Pacto 1,5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PACTO 1,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet, 1,1 mg pramipeksol baza eşdeğer, 1,5 mg pramipeksol dihidroklorür monohidrat içerir.

DİKKAT:

Literatürde yayınlanan pramipeksol dozları tuz formunu ifade etmektedir. Bu nedenle, dozlar hem pramipeksol tuz formunda hem de baz formunda (parantez içinde) sunulmuştur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam bir listesi için, Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Beyaz, yuvarlak, bir yüzü çentikli ve çentiğin her iki yanına kazınmış paralel çizgi içeren düz tablet

Tabletler birbirine eşit iki yarıya bölünebilir niteliktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PACTO erişkinlerde idiyopatik Parkinson hastalığındaki bulgu ve belirtilerin tedavisinde endikedir. Tek başına (birlikte levodopa olmaksızın) kullanılabilir ya da hastalığın seyriiçinde, geç evrelere doğru, levodopanın etkisi azalarak geçmeye başladığında veya değişkenhale geldiği için terapötik etkide dalgalanmalar ortaya çıktığında (doz sonu ya da gelgit(on/off) dalgalanmalar), levodopa ile kombinasyon şeklinde kullanılabilir.

PACTO erişkinlerde orta ila şiddetli derecede idiyopatik huzursuz bacak sendromunun (HBS) semptomatik tedavisinde, 0,75 mg'a (tuz) kadar dozlarda (0,54 mg baz) kullanılmak üzereendikedir (bkz. Bölüm 4.2).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Parkinson hastalığı

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz, üç eşit parçaya bölünmüş olarak günde 3 kez uygulanır.

Doz, günde 0,375 mg (tuz) başlangıç dozundan (0,264 mg baz) itibaren her 5-7 günde bir, basamaklı olarak artırılmalıdır. Hastalarda tolere edilemeyecek istenmeyen etkiler oluşmadığısürece doz, maksimum terapötik etki alınıncaya değin titre edilmelidir.

PACTO Tablet çentikli olup, iki eşit parçaya bölünebilir niteliktedir. Böylece yukarıdaki şemada yer alan 0,125 mg'lık doz, 0,25 mg'lık bir tablet ortadan ikiye bölünerek alınabilir.

Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz, haftalık aralıklar ile 0,75 mg tuz (0,54 mg baz) artırılmalıdır. Maksimum günlük doz 4,5 mg tuz (3,3 mg baz)'dır. Ancakgünlük 1,5 mg'ın (tuz) üzerindeki dozlarda somnolans insidansının arttığına dikkat edilmelidir(bkz. bBölüm 4.8).

İdame tedavisi:

Günlük bireysel pramipeksol dozları, 0,375 mg tuz (0,264 mg baz) ile maksimum 4,5 mg tuz (3,3 mg baz) aralığında olmalıdır. Yürütülen temel klinik araştırmalardaki doz artırımısırasında, etkililik, günde 1,5 mg tuz dozuna başlandığında gözlenmiştir (1,1 mg baz). Dahaileri doz ayarlamaları, klinik yanıt ve ortaya çıkan advers reaksiyonlar dikkate alınarakyapılmalıdır. Klinik araştırmalarda hastaların yaklaşık %5'i, 1,5 mg tuzun altındaki dozlar iletedavi edilmiştir (1,1 mg baz). Parkinson hastalığının ileri dönemlerinde, levodopa tedavisininazaltılması amaçlanan hastalar için, günde 1,5 mg tuz (1,1 mg baz) üzerindeki pramipeksoldozları yarar sağlayabilir. PACTO ile gerek doz artırımı gerekse idame tedavisi sırasında,hasta bireyin reaksiyonları doğrultusunda, levodopa dozunun azaltılması önerilir (bkz.bBölüm 4.5).

Tedavinin sonlandırılması:

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesi, nöroleptik malign sendrom veya dopamin agonisti kesilme sendromu gelişimine yol açabilir.

