Thalidomide Celgene® 50 Mg Sert Kapsül-isviçre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

THALIDOMIDE CELGENE® 50 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

50 mg talidomid

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Üzerinde “Thalidomide CELGENE 50 mg” yazan beyaz, opak sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan Multipl Miyelom (MM) hastalarında veya 13. delesyonu saptanan MM hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamaktaTHALIDOMIDE CELGENE^® (talidomid) veya yine uygun kombinasyon kemoterapişemasıyla bortezomib eklenebilir.

Diğer tüm MM hastalarında en az 2 kür VAD (vinkristin, adriablastin, dekzametazon) ve/veya MP (melfalan, prednizon) tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde THALIDOMIDECELGENE® (talidomid) veya bortezomib tedavileri başlanabilir.

Talidomid, daha önceki konvansiyonel tedavilere yanıt vermemiş miyelodisplastik sendrom hastalarının tedavisinde endikedir.

Talidomid Eritema Nodosum Leprosum'un (ENL) orta dereceden şiddetliye kadar kutanöz tutulumunun akut tedavisinde endikedir.

Talidomid, orta dereceden şiddetliye kadar olan nevrit varlığında bu tür ENL tedavisinde monoterapi olarak endike değildir.

Talidomid, ayrıca, ENL nüksetmesinin kutanöz bulgularının önlenmesi ve bastırılması için idame tedavisi olarak endikedir.

THALIDOMIDE CELGENE®, THALIDOMIDE CELGENE Gebelik Önleme Programına göre reçete edilir ve kullanılır (bkz. Bölüm 4.4).

1/23

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavinin, immunomodülatör ve kemoterapötik ilaç tedavisinde ve talidomid tedavisinin riskleri konusunda deneyimli hekimler tarafından yapılması esastır.

Gün içindeki merkezi sinir sistemi etkilerini azaltmak için (örneğin, uyku hali, sedasyon) talidomid normal olarak yatmadan önce tek doz olarak alınır. Aç veya tok karnına alınabilir.

Multipl Miyelom (

Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Tedavinin gereken toplam süresi, hastanın toleransına ve hastalığın ilerlemesine göre her hasta için ayrı ayrı belirlenmelidir.

Daha önceden tedavi edilmemiş multipl miyelom hastaları

• Melfalan ve prednizon ile birlikte kullanım: Önerilen günlük talidomid oral dozu 200 mg'dır. Maksimum 6 haftalık 12 tedavi siklusu (42 gün) kullanılmalıdır.

Tablo 1: Melfalan ve prednizon ile birlikte kombinasyon olarak verilecek talidomid başlangıç dozları

Yaş Toplam Nötrofil sayısı(/üL) Trombosit sayısı (/üL) Talidomida,b Melfalanc,d,e Prednizonf < 75 > 1,500 ve > 100,000 Günlük 200 mg Günlük mg/kg 0,25 Günlük 2 mg/kg < 75 < 1,500 ila > 1,000 veya > 50,000 ila < 100,000 Günlük 200 mg Günlük mg/kg 0,125 Günlük 2 mg/kg > 75 > 1,500 ve > 100,000 Günlük 100 mg Günlük mg/kg 0,2 Günlük 2 mg/kg > 75 < 1,500 ila > 1,000 veya > 50,000 ila < 100,000 Günlük 100 mg Günlük mg/kg 0,1 Günlük 2 mg/kg

a Talidomid her 42 günlük siklus boyunca 1. günden 42. güne kadar yatmadan önce günde bir defa alınır. b Talidomidin sedatif etkisinden ötürü, yatmadan önce alınmasının genel olarak ilaca karşı tolerabiliteyiartırdığı bilinmektedir. c Melfalan her 42 günlük siklusta 1. günden 4. güne kadar günde bir defa alınır. d Melfalan dozu: Orta (kreatinin klerensi >30 ila <50 mL/dk) veya ciddi (kreatinin klerensi: <30mL/dk)böbrek yetmezliği olan hastalarda % 50 oranında azaltılır. e Maksimum günlük melfalan dozu: 24 mg (75 yaş ve altı hastalarda) veya 20 mg (75 yaş üstü hastalarda). f Prednizon her 42 günlük siklusta 1. günden 4. güne kadar günde 1 defa alınır.

Zayıf performans gösteren yaşlı hastalar için, hastaya günde 50 mg talidomid ile başlanarak ve 4 haftalık bir sürede bu dozu 200 mg'a kadar artırarak hastanın toleransı iyileştirilebilir.

2/23

Hastalar tromboembolik olaylar, periferal nöropati, şiddetli deri reaksiyonları, bradikardi, senkop, uyku hali, nötropeni ve trombositopeni için izlenmelidir (bkz. 4.4 ve 4.8). AmerikanUlusal Kanser (NCI) Enstitüsü'nün Ortak Toksik Kriter (CTC) derecesine göre dozgeciktirilmesi, azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Bir dozun alınması unutulmuşsa, unutulduktan sonra 12 saate kadar alınabilir. Dozun normal alınma zamanından 12 saatten daha uzun süre geçmişse bu dozun atlanması ve bir sonrakidozun normal zamanında alınması gerekir.

En az 2 kür VAD ve/veya MP tedavisi sonrası hastalık progresyonu gelişen diğer tüm MM hastaları

200 mg günlük oral doz olarak başlanmalı, tolerans ve toksisiteye göre haftada 100 mg arttırılarak maksimum 400 mg günlük doz şeklinde uygulanmalıdır. Tolerans ve gözlenentoksisiteye bağlı olarak, daha düşük idame dozları kullanılabilir.

Eritema Nodosum Leprosum (

Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Talidomid, akşamları yemekten en az 1 saat sonra, oral yoldan günlük 400 mg tek doz olarak başlanmalıdır. Bu doz, klinik cevaba bağlı olarak 1-4 hafta devam edilmeli ve her 2 haftada bir100 mg kadar azaltılarak 50 mg idame dozuna ulaşılmalıdır. Toplam tedavi süresi, hastalığıngeçmişine, ENL şiddetine ve ENL tekrarlarının sıklığına bağlı olarak her hasta için ayrı ayrıbelirlenmelidir. Minimum 7 haftalık toplam tedavi süresi önerilmektedir. Ağırlığı 50 kg'dan azolan hastalar için başlangıç dozu, günlük 300 mg olmalıdır.

Miyelodisplastik sendrom (

Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Başlangıç dozu olarak 100 mg talidomid gece yatmadan önce alınır. Yan etki görülmemesi ve ilacın iyi tolere edilmesine bağlı olarak 2 hafta sonra 200 mg ve 1 ay sonra 300 mg talidomiddozu uygulanır.

Tedavi sırasında doz ayarlaması:

Hastalar, tromboembolik olaylar; periferal nöropati, döküntü/deri reaksiyonları; bradikardi ve uyku haline karşı izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oluşan toksisitenin derecesine bağlı olarak dozaj geciktirilebilir veya azaltılabilir.

