Epizonya 100 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİZONYA 100 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kapsülde 100 mg zonisamid içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum lauril sülfat 3,0 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Baskısız, beyaz sert jelatin kapsül (Kapsül No.: 1) içerisinde beyaz beyaza yakın toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

EPİZONYA,

- Yeni tanı konmuş epileptik erişkinlerde sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak (Bkz. Bölüm 5.1)

- Erişkin, ergen ve çocuk (6 yaş ve üstü) epileptik hastalarda sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde ek tedavi olarak endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Doz artışı ve idame

Zonisamid yetişkinlerde monoterapi ya da ek tedavi olarak kullanılır. Klinik etkiye göre doz titrasyonu yapılmalıdır.

Doz artırma ve idame doz önerileri Tablo 1'de görülmektedir. Özellikle CYP3A4 indükleyici ajanlar kullanmayan hastalar olmak üzere bazı hastalar daha düşük dozlara cevap verebilir.

Tedavinin sonlandırılması

Zonisamid tedavisi devam edilmeyeceğinde kademeli olarak sonlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Yetişkin hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, diğer antiepileptik ilaçların dozayarlamalarıyla birlikte (gerektiğinde), doz birer hafta ara ile 100 mg azaltılmıştır.

1

Tablo 1 Yetişkinler - doz artırma ve idame doz önerileri

Tedavi Rejimi Titrasyon Fazı Olağan İdame Dozu Monoterapi - Yeni tanı konmuşyetişkinhastalar Hafta 1 + 2 100 mg/gün (günde bir defa) Hafta 3 + 4 200 mg/gün (günde ir defa) Hafta 5 + 6 300 mg/gün (günde bir defa) Günde 300 mg (günde bir defa)Daha yüksek bir dozgerekirse iki haftalıkaralar ile 100 mg'lıkartışlarla maksimum500 mg'a kadararttırın. Adjuvan tedavi -CYP3A4-indükleyen ajanlarla (Bkz.Bölüm 4.5) Hafta 1 50 mg/gün (iki doza bölünerek) Hafta 2 100 mg/gün (iki doza bölünerek) Hafta 3'ten 5'e Haftalık aralar ile 100 mgartırın Günde 300 - 500 mg (iki doza bölünmüş olarak veya gündebir defa) -CYP3A4- indükleyen ajanlar kullanılmıyorsa ya da böbrekveya karaciğeryetmezliğivarsa Hafta 1 + 2 50 mg/gün (iki dozabölünerek) Hafta 3 + 4 100 mg/gün (iki dozabölünerek) Hafta 5'ten 10'a 100 mg'a kadar artışlarla ikihaftalık aralarile artırın. Günde 300 - 500 mg (iki doza bölünmüşolarak veya gündebir defa) Bazı hastalar daha düşük dozlara cevapverebilir.

Özel hasta popülasyonları için genel doz önerileri Pediyatrik hastalar (6 yaş ve üstü):

Doz artışı ve idame

Zonisamid 6 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda mevcut tedaviye eklenmelidir. Doz titrasyonu klinik etkiye göre yapılmalıdır.

Doz artırma ve idame doz önerileri Tablo 2'de görülmektedir. Özellikle CYP3A4 indükleyici ajanlar kullanmayan hastalar olmak üzere bazı hastalar daha düşük dozlara cevap verebilir.

Doktorlar çocuk hasta ve hasta yakınlarını kullanma talimatında yer alan sıcak çarpması uyarısı doğrultusunda bilgilendirmelidir (Bkz. Bölüm 4.4: Pediyatrik popülasyon).

2

Tablo 2 Pediyatrik hastalar(6yaş ve üstü) - doz artırma ve idame doz önerileri

Tedavi Rejimi Titrasyon Fazı Olağan İdame Dozu Adjuvan tedavi -CYP3A4-indükleyen ajanlarla (Bkz.Bölüm 4.5) Hafta 1 Hafta 2'den 8'e Kilosu 20 ila 55 kg arasındaolan hastalara Kilosu > 55 kg olan hastalar 1 mg/kg/gün (günde bir defa) Haftalık aralar ile 1 mg/kgartırın 6-8 mg/kg/gün (günde bir defa) Günde 300-500 mg (günde bir defa) -CYP3A4- indükleyen ajanlar kullanılmıyorsa Hafta 1 + 2 1 mg/kg/gün (günde bir defa) Haftalar > 3 1 mg/kg'lık artışlarla ikihaftalık aralarile artırın 6-8 mg/kg/gün (günde bir defa) Günde 300-500 mg (günde bir defa)

Not:

a. Tedavi edici bir doz elde edilmesi için çocuğun ağırlığı takip edilmeli ve 55 kg oluncaya kadar ağırlık değiştikçe doz gözden geçirilmelidir. Doz rejimi 6-8 mg/kg/gün olupmaksimum günlük doz 500mg'dır.

Zonisamid'in 6 yaşın altındaki veya 20 kg'ın altındaki çocuklarda güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Vücut ağırlığı 20 kg'dan az olan hastalarda klinik çalışmalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle 6 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı 20 kg'dan az olan çocukların tedavisinde dikkatliolunmalıdır.

Epizonya'nın ticari olarak pazarda olan formları ile hesaplanan doza tam olarak ulaşmak her zaman mümkün olmayabilir. Bu nedenle böyle durumlarda, Epizonya toplam dozu eldeedilebilecek en yakın doza yukarı veya aşağı yuvarlanması önerilmektedir (Epizonya'nınmevcut kapsül formları 25 mg ve 100 mg).

Tedavinin sonlandırılması

Zonisamid tedavisine devam edilemeyeceğinde kademeli olarak sonlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, doz titrasyonu haftalık yaklaşık2mg/kg'lık azaltma ile (Tablo 3'teki programa uygun olarak) tamamlanmıştır.

Tablo 3 Pediyatrik popülasyon (6 yaş ve üstü) - doz azaltma programı önerisi

Ağırlık Haftalık azaltma miktarı 20 - 28 kg 25 - 50 mg/gün* 29 - 41 kg 50 - 75 mg/gün* 42 - 55 kg 100 mg/gün* > 55 kg 100 mg/gün*

*Bütün dozlar günde bir defa alınır.