Pramipeksol, günlük doz 0,75 mg tuza (0,54 mg baz) düşünceye kadar, günde 0,75 mg tuz (0,54 mg baz), daha sonrasında ise günde 0,375 mg tuz (0,264 mg baz) azaltılarak, basamaktarzında sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kademeli olarak sonlandırma esnasında,dopamin agonisti kesilme sendromu hala gelişebilir ve doz azaltma işlemine yenidenbaşlamadan önce, dozda geçici bir artış gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Tedavi başlatılırken aşağıdaki doz şeması önerilir:

2

Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.

Kreatinin klerensi 20-50 mL/dk arasında olan hastalarda başlangıçtaki günlük PACTO tablet dozu, iki bölünmüş doz şeklinde uygulanmalı ve günde iki kez 0,125 mg tuz (0,088 mg baz)ile başlanmalıdır (0,25 mg/gün tuz / 0,176 mg/gün baz). Günlük maksimum 2,25 mgpramipeksol tuz (1,57 mg baz) dozu aşılmamalıdır.

Kreatinin klerensi 20 mL/dk'nın altındaki hastalarda günlük PACTO tablet dozu, günde tek doz şeklinde uygulanmalı ve günde 0,125 mg tuz (0,088 mg baz) ile başlanmalıdır. Günlükmaksimum 1,5 mg pramipeksol tuz (1,1 mg baz) dozu aşılmamalıdır.

İdame tedavisi esnasında böbrek fonksiyonları azalır ise, günlük PACTO dozu, kreatinin klerensindeki azalma ile aynı oranda azaltılır. Yani, eğer kreatinin klerensi %30 azalır ise,günlük PACTO dozu da %30 oranında azaltılmalıdır. Eğer kreatinin klerensi 20-50 mL/dkarasında ise günlük doz, iki bölünmüş doz halinde ve eğer kreatinin klerensi 20 mL/dk'nınaltında ise, günde tek doz olarak verilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı muhtemelen gerekli olmayacaktır; çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yoluyla atılmaktadır. Ancak, karaciğeryetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pramipeksolün 18 yaşından küçük çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Pramipeksolün Parkinson hastalığında pediyatrik popülasyona ilişkin bir kullanım alanıbulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Pramipeksolün eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

Huzursuz bacak sendromu (HBS)Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen PACTO başlangıç dozu, günde bir kez, gece yatmadan 2-3 saat önce alınan 0,125 mg tuzdur (0,088 mg baz). Daha fazla semptomatik iyileşmeye ihtiyaç duyulan hastalarda, dozher 4-7 günde bir artırılarak, günde maksimum 0,75 mg tuza (0,54 mg baz) kadar çıkılabilir(aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde).

3

Üç aylık tedaviden sonra hastanın yanıtı değerlendirilmeli ve tedaviye devamın gerekli olup olmadığı yeniden irdelenmelidir. Eğer tedaviye birkaç günden daha uzun süreyle araverildiyse, tedavi yeniden başlatılırken, yukarıda verilen doz titrasyonu uygulanmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:

Huzursuz Bacak Sendromu tedavisinde günlük doz 0,75 mg tuzu (0,54 mg baz) geçmeyeceği için, PACTO, basamak tarzında doz azaltımı yapılmaksızın sonlandırılabilir. Yirmi altıhaftalık plasebo kontrollü bir klinik araştırmada, pramipeksol aniden kesildikten sonra,hastaların %10'unda (135 hastadan 14'ü) Huzursuz Bacak Sendromu semptomlarının yenidenbelirdiği (rebound; başlangıç dönemine kıyasla semptom şiddetinin ağırlaşması) gözlenmiştir.Bu etkinin tüm doz düzeyleri arasında benzer olduğu bulunmuştur.

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 20 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekli değildir.