Tromboembolik Olaylar:

Özellikle ilave olarak trombotik risk faktörü taşıyan hastalara tedavinin en azından ilk 5 ayı içinde tromboprofilaksi uygulanmalıdır. Düşük molekül ağırlıklı heparin veya varfarin gibiprofilaktik antitrombotik tıbbi ürünler tavsiye edilmelidir. Risk faktörü taşıyan her bir hastadikkatle değerlendirildikten sonra, antitrombotik profilaktik ürünlerin verilmesi kararıalınmalıdır (bkz. 4.4, 4.5 ve 4.8).

Hasta, talidomid tedavisi sırasında herhangi bir tromboembolik olay yaşarsa, tedavi durdurulur ve standart antikoagülasyon tedavisine başlanır. Hasta, antikoagülasyon tedavisinde stabilizeedildiğinde ve tromboembolik olayın herhangi bir komplikasyonu ortadan kalktığında, yarar-risk değerlendirmesine göre talidomid tedavisine orijinal dozda tekrar başlanabilir. Hasta,talidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

3/23

Nötropeni

Özellikle nötropeniye daha yatkın olan hastalarda beyaz kan hücresi sayımı ve farklılaşması, onkoloji kılavuzlarına uygun olarak sürekli izlenmelidir. NCI CTC (Ulusal Kanser Enstitüsügenel toksisite kriterleri) derecesine göre dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılmasıgerekebilir.

Trombositopeni

Onkoloji kılavuzlarına uygun olarak trombosit sayımı, sürekli izlenmelidir. NCI CTC derecesine göre dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılması gerekebilir.

Periferik nöropati:

Periferik nöropatiye bağlı doz değişimleri Tablo 2'de tanımlanmaktadır.

Tablo 2: Multipl miyelom teşhisi sonrası ilk tedavisinde nöropatiye ilişkin tavsiye edilen talidomid doz değişimleri

Nöropatinin şiddeti	Doz değişimi ve rejim
Fonksiyon kaybı olmayan Derece 1 (parestezi, halsizlik ve/veya refleks kaybı)	Hastanın klinik inceleme ile izlenmesine devam edilir. Hastanın durumu kötüleşirse%50'ye kadar doz azaltılır. Bununla birliktedozun azaltılması sonrasında semptomlariyileşmeyebilir.
Derece 2 ( fonksiyonların engellenip, günlük yaşam aktivitelerinin engellenmemesi)	Doz azaltılır veya tedavi kesilir ve hasta klinik ve nörolojik inceleme ile izlenmeyedevam edilir. Hiçbir iyileşme yoksa veyanöropati ilerliyorsa, tedavi kesilmelidir. Eğerhasta nöropati semptomları Derece 1 veyadaha iyiye gerilerse ve yarar/zarar oranıuygun ise, tedaviye tekrar başlanabilir.
Derece 3 ( günlük yaşam aktivitelerinin engellenmesi)	Tedavi kesilmeli
Derece 4 ( sakat bırakan nörapati)	Tedavi kesilmeli

Alerjik reaksiyonlar ve Ciddi deri reaksiyonları

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde THALIDOMIDE tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllözdöküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN)ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesiolduğunda THALIDOMIDE tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonlar düzelse bile tekrarbaşlanmamalıdır.

4/23

Uygulama şekli:

Aç veya tok karnına alınabilir. Kapsüller bütün olarak bir bardak su ile yutulmalıdır. Ezilmemeli ve çiğnenmemelidir. Gece yatmadan önce tek doz halinde alınmalıdır. Bu hastanındiğer zamanlara göre kendini daha az uykulu hissetmesini sağlar.

Kapsülün deformasyonunu veya kırılma riskini azaltmak için kapsülün bir tarafına bastırarak blisterden çıkartılması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir spesifik çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonları için herhangibir doz önerisi mevcut değildir. Ciddi organ yetmezliği olan hastalar istenmeyen etkilerbakımından dikkatle izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

THALIDOMIDE CELGENE®'in pediyatrik popülasyonda multipl miyelom endikasyonunda kullanımı yoktur.

18 yaş altındaki gençlerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:%4.3. Kontrendikasyonlar

- Talidomide veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı olan hastalar,

- Hamile kadınlar (bkz. Bölüm 4.6),

- Gebelik önleme programının tüm koşullarına uymadığı takdirde, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

- Gereken kontraseptif yöntemleri kullanmak istemeyen veya kullanamayan erkekhastalar (bkz. Bölüm 4.4),

4.4. Özel kulanıııı uyarıları ve önlemleri

5/23

tarafından kesinlikle kullanılmamalıdır. Gebelik Önleme Programı koşulları tüm kadın

ve erkek hastalar tarafından eksiksiz olarak yerine getirilmelidir.Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, kadın hastaların ya da erkek hastanın eşinin çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülmelidir:

Yaş > 50 ve doğal olarak >1 yıl amenore durumunda (Kanser tedavisinden sonra görülen amenore çocuk doğurma potansiyelini ortadan kaldırmaz).

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan

kadınlar

için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça talidomid

kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuygulanması gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenoresi olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerilere uymalıdır,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilir nitelikte olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçları ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasınıngerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben talidomid tedavisine başlaması gerektiğini anlaması,

• Doğrulanmış kısırlaştırma haricinde her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gerektiğinianlaması ve kabul etmesi,

• Talidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Talidomid semende bulunduğu için, önlem olarak talidomid kullanan bütün

erkek hastalar

aşağıdaki koşullara mutlaka uymalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda

beklenen teratojenik riski anlamalı,

• Erkek vasektomi olsa bile, tedavi sırasında, doz kesintileri sırasında ve tedavininkesilmesinden sonra en az 7 gün boyunca gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan birkadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması gerektiğini anlamalıdır.

6/23

• Erkek, talidomid kullanırken veya talidomid almayı 7 gün önce bıraktığında, kadın partnerihamile kalırsa, bu durumu kendisini tedavi eden doktora hemen bildirmesi gerektiğinianlamalıdır ve değerlendirme ve tavsiye için teratolojide uzmanlaşmış veya deneyimli birdoktora kadın eşini yönlendirmesi önerilir.

İlacı reçete eden doktor şunları sağlamalıdır:

• Kadın hastanın, yeterli düzeyde bir anlayışa sahip olduğuna dair onay da dahil olmak üzereGebelik Önleme Programının koşullarına uygun olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları kabul etmiş olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedaviye başlamadan en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, talidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza araverildiğinde bile; cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhütetmedikçe, etkili doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntembelirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış birsağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler etkili doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levenorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi yapılmış erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin; desogestrel).

Multipl miyelomlu hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer.

Gebelik testi

Minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyleve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindekikadınları da kapsar.