3Uygulama şekli:

EPİZONYA oral yoldan, aç veya tok karnına kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda Zonisamid kullanımı üzerinde sınırlı bilgi olduğundan, bu hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır ve bu hastalarda Zonisamid dozunun yavaşarttırılması gerekebilir. Zonisamid ve metabolitleri böbreklerle atılır, akut böbrek yetmezliğigelişen ya da klinik olarak sürekli serum kreatinininde artış gözlenen hastalarda tedavisonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz zonisamid klerensi ile kreatinin klerensi arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Plazmada zonisamid EAA değeri kreatinin klerensi <20ml/dak. olan hastalarda %35 oranında artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer hastalığı olan hastalarda kullanılması önerilmez. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğidurumunda tedavinin dikkatle düzenlenmesi, dozun daha yavaş artırılması ve hastanın dahayakından izlenmesi önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Zonisamid'in 6 yaş ya da 20 kg altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Vücut ağırlığı 20 kg'ın altında olan hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen verilersınırlıdır. Bununla birlikte vücut ağırlığı 20 kg'ın altında olup 6 yaş ve üstü çocuklarıntedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Zonisamid yaşlı hastalarda kullanımı hakkında yeterli bilgi bulunmadığı için yaşlı hastalarda tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır. Hekimler, reçetelerken Zonisamid'in güvenlikprofilini de göz önüne almalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4.3. Kontrendikasyonlar

Sulfonamidlere, zonisamide veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan kişilerde kullanılması kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Açıklanamayan Döküntü

Stevens-Johnson Sendromu da dahil olmak üzeretedavisiyle bağlantılı ciddi döküntüler oluşabilir

.

Başka bir şekilde açıklanamayan döküntülerin görüldüğü hastalarda Zonisamid tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Zonisamid kullanırken deri döküntüsü görülen bütün hastalaryakından izlenmeli, deri döküntüsüne sebep olabilen başka bir antiepileptik ilacı eş zamanlıkullanan hastalara ayrıca dikkat edilmelidir.

4

Kesilme nöbetleri

Mevcut klinik uygulamaya göre, epilepsili hastalarda Zonisamid tedavisi sonlandırılırken çekilme sırasında nöbet olasılığını azaltmak için kademeli doz azaltımı ile sonlandırmagerçekleştirilmelidir. Zonisamid'in ek tedavi olarak kullanımıyla nöbetlerin kontrol altınaalındığı vakalarda Zonisamid monoterapisine geçmek için, birlikte kullanılan ilaçlarınkesilmesi ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı kullanılanantiepileptik ilaçlar dikkatli kesilmelidir.

Sulfonamid reaksiyonları

Zonisamid, sulfonamid grubu içeren bir benzisoksazol türevidir. Sülfonamid grubu içeren ilaçlar ile ilişkili bağışıklığa bağlı ciddi advers reaksiyonlar; döküntü, alerjik reaksiyonlar veçok nadir olarak ölümcül olabilen aplastik anemi dahil majör hematolojik bozuklukları içerir.Agranülositoz, trombositopeni, lökopeni, aplastik anemi, pansitopeni ve lökositoz vakalarıbildirilmiştir. Bu olaylar ile doz ve tedavi süresi arasında bir ilişki olup olmadığı ile ilgiliyeterli bilgi bulunmamaktadır.

Akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu

Zonisamid kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda sekonder açı kapanması glokomu ile ilintili akut miyopu içeren bir sendrom raporlanmıştır. Semptomlar akut başlangıçlı görüşkeskinliğinde azalma ve/veya göz ağrısını içermektedir. Oftalmolojik bulgular miyop,sığlaşan ön kamara ve oküler hiperemi (kızarma) ve artan göz içi basıncını içerebilir. Busendrom, sekonder açı kapanması glokomu ile iris ve lensin öne doğru yer değiştirmesi ilesonuçlanan suprasilier efüzyon ile ilişkili olabilir. Semptomlar tedaviye başlanmasını takibenbirkaç saat ile hafta arasında gözlemlenebilir. Tedavi, tedavi eden hekimin kararına göreolabildiğince çabuk zonisamid tedavisinin sonlandırılmasını ve göz içi basıncı düşürmek içinuygun önlemleri de içermektedir. Eğer tedavi edilmezse, herhangi bir etyolojinin yükselengöziçi basıncı, kalıcı görme kaybı da dahil olmak üzere ciddi sekellere sebep olabilir.Zonisamid ile göz hastalıkları öyküsü olan hastalar tedavi edilirken dikkat edilmelidir.

İntihar düşüncesi ve davranışı

Çeşitli endikasyonlar için antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının birmeta analizi de intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artı ş göstermiştir. Bu riskinmekanizması bilinmemektedir ve mevcut veriler Zonisamid ile risk artışı potansiyelinidışlayamaz.

Bu nedenle Zonisamid kullanan hastalar intihar düşüncesi ve davranışı belirtileri açısından izlenmeli ve uygun tedavi düşünülmelidir. Hastalara (ve hasta yakınlarına) intihar düşüncesiya da davranışı belirtilerinin ortaya çıkması halinde tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

5

Böbrek taşları

Özellikle nefrofilitiyazis yatkınlığı olan bazı hastalar, böbrek taşı oluşumu ve buna bağlı renal kolik, böbrek ya da yan ağrısı gibi belirti ve semptomlar açısından daha yüksek riskaltındadırlar. Nefrolitiyazis kronik böbrek hasarına yol açabilir. Nefrofilitiyazis için riskfaktörleri böbrek taşı öyküsü, nefrolitiyazis ve hiperkalsüri aile öyküsünü içermektedir. Burisk faktörlerinden hiçbirisi, zonidamid tedavisi süresince taş oluşumunu güvenilir olaraktahmin edemez. Buna ek olarak nefrolitiyazis ile ilişkilendirilmiş başka ilaçları alan hastalardaha yüksek risk altındadırlar. Özellikle yatkınlaştırıcı risk faktörleri olanlarda sıvı alımı veidrar çıkışının artırılması taş oluşması riskini azaltabilir.

Metabolik asidoz

Hiperkloremik, anyon açığı olmayan, metabolik asidoz (kronik solunum alkaloz olmaksızın serum bikarbonat seviyesinin normal referans seviyesinin altına düşmesi) Zonisamid tedavisiile ilişkilendirilmiştir. Bu metabolik asidoza zonisamidin karbonik anhidraz üzerindekiinhibitör etkisine bağlı oluşan renal bikarbonat kaybı sebep olmaktadır. Pazarlama sonrasıyürütülmüş plasebo kontrollü klinik çalışmalarda Zonisamid kullanımında elektrolitdengesizlikleri gözlenmiştir. Vakalar tedavinin herhangi bir evresinde görülebilse de,genellikle zonisamid kaynaklı metabolik asidoz tedavinin başlangıcında görülür. Bikarbonatgenelde hafif - orta (ortalama azalma yetişkinlerde günlük 300 mg'lık dozlarda yaklaşık 3.5mEq/l), nadiren de ciddi seviyede azalır. Asidoza yatkınlık oluşturan koşul ve tedaviler(böbrek hastalığı, ciddi solunum bozukluğu, status epileptikus, ishal, ameliyat, ketojenikdiyet ya da ilaçlar) zonisamidin bikarbonat azaltan etkisine katkıda bulunabilir.