Hemodiyaliz hastalarında ya da şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda pramipeksol kullanımı üzerinde çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yoluyla atıldığı için, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik hakkında veri bulunmadığı için, çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde pramipeksol kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Pramipeksolün eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

Tourette hastalığı

Bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiş olduğu için, çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde pramipeksol kullanımı önerilmemektedir. Bu hastalıktaki negatif yarar-riskdengesi nedeniyle, PACTO, Tourette hastalığı olan çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da ürünün Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4

Böbrek yetmezliği olan bir Parkinson hastasına PACTO reçete edilirken, Bölüm 4.2'de açıklanan doğrultuda bir doz azaltımı önerilir.

Halüsinasyonlar

Halüsinasyonların dopamin agonistleri ve levodopa tedavilerinin bir yan etkisi olduğu bilinmektedir. Hastalar, halüsinasyonların (çoğunlukla görsel) oluşabileceği konusundabilgilendirilmelidir.

Diskinezi

İlerlemiş Parkinson hastalığında levodopa ile kombinasyon tedavisinde, PACTO'nun başlangıç titrasyonu sırasında diskinezi ortaya çıkabilir. Eğer diskinezi ortaya çıkarsa,levodopa dozu azaltılmalıdır.

Distoni

Pramipeksolün başlatılması veya doz artışı sonrasında, Parkinson hastalığı olan hastalarda antekollis, kamptokormi ve plörototonus da (Pisa Sendromu) dahil olmak üzere nadirenaksiyel distoni bildirilmiştir. Distoni, Parkinson hastalığının bir semptomu olabilse de, buhastalardaki semptomlar pramipeksolün azaltılması veya sonlandırılmasından sonradüzelmiştir. Eğer distoni ortaya çıkarsa, dopaminerjik ilaç tedavisi gözden geçirilmeli vepramipeksol dozunda bir ayarlama yapılması düşünülmelidir.

Aniden uyuyakalma ve somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve aniden uyuyakalma episodlarıyla ilişkilendirilmiştir. Günlük aktiviteler esnasında aniden uyuyakalma yaygın olmayan sıklıktabildirilmiştir; bu durum, bazı olgularda farkında olmaksızın ya da uyarıcı belirtilerbulunmaksızın ortaya çıkabilir. Hastalar bu konu hakkında bilgilendirilmeli ve PACTOtedavisi sırasında araba kullanırken ya da makine çalıştırırken dikkatli olmaları söylenmelidir.Somnolans ve/veya aniden uyuyakalma episodu geçiren hastalar araba kullanma ya da makineçalıştırma gibi işlerden uzak durmalıdır. Bundan başka, dozun azaltılması ya da tedavininsonlandırılması gündeme getirilebilir. Olası aditif etkiler nedeniyle, hastalar pramipeksol ilebirlikte başka sedatif ilaçlar ya da alkol alıyor ise, dikkatli olmaları yönünde uyarılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5, 4.7 ve 4.8).

İmpuls kontrol bozuklukları

Hastalar impuls kontrol bozuklukları gelişimi açısından düzenli bir şekilde izlenmelidir. Hastalar ve hastaların bakım ve tedavisiyle ilgilenen kişiler, PACTO dahil dopaminagonistleriyle tedavi edilen hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite,kompulsif harcama ya da alışveriş, tıkanırcasına yeme ve kompulsif yeme gibi impuls kontrolbozukluklarının davranışsal semptomlarının görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bugibi semptomların gelişmesi durumunda dozun azaltılması ya da basamaklı şekilde azaltılaraksonlandırılması düşünülmelidir.

Mani ve deliryum

Hastalar, mani ve deliryum gelişme riski açısından düzenli olarak izlenmelidir. Hastalar ve hastanın bakımı ile ilgilenen kişiler, pramipeksol ile tedavi edilen hastalarda mani ve deliryumortaya çıkabileceği hakkında mutlaka uyarılmalıdır. Bu gibi semptomlar gelişirse, dozazaltılması/dozun basamaklı şekilde azaltılması ile ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

risklere karşı ağır bastığı durumlarda tedavi edilmelidir. Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Oftalmolojik izleme

Düzenli aralıklarla ya da görme anormalliklerinin ortaya çıkması durumunda oftalmolojik izleme yapılması önerilmektedir.