Tedaviye başlamadan önce

Tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testi, talidomidin reçetelendiği konsültasyon sırasında veya en az 4 hafta boyunca etkili bir koruma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktora

7/23

gelmesinden önceki 3 gün içinde yapılmalıdır. Bu test, hasta talidomid ile tedaviye başladığında gebe olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Doğrulanmış kısırlaştırma haricinde, tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Gebelik testi ilacınreçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktora gelmesinden önceki 3 gün içinde yapılmalıdır.

Erkekler

Talidomid semende bulunduğu için, önlem olarak bütün erkek hastalar eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmamasıdurumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 7 günboyunca prezervatif kullanmalıdır.

Erkek hastalar tedavi sırasında (doz kesintileri dahil) ve talidomidin kesilmesini takiben en az 7 gün boyunca meni veya sperm bağışlamamalıdır.

İlacın reçetelenmesi ve hastaya ulaşmasındaki sınırlamalar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için, talidomid reçeteleri en fazla 4 haftalık tedavi süresi ile sınırlı olmalı ve tedavinin devamı için yeni bir reçete yazılmalıdır. İdeal olarak,gebelik testi, ilacın reçetelenmesi ve hastaya verilmesi aynı günde olmalıdır. Talidomid hastayaen geç reçete yazıldıktan sonraki 7 gün içinde verilmelidir.

Diğer tüm hastalar için, talidomid reçetesi en fazla 12 haftalık tedavi ile sınırlı olmalı ve yeni bir reçete ile tedavinin devamı yapılmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar, tedavi süresince (doz kesintileri dahil) veya talidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdırlar.

Eğitim malzemeleri

Ruhsat sahibi, talidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak, talidomidin teratojenitesi ile ilgili uyarıları yapmak, tedavi başlamadan önce kontrasepsiyon ile ilgiliöneriler sunmak ve gebelik testine olan ihtiyaç ile ilgili rehberlik sağlamak için sağlıkprofesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir.,

Doktor, beklenen teratojenik risk ve Gebelik Önleme Programında belirtildiği gibi sıkı gebelik önleme önlemleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmeli ve hastalara ulusaluygulanan hasta kartı sistemine uygun olarak, hasta kartı ve/veya eşdeğer araç için uygun eğitimbroşürü sağlamalıdır. Ulusal kontrollü bir dağıtım sistemi, her Ulusal yetkili otorite ile işbirliğiiçinde uygulanmıştır. Kontrollü dağıtım sistemi, bir hasta kartı ve/veya eşdeğer bir aracın reçeteve/veya dağıtım kontrolleri için kullanılmasını ve ulusal bölge içindeki onaylı endikasyonudışında kullanımı yakından izlemek için endikasyona ilişkin ayrıntılı verilerin toplanmasınıiçerir. İdeal olarak, gebelik testi, reçete verilmesi ve dağıtımı aynı gün yapılmalıdır.Talidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara verilmesi, reçetenin 7 gün içinde vetıbbi olarak denetlenen bir negatif gebelik testi sonucunu takiben yapılmalıdır.

8/23

Amenore:

Talidomid kullanımı, amenoreyi de içeren menstrüel bozukluklar ile ilgili olabilir. Hastanın tıbbi olarak gebe olmadığı doğrulanana kadar talidomid tedavisi sırasında görülen amenoreningebelikten kaynaklandığı düşünülmelidir. Talidomidin neden olabileceği amenore net birmekanizmayla açıklanmamıştır. Rapor edilen olaylar, multipl miyelom dışındakiendikasyonlar için talidomid alan, tedavi başladıktan sonra 6 ay içinde amenore gelişen vetalidomid kullanımının durdurulmasıyla amenoresi kaybolan, genç (premenapozal) kadınlarda(medyan yaş 36 yıl) görülmüştür. Hormon değerlendirilmesiyle belgelenen vaka raporlarında,amenore, azalan estradiol seviyeleri ve artan FSH/LH seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Ek tetkikyapılan vakalarda antiover antikorları negatif ve prolaktin düzeylerinin normal sınırlariçerisinde olduğu gösterilmiştir.

Kardiyovasküler hastalıklar:

Miyokard infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörleri olan ve talidomide alan hastalarda Miyokard infarktüs (MI), rapor edilmiştir. Daha önce tromboz geçirmiş vakalar dahil olmak üzere , MI için bilinen riskfaktörleri olan hastalar, yakından takip edilmeli ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örneğin;sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) en aza indirmek için önlem alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Talidomid ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm (derin ven trombozu ve pulmoner embolizm gibi) ve arteriyel tromboembolizm (miyokard infarktüsü veserobrovasküler olay gibi) riski artmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Risk tedavinin ilk 5 ayı boyunca en yüksek düzeyde görülmektedir. Tromboprofilaksi ve dozlama/antikoagülasyon tedavisi önerileri bölüm 4.2'de verilmektedir.

Daha önceden tromboembolik olaylar yaşanmış olması veya eritropoietik maddelerin veya hormon replasman tedavisi gibi diğer maddelerin birlikte uygulanması da bu hastalardatromboembolik olay riskini arttırabilir. Dolayısıyla, bu maddeler prednizolon ve melfalan ilebirlikte talidomid alan multipl miyelom hastalarında dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.Özellikle, 12 g/dL'nin üzerinde bir hemoglobin konsantrasyonunda eritropoietik maddelerkesilmelidir. Tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örneğin; sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi) en aza indirmek için önlem alınmalıdır.

Hastalara ve doktorlara tromboembolizm belirtilerini ve semptomlarını gözlemeleri önerilmektedir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacak şişmesi gibi semptomlargörülmesi halinde tıbbi bakım desteği istemeleri söylenmelidir.

Tiroid hastalıkları:

Hipotiroidizm vakaları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen komorbid durumların optimal kontrolü önerilir. Tiroid fonksiyonunun temel olarak ve sürekliizlenmesi önerilir.

Periferik nöropati:

Periferik nöropati, talidomid tedavisinin geri dönüşümsüz zararlara sebep olabilen, yaygın olarak görülen ve potansiyel olarak riskli bir yan etkisidir (bkz. Bölüm 4.8). Yapılan bir faz 3çalışmasında, nöropati ilk olarak 42,3 hafta sonra görülmüştür.

9/23

Eğer hastada periferik nöropati görülürse, bölüm 4.2'de verilen doz ve değişiklik programı takip edilmelidir.

Hastaların nöropati semptomları için dikkatlice izlenmesi önerilmektedir. Semptomlar parestezi, diastezi, rahatsızlık, koordinasyon bozukluğu veya halsizliktir.

