Dacogen 50 Mg Iv Konsantre Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DACOGEN 50 mg IV konsantre infüzyonluk çözelti için toz Steril - Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 50 mg desitabin içerir. 10 ml enjeksiyonluk su ile sulandırılan DACOGEN enjeksiyonluk çözelti 5 mg/ml desitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Potasyum dihidrojen fosfat (E340)

Sodyum hidroksit (E524)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için konsantre toz. (infüzyonluk toz)

Beyaza yakın renkli steril liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

DACOGEN aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir:

• DACOGEN (desitabin) Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun miyelodisplastik sendrom (MDS)sınıflandırmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 ve RAEB-2)erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Ayrıca ek olarak diğer miyelodisplastik sendrom alttiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonla seyredenlökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve tranfüzyonlarla düzeltilemeyenderin refrakter anemi hallerinde de kullanılır.

• DACOGEN, standart indüksiyon kemoterapisi için aday olmayan yetişkinlerde, Dünya SağlıkÖrgütü (WHO)'nun sınıflandırmasına göre yeni tanı konmuş

de novo

ya da sekonder akut miyeloidlösemi (AML) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

DACOGEN, kemoterapötik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji: ¹Uygulama sıklığı ve süresi:

DACOGEN için iki farklı uygulama şeması önerilmektedir: AML tedavisi için 5 günlük tedavi şeması ve MDS tedavisi için 3 ya da 5 günlük tedavi şeması önerilmektedir. Her iki tedavişemasında da hastaların en az 4 siklus tedavi görmesi önerilir; ancak tam veya kısmi remisyon 4siklusla sağlanamayabilir. AML Faz 3 çalışmasında medyan yanıta kadar geçen süre (tamremisyon ya da kısmi trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon) 4,3 ay olarak bildirilmiştir.MDS'de, beş günlük tedavi şemasında Faz II çalışmalarda medyan yanıta kadar geçen süre (tam vekısmi remisyon) 3.5 siklus olarak bildirilmiştir. MDS'de üç günlük tedavi şemasında Faz IIIçalışmasında yanıta kadar geçen medyan süre 3 siklus olarak bildirilmiştir. Hastada yanıt alındığısürece, hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalık stabil kaldığı sürece, yani belirgin birprogresyon olmadığında tedaviye devam edilebilir.

Dört siklus sonra hastanın hematolojik parametreleri (örn. trombosit sayısı ya da mutlak nötrofil sayısı) tedavi öncesi değerlere dönmezse ya da hastalık progresyonu görülürse (periferik blastsayısı artmaya devam eder ya da kemik iliği blast sayısı giderek kötüleşirse) hastanın tedaviyeyanıt vermediğine karar verilerek, DACOGEN'e alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.Bulantı ve kusma için premedikasyon rutin olarak önerilmemesine rağmen gerekiyorsauygulanabilir.

Akut Miyeloid Lösemide Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DACOGEN art arda 5 gün süreyle her gün vücut yüzey alanının metrekaresi başına 20 mg dozda ve bir saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (her bir siklustatoplam 5 doz). Günlük toplam doz 20 mg/m²'yi geçmemeli ve her bir tedavi siklusunda toplam 100mg/m²'lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviye mümkün olan en kısazamanda kalındığı yerden devam edilmelidir. Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenentoksisiteye göre her 4 haftada bir tekrarlanır. Hastaların en az 4 siklusta tedavi edilmesiönerilmektedir; ancak, bir tam ya da kısmi remisyon elde edilmesi 4 siklustan daha uzun zamanalabilir. Hastalar tedaviye cevap verdiği, tedaviden yararlanmaya devam ettiği ya da stabil birdurum (örneğin; aşikar bir ilerlemenin bulunmaması) sergilediği sürece tedavi devam edebilir.

Eğer 4 siklustan sonra, hastanın hematolojik değerleri (örneğin; trombosit sayısı ya da mutlak nötrofil sayısı) tedavi öncesi değerlere dönmezse ya da hastalıkta ilerleme görülürse (periferik blastsayısı artıyorsa ya da kemik iliği blast sayısı kötüleşiyorsa), hasta tedaviye cevap vermeyen olarakdeğerlendirilebilir ve DACOGEN'e alternatif bir tedavi düşünülebilir.

Bulantı ve kusmayı önlemek amacıyla premedikasyon rutin olarak önerilmemekle birlikte, gerektiğinde uygulanabilir.

Miyelodisplastik Sendromda Tedavi ŞemasıMDS 'de 3 Günlük Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DACOGEN art arda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut yüzey alanının metrekaresi başına 15 mg sabit dozda ve üç saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (herbir tedavi siklusunda toplam 9 doz). Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye bağlıolarak yaklaşık 6 haftada bir tekrarlanır. Günlük toplam doz 45 mg/m²'yi geçmemeli ve her birtedavi siklusunda toplam 135 mg/m²'lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda,tedaviye mümkün olan en kısa zamanda kalındığı yerden devam edilmelidir.

MDS'de 5 Günlük Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DACOGEN art arda 5 gün süreyle her gün vücut yüzey alanının metrekaresi başına 20 mg dozda ve bir saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (her bir siklustatoplam 5 doz). Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye bağlı olarak 4 haftada birtekrarlanır. Günlük toplam doz 20 mg/m²'yi geçmemeli ve her bir tedavi siklusunda toplam 100mg/m²'lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviye mümkün olan en kısazamanda kalındığı yerden devam edilmelidir. Bu şema ayaktan tedaviye olanak sağlar.

