tanesi cetuximabı, okzaliplatin ve fluoropyrimidin kombinasyonu ilebirlikte kullanmış (117 hasta OxMdG ve 245 hasta XELOX), 367 hastada yalnızcaokzaliplatin ve fluoropyrimidin kullanılmıştır (127 hasta OxMdG ve 240 hasta XELOX).KRAS mutant popülasyonda, 297 hasta cetuximabı, okzaliplatin ve fluoropyrimidinkombinasyonu ile birlikte kullanmış (101 hasta OxMdG ve 196 hasta XELOX) ve 268hastada yalnızca okzaliplatin ve fluoropyrimidin (78 hasta OxMdG ve 190 hasta XELOX)kullanılmıştır.

14

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Değişken/istatistik KRAS doğal tip popülasyon Cetuximab + OxMdG OxMdG (N=117) (N=127) KRAS mutant popülasyon Cetuximab OxMdG + OxMdG (N=101) (N=78) OS Aylar, ortalama 16,3 18,2 13,1 14,6 (%95 GA) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8; 23,9) (9,5; 22) Risk oranı (%95GA) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30) p-değeri 0,617 0,931 PFS Aylar, ortalama 9 9,2 6,8 8,5 (%95 GA) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5; 10,7) (3,4; 10,8) Risk oranı (%95GA) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41) p-değeri 0,056 0,78 ORR % 68 59 47 51 (%95 GA) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63) Odds oranı (%95 GA) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49) p-değeri 0,171 0,529

GA= Güvenlik Aralığı; OxMdG = okzaplatin + 5-FU/FA infüzyonu; OS =genel sağkalım süresi, PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

Cetuximabı XELOX rejimi ile kombinasyonda alan hastalarda, zamana bağımlı sonlanım noktalarında klinik faydaya işaret eden eğilim gösterilmemiştir.

Cetuximab tedavi kolunda genelde daha yüksek sıklıkta diyare görülmesinden dolayı önemli oranda doz azaltılması ve kapesitabin veya okzaliplatin uygulamasında gecikmegörülmüştür. Ek olarak, cetuximabla tedavi edilen önemli sayıda daha az hastaya ikincibasamak tedavi uygulanmıştır.

FIRE 3 (FOLFIRI ile cetuximabın birinci basamak kombinasyonu): FIRE-3 araştırması, KRAS ekson 2 doğal tip metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda cetuximab veyabevasizumab ile kombine edilmiş 5-FU, folinik asit ve irinotekanı (FOLFIRI) birebirkarşılaştırmalı olarak araştıran çok merkezli randomize bir faz III araştırmadır. KRAS ekson2 doğal tip özellik gösteren 407 hastanın tümör numunelerinde RAS durumudeğerlendirilebilir bulunmuş olup bu genel KRAS ekson 2 doğal tip popülasyonunun (592hasta) %69'unu yansıtmaktadır. Bu hastaların 342'si RAS doğal tip tümör özelliğisergilerken 65 hastada RAS mutasyonu saptanmıştır. RAS mutasyonu görülen popülasyon,bu 65 hasta ile beraber KRAS ekson 2 doğal tip mKRK'li hastalar ile kısıtlanmış çalışmayakaydedilmeden önce tedavi edilmiş KRAS ekson 2 mutant tümör görülen 113 hastayıiçermektedir.

15

Bu çalışmada elde edilen etkililik verileri, aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

RAS doğal tip popülasyon RAS mutant popülasyon Değişken/istatistik Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI (N=171) (N=171) (N=92) (N=86) OS Aylar, ortalama 33,1 25,6 20,3 20,6 (%95 GA) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7) Risk oranı (%95GA) 0,7 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52) PFS Aylar, ortalama 10,4 10,2 7,5 10,1 (%95 GA) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9) (8,9; 12,2) Risk oranı (%95GA) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,98; 1,78) ORR % 65,5 59,6 38 51,2 (%95 GA) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28.1; 48,8) (40,1; 62,1) Odds oranı (%95 GA) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06) p-değeri 0,32 0,097

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFIRI=irinotekan+ 5-FU/FA infüzyonu; ORR=objektif yanıt oranı (tam ya da kısmi yanıtlı hastalar) OS=genel sağkalım süresi, PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

CALGB/SWOG 80405 çalışmasının (n=1137) KRAS doğal tip popülasyonunda cetuximab+ kemoterapinin, bevasizumab + kemoterapiye üstünlüğü bir interim analizdegösterilmemiştir. RAS doğal tip popülasyondaki analizlerin bu veriyi uygun şekildedeğerlendirmesi gerekmektedir.