Zonisamide bağlı metabolik asidoz riski, genç hastalarda daha sık ve daha şiddetli olarak görünür. Zonisamid kullanan ve metabolik asidoz riskini artırabilecek koşullar altındabulunan, metabolik asidozun advers sonuçları açısından yüksek riskte olan ve metabolikasidoz düşündüren semptomları olan hastalarda serum bikarbonat düzeyleri uygun biçimdedeğerlendirilmeli ve izlenmelidir. Metabolik asidoz gelişir ve devam ederse, osteopenigelişebileceği için, zonisamid dozunun azaltılması veya tedavinin kesilmesi (kademeli olarakkesilmesi ya da tedavi edici bir doza düşürülmesi) değerlendirilmelidir. Asidoza rağmenhastalarda zonisamid tedavisinin sürdürülmesine karar verilirse, alkali tedavi düşünülmelidir.

Metabolik asidoz, zonisamid tedavisi sırasında ensefalopati ile birlikte veya ensefalopati olmaksızın hiperamonyemiye yol açma potansiyeline sahiptir. Hiperamonyemiye nedenolabilen diğer ilaçları (örn. valproat) birlikte kullanan veya altta yatan bir üre döngüsübozukluğu veya hepatik mitokondriyal aktivitede azalma olan hastalarda hiperamonyemiriski artabilir. Zonisamid tedavisi sırasında açıklanamayan letarji veya mental durumdadeğişiklik gelişen hastalarda, hiperamonyemik ensefalopati düşünülmesi ve amonyakdüzeylerinin ölçülmesi önerilir.

Farmakodinamik etkileşimi dışlamak için yeterli veri olmadığından, Zonisamid ile eş zamanlı topiramat ya da asetazolamid gibi karbonik anhidraz inhibitörü kullanan hastalardadikkat edilmelidir (Bakınız Bölüm 4.4 Pediyatrik popülasyon, Bölüm 4.5).

Sıcak Çarpması

Çoğunlukla pediyatrik hastalarda olmak üzere terlemede azalma ve vücut ısısında artış

6

vakaları bildirilmiştir. Zonisamid, yetişkinlerde hastaları ısı ile ilişkili bozukluklara yatkınlaştıran ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır; bunlar karbonik anhidrazinhibitörleri ve antikolinerjik etkili ilaçları içerir. (Bakınız Bölüm 4.4 Pediyatrik popülasyon)

Pankreatit

Zonisamid kullanan ve pankreatit klinik belirti ve semptomlar görülen hastalarda pankreatik lipaz ve amilaz seviyelerinin izlenmesi önerilir. Eğer belirgin başka herhangi bir nedenolmaksızın pankreatit bulgusuna rastlanırsa, o zaman Zonisamid tedavisinin kesilmesinindüşünülmesi ve uygun tedaviye başlanması önerilir.

Rabdomiyoliz

Zonisamid kullanan ve ateşli/ateşsiz şiddetli kas ağrısı ve/veya kas güçsüzlüğü gelişen hastalarda, serum kreatinin kinaz ve aldolaz düzeyleri gibi kas hasar ı göstergelerinindeğerlendirilmesi önerilir. Travma veya grand mal nöbetler gibi belirgin başka bir nedenolmaksızın yükselme varsa, Zonisamid tedavisinin kesilmesinin düşünülmesi ve uyguntedaviye başlanması önerilir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Zonisamid tedavisi süresince ve tedavinin sonlandırılmasından sonraki 1 ay boyunca etkin doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar(Bkz. Bölüm 4.6). ). Zonisamid açıkça gerekli olmadıkça ve sadece potansiyel yararın fetüseyönelik riski haklı çıkardığı düşünülüyorsa, etkili doğum kontrolü kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Zonisamid'in fetüs üzerindeki olasıetkileri konusunda çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara uzman tavsiyesi verilmeli vetedaviye başlamadan önce bu riskler yararları ile ilgili olarak hasta ile tartışılmalıdır.Hamilelik planlayan kadınlar, Zonisamid tedavisini yeniden değerlendirmek ve diğer tedaviseçeneklerini değerlendirmek için uzmanlarıyla görüşmelidir. Zonisamid ile hastaları tedavieden doktorlar, hastaların uygun etkili doğum kontrol yöntemi kullanma ihtiyacı konusundatam olarak bilgilendirildiğinden emin olmalı ve her bir hastanın bireysel özelliklerine göreoral kontraseptiflerin ve dozlarının yeterli olup olmadığını klinik olarak değerlendirmelidir.

Vücut ağırlığı

Zonisamid kilo kaybına sebep olabilir. Bu ilaç kullanılırken hasta kilo kaybediyorsa ya da tedavi sırasında gereken ağırlığın altındaysa bir besin takviyesi ya da gıda alımını artırmadüşünülebilir. Eğer istenmeyen kilo kaybı önemli ölçüde yüksekse Zonisamid tedavisininsonlandırılması düşünülebilir. Çocuklarda kilo kaybı potansiyel olarak daha ciddi bir sorundur(Bakınız Bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıdaki uyarılar ve önlemler aynı zamanda ergen ve pediyatrik hastalar için de geçerlidir. Aşağıdaki uyarılar ve önlemler ise özellikle pediyatrik ve ergen hastalar için geçerlidir.

7

Terlemede azalma ve ateşlenme çoğunlukla pediyatrik hastalarda bildirilmiştir. Bazı vakalarda hastane tedavisi gerektiren sıcak çarpması tanısı konulmuştur. Hastane tedavisigerektiren ve ölümle sonuçlanan sıcak çarpması vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğusıcak mevsimlerde ortaya çıkmıştır. Doktorlar, hasta ve hasta yakınları ile sıcak çarpmasınınpotansiyel ciddiyetini, ortaya çıkabileceği durumları ve herhangi bir belirti ya da semptomgözlemlenmesi durumunda neler yapılacağını tartışmalıdırlar. Hasta ve hasta yakınları yeterlisıvı alınmasının sağlanması, aşırı sıcağa maruziyetten kaçınılması ve hastanın durumuna bağlıolarak ağır fiziksel egzersizden kaçınılması konusunda uyarılmalıdırlar. Doktorlar çocuk hastave yakınlarını kullanma talimatında yer alan sıcak çarpması uyarısı ve yüksek ateşinönlenmesi önerileri doğrultusunda bilgilendirmelidir. Dehidratasyon, oligohidroz ya da vücutısısı artışı belirti ve semptomları ortaya çıktığında, Zonisamid tedavisinin sonlandırılmasıdüşünülmelidir.

Zonisamid, pediyatrik hastalarda hastayı sıcak ile ilişkili bozukluklara yatkınlaştıran diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır; bunlar karbonik anhidraz inhibitörleri veantikolinerjik etkili tıbbi ürünleri içerir.