Miyelosupresyon ve İlişkili Komplikasyonların İdaresi

AML ve MDS'li hastaların hem tedavi görenlerinde hem de görmeyenlerinde miyelosupresyon ve miyelosupresyonla ilişkili istenmeyen etkiler (trombositopeni, anemi, nötropeni ve febrilnötropeni) yaygın olarak görülür. Miyelosupresyonun komplikasyonları arasında enfeksiyonlar vekanama bulunmaktadır. Miyelosupresyon ve ilişkili komplikasyonların bulunduğu hastalardatedavi aşağıda belirtildiği şekilde modifiye edilebilir.

Akut Miyeloid Lösemi

Tedaviyi yürütmekte olan hekimin kararına göre aşağıda tarif edilen miyelosupresyonla ilişkili komplikasyonların bulunduğu hastalarda tedavi ertelenebilir:

• Febril nötropeni (vücut ısısı >38,5°C ve mutlak nötrofil sayısı <1,000/^L)

• Aktif viral, bakteriyel veya fungal enfeksiyon (intravenöz anti-infektiflerin uygulanmasını ya dayoğun destekleyici bakımı gerektiren)

• Kanama (trombosit sayısının <25,000/ |iL olduğu gastrointestinal, genito-üriner ve pulmonersistem kanaması ya da merkezi sinir sistemindeki herhangi bir kanama)

İyileşme olduğunda ya da uygun tedavilerle (anti-infektif tedavi, transfüzyonlar veya büyüme faktörleri) hastanın durumu stabil hale geldiğinde DACOGEN tedavisi yeniden başlatılabilir.

Klinik çalışmalarda, DACOGEN alan hastaların yaklaşık üçte birinde doz ertelenmesi gerekmiştir. Doz azaltılması önerilmez.

Miyelodisplastik Sendrom5 Günlük Tedavi Şeması

Hastanın tedaviden yararını optimumda tutabilmek için bu klinik durumda dozda azaltma önerilmez, doz aşağıda belirtildiği şekilde ertelenmelidir:

•

İlk 3 Tedavi Siklusunda Doz Şeması Değişiklikleri

Tedavinin ilk sikluslarında Evre 3 ve 4 sitopeni yaygındır ve bu durum MDS progresyonu anlamına gelmeyebilir. Üçüncü siklustan sonrasına kadar sitopeni durumlarının önceden tedavisiişe yaramayabilir.

İlk üç siklus için, orta şiddette nötropeni durumunda (mutlak nötrofil sayısı <1000/^l), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tam dozla devam edilmesineçalışılmalıdır. Granülosit düzeyi 500/^l üzerine çıkana kadar, tedaviyi yürüten kuruluşunkılavuzları doğrultusunda ek antimikrobiyal profilaksi uygulanabilir. Klinisyenler, bu dönemdeMDS'li hastalardaki enfeksiyonların önlenmesi ya da tedavisi için büyüme faktörlerinin erkenuygulanmasının gerekip gerekmediğini değerlendirmelidir.

Benzer şekilde orta şiddette trombositopeni durumunda (trombosit sayısı <25.000/^l), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tedaviye tam dozla devamedilmesine çalışılmalıdır; kanama olayları görüldüğünde eş zamanlı trombosit transfüzyonlarıyapılmalıdır.

•

Üçüncü Siklustan Sonraki Doz Şeması Değişiklikleri

Aşağıda belirtilen toksisitelerin tedaviyle ilişkisi en azından olası olarak değerlendirildiği durumlarda dozun uygulanması geciktirilmelidir:

-

Kemik iliği baskılanmasıyla ilişkili şiddetli komplikasyonlar (uygun anti-infektif tedaviyerağmen düzelmeyen enfeksiyonlar, uygun tedaviye rağmen düzelmeyen kanamalar)

- Bir tedavi kürüne başlanmasından 6 hafta ya da daha uzun süreyle hastalıkta progresyonolmamasıyla beraber hiposelüler kemik iliği olarak (sellüleritenin %5 ya da daha düşük olması)tanımlanan uzamış kemik iliği baskılanması

3

Eğer düzelme (mutlak nötrofil sayısı > 1.000/^l ve trombosit sayısı >50.000/^l) için 8 haftadan uzun süre gerekirse hastada ilaç tedavisi kesilerek, bu 8 haftadan sonraki 7 gün içinde hastalıkprogresyonu açısından değerlendirilmelidir (kemik iliği aspirasyonuyla). En az 6 siklus tedavigörmüş ve tedaviden yarar görmeye devam eden hastalar için, progresyon olmadığı durumlardahekimin kararına göre 8 haftadan uzun bir gecikmeye izin verilebilir.

3 Günlük Tedavi Şeması

• İlk 3 Tedavi Siklusunda Doz Şeması Değişiklikleri

Tedavinin ilk sikluslarında Evre 3 ve 4 sitopeni yaygındır ve bu durum MDS progresyonu anlamına gelmeyebilir. Üçüncü siklustan sonrasına kadar sitopeni durumlarının önceden tedavisiişe yaramayabilir.