• CA 225006: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için okzaliplatin vefloropirimidin kombine tedavisi almış metastatik kolorektal kanserli hastalarda, cetuximabile birlikte irinotekan (648 hasta) ile tek başına irinotekan (650 hasta) karşılaştırılmıştır.Hastalığın ilerlemesini takiben EGFR-hedefli ajanlarla tedavi, tek başına irinotekan içerenkoldaki hastaların %50'sinde başlatılmıştır.

KRAS durumundan bağımsız olarak genel popülasyonda cetuximab ile birlikte irinotekan (648 hasta) ve tek başına irinotekan (650 hasta) için bildirilen bulgular şöyle olmuştur:medyan genel sağkalım süresi (OS) 10,71 ve 9,99 ay (HR 0,98), medyan progresyonsuzsağkalım süresi (PFS) 4 ve 2,6 ay (HR 0,69) ve objektif yanıt oranı (ORR) %16,4 ve %4,2.

KRAS durumu ile ilgili olarak, tümör numuneleri hastaların yalnızca %23'ünden (300/1298) elde edilmiştir. KRAS değerlendirmesi yapılan popülasyonda, hastaların %64'ü(192) KRAS doğal-tip tümörlere ve 108'i KRAS mutasyonlarına sahiptir. Bu verilertemelinde ve bağımsız bir komite tarafından görüntüleme bilgileri değerlendirilmediğinden,mutasyon durumu ile ilgili sonuçlar yorumlanmaya uygun kabul edilmemektedir.

• EMR 62 202-007: Bu randomize çalışmada, çalışma öncesinde metastatik hastalık için enson tedavi olarak aldıkları irinotekan içeren tedaviden sonuç alamamış metastatik kolorektalkanserli hastalarda, irinotekan ile birlikte cetuximab (218 hasta) ile tek-başına cetuximab(111 hasta) karşılaştııılmıştır.

16

Cetuximab ile birlikte irinotekan alanlar ile tek başına cetuximab alanlar karşılaştırıldığında, hastalık progresyonunun genel riski %46 azalmış ve obj ektif yanıt oranıanlamlı ölçüde artmıştır. Randomize çalışmada, genel sağkalım süresinde düzelmeistatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır; bununla birlikte, takip tedavisinde tek-başınacetuximab alan hastaların yaklaşık %50'sinin hastalık progresyonu görülmesini takibencetuximab ile birlikte irinotekan almaya başlamış olmaları, genel sağkalım süresinietkilemiş olabilir.

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan hastaların %90'ından fazlasında EGFR(+) tümör

olduğundan, immünohistokimyasal olarak EGFR tespiti yapılmamıştır.

Lokal ileri hastalıkta radyasyon tedavisi ile kombinasyon halinde Cetuximab

• EMR 62 202-006: Bu randomize çalışma, lokal olarak ileri evre skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli hastalarda tek başına radyasyon tedavisi (213 hasta) ile cetuximab veradyasyon tedavisi kombinasyonunu (211 hasta) karşılaştırmıştır. Cetuximab, radyasyontedavisinden bir hafta önce başlatılmıştır ve radyasyon tedavisi döneminin sonuna kadarBölüm 4.2'de tanımlanan dozlarda uygulanmıştır.

