İroten 40 Mg/2 Ml I.v. İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İROTEN 40 mg/2 mL I.V. infüzyonluk konsantre çözelti Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml çözelti 20 mg irinotekan hidroklorür trihidrat (17,33 mg irinotekana eşdeğer) içerir. Her bir flakon, 40 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sorbitol (E420) 90 mg

Sodyum hidroksit y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre intravenöz infüzyon çözeltisi.

Renksizden hafif sarıya kayan berrak bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

İROTEN, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde;

- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asitile beraber,

- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde: Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrasıyineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veyakombinasyon rejimlerinde kullanılır. ¹

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Sadece yetişkinlerde kullanılır.

İROTEN tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:

Monoterapide:

Önerilen İROTEN dozu, üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dir.

Kombinasyon tedavisinde:

İrinotekanın şu üç tedavi şemasında 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

İrinotekan artı 5-FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İROTEN dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m²'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüpbir hafta ara verilir.

İrinotekan artı 5-FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen İROTEN dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m²'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. gün: Önerilen İROTEN dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dır.

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu, 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen İROTEN dozu, üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m²'dir.

Kombinasyon tedavisinde:

İROTEN artı sisplatin uygulanması:

İROTEN kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m² dozunda 30-90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. İROTEN uygulanmasının tamamlanmasından hemen sonra,kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m² dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklindeuygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

İROTEN'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

İROTEN, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenintamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken, İROTEN ve eğer varsa 5-FU dozu, bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviyebağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacı ile 1-2 hafta ertelenmelidir.Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İROTEN ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20azaltılmalıdır:

• Hematolojik toksisite (4.derece nötropeni, febril nötropeni (3-4.derece nötropeni ve 2-4.derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).

• Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece).

Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İROTEN'in başlangıç dozunun 1 seviye düşürülmesi düşünülmelidir:

3

> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi > 2 mg/dl olan hastalarda kullanımıile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalarauygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjikbelirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılmasıönerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu < 2 olan hastalarda İROTEN'in başlangıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı %50'den daha fazla olan bu hastalarda, İROTEN'in klirensi azalmıştır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) ve bu nedenlehematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesiyapılmalıdır.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1,5 katına kadar olan hastalarda İROTEN'intavsiye edilen dozu 350 mg / m²'dir

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1,5 ila 3 katı arasında olan hastalardaİROTEN'in tavsiye edilen dozu 200 mg / m²'dir.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İROTEN iletedavi edilmemelidir. (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri)

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İROTEN'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu hastalarda İROTEN'in kullanımı önerilmemektedir. (BkzBölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

İROTEN'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

4

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bupopülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır. (Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri)

Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı vesüresi.)

Diğer:

Radyoterapi:

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İROTEN uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastaları tedaviederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli dozönerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Performans durumu:

Performans durumu düşük olan hastaların İROTEN ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için,kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İROTEN almamalıdırlar.İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtakiperformans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara nazaran daha yüksekoranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesive erken ölüm olayları gözlenmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,

• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İROTEN'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetliaşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,

• Gebelik ve laktasyonda (Bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri),

5

• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,

• ECOG performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,

• Eş zamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda,

İROTEN kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İROTEN, sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman birimlerde kullanılmalı ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetimindeuygulanmalıdır.

İROTEN'in advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik risklerdikkatle kıyaslanmalıdır.

• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağıdüşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhalve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastanegözetimi önerilir.

• İROTEN monoterapide kullanıldığında, genellikle 3 haftada bir dozaj planı ile reçeteedilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalardahaftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir. (Bkz. Bölüm 5. Farmakolojik özellikler)

Gecikmiş diyare

İROTEN'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalaruyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı İROTEN infüzyonundanortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yolaçabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhalbildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

6

Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğrutedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehditedici düzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İROTEN'inuygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyarebaşlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ekolarak, hasta İROTEN uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkındahaberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli vedeğiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda art arda48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:

• Beraberinde ateş de olan diyare,

• Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

• Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare.

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi). ³

Erken diyare

İROTEN verildikten sonra 24 saat içinde ortaya çıkabilecek erken diyare konusunda hastalar uyarılmalıdır.Hematoloji

Klinik çalışmalarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklığı önceden pelvik / abdominal radyoterapi alan hastalarda bu tür radyoterapi almayanlardan daha yüksek olmuştur. Başlangıçserum total bilirubin düzeyleri 1,0 mg/dL veya üstü olan hastalarda bu değerin altındaolanlara göre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeni yaşama olasılığı anlamlı derecedeyüksektir.