Vücut ağırlığı

Genel durumun kötüleşmesine ve antiepileptik ilacın kullanılamamasına yol açan kilo kaybı ölümcül bir sonlanım ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Vücut ağırlığı düşük (DSÖ'nünyaşa göre ayarlanmış VKİ kategori tanımı uyarınca) ya da iştah kaybı olan pediyatrik hastalariçin Zonisamid önerilmez.

8

Kilo kaybı insidansı tüm yaş gruplarında tutarlılık göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.8); bununla birlikte çocuklardaki bu kilo kaybının taşıdığı potansiyel ciddiyet sebebiyle bu popülasyondavücut ağırlığı izlenmelidir. Büyüme grafikleri uyarınca ağırlık artışı olmayan hastalarda birgıda takviyesi ya da gıda alımının artırılması düşünülmelidir, aksi takdirde Zonisamid tedavisisonlandırılmalıdır.

20 kg'dan daha az bir vücut ağırlığına sahip olan hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle 6 yaş ve üzerinde olup 20 kg'dan daha az vücut ağırlığına sahipolan çocuklar dikkatli tedavi edilmelidir. Pediyatrik popülasyonda kilo kaybının büyüme vegelişimi üzerindeki uzun vadeli etkileri bilinmemektedir.

Metabolik asidoz

Çocuk ve ergen hastalarda zonisamid kaynaklı metabolik asidoz riski daha sık görülür ve daha ciddidir. Bu popülasyonda serum bikarbonat seviyelerinin uygun şekilde değerlendirilmesi vegözlenmesi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4 - Metabolik asidoz; Bölüm 4.8: düşük bikarbonatdurumu). Düşük bikarbonat seviyelerinin büyüme ve gelişimi üzerindeki uzun vadeli etkileribilinmemektedir.

Zonisamid, pediyatrik hastalarda topiramat ve asetazolamid gibi diğer karbonik anhidraz inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek taşları

Pediyatrik hastalarda böbrek taşları görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4 - Böbrek taşları).

Özellikle nefrolitiyazise yatkınlığı olan bazı hastalarda böbrek taşı oluşumu ve renal kolik, böbrek ağrısı veya künt ağrı gibi ilişkili belirti ve semptom riski artabilir. Nefrolitiyaziskronik böbrek hasarına yol açabilir. Nefrolitiyazis risk faktörleri taş oluşumu öyküsü, ailedenefrolitiyazis ve hiperkalsiüri öyküsünü içerir. Zonisamid tedavisi sırasında taş oluşumununöngörülmesinde bu risk faktörlerinin hiçbiri güvenilir bir faktör değildir.

Sıvı alımı ve idrar çıkışının artırılması, özellikle risk faktörlerine sahip hastalarda taş oluşum riskini azaltmaya yardımcı olabilir. Doktorun kararı ile renal ultrason yapılmalıdır. Böbrektaşı saptanması durumunda, Zonisamid tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu

Pediyatrik ve ergen hastalarda, alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), gama-glutamiltransferaz (GGT) ve bilirubin gibi hepato-biliyer parametrelerindüzeyinde artış gözlenmiştir; değerlerin tutarlı biçimde normalin üst sınırında olmasıbiçiminde bir patern saptanmamıştır. Bununla birlikte, hepatik bir olaydan şüpheduyulduğunda, karaciğer fonksiyonları değerlendirilmeli ve Zonisamid tedavisininsonlandırılması düşünülmelidir.

Bilişsel _ fonksiyon

Epilepsi hastalarındaki bilişsel bozukluk, altta yatan patoloji ve/veya antiepileptik tedavi ile ilişkilendirilmiştir. Pediyatrik ve ergen hastalarda zonisamid ile yürütülen plasebo kontrollü

9

bir çalışmada, bilişsel bozukluğu olan hasta oranı plasebo grubu ile karşılaştırıldığında zonisamid grubunda sayısal olarak daha fazla bulunmuştur.

Sodyum uyarısı:

Bu tıbbi ürün her bir kapsülde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zonisamid'in sitokrom P450 enzimleri üzerinde etkisi

Zonisamidin klinik olarak anlamlı serbest serum konsantrasyonlarının en az 2 katı ile insan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan

in vitroin vivo

gösterildiği gibi, sitokromP450 aracılığıyla diğer ilaçların farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.

Zonisamid'in diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli

Antiepileptik ilaçlar

Epilepsi hastalarında Zonisamid kararlı kan konsantrasyonu sağlanan dozda kullanıldığında karbamazepin, lamotrijin veya sodyum valproat üzerinde klinik olarak anlamlı farmakokinetiketki göstermemiştir.

Oral kontraseptifler

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen klinik çalışmalarda, EPİZONYA kararlı kan konsantrasyonu sağlanan dozda kullanıldığında kombine oral kontraseptifteki etinilestradiol veyanorethisteron serum konsantrasyonlarını etkilememiştir.

Karbonik anhidraz inhibitörleri

Olası bir farmakodinamik etkileşimi dışlayacak yeterli veri olmadığından, Zonisamid yetişkin hastalarda topiramat ve asetazolamid gibi karbonik anhidraz inhibitörleri ile eş zamanlıkullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bakınız. Bölüm 4.4).

Zonisamid pediyatrik hastalarda topiramat ve asetozolamid gibi diğer karbonik anhidraz inhibitörleri ile birlikte eş zamanlı kullanılmamalıdır (Bakınız Bölüm 4.4 pediyatrikpopülasyon).

P-gp substrat

Bir

in vitro

çalışma zonisamidin zayıf bir P-gp (MDR1) inhibitörü (IC50 267 mikromol/l) olduğunu göstermektedir ve teorik olarak zonisamidin P-gp substratı olan maddelerinfarmakokinetiğini etkileme potansiyeli bulunmaktadır. P-gp substratı olan tıbbi ürünler(örnek: digoksin, kinidin) kullanan hastalarda zonisamid tedavisine başlama, sonlandırmaveya doz değiştirme sırasında dikkatli olunması önerilmektedir.

10

Zonisamid'ietkileyebilecek potansiyel tıbbi ürün etkileşimleri

Klinik çalışmalarda lamotrijinin eş zamanlı kullanımı zonisamid farmakokinetiği üzerinde belirgin etki göstermemiştir. Zonisamid'in ürolitiyazise neden olabilecek tıbbi ürünler ilekombinasyonu böbrek taşı geliştirme riskini artırabilir; bu nedenle bu tip ilaçların eş zamanlıkullanımından kaçınılmalıdır.

Zonisamid kısmen CYP3A4 (redüktif ayrılma), N-asetil-transferaz ve glukuronik asit konjügasyonu ile metabolize olur. Bu nedenle bu enzimleri indükleyen veya inhibe edenenzimler zonisamidin farmakokinetiğini etkileyebilir.