Bu çalışmada üretilen etkililik verileri, aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Değişken/istatistik	Radyasyon tedavisi + cetuximab Tek başına radyasyon tedavisi
		(N=211)	(N=213)
Lokorejyonel kontrol
ay, medyan (%95 GA) Tehlike Oranı (%95 GA)p-değeri	24,4	(15,7; 45,1) 14,9 0,68 (0,52; 0,89)0,005	(11,8; 19,9)
OS
ay,medyan (%95 GA) Tehlike Oranı (%95 GA)p-değeri	49	(32,8; 69,5+) 29,3 0,73 (0,56; 0,95)0,018	(20,6; 41,4)
medyan takip, ay		60	60,1

1-yıllık OS oranı, % (%95 GA) 77,6 (71,4, 82,7) 73,8 (67,3, 79,2) 2-yıllık OS oranı, % (%95 GA) 62,2 (55,2, 68,4) 55,2 (48,2, 61,7) 3-yıllık OS oranı, % (%95 GA) 54,7 (47,7, 61,2) 45,2 (38,3, 51,9) 5-yıllık OS oranı, % (%95 GA) 45,6 (38,5, 52,4) 36,4 (29,7, 43,1)

GA = güven aralığı, OS = genel sağ kalım süresi, '+' veri kesim tarihinde üst sınıra ulaşılmamış olduğunu ifade eder.

Cetuximab radyasyon tedavisine eklendiğinde, tümör evresi, Karnofsky performans durumu (KPS) ve yaş ile belirtildiği üzere iyi prognozlu hastaların elde ettiği faydadaha belirgin olmuştur. KPS değerleri 80 veya altında olan ve yaşları 65 yıl ve üzerihastalarda hiçbir klinik fayda görülmemiştir.

Cetuximabın kemo-radyoterapi ile kombinasyon halinde kullanımı, bugüne kadar yeterli bir şekilde araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu kombinasyonun fayda-risk oranı, henüzbelirlenmemiştir.

17

Nüks ve/veya metastatik hastalıkta platin-iceren kemoterapiler ile birlikte cetuximab

• EMR 62 202-002: Bu randomize çalışmada, daha önce bu hastalık için kemoterapi almamış, nüks ve/veya metastatik skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan hastalarda sisplatin veyakarboplatin ve 5-florourasil infüzyonu ile birlikte cetuximab (222 hasta) ve tek başına bukemoterapiyi alanlar (220 hasta) karşılaştırılmıştır. Cetuximab kolundaki tedavide 6 kürekadar platin içeren kemoterapi ile birlikte cetuximabı takiben, idame tedavisi olarakcetuximab hastalık progresyonuna kadar kullanılmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Değişken/istatistik Cetuximab + CTX CTX (N=222) (N=220) OS Aylar; medyan (%95 GA) Risk oranı (%95 GA) p-değeri 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3) 0,797 (0,644; 0,986) 0,0362 PFS Aylar; medyan (%95 GA) Risk oranı (%95 GA) p-değeri 5,6 (5; 6) 3,3 (2,9; 4,3) 0,538 (0,431; 0,672) <0,0001 ORR % (%95 GA) p-değeri 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4) 0,0001

GA= Güvenlik Aralığı; CTX= platin içeren kemoterapi; ORR= objektif yanıt oranı; OS= Genel sağkalım süresi; PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

Tümör evresi açısından iyi prognoza sahip hastalar platin içeren kemoterapi tedavisine cetuximab eklendiği zaman Karnofsky performans durumları (KPS) ve yaşlarına göre dahaiyi bir yarar sağlamaktadır. Progresyonsuz sağkalım sürelerine karşın, KPS değeri < 80 olan65 yaş ve üzeri hastalarda klinik yarar gösterilememiştir.

5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler:

Klinik çalışmalarda cetuximab farmakokinetiği, cetuximabın tek başına veya kemoterapi veya radyasyon tedavisi ile birlikte kombine olarak uygulanması sırasında incelenmiştir. Haftalık 5500 mg/m² doz aralığında cetuximab infüzyon solüsyonu doza bağlı farmakokinetik özelliksergilemektedir.

Emilim:

Geçerli değil.

Dağılım:

Belge Do

Cetuximabın ilk doz olarak 400 mg/m² olarak uygulanmasında, ortalama dağılım hacmi yaklaşık olarak vasküler alana eşittir (1,5 ila 6,2 L/m² aralığı ile 2,9 L/m²). Ortalama Cmax (±standart sapma) değeri 185 ± 55 mikrogram/mL'dir. Üç haftalık cetuximab monoterapisininardından. cetuximab serum konsantrasyonu kararlı seviyeye ulaşır. Cetuximab ortalama pik

na Kodu: lZW56akrUZlAxRO83ZlAxS3k0ZW5'6M0rv Be. ge Takıp Adre^:https://wwwJurkıye.gov.tksaaık-tıtdyf>ys.