Ağır kardiyovasküler hastalık

Ağır kardiyovasküler hastalık durumunda dikkatli olunmalıdır. Dopaminerjik tedavi ile genel olarak ilişkili postural hipotansiyon riski nedeniyle, özellikle tedavi başlangıcında kanbasıncının izlenmesi önerilir.

Nöroleptik malign sendrom

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesiyle, nöroleptik malign sendromu düşündüren semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Dopamin agonisti kesilme sendromu

Pramipeksol dahil dopamin agonistleri ile dopamin agonisti kesilme sendromu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Parkinson hastalarında tedavinin sonlandırılması için pramipeksol kademelişekilde azaltılarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Sınırlı sayıda veriler, impuls kontrolbozuklukları olan hastalarda ve yüksek günlük doz ve/veya yüksek kümülatif dozlardadopamin agonistleri alan hastalarda, dopamin agonisti kesilme sendromu gelişme riskinindaha yüksek olduğunu düşündürmektedir. Kesilme semptomları, apati, anksiyete, depresyon,bitkinlik, terleme ve ağrıyı içerebilir ve levodopaya yanıt vermez. Pramipeksolü kademeliolarak azaltarak sonlandırmadan önce, hastalar kesilme semptomlarına dairbilgilendirilmelidir. Dozun kademeli olarak azaltılması ve kesilmesi esnasında hastalaryakından izlenmelidir. Şiddetli ve/veya inatçı kesilme semptomları söz konusu olursa,pramipeksolün geçici olarak en düşük etkili dozda uygulanması değerlendirilebilir.

Artma

Literatürdeki raporlar, huzursuz bacak sendromunda dopaminerjik ilaçlarla tedavinin, hastalığın artmasıyla sonuçlanabileceğine işaret etmektedir. Hastalığın artması ifadesiyle,semptomların akşamları daha erken bir zamanda başlaması (ve hatta öğleden sonra),semptomlarda artış ve semptomların diğer ekstremiteleri de tutacak şekilde yayılmasıbelirtilmektedir. Hastalıkta artış olayı, kontrollü bir klinik araştırmada, 26 hafta boyunca özelolarak incelenmiştir. Hastalıktaki artış, pramipeksol grubundaki hastaların (N = 152)%11,8'inde, plasebo grubundaki hastaların (N = 149) ise %9,4'ünde ortaya çıkmıştır. Artışakadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizinde, pramipeksol ile plasebo grupları arasındaanlamlı bir farklılık gösterilmemiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Plazma proteinlerine bağlanma

Pramipeksol plazma proteinlerine çok düşük bir düzeyde (<%20) bağlanır ve insanlarda düşük boyutlarda bir biyotransformasyon görülür. Bu nedenle plazma proteinlerine bağlanmayıetkileyen ya da biyotransformasyon yoluyla eliminasyon üzerinde etkili olan diğer ilaçlar ileetkileşim olasılığı yok gibidir. Antikolinerjik ilaçlar esas olarak biyotransformasyon yoluylaelimine edildiğinden, etkileşim potansiyeli kısıtlıdır; ancak antikolinerjiklerle etkileşimincelenmemiştir. Selejilin ve levodopa ile farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.

6

Aktif renal eliminasyon yolağı inhibitörleri/yarışmacıları

Simetidin, muhtemelen böbrek tübüllerindeki katyonik sekretuvar transport sistemini inhibe ederek, pramipeksolün renal klerensini yaklaşık %34 oranında azaltmıştır. Bu nedenle,simetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, sisplatin, kinin ve prokainamid gibi bu aktifrenal eliminasyon yolağını inhibe eden, ya da bu yolak ile elimine olan ilaçlar pramipeksol ileetkileşebilir ve pramipeksol klerensinde azalmaya yol açabilirler. Bu ilaçlar PACTO ilebirlikte uygulandığında, pramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Levodopa ile kombinasyon

PACTO levodopa ile kombinasyon şeklinde verilirken, levodopa dozunun azaltılması ve PACTO dozu artırılırken, diğer antiparkinson ilaçların dozlarının sabit tutulmasıönerilmektedir.