- Enzim indüksiyonu: Fenitoin, karbamazepin ve fenobarbiton gibi CYP3A4 indükleyenilaçları kullanan epilepsi hastalarında zonisamide maruziyet düşüktür. Mevcut tedaviyeZonisamid eklendiğinde bu etkilerin klinik olarak anlamlı olma ihtimali yoktur, ancak eşzamanlı CYP3A4-indükleyen antiepileptik veya diğer tıbbi ürünlerin başlanması, dozayarlanması ya da kesilmesi sırasında zonisamid konsantrasyonunda değişiklik olabilir veZonisamid dozunun ayarlanması gerekebilir. Rifampisin güçlü bir CYP3A4 indükleyicidir. Eşzamanlı kullanım gerektiğinde hasta yakından gözlenmeli ve Zonisamid ve diğer CYP3A4subtratlarının dozları gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

- CYP3A4 inhibisyonu: Klinik verilere göre, bilinen spesifik olan/olmayan CYP3A4inhibitorlerinin zonisamidin farmakokinetik maruziyet parametreleri üzerinde klinik olarakanlamlı etkisi bulunmamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde kararlı kan konsantrasyonu sağlayandozlarda ketokonazol (400 mg/gün) veya simetidinin (1200 mg/gün) zonisamidin tek dozfarmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır. Bu nedenle bilinenCYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında Zonisamid dozunda değişiklikgerekmeyecektir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Zonisamid tedavisi süresince ve tedavinin sonlandırılmasından sonraki 1 ay boyunca uygun bir doğum kontrol yöntemiuygulamalıdırlar.

Zonisamid, açıkça gerekli olmadıkça ve sadece potansiyel yararın fetüse yönelik riski haklı çıkardığı düşünülüyorsa, etkili doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda kullanılmamalıdır. Zonisamid ile tedavi edilen ve çocuk doğurma potansiyeli olankadınlara uzman tıbbi tavsiye verilmelidir. Hamilelik planlayan kadınlar, zonisamidtedavisini yeniden değerlendirmek ve diğer tedavi seçeneklerini değerlendirmek için

11

uzmanlarıyla görüşmelidir.

Tüm antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, zonisamidin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır, çünkü bu, kadın ve doğmamış çocuk için ciddi sonuçlar doğurabilecek şiddetli nöbetlere yolaçabilir. Bir antiepileptik tıbbi ürünle tedavi edilen annelerin çocuklarında doğum kusururiski faktör 2 ila 3 oranında artar. En sık bildirilenler yarık dudak, kardiyovaskülermalformasyonlar ve nöral tüp defektidir. Çoklu antiepileptik tıbbi ürün tedavisi,monoterapiden daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilebilir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda zonisamid kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar açısındanpotansiyel risk bilinmemektedir.

Bir arşiv çalışmasından elde edilen veriler, düşük doğum ağırlıklı, prematüre veya gebelik yaşına göre küçük doğan bebeklerin oranında bir artış olduğunu göstermektedir. Bu artışlar,tümü lamotrijin monoterapisi ile tedavi edilen annelerle karşılaştırıldığında, düşük doğumağırlıklı bebekler için yaklaşık %5 ila %8, erken doğum için yaklaşık %8 ila %10 ve gebelikyaşına göre küçük bebekler için yaklaşık %7 ila %12 arasındadır.

Potansiyel yararı fetus açısından var olan riske ağır basmadığı sürece zonisamid gebelik boyunca kullanılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan hastalarda antiepileptik tedavigerekliliği değerlendirilmelidir. Zonisamid hamilelik sırasında reçete edilirse, hastalar fetusapotansiyel zarar konusunda tam olarak bilgilendirilmelidir ve dikkatli izleme ile birlikteminimum etkili dozun kullanılması tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Zonisamid anne sütüne geçer; anne sütü içindeki konsantrasyon, annenin plazmasındakine benzerdir. Emzirmeyi kesme veya zonisamid tedavisine başlamama ya da tedaviyisonlandırma yönünde bir karar verilmelidir. Zonisamidin vücutta uzun süre kalması nedeniyletedavinin tamamlanmasından sonraki bir ay boyunca emzirmeye başlanmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Zonisamidin insan fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri üzerinde bir çalışma yapılmamıştır.

Ancak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışı ardından bazı hastalarda sersemlik veya konsantrasyon güçlüğü yaşanabileceği için hastalar yüksek derecede dikkat gerektirenaraç veya makine kullanma gibi aktivitelerde dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

124.8. İstenmeyen etkilerGüvenlik profili özeti

Zonisamid klinik çalışmalarda en az 1200 hastaya uygulanmış tır; bu hastalardan en 400'ü en az bir yıl zonisamid kullanmıştır. Ek olarak Japonya'da 1989 ve Amerika BirleşikDevletleri'nde 2000 yılından itibaren zonisamid ile geniş bir pazarlama sonrası deneyimbulunmaktadır.

Zonisamid sülfonamid grubu içeren bir benzisoksazol türevidir. Sülfonamid grubu içeren tıbbi ürünlerle ilişkili ve bağışıklık sistemini ilgilendiren ciddi advers reaksiyonlar arasında deridöküntüsü, alerjik reaksiyon ve aplastik anemi gibi çok nadiren ölümcül olabilen ciddihematolojik bozukluklar yer almaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kontrollü ek tedavi çalışmalarındaki en yaygın ortaya çıkan advers reaksiyonlar somnolans, baş dönmesi ve iştahsızlıktır. Zonisamid ile uzatılmış salınımlı karbamazepini karşılaştıranrandomize kontrollü monoterapi çalışmasında en yaygın ortaya çıkan advers reaksiyonlarbikarbonat seviyesinin düşmesi, iştah kaybı ve kilo kaybıdır. Serum bikarbonat düzeyindebelirgin düşüş (>5 mEq/l ile <17 mEq/l) insidansı %3.8'dir. Belirgin kilo kaybı (>%20)insidansı %0.7'dir.