Konsantrasyonları 3 üncü haftada 155,8 mikrogram/mL ve 8 inci haftada 151,6

18

mikrogram/mL'dir, bu değerlere karşılık gelen ortalama en düşük konsantrasyonlar, sırasıyla

41.3 ve 55,4 mikrogram/mL'dir. Cetuximabın irinotekan ile kombine edilerek uygulandığı birçalışmada, ortalama en düşük cetuximab konsantrasyonları 12. haftada 50 mikrogram/mL ve36. haftada 49,4 mikrogram/mL'dir.

Bivotransformasvon:

Antikorların metabolizmasına katkıda bulunan birçok yol tanımlanmıştır. Tanımlanan yolların hepsi, antikorların küçük peptidler veya amino asitler gibi daha küçük moleküllerebiyodegredasyonunu gerçekleştirmektedir.

Eliminasyon:

Ortalama klirens vücut yüzey alanının her metrekaresi için 0,022 L/ saat'dir. Cetuximabın hedef dozda 70 ila 100 saat arasında değişen değerlerde uzun bir eliminasyon yarı ömrü vardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Geçerli değil.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler

Tüm klinik çalışmaları içeren analiz, cetuximabın farmakokinetik karakteristiklerinin ırk, yaş, cinsiyet, renal ve hepatik durumdan etkilenmediğini göstermiştir.

Bugüne kadar sadece uygun renal ve hepatik fonksiyonu olan hastalar üzerinde araştırma yapılmıştır (serum kreatinin < 1,5 kat, transaminaz < 5 kat ve bilirübin < 1,5 kat normalin enüst sınırı).

Pediyatrik popülasyon

Refrakter solid tümörlü pediyatrik hastalarda (1-18 yaş) yapılan faz I çalışmada, cetuximab irinotekan ile birlikte uygulanmıştır. Farmakokinetik bulgular, yetişkinlerde elde edilenbulgulara benzer olmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda kullanılan eşdeğer doz seviyelerinde, doza bağlı cilt değişikliklerinin temel bulguları, Sinomolgus maymunlarla yapılan toksisite çalışmalarında gözlemlenmiştir (kroniktekrarlayan doz toksisite çalışması ve embriyo-fötal gelişim çalışması).

Sinomolgus maymunlarında yapılan embriyo-fötal toksisite çalışmasında herhangi bir teratojenisite artışına rastlanmamıştır. Buna rağmen, doza bağlı olarak, düşük insidansında artışgözlemlenmiştir.

İnfüzyondan başka bir yolla kazara yapılan bir uygulamanın sonrasındaki verileri de içeren, genotoksisite ve lokal tolerans üzerindeki klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlikeninolmadığını göstermiştir.

Cetuximabın karsinojenik potansiyelini saptamak veya dişi ve erkek fertilitesi üzerindeki etkilerini belirlemek için hiçbir resmi hayvan çalışması yapılmamıştır.

Cetuximab ve kemoterapi ajanlarının birlikte uygulanmasıyla ilgili klinik öncesi toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

“ '-¹' T3u belge

19

Bugüne kadar cetuximabın yara iyileştirme üzerindeki etkilerini inceleyen hiçbir klinik öncesi bilgi bulunmamaktadır. Fakat klinik öncesi yara iyileştirme modelinde, EGFR seçici tirozinkinaz inhibitörlerinin yara iyileşmesini geciktirdiği gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Glisin

Polisorbat 80 Sitrik asit monohidratSodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu ilaç bölüm 6.6'da bahsedilenden başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Ayrı bir infüzyon hattı kullanılmalıdır.

6.3 Raf ömrü

48 ay

Çözelti, bölüm 6.6'da açıklandığı şekilde hazırlandığı takdirde, ERBİTUX 5 mg/mL'nin kimyasal ve fiziksel geçerli stabilitesinin 25°C'de 48 saat olduğu gösterilmiştir.