İROTEN tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38°C venötrofil sayısı < 1.000 hücre/mm³) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılanantibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan etkileri/enfeksiyonlara karşı yüksek duyarlılık

İrinotekan da dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcülenfeksiyonlara neden olabilir. İROTEN alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölüveya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

İROTEN'in klirensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımıhaftalık olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bilirubindüzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlarbölümü. ⁴

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Gilbert sendromlu (UGT1A1*28 veya UGT1A1*6 varyantları için homozigot) hastalar gibi UGT1A1 için zayıf metabolizör olan hastalar, irinotekan tedavisinden sonra görülen şiddetlinötropeni ve diyare bakımından yüksek risk altındadır. Bu risk, irinotekan doz düzeyi ilebirlikte artmaktadır.

İrinotekanın başlangıç dozunda ne kadar azaltma yapılması gerektiği net olarak belirlenmemiş olsa da, UGT1A1 için yavaş metabolizör olan hastalarda, özellikle 180 mg/m² üzerinde birdoz alması gereken hastalar veya sağlık durumu kırılgan olan hastalarda, irinotekanınbaşlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonlarında doz önerisi içinuygun klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

Daha sonraki irinotekan dozları, hastanın bireysel tedavi toleransına bağlı olarak artırılabilir.

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Öte yandan, irinotekan tedavisi ile gözlemlenen toksisitelerdensorumlu tek parametrenin UGT1A1 polimorfizmi olmaması nedeniyle tedaviye başlamadanönce genotipleme yapmanın klinik faydası belirsizliğini korumaktadır.

Bulantı ve kusma

Her İROTEN tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğukadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal kramplar, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çeşitli belirtilerden oluşur)klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25 mg subkütan olarak) uygulanmalıdır.(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler)

Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın ana bileşiğinin antikolinesteraz aktivitesiyle ilişkili olduğu düşünülür ve daha yüksekirinotekan dozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir. ⁵

Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda İROTEN'in sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İrinotekan tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyelpulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğerhastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması veradyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İROTEN tedavisi sırasında ve öncesindesolunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veyaishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadirenrenal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İROTEN'in doz seçimindedikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kronik inflamatuar bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanıklığı

Bağırsak tıkanıklığı giderilene kadar hastalar İROTEN ile tedavi edilmemelidir.

Işın tedavisi

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra artmış miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruz kalmışhastaları tedavi etmek için dikkatli olmalıdır (örn. >%25 radyasyona maruz kalmış kemik iliğive irinotekan tedavisine başlamadan önce 6 hafta içinde). Bu popülasyon için doz ayarlamasıyapılabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). ⁶

Kardiyak bozukluklar

Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlığı olan hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen diğer risk faktörlerinde veya önceki sitotoksikkemoterapide ağırlıklı olarak görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli ve değiştirilebilen tüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn. sigara kullanımı,yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).

Vasküler bozukluklar

İrinotekan, altta yatan neoplazmaya ek olarak birden fazla risk faktörü ile başvuran hastalarda nadiren tromboembolik olaylarla (pulmoner emboli, venöz tromboz ve arteriyeltromboemboli) ilişkilendirilmiştir.

Ekstravazasyon

İROTEN, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışınaçıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.

Diğer

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

İROTEN sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrinotekanın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İROTEN ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olanilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizanilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler. ⁷

Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetiniazaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstermiştir. Butür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının %50 veya daha fazlaazalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artanglukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetinazaltılmasında rol oynayabilir.

Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EEA değerinde %87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında%109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC=7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)-1-piperidino] -karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eşzamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun birinhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bunedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

900 mg St.John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m² İrinotekan'ın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5),irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalmagözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İROTEN ilebirlikte uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN- ⁸38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analizedilmiştir. Tek başına irinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumabile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama%33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması veörneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlıolup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artışgörülmüştür.

Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

Bevasizumab ile İROTEN kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İROTEN kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir veözellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarakverilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

İROTEN tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler: İROTEN'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İROTEN kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olanhastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır. ⁹

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve erkekler tedavi boyunca ve sırasıyla tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İROTEN'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotekanın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan vesıçanlarda gösterilmiştir.
Bu nedenle İROTEN gebelikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde ¹⁰C-irinotekan tespit edilmiştir. İROTEN'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyleİROTEN tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Üreme yeteneği/Fertilite

İrinotekanın üreme yeteneğine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda irinotekanın yavruların doğurganlığına olumsuz etkileri belgelenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, İROTEN uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makinekullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkilerKlinik Çalışmalar

Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalışmalarından kapsamlı bir şekilde toplanmıştır; sıklıklar aşağıda sunulmuştur. Diğer endikasyonların advers etkilerininkolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.

İrinotekanın en yaygın görülen (>1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmiş diyare (uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni dedahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.

Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir; monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür.

Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Başlıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen karın ağrısı, terleme, miyoz ve artmış salivasyon gibi çeşitlidiğer semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonra kaybolur(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

MONOTERAPİ

Monoterapide önerilen doz 350 mg/m² olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen aşağıdaki advers etkiler raporedilmiştir. Her sıklık grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlarsunulmuştur.

İstenmeyen etkiler, çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

MedDRA sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Tercih edilen terim Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni Çok yaygın Anemi Yaygın Trombositopeni

15

	Yaygın	Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	İştah azalması
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Kolinerjik sendrom
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare
	Çok yaygın	Kusma
	Çok yaygın	Bulantı
	Çok yaygın	Karın ağrısı
	Yaygın	Kabızlık
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Alopesi (geri dönüşümlü)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Mukozal inflamasyon
	Çok yaygın	Yüksek ateş
	Çok yaygın	Asteni
Araştırmalar	Yaygın	Kan kreatinin artışı
	Yaygın	Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı
	Yaygın	Bilirubin artışı
	Yaygın	Kan alkalin fosfataz artışı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekaninfüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündür.Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı vekusma ciddi düzeydedir.

Kabızlık: Hastaların %10'undan azında gözlemlenir.

Nötropeni: Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'ininnötrofil sayısı 1.000 hücre/mm3'ün altında, bunların %7,6'sının ise < 500 hücre/mm3 dür.

Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Ağır nötropeni ve ateş: Hastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

16

Hastaların yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5,3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümlesonuçlanmıştır.

Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mm3 olarak bulunmuştur. Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadariyileşme göstermişlerdir.

Akut kolinerjik sendrom: Monoterapide tedavi edilen hastaların % 9'unda ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10'undan azında asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğundave ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri: İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışısırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.

Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.

KOMBİNASYON TEDAVİSİ

İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dairbir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarakbildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (örn.:akne formundadöküntü %88). Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkındabilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.

İrinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece irinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, burejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artışgörülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için,bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

17

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yükseksıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 vederece 4 advers etkiler:

febril nötropeni. (Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için,kapesitabin ürün bilgisi dökümanına bakınız.)

İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülendendaha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs. (Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için,kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

İrinotekan metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalışılmıştır.

Derece 3 hipertansiyon, bolus irinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilgili başlıca önemli risk oluşturmuştur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopeninin derece 3/4kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus irinotekan/5-FU/FA alan hastalara kıyasla küçük birartış olmuştur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlar hakkında diğerbilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Klinik araştırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri ve subkütanöz dokubozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülen muhtemel advers olaylarıaçıklamaktadır.

145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m² İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İrinotekan tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olasıolan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

18

Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalık programda 180 mg/m2)
MedDRA sistem organ sınıfı	Sıklık kategorisi	Tercih edilen terim
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın	Enfeksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Trombositopeni
	Çok yaygın	Nötropeni
	Çok yaygın	Anemi
	Yaygın	Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	İştah azalması
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Kolinerjik sendrom
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare
	Çok yaygın	Kusma
	Çok yaygın	Bulantı
	Yaygın	Karın ağrısı
	Yaygın	Kabızlık
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Alopesi (geri dönüşümlü)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Mukozal inflamasyon
	Çok yaygın	Asteni
	Yaygın	Yüksek ateş
Araştırmalar	Çok yaygın	Transaminaz (SGPT ve SGOT) artışı
	Çok yaygın	Bilirubin artışı
	Çok yaygın	Kan alkalin fosfataz artışı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Bulantı ve kusma: Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).
Kabızlık: İrinotekana ve/veya loperamide göre kabızlık hastaların %3,4'ünde görülmüştür. Nötropeni: Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı<500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün

19

nötrofil sayısı 1.000 hücre/mm³'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm³'idi. Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

Ateş: Hastaların

%

3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i).Bunların %2,1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vakada ölümle sonuçlanmıştır.
Anemi: Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl). Trombositopeni: Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000hücre/mm3) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm3) vakası ilekarşılaşılmamıştır.

Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2'sinde asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyon yokluğunda ve ciddinötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri: İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangibirinde geçici artış (1. ve 2. derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10'undagözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 ve %1'inde geçici 3.derece artışlargözlenmiştir. 4. derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

HAFTALIK İRİNOTEKAN DOZAJI İLE KLİNİK ÇALIŞMALARDA RAPORLANAN DİĞER ADVERS ETKİNLİKLER

İrinotekanla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: Ağrı, sepsis, rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormal yürüme, konfüzyon,baş ağrısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu enfeksiyonu, göğüs ağrısı, artmışGGTP, ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar (anjinapektoris, kalp durması, miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, periferik vaskülerbozukluk, vasküler bozukluk) ve tromboembolik olaylar (arteryel tromboz, serebral enfarktüs,

20

serebrovasküler olay, derin tromboflebit, alt ekstremitede emboli, pulmoner embol, tromboflebit, tromboz ve ani ölüm) (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pazarlama Sonrası Gözetim

Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden tahmin edilemez).

MedDRA sistem organ sınıfı Tercih edilen terim Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar • Bakteriyolojik olarak belgelenmiş birPsödomembranöz kolit (Clostridium difficile) • Sepsis Kan ve lenf sistemi hastalıkları • Antiplatelet antikorlarla periferik trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları • Aşırı duyarlılık reaksiyonu • Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları • Dehidrasyon (diyare ve kusmaya bağlı olarak) • Hipovolemi Sinir sistemi hastalıkları • Konuşma bozuklukları genelde geçici olup, bazıvakalarda olay, irinotekanın infüzyonu sırasında veyakısa süre sonra görülen kolinerjik sendroma atfedilir. • Parestezi Kardiyak hastalıklar • Hipertansiyon (infüzyon sırasında veya sonrasında) • Kardiyo dolaşım yetmezliği* Vasküler hastalıklar • Hipotansiyon* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar • İrinotekan tedavisi sırasında pulmoner infiltrat olarakbulunan interstisyel pulmoner hastalık nadirdir; Dispnegibi erken belirtiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). • Dispne (Bkz. Bölüm 4.4) • Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklar • Bağırsak tıkanıklığı • İleus: Önceden kolit olmaksızın ileus vakaları dabildirilmiştir. • Megakolon • Gastrointestinal hemoraji

21

	• Kolit: Bazı vakalarda kolit, ülserasyon, kanama, ileusveya enfeksiyon nedeniyle komplike olur. • Tiflit • İskemik kolit • Ülseratif kolit • Gastrointestinal kanama • Semptomatik veya asemptomatik pankreas enzimyüksekliği • Bağırsak delinmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları	• Cilt reaksiyonları
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	• Kas kasılması veya krampları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	• Böbrek yetmezliği ve akut böbrek yetmezliği geneldeenfekte hale gelen hastalarda ve/veya ciddigastrointestinal toksisiteden arındırılmış hacim.* • Böbrek yetmezliği*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	• İnfüzyon yeri reaksiyonları
Araştırmalar	• Kan amilazı artışı • Lipaz artışı • Hipokalemi • Çoğunlukla diyare ve kusma ile ilişkili hiponatremi • Progresif karaciğer metastazı yokluğunda serumtransaminaz düzeylerinde çok nadiren artışlar (örn.AST ve ALT) bildirilmiştir.
*Diyare ve/veya kusma ile ilişkili dehidrasyon atakları veya sepsis yaşayan hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyo dolaşım yetmezliği vakalarıgözlemlenmiştir.

22

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir.Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonutedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İROTEN'in doz aşımı için bilinen birantidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topoizomeraz inhibitörleri ATC kodu: L01CE02

Deneysel veri

İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafındanSN-38'e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerindeirinotekandan daha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde dahasitotoksiktir. DNA topoizomeraz I'in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirliDNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteyeneden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38'in

in vitro

olarak P-glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücredizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan

23

ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar)

in vivo

olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese edentümörlere karşı da aktiftir.

İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirilmiştir.Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanetkinliği değerlendirilmiştir.

Faz III Destek tedaviye karşılık irinotekan 5FU'ya karşılık irinotekan İrinotekan Destek tedavi İrinotekan 5FU N=183 n=90 P değeri N=127 n=129 P değeri 6. aydaki progresyonsuzsağkalıııı (%) NA NA 33,5 * 26,7 p=0,03 12.aydaki sağkalıııı (%) 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351 Medyan sağkalıııı (ay) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

NA: Uygulanamaz. *: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

24

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında,

6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydır. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftadır.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m²'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastadakarşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda progresyonakadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydır. 3 haftada bir dozaj planı,haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m²'lik başlangıç dozunda 193 hastada benzerbir güvenlik profili gözlenmiştir. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11gündür.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin1.günü 180 mg/m² irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m² intravenözinfüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m² intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600mg/m² intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2.gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynıdoz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m²irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m² intravenöz infüzyon)daha sonra 5- FU (24 saat boyunca 2.300 mg/m² intravenöz infüzyon) infüzyonu takipetmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

Kombinasyon tedavileri (n=198) Haftalık program (n=50) 2 haftada bir program (n=148) İrinotekan +5FU/FA 5FU/FA İrinotekan +5FU/FA 5FU/FA İrinotekan +5FU/FA 5FU/FA Yanıt oranı 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * (%)

25

p değeri p<0,001 p=0,045 p=0,005 Progresyona kadar geçenmedyan süre (ay) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p değeri p<0,001 AD p=0,001 Medyan yanıt süresi (ay) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p değeri AD p=0,043 AD Medyan yanıt süresi vestabilizasyon (ay) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p değeri p<0,001 AD p=0,003 Tedavi başarısızlığına kadar geçenmedyan süre (ay) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p değeri p=0,0014 AD p<0,001 Medyan sağkalım (ay) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p değeri p=0,028 AD p=0,041

5 FU: 5- fluorourasil FA: folinik asitAD: anlamlı değil *: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6'dır. Şiddetli nötropeni(nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmışhastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4'dür.

26

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeydedaha uzundur.

Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirilmiştir. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekangruplarında daima daha geç olmuştur. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesiirinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyidir. Bu durumirinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğinigöstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimabkatılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRASdoğal tip tümörlü hastaların oranı %64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Genel popülasyon KRAS doğal tip popülasyon Setuksimab+ FOLFIRI Setuksimab + FOLFIRI Değişken/değer FOLFIRI FOLFIRI (N=599) (N=599) (N=172) (N=172) ORR 46,9 38,7 (34,8, 59,3 43,2 % (% 95 GA) (42,9, 51,0) 42,8) (51,6, 66,7) (35,8, 50,9) p-değeri 0,0038 0,0025 PFS Risk oranı (% 95 GA) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) p-değeri 0,0479 0,0167

GA: Güven aralığı 27

FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)

PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setuksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelenmiştir. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performansdurumu en az 60 olan -ki çoğunda Karnofsky performans durumu > 80 idi- EGFR-ekspreseeden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi almıştır.

EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırmıştır.

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini incelemiştir.

Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalışma N ORR DCR PFS (ay) OS (ay) n % 95 n % 95 Medyan % 95 Medyan % 95 (%) GA (%) GA GA GA Setuksimab + İrinotekan EMR 62 202- 218 50 17,5, 121 48,6, 4,1 2,8, 8,6 7,6, 007 (22,9) 29,1 (55,5) 62,2 4,3 9,6 IMCLCP02- 138 21 9 7 84 52,2, 2,9 2,6, 8,4 7,2, 9923 (15,2) 22,3 (60,9) 69,1 4,1 10,3 Setuksimab EMR 62 202- 111 12 5,7, 36 23,9, 1,5 1,4, 6,9 5,6, 007 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0 2,0 9,1

GA = Güven aralığı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar), OS = toplam sağkalımzamanı, PFS = progresyonsuz sağkalım

28

Setuksimabın İrinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS)yönünden daha fazladır. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etkigörülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde l.basamak irinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirmiştir(AVF2107g Çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesitoplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlanmıştır. Toplam sağkalım ileölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörünlokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmıştüm hasta alt gruplarında gözlenmiştir (Bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107gÇalışmasının etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