Aditif etki olasılığı nedeniyle, hastaların pramipeksol ile birlikte başka sedasyon yapıcı ilaçlar ya da alkol almaları durumunda dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.7 ve4.8).

Antipsikotik ilaçlar

Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4); örneğin antagonistik etkilerin beklenmesi söz konusu olduğunda.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş, ama sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

PACTO gebelik sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalı, yalnızca potansiyel yararları, fetüs üzerindeki olası riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda pramipeksol tedavisinin prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle, laktasyonun inhibisyonu beklenmektedir. Pramipeksolün kadınlarda süte geçip geçmediğiüzerinde çalışılmamıştır. Sıçanlarda etkin maddeye ait radyoaktivitenin süttekikonsantrasyonu, plazmadakinden daha yüksek bulunmuştur.

7

İnsanlarda veri bulunmaması nedeniyle, emzirme sırasında PACTO kullanılmamalıdır. Ancak kullanımından kaçınılamıyor ise, emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan fertilitesi üzerinde çalışma yapılmamıştır. Pramipeksol, hayvan çalışmalarında, bir dopamin agonistinden beklendiği şekilde, östrus döngülerini etkilemiş ve dişi fertilitesiniazaltmıştır. Ancak bu çalışmalarda erkek fertilitesine yönelik, doğrudan ya da dolaylı zararlıetkiler gösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PACTO araç kullanma ve makine işletme becerilerini önemli ölçüde etkileyebilir. Halüsinasyonlar ya da somnolans oluşabilir.

PACTO ile tedavi edilmekte olan ve somnolans ve/veya ani uyku episodları geçiren hastalara, bu türlü tekrarlayıcı episodlar ve somnolans hali iyileşinceye kadar, araba kullanmaktan veyadikkat eksikliği nedeniyle kendilerini ya da başkalarını ağır yaralanma ya da ölüm riskineatabilecek aktivitelerden (örn. makine çalıştırma) uzak durmaları gerektiği söylenmelidir (bkz.Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Pramipeksol verilen toplam 1.923 ve plasebo verilen toplam 1.354 hasta üzerinde yürütülen plasebo kontrollü araştırmaları kapsayan havuzun analizine göre, advers ilaç reaksiyonları heriki grupta da sık olarak bildirilmiştir. Pramipeksol alan hastaların %63'ü ve plasebo alanhastaların %52'si en az bir advers ilaç reaksiyonu bildirmiştir.

Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin erken döneminde başlar ve büyük kısmı tedaviye devam edilirken bile kaybolma eğilimindedir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılarak, sistem-organ sınıfları içinde sıklık derecesi (reaksiyon geçirmesi beklenen hasta sayısı) başlığı altında listelenmiştir:

Çok yaygın: >1/10 Yaygın: > 1/100 ilâ <1/10Yaygın olmayan: > 1/1.000 ilâ <1/100Seyrek: > 1/10.000 ilâ <1/1.000Çok seyrek: <1/10.000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor Parkinson hastalığında en yaygın advers reaksiyonlar

Parkinson hastalarında en yaygın (>%5) olarak bildirilen ve pramipeksol tedavisinde plasebo ile olduğundan daha sık görülen advers ilaç reaksiyonları şunlardır: bulantı, diskinezi,hipotansiyon, baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk, konstipasyon, halüsinasyon, baş ağrısı vebitkinlik. Somnolans insidansı günde 1,5 mg pramipeksol tuzun üstündeki dozlarda artmaktadır(bkz. Bölüm 4.2). Levodopa ile kombinasyonda daha sık görülen bir advers ilaç reaksiyonu,diskinezi olmuştur. Tedavinin başlangıcında, özellikle pramipeksol çok hızlı titre edildiğinde,hipotansiyon ortaya çıkabilir.