Hastalarda talidomid tedavisi başlamadan önce klinik ve nörolojik incelemelerin yapılması ve tedavi sırasında rutin izlemenin düzenli olarak yapılması önerilmektedir. Nöropati ile ilişkiliolabilecek ilaçlar, talidomid alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Talidomid, mevcut nöropatiyi şiddetlendirebilir ve bu yüzden bu tip hastalarda yararları risklerinden daha ağır basmıyorsa kullanılmamalıdır.

Senkop, bradikardi ve atrioventriküler blok:

Hastalar senkop, bradikardi ve atrioventriküler blok için izlenmelidir. Dozun azaltılmasına veya tedavinin kesilmesine gerek duyulabilir.

Hematolojik hastalıklar:

Nötropeni

MPT (Melfalan, Prednizon, Talidomid) alan multipl miyelom hastalarında, yan etki olarak bildirilmiş evre 3 veya 4 nötropeni insidansı, MP (Melfalan, Prednizon) alanlara göre dahafazladır (IFM 99-06 çalışmasına göre %42,7'ye karşı %29,5). Pazarlama sonrası deneyimleregöre talidomid kullanımı ile birlikte febril nötropeni ve pansitopeni gibi yan etkiler raporedilmiştir. Hastalar izlenmelidir ve dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılmasıgerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Trombositopeni

MPT alan multipl miyelom hastalarında evre 3 veya 4 trombositopeni, rapor edilmiştir. Hastalar izlenmelidir ve dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılması gerekebilir (bkz. Bölüm4.2). Özellikle kanamaya sebep olabilecek ilaçların birlikte kullanılması durumunda hastalar vedoktorların peteşi, epistaksis ve gastrointestinal kanamayı da içeren kanama belirti vesemptomlarına karşı dikkatli olmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Hepatik hastalıklar:

Anormal karaciğer test sonuçları gibi hepatik bozukluklar bildirilmiştir. Hepatoselüler ve kolestatik anormallikler arasında spesifik bir şekil saptanamamıştır. Bazı vakalarda her iki türanomali de gözlenmiştir. Reaksiyonların çoğunluğu, tedavinin ilk 2 ayı içerisinde oluşmuşturve talidomidin kesilmesinden sonra tedaviye gerek duymadan kendiliğinden ortadan kalkmıştır.Özellikle daha önce karaciğer hastalığı olanlarda veya karaciğer fonksiyonlarının bozulmasınaneden olabilecek tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması durumunda, hastaların karaciğerfonksiyonları dikkatlice izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Alerjik reaksiyonlar:

Talidomid kullanımına bağlı alerjik reaksiyon/anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS'i içeren ciddi kutanöz reaksiyonlar raporedilmiştir. Hastalar reçete eden doktor tarafından bu reaksiyonların işaret ve semptomlarıhakkında bilgilendirilmeli ve eğer bu semptomlar gelişirese derhal tıbbi yardım almalarıhastalara anlatılmalıdır. 2-3. Derece deri döküntüsü için talidomid tedavisine ara verilmesiveya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. Derece döküntü, eksfolyatif veya

10/23

büllöz döküntü durumunda veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğunda talidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Uyku hali:

Talidomid, çok yaygın olarak uyku haline neden olur. Hastalar, uyuşukluğun problem olabileceği durumlardan kaçınmaları ve hekim önerisi olmaksızın uyuşukluğa neden olan diğerilaçları almamaları konusunda uyarılmalıdırlar. Hastalar dikkatle izlenmelidir ve dozunazaltılması gerekebilir.

Hastalar dikkat gerektiren tehlikeli işlerin yapılması için gerekli olan mental ve/veya fiziksel yeteneklerinin olumsuz etkilenebileceği konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.7).

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü (burden) olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Şiddetli enfeksiyonlar:

Hastalar, sepsis ve septik şok da dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlar açısından dikkatle izlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML):

Talidomid ile ölümcül vakaları da içeren progresif multifokal lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. PML, talidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yıl sonra raporedilmiştir. Vakalar genellikle, eşzamanlı deksametazon alan veya diğer immünosupresifkemoterapi ile önceden tedavi gören hastalarda görülmüştür. Doktorlar hastaları düzenliaralıklarla izlemeli ve yeni veya kötüleşen nörolojik semptomları, bilişsel veya davranışsalbelirti veya semptomları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi göz önünde bulundurmalıdır.Hastalara, hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebileceklerinden, tedavileri hakkındaeşlerini veya bakıcılarını bilgilendirmeleri de önerilmelidir.

PML değerlendirmesi nörolojik muayeneye, beynin manyetik rezonans görüntülemesine ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüsü (JCV) DNA'sı için beyin omurilik sıvısıanalizine veya JCV testiyle birlikte bir beyin biyopsisine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR,PML vakası olmadığını gösterir. Alternatif bir teşhis yapılamazsa, ilave takip ve değerlendirmegaranti edilebilir.

PML'den şüpheleniliyorsa, PML hariç tutulana kadar daha fazla doz askıya alınmalıdır. PML vakası olduğu onaylanırsa, talidomid tamamen kesilmelidir.

Akut myeloid lösemi (AML) ve miyelodisplastik sendrom (MDS):

Daha önceden tedavi edilmemiş ve melfalan, prednizon ve talidomid kombinasyonu (MPT) alan MM hastalarında, bir klinik çalışmada AML ve MDS'in önemli istatistiksel artışıgözlenmiştir. Risk zaman içinde artmış ve 2 yıl sonrasında yaklaşık %2 ve 3 yıl sonrasındayaklaşık %4 olmuştur. İkinci primer malin tümörlerde insidans artışı, lenalidomid alan, yeniMM teşhisi konmuş hastalarda da gözlenmiştir. İnvazif ikinci primer malin tümörler arasında,melfalan lenalidomid kombinasyonu alan veya yüksek doz melfalan ve otolog kök hücretransplantasyonu uygulanan hastalarda MDS/AML vakaları gözlenmiştir.

11/23

Melfalan ve prednizon kombinasyonu ile birlikte talidomid tedavisine başlamadan önce, talidomid ile elde edilen yarar ve AML ve MDS riski değerlendirilmelidir. Doktorlar, standartkanser izleme prosedürleri kullanarak hastaları tedavi öncesinde ve sonrasında dikkatledeğerlendirmelidirler.

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Sağlıklı kişilerde ve multipl miyelom hastalarında yapılan çalışmalar, böbrek veya karaciğer fonksiyonu ile talidomidin önemli bir oranda etkilenmediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).Bununla birlikte, bu durum, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda ayrıntılı olarakincelenmemiştir; bu nedenle ağır böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar yan etkiolayları için dikkatlice izlenmelidir.