İlk üç siklus için, orta şiddette nötropeni durumunda (mutlak nötrofil sayısı < 1000/^l), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tam dozla devam edilmesineçalışılmalıdır. Granülosit düzeyi 500/^l üzerine çıkana kadar, tedaviyi yürüten kuruluşunkılavuzları doğrultusunda ek antimikrobiyal profilaksi uygulanabilir. Klinisyenler, bu dönemdeMDS'li hastalardaki enfeksiyonların önlenmesi ya da tedavisi için büyüme faktörlerinin erkenuygulanmasının gerekip gerekmediğini değerlendirmelidir.

Benzer şekilde orta şiddette trombositopeni durumunda (trombosit sayısı < 25.000/^l), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tedaviye tam dozla devamedilmesine çalışılmalıdır; kanama olayları görüldüğünde eş zamanlı trombosit transfüzyonlarıyapılmalıdır.

•Üçüncü Siklustan Sonraki Doz Şeması Değişiklikleri

Bir önceki DACOGEN tedavi siklusundaki kalıcı sitopeninin ilaç uygulamasıyla ilişkili kabul edildiği durumlarda hematolojik düzelme için (mutlak nötrofil sayısı > 1.000/^l ve trombosit sayısı>50.000/^l) gereken süre 6 haftayı geçtiğinde, bir sonraki DACOGEN siklusu geciktirilebilir vedoz aşağıdaki algoritmaya göre azaltılabilir. Yapılacak daha sonraki sikluslarda bu azaltılmışdozlarla devam edilmeli; doz yeniden ayarlanmamalıdır.

- Düzelme için gereken sürenin 6 haftadan uzun, 8 haftadan az olduğu durumlarda,DACOGEN uygulaması 2 hafta daha geciktirilebilir ve her sekiz saatte bir intravenözinfüzyonla uygulanan 11 mg/m²'ye (33 mg/m²/gün, 99 mg/m²/siklus) düşürülebilir.

- Düzelme için gereken sürenin 8 haftadan uzun, 10 haftadan az olduğu durumlarda, DACOGEN uygulaması 2 haftaya kadar geciktirilebilir ve her sekiz saatte bir intravenözinfüzyonla uygulanan 11 mg/m²'ye (33 mg/m²/gün, 99 mg/m²/siklus) düşürülür ve dahasonraki sikluslarda bu dozlarla devam edilebilir.

- Düzelme için gereken sürenin 10 haftadan uzun olduğu durumlarda ilaç tedavisi kesilerek, bu10 haftadan sonraki 7 gün içinde hastalık progresyonu değerlendirilmelidir (kemik iliğiaspirasyonuyla). Ancak en az 6 siklus tedavi görmüş ve tedaviden yarar görmeye devameden hastalar için, progresyon olmadığı durumlarda hekimin kararına göre 10 haftadan uzunbir gecikmeye izin verilebilir.

Uygulama şekli:

DACOGEN, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Uygulama için bir santral venöz katetere gerek yoktur.

Tıbbi ürünün uygulamadan önceki sulandırılması ve seyreltilmesiyle ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

4

Böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olup olmadığı konusu araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olup olmadığı konusu araştırılmamıştır. Karaciğer fonksiyonlarındakötüleşme olursa, hastalar dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

DACOGEN 18 yaşın altındaki AML'li çocuklarda kullanılmamalıdır, çünkü etkililik kanıtlanmamıştır. Mevcut durumdaki veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2' de tanımlanmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalara dahil edilmiş geriyatrik hastalara, genellikle daha genç yetişkin hastalara verilen aynı dozlar uygulanmıştır. Toksisite için doz azaltımı, genel popülasyoniçin belirlenen şekilde gerçekleştirilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Desitabin ya da bölüm 6.1' de listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon

DACOGEN tedavisi ile MDS'li ya da AML'li hastalarda kemik iliği baskılanması ve bu baskılanmaya bağlı enfeksiyon ve kanama dahil komplikasyonlarda alevlenme görülebilir. Bunedenle hastalar, potansiyel olarak ölümcül olaylarla sonuçlanabilen ciddi enfeksiyonlar (bakteri,mantar ya da virüs gibi herhangi bir patojenden dolayı) için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm4.8). Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve semptomlarıiçin izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir.

AML klinik çalışmalarında, hastaların çoğunda başlangıçta Evre 3/4 kemik iliği baskılanması vardı. Başlangıçta Evre 2 anormallikleri olan hastalarda, kemik iliği baskılanmasının kötüleşmesihastaların çoğunda görüldü ve başlangıçta Evre 1 veya 0 anormallikleri olan hastalardan daha sıktı.DACOGEN ile oluşan kemik iliği baskılanması geri dönüşlüdür. Klinik açıdan gerekli olduğundave her bir tedavi siklusu öncesinde tam kan ve trombosit sayımı düzenli bir şekilde yapılmalıdır.Kemik iliği baskılanması ya da baskılanmaya bağlı komplikasyonların görülmesi durumunda,Bölüm 4.2 ve 4.8'de önerildiği şekilde DACOGEN tedavisine ara verilebilir ve/veya destekleyiciönlemler alınabilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyon etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil)vakaları raporlanmıştır. ILD'yi dışlamak için, akut başlangıç ya da pulmoner semptomlarınaçıklanamayan kötüleşmesi durumunda hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Eğer ILDolduğu tespit edilirse, uygun tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