Belge Do ¹

9

¹Bu yan etki, pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. %95 kesinlikle, sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki, pramipeksolile tedavi edilen 2.762 Parkinson hastasından oluşan klinik araştırma veritabanındabulunmadığı için kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.

Huzursuz bacak sendromunda en yaygın advers reaksiyonlar

Pramipeksol ile tedavi edilen huzursuz bacak sendromu hastalarında en yaygın (>%5) olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları şunlardır: Bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi ve bitkinlik.Bulantı ve bitkinlik, pramipeksol ile tedavi edilen kadın hastalarda, erkek hastalara kıyasladaha sık bildirilmiştir (sırasıyla %20,8 ve %10,5'e karşı %6,7 ve %7,3). ²

¹Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. %95 kesinlikle, sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki pramipeksol iletedavi edilen 1.395 huzursuz bacak sendromu hastasından oluşan klinik araştırma veritabanında bulunmadığı için kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.

^Seç^ilmiş ^{advers reaksi}y°^nlan^{n a}ç^ıkl^an^ması

imza ile imzalanmıştır.

Somnolans

11

Pramipeksol somnolans ile yaygın sıklıkta ilişkili, gündüzleri aşırı somnolans ve aniden uyuyakalma episodlarıyla yaygın olmayan sıklıkta ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Libido bozuklukları

Pramipeksol libido bozuklukları (artma ya da azalma) ile yaygın olmayan sıklıkta ilişkili olabilir.

İmpuls kontrol bozuklukları

PACTO dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, tıkanırcasına yeme ve kompulsifyeme ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

3.090 Parkinson hastasını kapsayan, kesitsel, retrospektif bir tarama ve olgu-kontrol çalışmasında, dopaminerjik ya da non-dopaminerjik tedavi görmekte olan tüm hastaların%13,6'sında, son altı ay içinde bir impuls kontrol bozukluğuna ilişkin semptomlar ortayaçıkmıştır. Gözlenen belirtiler arasında, patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş,tıkanırcasına yeme ve kompulsif cinsel davranışlar (hiperseksüalite) bulunmaktaydı. İmpulskontrol bozukluklarına yönelik olası bağımsız risk faktörleri arasında dopaminerjik tedavilerve daha yüksek dozlarda dopaminerjik tedavi, daha genç yaş (<65), evli olmama ve hastanınbildirimine göre ailede kumar davranışları öyküsü bulunmaktaydı.

Dopamin agonisti kesilme sendromu

Pramipeksol dahil dopamin agonistlerinde doz azaltılırken veya tedavi durdurulduğunda motor olmayan advers etkiler ortaya çıkabilir. Semptomlar arasında, apati, anksiyete,depresyon, bitkinlik, terleme ve ağrı bulunur (bkz. Bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde, hastalarda pramipeksol ile kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyoloji çalışmasında pramipeksol kullanımı, bu ilacınkullanılmamasına kıyasla, kalp yetmezliği riskinde artış ile ilişkiliydi (gözlenen risk oranı1,86; %95 GA, 1,21-2,85).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinikte masif bir doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Beklenen istenmeyen olaylar, bulantı, kusma, hiperkinezi, halüsinasyonlar, ajitasyon ve hipotansiyon gibi, bir dopaminagonistinin farmakodinamik profili ile ilişkili reaksiyonlar olacaktır.

Bir dopamin agonisti doz aşımı için belirlenmiş antidot bulunmamaktadır. Eğer santral sinir sistemi stimülasyonu bulguları var ise, bir nöroleptik ajan endike olabilir. Doz aşımıtedavisinde gastrik lavaj, intravenöz sıvılar, aktif tıbbi kömür uygulaması veelektrokardiyografik izlemenin yanı sıra, genel destekleyici önlemler gerekli olabilir.