Viral reaktivasyon

Özellikle önceden herpes zoster ya da hepatit B virüsleri (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda olmak üzere talidomid tedavisi sonrası bazıları ciddi olan viral reaktivasyon olgularıbildirilmiştir. Herpes zoster reaktivasyonu olgularının bazıları antiviral tedavi ve talidomidtedavisinin geçici kesilmesini gerektirecek şekilde yaygın herpes zoster ile sonuçlanmıştır.HBV reaktivasyonu olgularının bazıları akut hepatik yetmezliğe ilerlemiştir ve talidomidintedavisinin kesilmesi ile sonuçlanmıştır. Talidomid ile tedaviye başlamadan önce hepatit Bvirüsü durumu belirlenmelidir. HBV enfeksiyon testi pozitif olan hastalar için, hepatit Btedavisinde uzman olan bir hekim ile konsültasyon tavsiye edilmektedir. Önceden enfekteolmuş hastaların tedavi boyunca HBV enfeksiyonu dahil viral reaktivasyon belirti ve bulgularıbakımından yakından izlenmesi gerekmektedir.

Pulmoner hipertansiyon

Talidomid tedavisini takiben bazıları fatal olan pulmoner hipertansiyon olguları bildirilmiştir. Hastalar talidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında altta yatan kardiyopulmonerhastalığın belirti ve bulguları için değerlendirilmelidir.

Diğer uyarılar:

Hastalar sadece reçetelendiği şekilde THALIDOMIDE CELGENE® kullanmaları ve talidomidlerini başkalarıyla paylaşmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Talidomid sitokrom P450 izoenzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bu nedenle klinik olarak CYP enzim sistemi ile metabolize olan tıbbi ürünler ile önemli etkileşimleri olası değildir. Primerklerens mekanizması non-enzimatik hidroliz olan talidomidin ilaç-ilaç etkileşme potansiyelinindüşük olduğu varsayılmaktadır.

Diğer ilaçların sedatif etkilerinin artışı:

Talidomid, sedatif özellikleri nedeniyle, anksiyolitiklerin, hipnotiklerin, antipsikotiklerin, H1 reseptör blokörü antihistaminiklerin, morfin türevlerinin, barbitüratların ve alkolün sedatifetkilerini artırabilir.

12/23
Talidomid uyuşukluk yapan tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde önlemler alınmalıdır.

Bradikardi etkisi:

Talidomidin bradikardiyi indükleme potansiyeline bağlı olarak, torsades de pointes'e neden olan ilaçlarla, beta blokör veya antikolinesteraz ajanlar gibi aynı farmakodinamik etkiye sahiptıbbi ürünler ile kullanıldığında önlem alınmalıdır.

Periferik nöropatiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler:

Periferik nöropatiye neden olduğu bilinen ilaçlar (örneğin vinkristin ve bortezomib) talidomid alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdırlar.

Oral kontraseptifler:

Talidomid hormonal kontraseptiflerle etkileşmez. 10 sağlıklı kadında, 1,0 mg noretindron asetat ve 0,75 mg etinil estradiol içeren tek bir doz uygulaması sonrasında noretindron ve etinilestradiol'ün farmakokinetik profilleri incelenmiştir. Talidomidin 200 mg/gün değerine kadarolan sabit dozların kullanıldığı, talidomidle birlikte veya talidomidsiz çalışmalarda elde edilensonuçlar benzerdir. Ancak kombine hormonal kontraseptifler venöz tromboembolik riski artanhastalarda önerilmemektedir.

Varfarin:

Sağlıklı gönüllülerde 200 mg talidomidin günde 4 defa 4 gün boyunca çok doz uygulanması ile Uluslararası Normalize Edilmiş Oran Parametresinde (INR) bir etki görülmemiştir.

Ancak varfarin kortikosteroidlerle kullanıldığında potansiyel olarak metabolizmasının hızlanmasına bağlı olarak talidomid - prednizolon tedavisinde olduğu gibi tedavi bitimindensonraki ilk haftalar boyunca da, kanser hastalarında trombozis riskinin artmasından dolayı, INRdeğerlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Digoksin:

Talidomid digoksin ile etkileşmez. 18 sağlıklı gönüllü erkekte 200 mg talidomidin çoklu doz uygulanmasının digoksinin tek doz farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Buna ekolarak 0,5 mg digoksinin tek doz uygulanmasının talidomidin farmakokinetiği üzerinde belirginbir etkisi yoktur. Multipl miyelom hastalarında etkinin farklı olup olmayacağı bilinmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, talidomid tedavisine başlamadan en az 4 hafta önce, doz kesintileri dahil olmak üzere tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 4 hafta sonrasınakadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4). Talidomid tedavisisırasında bir hastada gebelik oluşur ise, talidomid tedavisine derhal son verilmelidir. Hasta veya

13/23

gebe partner, değerlendirme ve konsültasyon için teratolojide uzman olan bir doğum uzmanına veya jinekoloğa yönlendirilmelidir.

Talidomid semende bulunduğu için, önlem olarak bütün erkek hastalar eşlerinin gebe olması ya da çocuk doğurma potansiyelinin olup herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmamasıdurumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az7 gün boyunca prezervatif kullanmalıdır. Bu durum, erkek vazektomi geçirmiş olsa bilegeçerlidir.

Eğer talidomid alan bir erkek hastanın kadın partnerinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve konsültasyon için teratolojide uzman olan bir doğum uzmanına veyajinekoloğa yönlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelik Önleme Programında verilen koşullar yerine getirilmediği sürece, talidomid, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Talidomid, güçlü bir teratojendir, çok sık görülen (yaklaşık %30) ciddi ve hayatı tehdit edici doğum anomalileri şunlardır: alt veya üst ekstremitelerde ektromeli (ameli, fökomeli,hemimeli), dış kulak yolunun anormal mikrotiası (olmaması veya eksik olması), orta ve iç kulaklezyonları (az sıklıkta), oküler lezyonlar (anoftalmi, mikroftalmi), konjenital kalp rahatsızlığı,renal anormallikler. Diğer anormallikler de daha az sıklıkta gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda talidomidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda talidomid anne sütüne geçmektedir. Bu yüzden talidomid tedavisisırasında emzirme işlemine son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, talidomidin erkeklerin testislerinde dejenerasyona neden olmasına rağmen erkek veya kadınlarda fertilite indeksi üzerinde bir etkisi olmadığıgözlemlenmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen pozolojiye göre talidomidin, araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede etkisi vardır. Ancak talidomid yorgunluk (çok yaygın), baş dönmesi (çok yaygın), bulanıkgörme (çok yaygın) ve uyku haline (yaygın) neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, yorgun,baş dönmesi, uykulu veya bulanık görme hissederlerse talidomid tedavisi sırasında araç vemakine kullanmamaları veya tehlikeli görevler yapmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Hastaların çoğunda yan etki beklenir. Talidomidin melfalan ve prednizon ile birlikte kullanımıyla ilişkili en yaygın gözlenen istenmeyen etkiler: nötropeni, lökopeni, kabızlık, uykuhali, halsizlik, parestezi, periferik nöropati, anemi, lenfopeni, trombositopeni, baş dönmesi,diastezi, titreme ve periferik ödem.