5

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım araştırılmamıştır. DACOGEN uygulanırken karaciğer yetmezliği olan ve karaciğer yetmezliği belirti ve semptomları gösteren hastalardadikkatli olunmalıdır. Terapiye başlamadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarakendike olduğunda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım çalışılmamıştır. DACOGEN uygulanırken şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatin klerensi [CrCl] <30 ml/dak) dikkatliolunmalıdır. Terapiye başlanmadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarak endikeolduğunda böbrek fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kalp hastalığı

Ağır konjestif kalp yetmezliği ya da klinik olarak unstabil kalp hastalığı hikayesi olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır ve bu nedenle DACOGEN'in bu hastalardaki etkililik ve güvenliliğikanıtlanmamıştır. Kardiyak dekompansasyonu olan kardiyomiyopati vakalarının, bazı durumlardatedavinin kesilmesinden, dozun azaltılmasından veya düzeltici tedaviden sonra geri dönüşlü olduğupazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir. Özellikle kalp hastalığı öyküsü olan hastalar, kalpyetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Diferansiyasyon sendromu

Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir (bkz. Bölüm 4.8).Diferansiyasyon sendromunu düşündüren bulgu veya belirtiler ilk başladığında, yüksek doz IVkortikosteroidler ile tedavi ve hemodinamik izlem düşünülmelidir. Belirtiler düzelene kadarDACOGEN'in geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir ve yeniden başlanması halinde dikkatliolunması tavsiye edilir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her flakonda 0,29 mmol (6,67 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. İntravenöz infüzyon içinsulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, bu ilaç bir dozunda 13,8 mg- 138 mg (0,6 ila 6 mmol)arasında sodyum içerir (seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak), bu miktar daWHO tarafından bir yetişken için önerilen maksimum günlük 2 g sodyumun

%

0,7- 7' sineeşdeğerdir.

DACOGEN her ml'sinde 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder. Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olabilir. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, seyreltmekiçin kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 1 ila 10 mmol arasında potasyumiçerebilir. Bu sebeple azalmış böbrek fonksiyonu olan veya kontrollü potasyum diyetindehastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Desitabinle gerçekleştirilen herhangi bir resmi klinik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır. Ardışık fosforilasyon ile aktive olan (intraselüler fosfokinaz aktivitesi yoluyla) ve/veya desitabinininaktivasyonunda rol alan enzimlerle (sitidin deaminaz gibi) metabolize olan diğer maddeler ileilaç - ilaç etkileşimine girme olasılığı vardır. Bu yüzden bu aktif maddeler desitabin ile kombineedilirken dikkatli olunmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçların desitabin üzerine etkisi: ³

Sitokrom (CYP) 450 aracılı metabolik etkileşimler beklenmemektedir çünkü desitabin metabolizması bu sistem dışında oksidatif deaminasyon tarafından sağlanmaktadır.

Desitabinin birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkileri:

İn vitroin vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Desitabinin genotoksik potansiyeli nedeniyle (Bkz. 5.3), çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar DACOGEN ile tedavi edilirken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 6 ay süreyle etkili konstraseptifyöntemler kullanmalı ve hamile kalmaktan kaçınmalıdır. DACOGEN kullanımından sonra hamilekalmanın güvenli olduğu zaman aralığı bilinmemektedir. Erkekler etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmalıdırlar. Erkeklere, DACOGEN kullanırken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 3 ay süreyleçocuk sahibi olmamaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Hormonal doğum kontrol yöntemleri ile desitabin kullanımı çalışılmamıştır.

Gebelik dönemi

DACOGEN'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zaralı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. DACOGEN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.DACOGEN'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Yapılan çalışmalardesitabinin fare ve sıçanlarda teratojen etkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar ve etkimekanizması nedeniyle DACOGEN gebelik döneminde ve etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Tedaviye başlanmadanönce tüm çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır. DACOGENgebelik döneminde kullanılırsa veya hasta DACOGEN kullanırken hamile kalırsa hasta, fetüsekarşı olası hasar konusunda bilgilendirilmelidir. ⁴

Laktasyon dönemi

Desitabin ya da metabolitlerinin süte geçip geçmedikleri bilinmemektedir. DACOGEN laktasyon döneminde kontrendikedir; bu nedenle bu dönemde desitabin tedavisine gerek duyulursaemzirmeye son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanda fertilite üzerinde desitabinin etkisine ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Klinik dışı hayvan çalışmalarında, desitabin erkek fertilitesini değiştirmiştir ve mutajeniktir. DACOGEN tedavisine bağlı infertilite olasılığı nedeniyle, erkek hastalar, tedavi öncesi spermlerinisaklama; çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastaların ise oosit kriyoprezervasyonu konusundabir uzmandan destek almaları önerilmektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DACOGEN'in araç ve makina kullanımı üzerinde hafif etkisi vardır. Hastalar tedavi sırasında anemi gibi olumsuz etkilerin görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu nedenle araç vemakine kullanımı sırasında dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (> %35) pireksi, anemi ve trombositopenidir.

En yaygın Derece 3/4 advers ilaç reaksiyonları (> %20) pnömoni, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve anemiyi içermiştir.