ERBİTUX antimikrobiyal koruyucu veya bakteriyostatik ajan içermemektedir. Mikrobiyolojik açıdan baktığımızda, ürün açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa,kullanım öncesi geçerli saklama zamanı ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve açılmakontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmamış ise saklama zamanı normal olarak 2-8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır.

Açıldıktan sonraki saklama koşulları için, bakınız bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

500 mg cetuximab içeren 100 mL solüsyon, halobütil kauçuk tıpalı ve (alüminyum/polipropilen) kapaklı 100 mL'lik Tip I cam flakonlarda satılmaktadır.

Her bir kutuda 100 mL solüsyon içeren 1 flakon bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve

^T ÖU BELGE, GÜVEMI ELEKIRONıR MIZAile imzalanmıştır.^J°°

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

20

ERBİTUX, yerçekimi etkisiyle damlayarak, infüzyon pompasıyla ya da enjektör pompasıyla uygulanır. ERBİTUX infüzyonu için ayrı bir infüzyon yolu kullanılmalıdır ve infüzyonsonrasında infüzyon yolu enjeksiyonluk steril 9 mg/mL'lik (%0,9) sodyum klorür çözeltisiyletemizlenmelidir.

ERBİTUX 5 mg/mL aşağıdakilerle uyumludur;

• PE (polietilen), EVA (etil vinil asetat) veya PVC (polivinil klorür) torbalar

• PE, EVA, PVC, TP (polyolefin termoplastik) veya PUR (poliuretan) infüzyon setleri

• İnfüzyon pompası için kullanılan PP (polipropilen) şırınga

Çözelti hazırlanırken gerekli aseptik koşullar sağlanmalıdır.

ERBİTUX 5 mg/mL aşağıdaki gibi hazırlanmalıdır:

•

İnfüzyon pompası veya yerçekimi ile damlatma ile uygulama (steril sodyum klorür 9mg/mL (% 0,9) ile seyreltilmiş):

Uygun boyutta bir steril sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9)IV mayi torbası alın. Gerekli ERBİTUX miktarını hesaplayın. Uygun iğne ile birlikte sterilbir enjektör (min 50 mL) kullanarak, infüzyon torbasından uygun miktarda sodyum klorürçözeltisi alın. Uygun steril bir enjektör alın ve enjektöre uygun bir iğne takın. Flakondangerekli hacimde ERBİTUX çekin. Bu alınan ERBİTUX'u hazırlanan infüzyon torbasınaaktarın. Hesaplanan hacime ulaşılana kadar bu işleme devam edin. İnfüzyon yolunubağlayın ve infüzyona başlamadan önce infüzyon yolunu seyreltilmiş ERBİTUX iledoldurun. Uygulama için yerçekimi ile damlatma veya infüzyon pompası kullanın. Hızıbölüm 4.2'de açıklandığı şekilde ayarlayın ve kontrol edin.

•

İnfüzyon pompası veya yerçekimi ile damlatma ile uygulama (seyreltilmemiş):

GerekliERBİTUX miktarını hesaplayın. Uygun steril bir enjektör (min 50 mL) alın ve enjektöreuygun bir iğne takın. Flakondan gerekli hacimde ERBİTUX çekin. Bu alınan ERBİTUX'uboşaltılmış ve sterilize edilmiş bir şişe veya torbaya aktarın. Hesaplanan hacime ulaşılanakadar bu işleme devam edin. İnfüzyon yolu bağlayın ve infüzyona başlamadan önceERBİTUX ile infüzyon yolunu doldurun. Hızı bölüm 4.2'de açıklandığı şekilde ayarlayınve kontrol edin.

•

Enjektör pompası ile uygulama7. RUHSAT SAHİBİ

Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic.A.Ş.

Atatürk Mh. Ertuğrul Gazi Sk.

Metropol İstanbul Sit. C2 Apt. No: 2A/20,

Ataşehir/İstanbul

Tel: 0 216 578 66 00 Bu belge

Belge Do0 2i6rⁱ469“09'^2⁽^'^^^x^kOZW56MOFy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

218. RUHSAT NUMARASI

136/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ29/08/201310. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