14/23

Yukarıda özetlenen yan etkilere ilave olarak, diğer klinik çalışmalarda deksametazon ile birlikte talidomid kullanılmasının çok yaygın yan etki olan yorgunluğa; yaygın yan etkiler olan geçiciiskemik olay, senkop, vertigo, hipotansiyon, değişken ruh hali, anksiyete, bulanık görme,bulantı ve dispepsiye; ve yaygın olmayan yan etkiler olan serobrovasküler olay, divertikülerperforasyon, peritonit, ortostatik hipotansiyon ve bronşite yol açtığı gösterilmiştir.

Talidomidin melfalan ve prednizon veya deksametazon ile kombine kullanımıyla ilişkili klinik olarak en önemli istenmeyen etkiler, derin ven trombozu ve pulmoner embolizm, bradikardi,periferik nöropati, ortostatik hipotansiyon, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermalnekroliz de dahil olmak üzere ciddi deri reaksiyonları, senkop, bradikardi ve uyuşukluktur.(bkz. 4.2, 4.4 ve 4.5)

Yan etkilerin tablolaştırılmış listesi

Tablo 3, ilaç tedavisi ile ilişkili ana çalışmada ve pazarlama sonrası deneyimde gözlemlenen advers etkileri içermektedir. Sıklıklar esas olarak karşılaştırmalı klinik çalışma araştırmalarısırasında, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında talidomid ile kombinekullanılan melfalan ve prednizonun etkisi üzerindeki gözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde, yanetkiler azalan şiddete göre sınıflandırılırlar.

Tablo 3: Ana çalışmada melfalan ve prednizon ile kombine olarak kullanılan talidomid ile pazarlama sonrası kullanımda görülen yan etkiler

Sistem Organ Sınıfı	Sıklığı	Yan etki
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Yaygın	Pnömoni
	Bilinmiyor	Şiddetli enfeksiyonlar (örnek olarak, septik şoku da içeren ölümcül sepsis) +, Herpes zoster ve hepatit B reaktivasyonunu içeren viral enfeksiyonlar +
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huylu neoplazmalar	Yaygın	Akut miyeloid lösemi*,A
	Yaygın olmayan	Miyelodisplastik sendrom*A
	Bilinmiyor	Tümör lizis sendromu+
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Nötropeni, Lökopeni, Anemi, Lenfopeni Trombositopeni
	Yaygın	Febril nötropeni+, Pansitopeni+
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Bilinmiyor	Alerjik reaksiyonlar (Aşırı duyarlılık, anjiyoödem, ürtiker) +

15/23

Endokrin hastalıkları	Bilinmiyor	Hipotiroidizm +
Psikiyatrik hastalıkları	Yaygın	Konfüzyonal durum, Depresyon
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Periferik nöropati+, Titreme, Baş dönmesi, Parestezi, Diastezi, Uyku hali
	Yaygın	Konvülsiyonlar+, Koordinasyon bozukluğu
	Bilinmiyor	Posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES)*+, Parkinson hastalığısemptomlarının kötüleşmesi+
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın	Duymada zayıflama ya da sağırlık+
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Kardiyak yetmezlik, Bradikardi
	Yaygın olmayan	Miyokard infarktüsü+, Atriyal fibrilasyon+, Atrioventriküler blok+
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Derin ven trombozu*
Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıkları	Yaygın	Pulmoner embolizm*, İnterstisyel akciğer hastalığı, Bronkopnömopati, Dispne
	Bilinmiyor	Pulmoner hipertansiyon+
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Kabızlık
	Yaygın	Kusma, Ağız kuruluğu
	Yaygın olmayan	Bağırsak tıkanması+
	Bilinmiyor	Gastro-intestinal perforasyonlar+, Pankreatit+, Gastrointestinal kanama+
Hepato-bilier hastalıkları	Bilinmiyor	Hepatik bozukluklar+
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Toksik deri erüpsiyonu, Döküntü, Deride kuruluk
	Bilinmiyor	Stevens Johnson Sendromu*+, Toksik epidermal nekroliz*+, Eozinofili vesistemik semptomları olan ilaçreaksiyonu*'!, Lökositoklastik vaskülit+
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın	Böbrek yetmezliği+
Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatalhastalıkları	Bilinmiyor	Cinsel bozukluk+, Amenoreyi de içeren menstrüel bozukluklar+
	Çok yaygın	Periferik ödem

16/23

*Bakınız Bölüm 4.8-Seçili advers etkilerin tanımlanması ⁺Pazarlama sonrası verilerden bulunmuştur

Bir klinik çalışmada, daha önceden tedavi edilmemiş, melfalan, prednizon ve talidomid kombinasyonu alan multipl miyelom hastalarında AML ve MDS rapor edilmiştir

n (hastaların %'si ) MP (n= 193) MPT (n=124) Sınıf 3 ve 4* Nötropeni 57 (29,5) 53 (42,7) Lökopeni 32 (16,6) 32 (25,8) Anemi 28 (14,5) 17 (13,7) Lenfopeni 14 (7,3) 15 (12,1) Trombositopeni 19 (9,8) 14 (11,3)

*WHO Kriteri

Pazarlama sonrası deneyimde talidomid ile görülen ek ve ana çalışmada görülmeyen yan etkiler, febril nötropeni ve pansitopenidir.

Standart tedavilerin başarısız olmasından sonra multipl miyelom tedavisi ve Eritema Nodosum Leprosum tedavisi

Talidomid kullanımı ile ilişkili en yaygın gözlenen advers reaksiyonlar uyku hali ve duyusal periferik nöropatidir.

Teratojenite:

İntra-uterin ölüm veya ciddi doğum kusurları, özellikle fokomeli riski çok yüksektir. Talidomid, gebelik sırasında hiçbir zaman kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.).

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar:

Talidomid ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm (derin ven trombozu ve pulmoner embolizm gibi) ve arteriyel tromboembolizm (miyokard infarktüs ve serobrovaskülerolay gibi) riskinin arttığı rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

17/23

Periferik nöropati:

Periferik nöropati, geri dönüşümsüz hasara yol açabilen talidomid ile tedavide yaygın görülen, potansiyel olarak şiddetli bir advers etkidir (bkz. Bölüm 4.4). Periferal nöropati, birkaç aysüreyle kronik kullanım sonrasında genellikle oluşur, bununla birlikte, daha kısa süreli kullanımsonrasında da görülmüştür. İlacın sonlandırılması, doz azaltılması veya kesilmesine yol açannöropati olaylarının insidansı kümülatif doz ve tedavi süresi ile artar. _Semptomlar, talidomidtedavisinden bir süre sonra oluşabilir ve yavaş yavaş ortadan kaybolabilir veya hiç kaybolmaz.

Posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES)/ Reversible posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

PRES/RPLS vakaları bildirilmiştir. Bu tür vakalara ait belirti ve bulgular arasında bağlantılı hipertansiyonla birlikte veya hipertansiyon olmaksızın görme bozuklukları, baş ağrısı, havalelerve mental durumda değişiklikler bulunabilir. PRES/RPLS tanısı konulması için beyingörüntüleme teknikleri ile konfirmasyon gerekir. Bildirilen vakaların çoğunluğundahipertansiyon, böbrek yetmezliği ve eşzamanlı yüksek doz kortikosteroid ve/veya kemoterapiuygulanması gibi PRES/RPLS açısından risk faktörleri olarak kabul edilen durumlarınbulunduğu belirlenmiştir.

Akut miyeloid lösemi (AML) ve miyelodisplastik sendrom (MDS):

Bir klinik çalışmada, daha önceden tedavi edilmemiş, melfalan, prednizon ve talidomid kombinasyonu alan multipl miyelom hastalarında AML ve MDS rapor edilmiştir (bkz. Bölüm4.4).

Şiddetli cilt reaksiyonları:

Stevens-Johnson sendromu, TEN ve DRESS gibi ciddi kutanöz reaksiyonlar talidomid tedavisinin kullanımı ile bildirilmiştir. Stevens-Johnson sendromu, TEN veya DRESS şüphesivarsa, talidomid kullanımına tekrar başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Günde 100 mg talidomid ile tedavi edilen 75 yaş üstü hastalarda raporlanan yan etkiler günlük 200 mg ile tedavi edilen 75 yaş ve altı hastalarda görülen yan etki profili ile benzerdir (bkz.Tablo 3). Buna rağmen, 75 yaş üstü hastalarda ciddi yan etki görülme riski potansiyel olarakdaha fazladır.

Viral Reaktivasyon

Thalidomide alan hastaların pazarlama-sonrası deneyimi sırasında herpes zoster ve hepatit B virüslerini içeren viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4). Hepatit Breaktivasyonu olgularının bazıları hepatik yetmezlik ile sonuçlanmıştır. Herpes zosterin viralreaktivasyonu bazı olgularda antiviral tedaviyi ve talidomid tedavisinin geçici kesilmesinigerektirecek şekilde yaygın herpes zoster ile sonuçlanmıştır. Talidomid ile tedavi edilenhastalar genellikle ileri yaş ve altta yatan progresif multipl myelom dahil viral reaktivasyon riskfaktörlerini taşırlar. Bununla birlikte, talidomidin immünosupresif etkisi önceden enfekte olmuşbu hastalarda viral reaktivasyonun riskini daha da arttırabilir. Önceden enfekte olmuş hastalarıntedavi boyunca HBV enfeksiyonu dahil viral reaktivasyon belirti ve bulguları bakımındanyakından izlenmesi gerekmektedir.

18/23

Pulmoner Hipertansiyon

Pazarlama sonrası deneyim olarak bazıları fatal olan pulmoner hipertansiyon olguları talidomid ile tedaviyi takiben bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4). Hastalar talidomid ile tedaviye başlamadanönce ve tedavi sırasında altta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve bulguları içindeğerlendirilmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

14,4 grama kadar olan dozlarda, literatürde 18 doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakaların on üçünde hastalar 350 mg ile 4000 mg arasında tek başına talidomid almıştır. Bu hastalar yaherhangi bir semptom göstermemiş ya da uyuşukluk, sinirlilik, rahatsızlık ve/veya baş ağrısısemptomları göstermiştir. 700 mg alan 2 yaşındaki bir çocukta, uyku hali ve sinirliliğe ek olarakanormal bir plantar yanıt oluşmuştur. Hiçbir ölümcül sonuç rapor edilmemiştir ve tüm doz aşımıhastaları komplikasyon görülmeksizin iyileşmişlerdir. Talidomid doz aşımı için herhangi birspesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın yaşam belirtileri izlenmeli ve kanbasıncını ve solunum durumunu korumak için uygun destek bakım yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünodülatör ajanlar, immünosüpresanlar, diğer immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AX02.

Talidomidin kiral bir merkezi vardır ve klinik olarak +R ve -S talidomid rasemik karışımı olarak kullanılır. Talidomidin aktivite spektrumu tam olarak karakterize edilmemiştir.

Etki mekanizması:

Talidomid önemli immunomodülatör, anti-enflamatuvar ve potansiyel antineoplastik aktivite göstermektedir.

İn vitro

çalışmalardan ve klinik çalışmalardan elde edilen veriler, talidomidinimmünolojik, anti-enflamatuvar ve anti-neoplastik etkilerinin, aşırı tümör nekroz faktörü-alfa(TNF-a) üretiminin supresyonu ile lökosit göçünde yer alan seçilmiş hücre yüzey adhezyonmoleküllerinin modülasyonunu azaltması ile ve anti-anjiyojenik aktivite ile ilişkili olabileceğiniakla getirmektedir. Talidomid ayrıca, barbitürat olmayan merkezi olarak aktif hipnotik birsedatiftir. Herhangi bir anti-bakteriyel etkisi yoktur.

19/23

Klinik etkililik:

IFM 99-06, faz III, randomize, açık etiketli, paralel grup, çok merkezli bir çalışmadan alınan sonuçlar, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarının tedavisinde talidomid ile melfalan veprednizolon (MPT) birlikte 6 haftalık 12 siklus halinde kullanıldığında hayatta kalmayı uzatıcıavantajı olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, hastalar 65-75 yaş arasındadır, bunların %41'i(183/447) 70 yaş veya daha üzeridir. Ortalama doz 217 mg'dır ve hastaların %40'ından çoğu 9tedavi siklusu almıştır. Melfalan ve prednizolon her bir 6 haftalık siklusta 1. günden itibaren 4.güne kadar sırasıyla 0,25 mg/kg/gün ve 2 mg/kg/gün dozuyla verilmiştir.

Protokol analizine ilave olarak, IFM 99-06 çalışması için ilave 15 aylık takip verisi sunan bir güncelleme yürütülmüştür. Ortalama hayatta kalma süresi MPT ve MP gruplarında 51,6 ± 4,5ay ve 33,2 ± 3,2 ay olup, (%97,5 güven aralığı, sırasıyla ±0,42; ±0,84'tür). Bu 18 aylık farkMPT kolundaki 0,59'luk ölüm riskinin azalma oranı ile istatistiksel olarak anlamlıdır, (güvenaralığı %97,5, sırasıyla ±0,42; ±0,84 ve p-değeri <0,001'dir.) (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: Tedaviye göre hayatta kalma süresi (ay)

O/N = gözlenen toplam olay (ölüm, hastalığın ilerlemesi ve ilerleme olmaksızın ölüm, hastalığın ilerlemesi sonrası ölüm) sayısı/hasta sayısı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Talidomidin gastro-intestinal yoldan emilimi yavaştır. Uygulama sonrası plazmadaki maksimum konsantrasyonuna 1-5 saatte ulaşır. Talidomidin gıda ile beraber verilmesi emilimmiktarını değiştirmez, ancak emilimin başlamasını geciktirir.