Klinik çalışmalarda, DACOGEN ile tedavi edilen hastaların %30'u ve komparatör kolunda tedavi edilen hastaların %25'i, tedavi sırasında veya çalışma ilacının son dozunu izleyen 30 gün içindeölümle sonuçlanan advers olaylar yaşamıştır.

DACOGEN tedavi grubunda, kadınlarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı erkeklere kıyasla daha yüksek olmuştur (%43'e karşı %32).

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır. ⁵

Tablo 1: Dacogen ile tedavi edilen hastalarda görülen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Sıklık (Tüm Dereceler) Advers İlaç Reaksiyonu Sı k lık Tüm evrelera (%) Evre 3-4a (%) Enfeksiyon ve enfestasyonlar Çok yaygın pnömoni* 24 20 idrar yolu enfeksiyonu* 15 7

		diğer enfeksiyonlar (ölümcül olanlar dahilolmak üzere tüm viral,bakteriyel, fungalenfeksiyonlar) * b c d	63	39
	Yaygın	septik şok *	6	4
		sepsis*	9	8
		sinüzit	3	1
Benign, malign ve tanımlanmamışneoplazmlar (kist vepolipler dahil)	Bilinmiyor	diferansiyasyon sendromu	bilinmiyor	bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	febril nötropeni*	34	32
		nötropeni*	32	30
		trombositopeni* e	41	38
		anemi	38	31
		lökopeni	20	18
	Yaygın olmayan	pansitopeni*	< 1	< 1
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın	anafilaktik reaksiyon dahil hipersensitivitef	1	< 1
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	hiperglisemi	13	3
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	baş ağrısı	16	1
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan	kardiyomiyopati (azalmış ejeksiyonfraksiyonu dahil)	< 1	< 1
Solunum sistemi, göğüs bozukluklarıve mediastinalhastalıklar	Çok yaygın	epistaksis	14	2
	Bilinmiyor	interstisyel akciğer hastalığı	bilinmiyor	bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	diyare	31	2
		kusma	18	1
		bulantı	33	< 1
	Yaygın	stomatit	7	1
	Bilinmiyor	nötropenik kolit dahil enterokolit, çekumiltihabı	bilinmiyor	bilinmiyor
Hepatobiliyer hastalıklar	Çok yaygın	hepatik fonksiyon bozukluğu	11	3
	Yaygın	hiperbilirubinemig	5	<1
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Yaygın olmayan	akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet'ssendromu)	< 1	Mevcut değil

Genel sistem hastalıkları ve	Çok yaygın	ateş	48	9
uygulamayla ilgili reaksiyonlar

^a Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri En Kötü Derecesi ^b Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, sepsis, septik şok ve sinüzit dışında
^c Çalışma DACO-016'da en sık rapor edilen “diğer enfeksiyonlar”: oral herpes, oral kandidiyazis, faranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, selülit, bronşit, nazofaranjit^d Enterokolit enfeksiyonu dahil
^e Trombositopeni ile ilişkili hemoraji dahil, fatal vakalar dahil
^f Aşırı duyarlılık, ilaç alerjisi, anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok, anafilaktoid reaksiyon, anafilaktoid şok dahil
^g AML ve miyelodisplastik sendrom (MDS) klinik çalışmalarında, hiperbilirubinemi için bildirim sıklığı Tüm Dereceler için %11 ve Derece 3-4 için %2'dir.

*Fatal sonuç içeren olaylar dahildir.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları

DACOGEN tedavisiyle en sık olarak bildirilen hematolojik advers ilaç reaksiyonları arasında febril nötropeni, trombositopeni, nötropeni, anemi ve lökopeni bulunur.

Desitabin tedavisi alan hastalarda, merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (% 2) ve gastrointestinal (GI) kanama (% 2) gibi şiddetli trombositopeniye bağlı kanamayla ilişkili ve bazıları ölümlesonuçlanan ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları rutin tam kan sayımları ile izlenerek ve gerektiğinde erken destekleyici tedaviler uygulanarak yönetilmelidirler. Destekleyici tedaviler arasında tedaviyiyürüten kliniğin protokollerine göre profilaktik antibiyotik kullanımı ve/veya nötropeni içinbüyüme faktörü (örn. G-CSF) desteği ile anemi ya da trombositopeni için transfüzyonlar yer alır.Desitabin uygulamasının ertelenmesi gereken durumlar için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Enfeksiyon ve Enfestasyonel advers ilaç reaksiyonları

DACOGEN tedavisi alan hastalarda septik şok, sepsis, pnömoni ve diğer enfeksiyonlar (viral, bakteriyel ve fungal) gibi potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilen enfeksiyonla ilişkili ciddi adversilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Desitabin tedavisi sırasında nötropenik kolit dahil enterekolit ve çekum iltihabı vakaları bildirilmiştir. Enterokolit septik komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuçlar ileilişkilendirilebilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyöz etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil)vakaları raporlanmıştır.