Belge Do ³

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri ATC kodu: N04BC05

Etki mekanizması

Bir dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D2 ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifite ile bağlanır; bunlar arasında D3 reseptörlerine karşı tercihli bir afinitegösterir ve tam bir intrinsik aktiviteye sahiptir.

Pramipeksol, striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi,salıverilmesi ve çevrim hızını (turnover) inhibe ettiği gösterilmiştir.

Pramipeksolün huzursuz bacak sendromu tedavisindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Nörofarmakolojik veriler, primer olarak dopaminerjik sistemle etkileşimi düşündürmektedir.

Farmakodinamik etkiler

Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.

Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet formülasyonunun, günde 4,5 mg pramipeksol tuza kadar (3,15 mg baz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllülerüzerinde yürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir.Böyle bir etki, hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Parkinson hastalığında klinik etkililik ve güvenlilik

Pramipeksol tedavisi, idiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve semptomlarını hafifletir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda yaklaşık 1.800 Hoehn ve Yahr evre I-V hastapramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1.000 kadarı daha ileri evrelerdeydi,eşzamanlı levodopa tedavisi almaktaydı ve motor komplikasyonlar gelişmişti.

Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde yürütülen kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkililiği yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha uzun sürenaçık tasarımlı idame çalışmalarında, etkililiğin azalmasına ilişkin belirti bulunmamaktadır.

İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik araştırmada pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ortaya çıkışını anlamlıolarak geciktirmiş ve oluşumlarını azaltmıştır. Pramipeksol ile motor komplikasyonlardaki bugecikme, levodopa ile motor fonksiyonlarda görülen daha büyük düzelme (UPDRSskorundaki ortalama değişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değerlendirilmelidir.Halüsinasyonlar ve somnolansın bütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artırım fazındagenel olarak daha yüksektir; ancak idame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır.Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-gruplarında pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır

Belge Do4

Huzursuz bacak sendromunda klinik etkililik ve güvenlilik

Pramipeksolün etkililiği, plasebo kontrollü dört klinik araştırma kapsamında, orta dereceli ile çok şiddetli idiyopatik huzursuz bacak sendromu olan yaklaşık 1.000 hasta üzerindedeğerlendirilmiştir.

Huzursuz Bacak Sendromu Derecelendirme Skalası (IRLS) ve Global Klinik Düzelme İzlenimi (CGI-I)'da başlangıca göre ortalama değişim, birincil etkililik sonlanımölçümleriydi. Her iki birincil sonlanım noktasında da, 0,25 mg, 0,5 mg ve 0,75 mgpramipeksol tuz dozlarından oluşan pramipeksol doz gruplarında, plaseboya kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. On iki haftalık tedaviden sonra, başlangıçdönemindeki IRLS skoru, plasebo ile 23,5'ten 14,1 puana, pramipeksol ile (dozlar kombineedilmiş) 23,4'ten 9,4'e düzelme göstermiştir. Uyarlanmış ortalama farklılık -4,3 puanolmuştur (%95 GA: -6,4; -2,1 puan, p değeri <0,0001). CGI-I yanıt verici oranları (düzelme,çok fazla düzelme), plasebo ve pramipeksol için, sırasıyla %51,2 ve %72 olmuştur (%20farklılık, %95 GA: %8,1; %31,8, p <0,0005). Etkililik, tedavinin ilk haftasından sonra, günde0,125 mg tuz (0,088 mg baz) ile gözlenmiştir.

Üç hafta süreli, plasebo kontrollü bir polisomnografi çalışmasında pramipeksol, yatakta geçirilen süre içindeki periyodik bacak hareketlerinin sayısını anlamlı şekilde azaltmıştır.