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası izlemde zonisamid ile ilişkili olarak saptanan advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi gösterilmiştir:

Çok yaygın (> 1/10)

Yaygın (> 1/100 ile < 1/10)

Yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100)

Seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000)

Çok seyrek (< 1/10.000)

Bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Tablo 4: Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen Zonisamid ile ilgili yan etkiler

Sistem Organ Sınıfı (MedDRATerminoloji)	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Ekimoz		Agranülositoz, aplastik anemi,lökositoz,lökopeni,lenfadenopati,

13

				pansitopeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite		İlaç ilişkili hipersensitivite sendromu, eozinofili ile ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi		Hipokalemi	Metabolik asi doz, renaltübüler asidoz
Psikiyatrik hastalıklar	Ajitasyon, irritabilite,konfüzyon hali,depresyon	Duygulanım değişikliği, anksiyete, uykusuzluk, psikotik bozukluk	Kızgınlık, saldırganlık,intihardüşüncesi,intihar girişimi	Halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Ataksi, baş dönmesi, bellekbozukluğu,somnolans	Bradifreni, dikkat bozukluğu, nistagmus, parestezi, konuşma bozukluğu, tremor	Konvülziyon	Amnezi, koma, Grand mal nöbet, miyastenik sendrom, nöroleptik malign sendrom, status epileptikus
Göz hastalıkları	Diplopi			Açı kapanması glokomu, göz ağrısı, miyopluk, görmede bulanıklık, görüş keskinliğinde

14

				azalma
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar				Dispne, pnömoni aspirasyonu, solunum bozukluğu, hipersensitivite tipi pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar		Abdominal ağrı, konstipasyon,diyare, dispepsi,bulantı	Kusma	Pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar			Kolesistit, kolelitiyazis	Hepatosellüler hasar
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü, kaşıntı, saç dökülmesi		Anhidroz, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları				Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Nefrolitiyazis	İdrar yollarında taş	Hidronefroz, renal yetmezlik,idrar bozuklukları
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkin		Yorgunluk, grip benzeri hastalık,ateş, periferiködem

15

hastalıklar
Araştırmalar	Bikarbonat düzeyinde azalma	Kilo kaybı		Kanda kreatinin fosfokinaz artışı,kanda kreatininartışı, kanda üreartışı, anormalkaraciğerfonksiyontestleri
Yaralanma ve zehirlenme				Sıcak çarpması

Bunların yanı sıra, Zonisamid kullanan epilepsi hastalarında açıklanamayan ani ölüm vakaları ayrı tutulmuştur.

Tablo 5: Zonisamid ile uzatılmış salınıııılı karbamazepinin karşılaştırıldığı randomize, kontrollü monoterapi çalışmasında bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı (MedDRATerminoloji*)	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar			İdrar yolu enfeksiyonu, pnömoni
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Lökopeni, trombositopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştah kaybı	Hipokalemi
Psikiyatrik hastalıklar		Ajitasyon, depresyon,uykusuzluk, mizaçdeğişiklikleri,anksiyete	Konfüzyon, akut psikoz, saldırganlık, intihardüşüncesi, halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları		Ataksi, baş dönmesi, bellekbozukluğu,somnolans,	Nistagmus, konuşma bozukluğu, tremor,konvülziyon

16

bradifreni, dikkat bozukluğu, parestezi Göz hastalıkları Diplopi Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Solunum bozukluğu Gastrointestinal hastalıklar Konstipasyon, diyare, dispepsi,bulantı, kusma Abdominal ağrı Hepato-bilier hastalıklar Akut kolesistit Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Kaşıntı, ekimoz Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Yorgunluk, ateş, sinirlilik Araştırmalar Bikarbonat düzeyinde azalma Kilo kaybı, kanda kreatinin fosfokinaz artışı, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferazartışı Anormal idrar bulguları

*MedDRA versiyon 13.1

Özel popülasyonlarla ilgili ek bilgiler:

Geriyatrik Hastalar:

95 yaşlı hastadan elde edilen güvenlik verileri üzerinde yapılan bir analiz yetişkin popülasyonla kıyaslandığında göreceli olarak daha sık periferik ödem ve kaşıntı ortayaçıktığını göstermiştir.

Pazarlama sonrası verilerinin analizi, 65 yaş ve üzerindeki hastaların aşağıdaki olayları genel

17

popülasyona göre daha sık bildirdiklerini göstermiştir: Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve İlaç Kaynaklı Hipersensitivite Sendromu (İKHS).

Pediyatrik Hastalar

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 6-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda zonisamidin advers olay profili yetişkinlerdekiyle uyumludur. Pediyatrik güvenlilik veri tabanındaki 465hasta içinde (kontrollü klinik çalışmanı n uzatma evresindeki 67 kişi dahil) 7 ölümbildirilmiştir (%1.5; 1000 yılda 14.6 kişi): 2 status epileptikus vakası; biri düşük kilolu olanhastada şiddetli kilo kaybı (3 ayda %10) ve ilacı kullanamamasına bağlı gelişmiştir; diğeri dekafa travması/hematom vakasıdır. Diğer 4 ölüm önceden çeşitli nedenlerle işlevsel nörolojikkusurları olan hastalarda saptanmıştır (2 olguda pnömoni kaynaklı sepsis/organ yetmezliği, 1olguda SUDEP ve 1 olguda kafa travması). Kontrollü çalışmada ya da bu çalışmanın açıketiketli uzatma evresinde ZNS kullanan pediyatrik hastaların %70.4'ünün tedavi sırasındakibikarbonat ölçümü en az bir defa 22 mmol/L altında bulunmuştur. Bikarbonat düzeyidüşüklüğünün süresi de uzundur (ortalama 188 gün).

420 pediyatrik hastanın (183 hasta 6-11 yaş ve 237 hasta 12-16 yaş aralığında; ortalama maruziyet süresi yaklaşık 12 ay) güvenlilik verisi analizi, yetişkin popülasyon ilekarşılaştırıldığında (özellikle de 12 yaş altındaki hastalarla) pnömoni, dehidratasyon,terlemede azalma, karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk, otitis media, farenjit, sinüzit veüst solunum yolları enfeksiyonu, öksürük, burun kanaması ve rinit, karın ağrısı, kusma,döküntü, egzema ve ateş sıklığının daha yüksek olduğunu; amnezi, kreatinin artışı,lenfadenopati ve trombositopeni insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığında>%10 kayıp görülme oran ı %10.7'dir (Bkz. Bölüm 4.4). Bazı kilo kaybı vakalarında, sonrakiTanner aşamasına geçiş ve kemik olgunlaşması gecikmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Erişkin ve pediyatrik hastalarda kaza ile veya kasıtlı doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda, özellikle hemen kusan veya midesi yıkanan hastalarda doz aşımı asemptomatikolmuştur. Diğer vakalarda doz aşımı ardından somnolans, bulantı, gastrit, nistagmus,miyoklonus, koma, bradikardi, renal işlevlerde azalma, hipotansiyon ve solunum depresyonugibi semptomlar gözlenmiştir. Bir hastada aşırı dozda Zonisamid ve klonazepam aldıktanyaklaşık 31 saat sonra plazmada çok yüksek konsantrasyonda (100,1^g/ml) zonisamidsaptanmıştır; hastada koma ve solunum depresyonu gelişmiştir; beş gün sonra bilinci yerinegelen hasta sekelsiz iyileşmiştir.