Diferansiyasyon sendromu ⁶

Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilmektedir. Belirtileri ve klinikbulguları şunları içermektedir: respiratuvar distres, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmonerödem, periferik ödem, hızlı kilo artışı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyon verenal disfonksiyon. Diferansiyasyon sendromu, eşzamanlı lökositoz ile birlikte veya tek başınagörülebilir. Kapiller kaçış sendromu ve koagülopati de meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda yapılan güvenlilik değerlendirmesi, DACOGEN'in farmakokinetiğini, güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için relaps veya refrakter AML'li (n=17) pediyatrikhastalarda (1-14 yaş) yapılan Faz 1 ve 2 çalışmasından elde edilen sınırlı güvenlik verilerinedayanmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr/; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili doğrudan bir deneyim ve spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Ancak ilk yapılan klinik çalışmalar ve yayınlanmış literatürde mevcut terapötik dozların 20 katfazlası dozlarda, uzamış nötropeni ve trombositopeni dahil kemik iliği baskılanmasında artışbildirilmiştir. Toksisite durumu advers ilaç reaksiyonlarının, öncelikle kemik iliği baskılanmasınınalevlenmeleri şeklinde ortaya çıkar. Doz aşımının tedavisi destekleyici tedavi olmalıdır.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları ATC Kodu: L01BC08

Etki mekanizması

Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferazı inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ilesonuçlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel farklılaşmanın indüksiyonu veyahücresel yaşlanmasını takiben programlanmış hücre ölümüne neden olur.

Klinik deneyim:

MDS'de yapılan klinik çalışmalar

Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda DACOGEN'in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli birçalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya dayüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5.günler arasında 20 mg/m² dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklindeDACOGEN uygulanmıştır. Tablo 2'de özetlenen çalışma sonuçları Faz-III çalışmada eldeedilenlerle uyumlu bulunmuştur. ⁷

Tablo 2: Faz-II çalışma DACO-020'de DACOGEN'in etkililiği

Parametre DACOGEN (n=99) Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR) 33 (% 33) Tam remisyon (CR) 17 (% 17) Kemik iliği tam remisyon (mCR) 16 (% 16) Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI) 51 (% 52)

CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon; PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.Kaynak: DACO-020 CSR

Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) DACOGEN, FAB sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaDACOGEN 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle hersekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekliintravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 3'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etkidaha fazla belirgindir.

Tablo 3: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik

DACOGEN Destek bakımı IPSS alt grubu Toplam yanıt oranı AML ya da ölüme Toplam yanıt oranı AML ya da ölüme kadar (CR + PR) kadar geçen medyansüre (gün) (CR + PR) geçen medyan süre (gün) Tüm hastalar 15/89 (% 17) 340 0/81 219 Int-2 ve yüksek riskli 11/61 (% 18) 335 0/57 189 Int-2 7/38 (% 18) 371 0/36 263 Yüksek riskli 4/23 (%17) 260 0/21 79

AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyonKaynak: D-0007 CSR

AML'de yapılmış klinik çalışmalar

Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir Faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış

de novo

veya sekonder AML hastalarında DACOGEN kullanımıaraştırılmıştır. DACOGEN tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 ardışık gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m²sitarabin tedavisi (n=215, % 88,5) şeklindeki doktor tavsiyesi doğrultusunda hastanın seçimindenoluşan tedavi seçenekleri (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. DACOGEN her 4 haftada birtekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek günde bir kez 1- saatlik 20 mg/m² intravenöz infüzyonolarak uygulanmıştır.

Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk ⁸grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğesahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOGperformans skoru >2'dir. Hastaların

%

81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği,akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. DACOGEN ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209)beyaz, % 13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalımve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım DACOGEN ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı[GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasınarağmen DACOGEN kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etkibulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. indüksiyonkemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalımDACOGEN kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64;0,99, p-değeri=0,0437).

Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)

0	6	12	18	24	30	36
Risk altındaki hasta sayısı			Süre (ay)
DACOGEN 242	137	65	28	12	1	0
Total TC 243	107	55	19	7	4	0

İlave bir yıllık tamamlanmış sağ kalım verileri ile yapılan analizde, DACOGEN'in genel sağ kalım üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; % 95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2). ⁹

Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)

0	6	12	18	24	30	36	42	48
Risk altındak i denek sayısı				Süee (ay)
DACOGEN 242	137	78	50	28	11	2	0	0
Total TC 243	107	68	35	20	10	4	2	0

ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) DACOGEN kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı [DACOGEN kolunda

%

17,8 (43/242); TC kolunda % 7,8 (19/243), tedavi farkı % 9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011].CR veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyiyanıtın devam süresi sırasıyla 4,3 ay ve 8,3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım DACOGEN kolundakihastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)]göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; % 95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031).Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 4'de gösterilmektedir.

Tablo 4: DACO-016 Çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları(ITT popülasyonu)__

Sonuçlar DACOGEN n = 242 TC (birleştirilmiş grup) n = 243 p-değeri CR + CRp 43 (%17,8) 19 (%7,8) 0,0011 ( OR=2,5 1,40; 4,78) b CR 38 (%15,7) 18 (%7,4) - EFSa 3,5 (2,5; 4,1)b 2,1 (1,9; 2,8) b 0,0025 HR=0,75 (0,62; 0,90)b PFSa 3,7 2,1 0,0031 (2,7; 4,6)b (1,9; 3,1)b HR=0,75 (0,62; 0,91)b

CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon,

14

Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunangenel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarlauyumluydu.

DACOGEN'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primersonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi.Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. DACOGEN, her 4 haftada birtekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde bir kez 1 saatlik 20 mg/m² intravenöz infüzyon olarakuygulandı. ITT analizinde DACOGEN ile tedavi gören 13/55 hastada % 23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: % 13,2 ila % 37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyandevam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (% 95 GA: 5,7,11,5).

Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda DACOGEN'in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Açık etiketli, çok merkezli bir Faz I/II çalışmasında, relaps veya refrakter AML'si olan 1 aylık ile <18 yaş arasındaki çocuklarda DACOGEN'in sitarabin ile sıralı uygulamasının güvenliliğini veetkililiğini değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya toplam 17 hasta kaydedilmiştir ve 20 mg/m²DACOGEN almıştır, bunlardan 9 hasta 1 g/m² sitarabin ve 8 hasta maksimum tolere edilebilir dozolan 2 g/m² sitarabin almıştır. Tüm hastalarda çalışma tedavisine son verilmiştir. Tedavininsonlanmasının nedenleri; hastalık progresyonu (12 [%70,6] denek), organ nakliyle ilerleyendenekler (3 [%17,6]), araştırmacı kararı (1 [%5,9]) ve “diğer” (1 [%5,9])'dir. Bildirilen adversolaylar, yetişkinlerde DACOGEN'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bunegatif sonuçlara dayanarak, DACOGEN 18 yaşından küçük AML'li çocuklardakullanılmamalıdır, çünkü etkililik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Desitabinin popülasyon farmakokinetiği MDS ya da AML'si olan 45 hastada 5 günlük tedavi şeması kullanılan 3 klinik çalışmadan elde edilmiştir. Her çalışmada, beş günlük tedavi şemasındadesitabinin farmakokinetiği ilk tedavi siklusunun beşinci gününde değerlendirilmiştir.

Emilim

Desitabin intravenöz yoldan uygulanan bir ilaç olduğundan, oral uygulamadaki emilimi araştırılmamıştır. Desitabin lineer farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu sonrası 0,5saatte kararlı konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım

Bir saatlik intravenöz infüzyonu sonrası desitabinin farmakokinetiği, santral kompartmandan hızlı eliminasyon ve periferik kompartmandan nispeten yavaş dağılımla karakterize lineer iki

15

kompartmanlı model şeklinde tanımlanmıştır. Desitabinin tipik bir hastadaki (70 kg vücut ağırlığı/1,73 m² vücut yüzeyi) farmakokinetik parametreleri Tablo 5'de listelenmiştir.

Tablo 5: Tipik bir Hastadaki Popülasyon Farmakokinetiği Analizinin Özeti (5-Günlük ve 3-Günlük Tedavi Şeması)_

5-Günlük Şema 3-Günlük Şema Parametre Beklenen Değer %95 GA Beklenen Değer 95 GA Cmaks (ng/ml) 107 88,5 - 129 42,3 35,2 -50,6 EAAküm 580 480 -695 1161 972 - 1390 (ng.h/ml) t1/2 (min) 68.2 54,2 -79.6 67,5 53,6 -78,8 Vdss (L) 116 84,1 - 153 49,6 34,9 -65,5 CL (L/h) 298 249 - 359 201 168 -241

EAA= eğri altında kalan alan; CL= toplam vücut klerensi; Cmaks= maksimum konsantrasyon; t1/2= terminal eliminasyon yarılanma süresi; Vdss= kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi; GA=güven aralığı

Desitabin doğrusal farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu takiben, kararlı durum konsantrasyonuna 0,5 saat içinde ulaşır. Model simülasyonu sonucu farmakokinetik parametrelerzamandan bağımsız olarak bulunmuştur (yani siklustan siklusa değişiklik göstermemiştir) ve budoz şemasıyla birikim görülmemiştir. Desitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmaledilebilir düzeydedir (<%1). Desitabinin kanser hastalarındaki kararlı durumdaki dağılım hacmi,periferik dokulara dağıldığını gösterecek şekilde büyüktür. Yaş, kreatinin klerensi, total bilirubinya da hastalığa bağlı olarak değişiklik göstermez.

Biyotransformasyon:

Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur.

In vitro

metabolizma verilerive insan kütle denge çalışma sonuçları sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasındaetkili olmadığını göstermiştir. Karaciğerde, böbrekte, bağırsak epitelinde ve kanda olmak üzeresitidin deaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizma yoludur.

İnsan kütle-denge çalışmasının sonuçları plazmadaki değişmemiş desitabinin, plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %2,4'ünden sorumlu olduğunu göstermiştir. Dolaşımdaki majörmetabolitlerin farmakolojik olarak etkin olmadıklarına inanılmaktadır. Yüksek vücut klerensi vedesitabinin değişmeden düşük miktarda idrar yoluyla atılması (dozun yaklaşık %4'ü) ile birlikte bumetabolitlerin idrardaki varlığı desitabinin gözle görülür derece

in vivoIn vitroin vitro

veriler desitabininzayıf bir P-gp substratı olduğunu gösterir.

Eliminasyon:

Kanser hastalarında intravenöz uygulamayı takiben, bireysel farklılıklar orta dereceli olacak şekilde (değişim katsayısı yaklaşık olarak %50'dir), ortalama plazma klerensi saatte >200 l/saatolarak bulunmuştur. Değişmeden atılan ilacın, desitabin eliminasyonunda minör bir rol oynadığıdüşünülür.