20/23

Dağılım:

(+)-(R) ve (-)-(S) enantiyomerlerin plazma proteinlerine sırasıyla %55 ve %65 oranında bağlandığı bulunmuştur. Talidomid, erkek hastaların spermlerinde plazmadakikonsantrasyonuna benzer düzeyde bulunur (bkz. Bölüm 4.4). Talidomidin dağılımı, yaş,cinsiyet, böbrek fonksiyonu ve kanın kimyasal değişkenleriyle önemli seviyede etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Talidomid, hemen hemen sadece non-enzimatik hidroliz ile metabolize olur. Plazmada, değişmemiş talidomid, dolaşımdaki bileşenlerinin % 80'ini temsil eder. Değişmemiş talidomididrarda çok az bulunur (dozun %3'ünden az). Talidomide ek olarak, non-enzimatik işlemler ileoluşan hidrolitik ürünler N-(o-karboksibenzoil) glutarimid ve ftaloil izoglutamin de plazmadave çoğunlukla idrarda bulunur. Oksidatif metabolizma, talidomidin tüm metabolizmasınaönemli bir katkıda bulunmaz. Talidomidin minimal düzeyde sitokrom P450 enzim sistemininkatalize ettiği hepatik metabolizması vardır.

In vitroin vivo

koşullardaki ilişkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

50 mg ve 400 mg arasındaki tek oral dozlardan sonra talidomidin ortalama eliminasyon yarı-ömrü 5,5-7,3 saattir. 400 mg radyoaktif olarak işaretlenmiş talidomidin tek oral dozundan sonra, 8.günde ortalama geri kazanma uygulanan dozun %93,6'sıdır. Radyoaktif dozunçoğunluğu doz uygulamasından sonra 48 saat içerisinde atılmıştır. Feçes ile atılım küçük ikenesas atılım idrar yolu ile olur (>%90).

Vücut ağırlığı ve tahmin edilen talidomid klerensi arasında lineer bir ilişki vardır; 47 kg-133 kg arasındaki multipl miyelom hastalarında talidomid klerensi yaklaşık 6-12 L/saat arasındadeğişmektedir, bu da her 10 kg vücut ağırlığı artışı için talidomid klerensinde 0,621 L/saatlikartışı temsil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan:

Toplam sistemik maruziyet (EAA), tek doz koşullarında dozla orantılıdır. Farmakokinetiğin zamana bağımlılığı gözlenmemiştir.

Hepatik ve renal yetmezlik:

Karaciğer sitokrom P450 sistemi ile talidomid metabolizması az olarak gerçekleşir ve değişmemiş talidomid böbreklerden atılmaz. Böbrek fonksiyonunun (CrCL/Kreatinin klerensi)ve karaciğer fonksiyonunun (kanın kimyasal bileşenleri) ölçümleri, talidomidinfarmakokinetiğinde böbrek ve karaciğer fonksiyonunun en az düzeyde olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, talidomidin metabolizmasının karaciğer veya böbrek yetmezliğinden etkilenmesibeklenmemektedir. İleri düzeyde böbrek hastalığı olan hastalardan alınan veriler, talidomidfarmakokinetiğinde böbrek fonksiyonunun herhangi bir etkisi olmadığını göstermektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Erkek köpekte, insana verilen dozun 1,9 katından fazla verildiği takdirde 1 yıl sonra safra kanallarında tıkanma gözlemlenmiştir.

21/23

Fare ve sıçan çalışmalarında trombosit miktarında azalma kaydedilmiştir. Bunun daha sonrada talidomid ile ilişkili olduğu ve insana verilen dozun 2,4 katından fazla verildiği takdirde ortayaçıktığı belirlenmiştir. Bu azalma klinik belirtilerde görülmemiştir.

Bir yıllık köpek çalışmalarında, 1,8'e eşit veya insana verilen dozun 3,6 katından fazla doz verildiği takdirde dişilerde meme bezlerinde büyüme ve/veya mavi renklenmeler bunun yanısıra uzayan kızışma dönemi gözlemlenmiştir. İnsanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Talidomidin tiroid fonksiyonu üzerindeki etkisi hem sıçan hem de köpekler üzerinde denenmiştir. Köpeklerde hiçbir etki gözlenmezken, dişi sıçanlarda daha fazla olmak üzere gözlegörünür doza bağlı toplam ve serbest T4 düzeyinde azalma gözlemlenmiştir.

Standart genotoksisite testlerinde hiçbir mutajenik veya genotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Farelerde, erkek sıçanlarda ve dişi sıçanlarda önerilen başlangıç dozunda tahmin edilen klinikEAA'larının sırasıyla yaklaşık 15, 13 ve 39 katında herhangi bir karsinojenite gözlenmemiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, talidomidin teratojenik etkilerine türlerin farklı direnç gösterdikleri gözlenmiştir. İnsanlarda, talidomidin teratojen olduğu kanıtlanmıştır.

Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, talidomidin erkeklerin testislerinde dejenerasyona neden olmasına rağmen erkek veya kadınlarda fertilite indeksi üzerinde bir etkisi olmadığıgözlemlenmiştir.

500 mg/kg/gün doza kadar talidomid uygulanan tavşanlarda yapılan peri ve postnatal toksisite çalışmaları düşük, artan ölü doğum ve laktasyon sırasında yavrunun yaşayabilirliğinin azalmasıile sonuçlanmıştır. Talidomid ile tedavi edilen annelerin yavrularında ölü doğumlar artmakta,vücut ağırlıklarındaki artış azalmakta, öğrenme ve hafızada değişiklikler olmakta, fertilite vegebelik indeksi azalmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nişasta, prejelatinize Magnezyum stearat

Kapsül kapağı:

Titanyum dioksit (E 171)

Jelatin (Sığır jelatini)

Baskı mürekkebi

Şellak

Siyah demir oksit (E172)

Propilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

22/23

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajı içinde ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 14 kapsül içeren 2 adet PVC/PCTFE alüminyum blister .

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsülü kırmayın, açmayın. Eğer kırılan THALIDOMID CELGENE kapsül içindeki toz deriyle temas ederse, derinizi hemen ve iyice sabun ve su ile yıkayınız. Müköz membran iletemas halinde tamamen su ile iyice yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ER-KİM İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Zorlu Center, Levazım Mah.

Koru Sk. No:2 D-Blok 342-345 34340, Beşiktaş - İSTANBULTel: (0212) 275 39 69Faks: (0212) 211 29 77e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

116/6

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31/05/2004 Ruhsat yenileme tarihi: 31.05.2009

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23