Tedavi

Zonisamid doz aşımının özgün antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımından şüphelenildiğinde

18

solunum yolunu koruyacak genel önlemlerle birlikte mide lavajı ya da kusmanı n uyarılması ile mide boşaltılabilir. Yaşamsal belirtilerin yakından izlenmesi ile birlikte genel destekleyiciönlemler alınmalıdır. Zonisamidin yarılanma ömrü uzun olduğundan ve plazma proteinlerinebağlanması düşük olduğundan, böbrek diyalizi etkili olmayabilir. Doz aşımı durumunda birzehir danışma merkezi ile bağlantı kurularak zonisamid doz aşımına ilişkin bilgi alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03A X15

Zonisamid, kimyasal yapı olarak diğer antiepileptik ilaçlara benzemeyen, benzioksazol (sulfonamid) türevidir. In vitro olarak zayıf karbonik anhidraz aktvitesine sahip antiepileptikbir ilaçtır.

Etki mekanizması

Zonisamidin etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır ancak, voltaj hassasiyeti olan sodyum ve kalsiyum kanalları üzerinden etki ettiği, bu şekilde senkronize nöronal ateşlemeyibozarak, nöbet deşarjının yayılımını azalttığı ve böylece epileptik aktiviteyi engellediğibilinmektedir. Zonisamidin GABA aracılı nöronal inhibisyonda düzenleyici etkisi debulunmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Zonisamidin antikonvülzan aktivitesi bir kaç türde indüklenmiş veya doğal nöbetlerin oluştuğu, farklı modellerde değerlendirilmiştir. Bu modellerde zonisamid geniş spektrumluantiepileptik etkinlik göstermiştir.

Zonisamid maksimal elektroşok nöbetleri engeller ve nöbetlerin korteksten sub-kortikal yapılara yayılımı da dahil olmak üzere nöbet dağılımını sınırlar ve epileptojenik odakaktivitesini baskılar. Fenitoin ve karbamazepinin aksine zonisamid tercihen kortekstenkaynaklanan nöbetler üzerine etki eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sekonder jenerilizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Monoterapi olarak zonisamidin etkililiği, 583 yetişkin sekonder jeneralize tonik-klonik nöbetli ya da nöbetsiz kısmi nöbetli yeni tanı konulmuş gönüllülerde uzatılmış salımlıkarbamazepin ile karşılaştırmalıçift-kör, paralel grup eşdeğerlik çalışması ile

değerlendirilmiştir. Karbamazepin ve zonisamid alan gönüllüler cevaba bağlı olarak 24 aya kadar bir süre tedaviye devam etmişlerdir. Hastalar başlangıç hedef dozu 600 mgkabamazepin ya da 300 mg zonisamide titre edilmiştir. Nöbet geçiren hastalar bir sonrasıhedef doz örn. 80 mg kabamazepin ya da 400 mg zonisamide titre edilmiştir. Bir nöbet dahageçiren hastalara maksimum hedef doz verilmiştir 1200 mg karbamazepin ya da 500 mgzonisamid. Hedef doz düzeyinde 26 hafta boyunca nöbet geçirmeyen hastalar bu dozda 26hafta daha devam etmişlerdir.

19

Bu çalışmanın ana çıktıları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 6: Monoterapi Çalışması 310 için Etkililik Sonuçları

Zonisamid Karbamazepin N (ITT popülasyon) 281 300 6 aylık nöbet geçirmeme Fark Cl%95 PP-popülasyonu* 79.4% 83.7% -4.5% -12.2% ; 3.1% ITT-popülasyonu 3 ay temel periyodu süresince <4 69.4% 71.7% 74.7% 75.7% -6.1% -4.0% -15.9% -13.6% -11.7% 1.4% 3.7% nöbet 3 ay temel periyodu süresince >4 nöbet 52.9% 68.9% -37.5% 5.6% 12 aylık nöbet geçirmeme PP-popülasyonu* 67.6% 74.7% -7.9% - 17.2% ; 1.5% ITT-popülasyonu 3 ay temel periyodu süresince <4 55.9% 57.4% 62.3% 64.7% -7.7% -7.2% - 16.1% -15.7% ; 0.7% 1.3% nöbet 3 ay temel periyodu süresince >4 nöbet 44.1% 48.9% -4.8% -26.9% 17.4% Nöbet alt tür (6 ay nöbetsiz - PP popülasyonu) Tamamen parsiyel 76.4% 86.0% -9.6% -19.2% 0.0% Basit parsiyel 72.3% 75.0% -2.7% -20.0% 14.7% Kompleks parsiyel 76.9% 93.0% -16.1% -26.3% -5.9% Tamamen jeneralize tonik-klonik 78.9% 81.6% -2.8% -11.5% 6.0% Sekonder tonik-klonik 77.4% 80.0% -2.6% -12.4% 7.1% Jeneralize tonik-klonik 85.7% 92.0% -6.3% -23.1% 10.5% PP = Protokol başına popülasyon; IT " = Tedavi amaçlı popülasyon

*Primer sonlanım noktası

Yetişkinlerde sekonder jenerilizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde adjuvan tedavi

Yetişkinlerde,

etkililik Zonisamid'ingünde bir ya da iki doz olarak kullanıldığı, maksimum 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada gösterilmektedir. Bu çalışmalar, parsiyelnöbet sıklığındaki ortalama düşüşün Zonisamid dozu ile ilişkili olduğunu ve günde 300-500mg arasındaki dozlarda etkililiğin sürdürüldüğünü göstermektedir.

Pediyatrik Popülasyon

Ergen ve pediyatrik hastalarda ( >6 yaş) sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerde adjuvan tedavi

Pediyatrik hastalarda ( >6 yaş ) zonisamid etkililiği 207 hasta ile yürütülmüş ve maksimum 24 haftalık tedavi içeren çift kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. 12 haftalık sabit doz

20

periyodunda nöbet sıklığında başlangıca göre en az %50 azalma, zonisamid ile tedavi gören hastaların %50 ve plasebo uygulanan hastaların %31'inde saptanmıştır.

Pediyatrik çalışmalarda karşılaşılan özel güvenlilik konular ı şunlardır: iştah azalması ve kilo kaybı, bikarbonat seviyesinde düşüş, böbrek taşı riskinde artış ve dehidratasyon. Tüm buetkiler ve özellikle kilo kaybı büyüme ve gelişmeyi olumsuz etkileyebilir ve genel anlamdasağlığın bozulmasına yol açabilir. Tüm bunlar düşünüldüğünde, büyüme ve gelişmeüzerindeki uzun süreli etkilerine ilişkin veriler sınırlıdır.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Zonisamid oral uygulamayı takiben tamamen emilir ve genellikle doruk serum veya plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 2-5 saatte ulaşır. İlk geçiş mekanizmasının ihmal edilebilirolduğu düşünülmektedir. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100 olarak hesaplanmıştır.Doruk plazma ve serum konsantrasyonları gecikse de oral biyoyararlanımı yiyeceklerdenetkilenmez.

Zonisamid EAA ve Cmaks değerleri 100-800 mg arasında tek doz ve 100-400 mg arasında çoklu doz ardından doğrusal olarak artar. Kararlı durumdaki artış zonisamidin eritrositleredoyurulabilir biçimde bağlanmasından dolayı doza göre beklenenden biraz daha yüksekolmuştur. Kararlı duruma 13 günde ulaşılmıştır. Tek doza kıyasla beklenene göre biraz dahafazla birikir.

Dağılım:

Zonisamid insan plazma proteinlerine %40-50 oranında bağlanır.

İn vitro

çalışmalarda bu durum diğer antiepileptik ilaçlardan (fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin ve sodyumvalproat) etkilenmemiştir. Erişkinlerde görünen dağılım hacminin yaklaşık 1.1 - 1.7 l/kgolması zonisamidin dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Eritrosit /plazma oranıdüşük konsantrasyonlarda 15, yüksek konsantrasyonlarda yaklaşık 3'tür.

Biyotransformasyon:

Zonisamid esas olarak ana ilacın benzisoksal halkasının CYP3A4 tarafından redüktif ayrılması sonucu 2-sülfamoilasetilfenol (SMAP) oluşması ve N-asetilasyon ile metabolizeolur. Ana ilaç ve SMAP ek olarak glukuronidasyona uğrar. Plazmada saptanamayanmetabolitlerin antikonvülzan aktivitesi bulunmamaktadır. Zonisomidin kendi metabolizmasınıindüklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Zonisamidin kararlı durumda görülen klerensi oral uygulamadan sonra 0.70 l/saat, terminal yarılanma ömrü CYP3A4 indükleyicilerin yokluğunda yaklaşık 60 saattir. Eliminasyonyarılanma ömrü dozdan bağımsızdır ve tekrarlanan uygulamadan etkilenmez. Doz aralığındaserum veya plazma konsantrasyonlarında dalgalanma düşüktür (<%30). Değişmeyen ilaç vezonisamid metabolitleri esas olarak idrar ile atılır. Değişmemiş zonisamidin renal klerensinispeten düşüktür (yaklaşık 3.5 ml/dak.); dozun yaklaşık %15-30'u değişmeden atılır.

21

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yaklaşık 8 hafta ile kararlı duruma ulaşıncaya kadar zonisamid maruziyeti zamanla artar. Aynı doz düzeyi karşılaştırıldığında vücut ağırlığı daha fazla olan bireylerde kararlı durumkonsantrasyonlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir ancak bu etki nispeten orta derecelidir.Kararlı duruma ulaşılan dozlarda, yaş (> 12 yaş) ve cinsiyetin vücut ağırlığı ayarlamasıardından epilepsi hastalarında zonisamid maruziyeti üzerinde belirgin bir etkisibulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicileri dahil antiepileptik ilaçların herhangi birisi ile dozayarlamasına ihtiyaç yoktur.

Farmakokinetik-farmakodinamik ilişkileri

Zonisamid 28 günlük ortalama nöbet sıklığını azaltır ve bu azalma zonisamidin ortalama kan konsantrasyonu ile orantılıdır (log-lineer).

Özel Hasta Grupları

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz zonisamidin renal klerensi ile kreatinin klerensi arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Zonisamid plazma EAA, kreatinin klerensi <20ml/dak. olan hastalarda %35 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Zonisamidin farmakokinetiği karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Farmakokinetik özelliklerde genç (21-40 yaş) ve yaşlılar arasında (65-75 yaş) klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Çocuklar ve Ergenler (5-18 yaş):

Sınırlı veriler kararlı duruma ulaşılan ve bölünmüş dozlar halinde uygulanan günlük 1, 7 veya 12 mg/kg dozlarda zonisamid kullanan çocuklarda ve ergenlerdeki farmakokinetiközelliklerin, vücut ağırlığı ayarlandıktan sonra, erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermiştir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakat klinik kullanımdakine yakın maruziyet düzeyinde köpeklerde saptanmış bulgular, metabolizma artışı ile ilişkili karaciğer değişiklikleridir(büyüme, koyu kahverengi renk değişikliği, sitoplazmada konsantrik lamellar cisimcikler vesitoplazmik vakuolizasyon ile birlikte hafif hepatosit büyümesi).

Zonisamid genotoksik değildir ve karsinojenik potansiyeli yoktur.

Zonisamid, organogenez döneminde insanlardaki terapötik düzeylere benzer veya daha düşük zonisamid dozu ve maternal plazma düzeyinde uygulandığında fare, sıçan ve köpeklerdegelişimsel anormalliklere; maymunlarda embriyo ölümüne neden olmuştur.

Jüvenil sıçanlarda yürütülen oral tekrarlayan doz toksisite çalışmasında, pediyatrik hastalarda önerilen maksimum dozdaki maruziyet düzeylerinde, vücut ağırlığında azalma ve böbrek

22

histopatolojisi, klinik patoloji parametreleri ve davranışlarda değişiklikler gözlenmiştir. Böbrek histopatolojisi ve klinik patoloji parametrelerindeki değişikliklerin zonisamidinkarbonik anhidraz inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Bu doz düzeyindeki etkileriyileşme sürecinde düzelmiştir. Daha yüksek bir doz düzeyinde (terapötik maruziyet ilekarşılaştırıldığında 2-3 kat daha fazla sistemik maruziyet) renal histopatolojik etkiler dahaşiddetli olmuş ve kısmen düzelmiştir. Jüvenil sıçanlarda en fazla gözlenen yan etkiler erişkinsıçanlarda yürütülen tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında gözlenenlere benzerdir, fakatrenal tübüler hiyalen damlacıklar ve geçici doku büyümesi yalnızca jüvenil çalışmasındagözlenmiştir. Daha yüksek olan bu doz düzeyinde, jüvenil sıçanların büyüme, öğrenme vegelişim parametrelerinde azalma saptanmıştır. Bu etkilerin vücut ağırlığı azalması ve tolereedilebilir maksimum dozdaki zonisamidin farmakolojik etkilerinin artışına bağlı olabileceğidüşünülmüştür.

İnsanlardaki maksimum terapötik doza eşdeğer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda corpora lutea sayısının ve implantasyon alanlarının azaldığı gözlenmiştir; üç kat daha yüksekmaruziyet düzeylerinde östrus döngüsü düzensizleşmiş ve canlı fetüs sayısı azalmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddeleri listesi

Mikrokristalin selüloz PH 102 Sodyum lauril sülfatHidrojenlenmiş bitkisel yağ, Tip 1Sert jelatin kapsül*

*

Sert jelatin kapsül içeriği:

Titanyum dioksit Su

Jelatin

6.2. Geçimsizlikler

Bu ürün için geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 kapsül içeren Şeffaf PVC/PVDC-Alüminyum folyo blister içerisinde kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği 've 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

23

7. RUHSAT SAHİBİ

Liba Laboratuarları A.Ş. Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2020/225

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 27.07.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 25.10.2020

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

24