16

Kanser hastalarında radyoaktif ¹⁴C-desitabin ile gerçekleştirilen bir kütle-denge çalışmasının sonuçları, uygulanan desitabin dozunun %90'ının idrarla atıldığını (%4'ü değişmemiş ilaç olarak)göstermiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin, cinsiyetin, yaşın ya da ırkın desitabinin farmakokinetiği üzerine etkisi resmi olarak araştırılmamıştır. Özel popülasyona ilişkin bilgiler yukarıda bahsedilen4 çalışmadan ve MDS'li hastalardaki bir Faz I çalışmasından (N= 14, 15 mg/m² x 3 saat q8h x 3gün) derlenmiştir.

Yaşlılar

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir (40 ile 87 yaş arası çalışılmıştır; medyan yaş:70)

Pediyatrik _ popülasyon

Desitabinin popülasyon farmakinetik analizi, vücut ölçüsü hesabına göre AML'li pediyatrik hastaların AML'li veya MDS'li yetişkin hastalar karşısında, desitabinin farmakokinetikparametrelerinde bir farklılık olmadığını göstermektedir.

Cinsiyet

Desitabinin popülasyon farmakokinetik analizi erkeklerle kadınlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık olmadığını göstermiştir.

Irk

Çalışmaya katılan hastaların çoğu beyaz ırktandı. Buna rağmen desitabinin popülasyon farmakokinetiğinin analizi ırki özelliklerin desitabine maruziyette görünür bir etkisinin olmadığınaişaret etmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Desitabinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Gerçekleştirilen bir insan kütle-denge çalışmasının sonuçları ve yukarıda bahsedilen

in vitro

deneyler, CYP enzimlerinin desitabinin biyotransformasyonunda yer almadığına işaret etmektedir.Buna ek olarak popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, geniş aralıktaki totalbilirubin düzeylerine rağmen total bilirubin konsantrasyonuna bağlı bir anlamlı farmakokinetikparametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle karaciğer işlevleri bozulmuş hastalardadesitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Desitabinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Sınırlı desitabin verileri üzerindeki popülasyon farmakokinetiği analizi, böbrek işlevlerinin birgöstergesi olan normalize kreatinin klerensinde önemli bir farmakokinetik parametre ilişkisineişaret etmemektedir. Bu nedenle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetininetkilenmesi beklenmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Desitabin kullanılarak yapılan resmi karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

In vitroin vivo

çalışmalardan elde edilen veriler, desitabinin genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.

17

Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal gelişim ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan vetavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primertoksisitenin, tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliğibaskılanması olduğunu göstermektedir. Gastroinstestinal sistem toksisitesi ve erkeklerde planlanandüzelme periyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir. Neonatal/juvenilsıçanlara desitabin uygulanması daha yaşlı sıçanlardakiyle kıyaslanabilir bir genel toksisite profiligöstermiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara miyelosupresyon uyaracak doz düzeyinde desitabinuygulandığında nörodavranışsal gelişim ve üreme kapasitesi etkilenmemiştir. Pediyatrik kullanımadair bilgi içn bölüm 4.2' ye bakınız.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Potasyum dihidrojen fosfat (E340)

Sodyum hidroksit (E524)

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünlerden başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar: Raf ömrü 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 3 yıldır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 ml steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları (% 0,9 sodyum klorür,

%

5dekstroz gibi infüzyon sıvıları) kullanılarak seyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan buseyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde odasıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saat bekletilmelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün yukarıda önerilen zaman periyodu içinde kullanılmalıdır. Önerilen saklama süresini ve saklama koşulunu takip etmek ve sulandırma işleminin aseptikkoşullarda yapıldığından emin olmak kullanıcın sorumluluğundadır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 ml steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları kullanılarakseyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arasısıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde oda sıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saatbekletilmelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

İçerisinde 50 mg desitabin içeren; butil plastik koruyuculu ve alüminyum contalı temiz Tip I 20 ml cam flakon üzerine plastik geçme kapak

Steril, beyaza yakın renkli liyofilize toz, tek doz flakonda ve karton kutuda sunulmuştur.

18

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bu tıbbi ilaç tek kullanımlıktır.

Güvenli kullanım için öneriler

Çözelti ile deri temasından kaçınılmalı ve koruyucu eldiven takılmalıdır. Sitotoksik tıbbi ürünlerin hazırlanması ve uygulanmasıyla ilgili standart prosedürlere uyulmalıdır.

Seyreltme prosedürü

DACOGEN, 10 ml'lik Enjeksiyonluk Steril Su ile aseptik olarak sulandırılmalıdır, sulandırıldıktan sonra her bir ml, pH'ı 6,7 - 7,3 olan 5,0 mg desitabin içerecektir. Sulandırdıktan sonraki 15 dakikaiçinde çözelti,

%%

5 dekstroz gibi infüzyon sıvıları ile 0,15 ila 1,0 mg/ml'liknihai bir konsantrasyona seyreltilmelidir. Raf ömrü ve seyreltildikten sonraki saklama önerileri içinBölüm 6.3'e bakınız.

DACOGEN, diğer tıbbi ürünlerle aynı intravenöz hattan/yoldan infüze edilmemelidir.

İmha

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810 Kavacık/Beykoz/İstanbul Tel: 0 216 538 20 00Faks:0 216 538 23 69

8 RUHSAT NUMARASI

125/16

9 İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.07.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 24.06.2014

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

gg/aa/yyyy

19
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