AVF2107g 1. kol 2. kol irinotekan/5FU/FA + irinotekan/5FU/FA + Plasebo Bevasizumab3 Hasta sayısı 411 402 Toplam sağkalım Medyan zaman (ay) 15,6 20,3 % 95 Güven aralığı 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18 Risk oranı b 0,660 p-değeri 0,00004 Progresyonsuz sağkalım Medyan zaman (ay) 6,2 10,6 Risk oranı 0,54 p-değeri <0,0001 Toplam yanıt oranı (%) Oran 34,8 44,8 % 95 Güven aralığı 30,2 - 39,6 39,9 - 49,8 p-değeri 0,0036

29

Yanıtın devam süresi Medyan zaman (ay) 7,1 10,4 25-75 yüzde (ay) 4,7 - 11,8 6,7 - 15,0

a 2 haftada bir 5mg/kg b Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombineolarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1.000 mg/m² başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisiverilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi(n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin(14 gün boyunca günde iki kere 1.250 mg/m²), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350mg/m²), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1.000 mg/m²) veoksaliplatin (1. günde 130 mg/m²) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyontedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1.000 mg/m²) veirinotekan (1. günde 250 mg/m²) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin(14 gün boyunca günde iki kere 1.000 mg/m²) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m²)kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birincibasamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to-treat[ITT]) medyanprogresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5,8 ay (% 95 GA; 5,1 - 6,2ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 - 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisindeirinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800mg/m² başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hastakapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacakşekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m² dozuygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m² 30dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalıkinfüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ilebirlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: Kapesitabin (2 haftaboyunca günde 2 kere 1.000 mg/m² doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3

30

haftada bir 1. günde 130 mg/m² 2 saatlik infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) 6.aydaki medyan progresyonsuz sağkalım %80'e (XELIRI ile birliktebevasizumab) karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı(tam cevap ve kısmi cevap) %45'e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık %47 (XELIRIile birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel)şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton(aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68'i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'inağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metabolitioluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha düşük enzimaktivitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi dahadüşüktür (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid,

in vitro

iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesinesahiptir.

31

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m² dozda 30 dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profiligöstermiştir.

Ortalama plazma klirensi 15 L/saat/m² ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m² olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikincifazın yarılanma ömrü 2,5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14,2 saat olmuştur. SN-38,ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13,8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profiligöstermiştir. Önerilen 350 mg/m²'lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38'^ ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7,7 pg/ mL ve 56 ng/mL; ortalama eğrialtında kalan alan (EAA) değerleri de sırasıyla 34 pg.saat/mL ve 451 ng.saat/mL olarak tespitedilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyükfarklılıklar göstermiştir.

İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerininsafra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m²) ila %50 (300 mg/m²)arasında değişmektedir.

¹⁴C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekanın intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idrar yoluyla olmaküzere, % 50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

İrinotekan klirensi, üst normal limitin 1,5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık %40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m²'lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normalolan kanserli hastalarda 350 mg/m² uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaçmaruziyetine neden olur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m² doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in EAA'sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

32

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla >65 yaşındaki hastalarkarşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukoronidin farmakokinetiği arasında birfark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmakolmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalışmada, >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerindeküçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için dozagöre normalize edilmiş EAA0-24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiğiile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasındakarşılaştırılabilir niteliktedir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m² ve 200 ila 720 mg/m²) ile irinotekan veSN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arasıdeğişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m² (60 dk. infüzyon, n=48) ve 125 mg/m² (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediyatrik solid tümörçalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klirensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m² doz için 17,3 ±6,7 l/saat/m² ve 125 mg/m² doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m² olarak yetişkinlerdeki değerlerdendaha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimigözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Dozagöre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasındakarşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediyatrik popülasyonunda irinotekan klirensinde görülen

33

artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nın %CV değerleri, %84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkatealınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediyatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlereoranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m²'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediyatrik hastalardaaraştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır.İrinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m²'lik irinotekanplazma klirensi ve 104 ± 84 l/m2'lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ±S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klirensi, ergenlerde çocuklaragöre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri,ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediyatrik popülasyondayetişkinlere nazaran irinotekan klirensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinindoza göre normalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.

Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m² irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençlirabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergendeirinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klirensi veEAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyükdeğişkenlik göstermiş olup, bu durum Avrupa faz I pediyatrik çalışmasında belirlenenebenzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klirensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve

34

transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1), irinotekanın aktif metaboliti olan SN-38'in, inaktif SN-38 glukuronide (SN-38G) metabolik deaktivasyonunda rol oynar. UGT1A1 geni oldukça polimorfiktir ve bu durum bireye bağlı olarak değişken metabolik kapasiteleringörülmesi anlamına gelir. UGT1A1'in en iyi karakterize edilmiş genetik varyantlarıUGT1A1*28 ve UGT1A1*6'dır. UGT1A1 ekspresyonundaki (Gilbert sendromu ve Crigler-Najjar gibi) bu varyantlar ve diğer konjenital eksiklikler, bu enzimin azalmış aktivitesi ileilişkilidir.

UGT1A1'i yavaş metabolize eden hastalarda (örn. UGT1A1*28 veya *6 varyantları için homozigot), SN- 38 birikiminin bir sonucu olarak irinotekan uygulamasını takiben nötropenive diyare gibi ciddi advers reaksiyon riski artar. Birçok meta-analizden elde edilen verileregöre, irinotekan dozları >180 mg/m² alan hastalarda risk daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4).

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Homozigot UGT1A1*28, Avrupa, Afrika, Yakın Doğu ve Latinpopülasyonunda %8-20 sıklıkta görülür. UGT1A1*6 varyantı bu popülasyonlarda neredeysehiç görülmemektedir. Doğu Asya popülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28için yaklaşık %1-4, *6/*28 için %3-8 ve *6/*6 için %2-6'dır. Orta ve Güney Asyapopülasyonunda UGT1A1 varyantlarının sıklığı *28/*28 için %17, *6/*28 için %4 ve *6/*6için %0,2'dir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik olduklarıgösterilmiştir.

35

Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadığı gösterilmiştir.

13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m² maksimum dozda (insan için önerilen dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 hafta sonra tedavi ileilişkili hiçbir tümör bildirilmemiştir.

İrinotekan ile tekli ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür. Ana toksik etkiler hematopoetik ve lenfatik sistemlerde görülmüştür.Köpeklerde, bağırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza bağlı gecikmeli ishal bildirilmiştir.Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmiştir.

Bu etkilerin şiddeti doza bağlı ve geri döndürülebilir niteliktedir.

Üreme

İrinotekan sıçanlarda ve tavşanlarda insan terapötik dozunun altındaki dozlarda teratoj eniktir. Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dışsal anormalliklerle doğan yavrular doğurganlıktaazalma göstermiştir. Bu, morfolojik olarak normal olan yavrularda görülmemiştir. Gebesıçanlarda plasental ağırlığın azaldığı ve yavrularda fetal canlılığın azaldığı ve davranışsalanormalliklerin arttığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol (E420)

Laktik asit Sodyum hidroksitHidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında, ışıktan koruyarak muhafaza ediniz.

36

Flakon açıldıktan hemen sonra seyreltilmeli ve kullanılmalıdır.

Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. Laminar Air Flow bench) altında yapılırsa İROTEN çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan) sonra 2-8°C'de saklanırsa 48 saat, veya30°C'de saklanırsa 24 saatte kullanılmalıdır.

Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir. Eğerderhal kullanılmazsa, kullanım öncesi kullanılmakta olan saklama zamanları ve koşullarıkullanıcının sorumluluğudur ve rekonstitüsyon/seyreltme, kontrol edilmiş ve valide edilmişaseptik koşullarda yapılmazsa, normal olarak 2-8°C'de 48 saatten daha uzun olmamalıdır.

Gözle görülen partiküllerin düşük ve sporadik insidansı nedeniyle %0,9 Sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi kullanılarak yapılan karışımların buzdolabında saklanmasıönerilmemektedir.

İrinotekan ve irinotekan karışımlarının dondurulması ilacın çökelmesine neden olabildiğinden bu durumdan kaçınılmalıdır.

6.5. Ambalajının niteliği ve içeriği

Bromobütilik lastik tıpa ve polipropilen diskli metalik (alüminyum) kapaklı kahverengi cam flakon (tip I).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İROTEN dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

37

Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül maddelerekarşı inceleyin ve müstahzarı, flakondan şırıngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi İROTEN aseptik olarak hazırlanmalıdır. Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksikajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen İROTEN çözeltisi 250 mL'lik infüzyon torbasına veya

%%7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2022/41

9. İLK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

38
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹

¹⁰