Uzun dönemli etkililik, plasebo kontrollü bir klinik araştırmada değerlendirilmiştir. Yirmi altı haftalık tedaviden sonra IRLS total skorunda, pramipeksol ve plasebo gruplarında, sırasıyla13,7 ve 11,1 puanlık uyarlanmış ortalama azalma vardı. Bu değerler, -2,6 düzeyindeistatistiksel olarak anlamlı bir ortalama tedavi farklılığına karşılık gelmektedir (p = 0,008).CGI-I yanıt verici oranları (düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebo ve pramipeksol gruplarıiçin, sırasıyla %50,3 (80/159) ve %68,5 (111/162) olmuştur (p = 0,001). Bu değerler, 6hastanın tedavi edilmesi için gereken sayıya (NNT) karşılık gelmektedir (%95 GA: 3,5, 13,4).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, huzursuz bacak sendromu için pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt-grubunda pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunuertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Tourette hastalığında klinik etkililik ve güvenlilik

Tourette hastalığı olan 6-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda pramipeksolün (0,0625-0,5 mg/gün) etkililiği, 6 hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, esnek dozlu birçalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 63 hasta randomize edilmiştir (43 hasta pramipeksole,20 hasta plaseboya). Birincil sonlanım noktası, Yale Global Tik Şiddeti Skalası (YGTSS)'ninTotal Tik Skoru (TTS)'de başlangıç dönemine göre değişim idi. Pramipeksol ile plaseboyakıyasla, ne birincil sonlanım noktası için ne de ikincil etkililik sonlanım noktalarının herhangibiri için (YGTSS total skoru, Hastanın Global Düzelme İzlenimi (PGI-I), Global KlinikDüzelme İzlenimi (CGI-I) veya Global Klinik Hastalık Şiddeti İzlenimi (CGI-S) dahil)farklılık gözlenmedi. Pramipeksol grubundaki hastaların en az %5'inde ortaya çıkan vepramipeksol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alanlara göre daha sık gözlenen adversolaylar şunlardır: baş ağrısı (%27,9, plasebo %25), somnolans (%7, plasebo %5), bulantı(%18,6, plasebo %10), kusma (%11,6, plasebo %0), üst abdominal ağrı (%7, plasebo %5),ortostatik hipotansiyon (%9,3, plasebo %5), miyalji (%9,3, plasebo %5), uyku bozukluğu(%7, plasebo %0), dispne (%7, plasebo %0), ve üst solunum yolu enfeksiyonu (%7, plasebo

Belge Do l£W56Z\V56aklÜQ3NRZiAxZl ⁵

advers olaylar, konfüzyonal durum, konuşma bozukluğu ve klinik tablonun ağırlaşması olmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında hızla ve tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90'dan büyüktür ve maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 ile 3 saat arasında ulaşılır.Besinlerle birlikte uygulama pramipeksol emilim miktarını azaltmaz, ancak emilim oranınıazaltır. Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyondüşüktür.

Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (<%20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir(plazmaya kıyasla yaklaşık 8 kat).

Biyotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yoludur. ⁵C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90'ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2'den az bulunur.Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 400 mL/dkcivarındadır. Eliminasyon yarı ömrü (t%), gençlerdeki 8 saatten, yaşlılarda 12 saate kadardeğişmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır ve kreatinin klerensiyle sıkı bir şekilde ilişkilidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen bir farmakokinetik çalışma temelinde, kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan Parkinson hastalarında ve kreatinin klerensi 20mL/dk'nın üzerinde olan huzursuz bacak sendromu hastalarında günlük dozun azaltılmasıgerekli değildir (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği_:

Bugüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

15

Karaciğer yetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğudüşünülmemektedir, çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90'ı böbrekler yoluylaatılmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün esas olarak merkezi sinir sisteminde ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisindenkaynaklanan, fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.

Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçta ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.

Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, amasıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimive araştırılan parametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkekfertilitesi üzerindeki advers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme gözlenmiştir (yani, prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması). Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ileaçıklanmıştır. Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmadaaynı zamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlardaretina dejenerasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmentesıçanlarda, ne 2 yıllık bir albino fareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştırılan diğertürlerde gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Mısır nişastasıHidroksipropilselülozKolloidal anhidr silikaMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü