Herceptin 600 Mg/5 Ml S.c. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIHERCEPTIN 600 mg/5 mL S.C. enjeksiyonluk çözelti Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Bir flakon, 600 mg/5 mL trastuzumab içerir. 1mL konsantre çözelti 30 mg trastuzumab içerir. Trastuzumab, rekombinant DNA teknolojisi ile memeli (Çin hamsteriyumurtalığı) hücre süspansiyonu kültüründen üretilen ve spesifik viral inaktivasyon veuzaklaştırma prosedürleri dahil afinite ve iyon değiştirme kromatografisiyle saflaştırılanhümanize IgG1 monoklonal antikorudur. Yardımcı madde (ler):Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözeltiHERCEPTIN, açık sarımsı renkte, berrak ile opalesan arası bir çözeltidir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarMeme KanseriMetastatik Meme Kanseri (MMK)HERCEPTIN HER2 pozitif metastatik meme kanserli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir: - Metastatik hastalıkları için en az iki kemoterapi rejimi almış hastaların tedavisindemonoterapi olarak endikedir. Önceki kemoterapi uygulamaları, hastaların butedaviler için uygun olmadığı durumlar haricinde, en az bir antrasiklin ve taksaniçermiş olmalıdır. Hormon reseptörü pozitif hastaların da, hormonal tedavilerialmaya uygun olmadığı durumlar haricinde, bu tedavileri başarısız olmuşolmalıdır. - Metastatik hastalıkları için kemoterapi görmemiş ve antrasiklinin uygun olmadığıhastaların tedavisi için paklitaksel ile kombinasyon halinde endikedir. - Metastatik hastalıkları için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisi içindosetaksel ile kombinasyon halinde endikedir. 1 / 36 - Trastuzumab ile daha önce tedavi görmemiş, hormon-reseptörü pozitif metastatikmeme kanseri olan post-menopozal hastaların tedavisi için bir aromataz inhibitörüile kombinasyon halinde endikedir. Erken Evre Meme Kanseri (EEMK)HERCEPTIN HER2 pozitif erken evre meme kanserli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir: - Cerrahi, kemoterapi (neoadjuvan veya adjuvan) ve radyoterapiyi (uygulanabilirse)takiben kullanımı endikedir (bkz. Bölüm 5.1). - Doksorubisin ve siklofosfamid ile adjuvan kemoterapiyi takiben paklitaksel veyadosetaksel ile kombinasyon halinde endikedir. - Dosetaksel ve karboplatin içeren adjuvan kemoterapiyle kombinasyon halindeendikedir. - Lokal ileri (enflamatuvar dahil) hastalık veya > 2 cm çapındaki tümörler içinneoadjuvan kemoterapiyle kombinasyon halinde, ardından adjuvan HERCEPTINtedavisi (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1) ile endikedir. HERCEPTIN, doğru ve valide edilmiş miktar tayini yöntemleri ile belirlenmiş HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu olan yalnızca metastatik veya erkenevre meme kanserli hastalarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliTedavinin başlatılmasından önce HER2 testinin yapılması zorunludur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). HERCEPTIN tedavisi yalnızca sitotoksik kemoterapi uygulaması konusundadeneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Reçete edildiği şekilde, hastaya doğru formun (intravenöz veya subkutan sabit doz) uygulandığından emin olmak için ürün etiketinin kontrol edilmesi önemlidir.HERCEPTIN'in subkutan formu intravenöz uygulama için uygun değildir ve sadecesubkutan enjeksiyonla verilmelidir. MO22982 çalışmasında, HERCEPTIN intravenöz ve HERCEPTIN subkutan formülasyonları arasında ve tam tersi olarak tedavi geçişi üç haftalık doz rejimikullanılarak araştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.8). ilaç kullanımını önlemek amacıyla hazırlanan ve uygulanan ilacın Kadcyla (trastuzumab emtansine) değil HERCEPTIN (trastuzumab) olduğundan emin olmak içinflakon etiketinin kontrol edilmesi önemlidir. Pozoloji:HERCEPTIN SC formülasyonu için önerilen doz, hastanın vücut ağırlığından bağımsız olarak 600 mg'dır. Yükleme dozu gerekli değildir. Bu doz, üç haftada bir 2-5 dakikaboyunca subkutan yoldan uygulanmalıdır. 1 Pivotal çalışmada (BO22227) HERCEPTIN'in subkutan formu neoadjuvan/adjuvan olarak erken evre meme kanserli hastalara uygulanmıştır. Operasyon öncesi kemoterapirejimi dosetaksel (75 mg/m1) ardından standart dozda FES (5FU, epirubisin vesiklofosfamid)'dir. Kemoterapi kombinasyon dozlaması için Bölüm 5.1'e bakınız. Uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi süresi: MMK'li hastalar, hastalık progresyonuna kadar HERCEPTIN ile tedavi edilmelidir. EEMK'li hastalar, 1 yıl süreyle veya hastalık nüksüne kadar (hangisi önce gerçekleşirse)HERCEPTIN ile tedavi edilmelidir. EEMK'de tedavinin 1 yıldan fazla uzatılmasıönerilmemektedir. Doz azaltımı: Klinik çalışmalar sırasında HERCEPTIN dozunda herhangi bir azaltma yapılmamıştır. Hastalar, geri dönüşümlü, kemoterapinin indüklediği miyelosupresyon dönemlerindetedaviye devam edebilirler; ancak bu süre boyunca nötropeni komplikasyonlarıaçısından dikkatli bir şekilde takip edilmelidirler. Doz azaltımı veya gecikmelerineilişkin bilgi için paklitaksel, dosetaksel veya aromataz inhibitörü Kısa Ürün Bilgilerinebakınız. Eğer, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) düşüş oranı başlangıca göre > 10 birim ve %50'nin altına düşerse tedaviye ara verilmeli ve yaklaşık 3 hafta içinde tekrar LVEFdeğerlendirmesi yapılmalıdır. Eğer, LVEF düzelmemişse veya daha da düşmüşse veyasemptomatik konjestif kalp yetmezliği gelişmişse, hastanın tedaviden elde edeceği faydariskten fazla olmadığı sürece HERCEPTIN tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarakdüşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevkedilmeli ve takip edilmelidir. Kaçırılan dozlar: Hasta, HERCEPTIN SC formülasyonunun bir dozunu kaçırırsa, en kısa sürede bir sonraki 600 mg'lık dozun (yani kaçırılan dozun) uygulanması önerilir. ArdışıkHERCEPTIN SC formülasyonu uygulamaları arasındaki aralık üç haftadan azolmamalıdır. Uygulama şekli:600 mg'lık doz, 2-5 dakika boyunca subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır. Enjeksiyon yeri dönüşümlü olarak sol ve sağ uyluk olmalıdır. Yeni enjeksiyonlar,önceki yerin en az 2,5 cm uzağında uygulanmalı ve deride kızarıklık, morarma,hassasiyet veya sertlik gözlenen alanlara asla uygulanmamalıdır. HERCEPTIN SCformülasyonu ile tedavi süresince, subkutan uygulamaya yönelik diğer ilaçlar tercihenfarklı yerlere enjekte edilmelidir. Hastalar, ilk enjeksiyondan altı saat sonrasına kadar vesonraki enjeksiyonlardan iki saat sonrasına kadar, uygulama ile ilgili reaksiyonlarınbelirtileri veya semptomları açısından takip edilmelidirler (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 2 HERCEPTIN SC formülasyonunun kullanım ve uygulama talimatları için Bölüm 6.6'ya bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Yaşlı ve böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş ve böbrekyetmezliğinin trastuzumab dağılımını etkilemediği gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyon:HERCEPTIN'in pediyatrik hastalarda kullanımı bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın trastuzumab dağılımını etkilemediği gösterilmiştir. 4.3 KontrendikasyonlarTrastuzumab, murin proteinleri, hiyaluronidaz veya bölüm 6.1'de listelenen diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, İlerlemiş malignite komplikasyonlarından kaynaklanan dinlenme halinde şiddetli dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gerektiren durumlarda kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHER2 testi, test prosedürlerinin uygun validasyonunu sağlayabilen uzman bir laboratuvarda yaptırılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Adjuvan koşullarda daha önce HERCEPTIN kullanmış olan hastaların, HERCEPTIN ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş herhangi bir veribulunmamaktadır. Kardiyak fonksiyon bozukluğu Genel bilgiler HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda, konjestif kalp yetmezliği (KKY) (New York Kalp Birliği [NYHA] sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğugeliştirme riski daha yüksektir. Bu olaylar, özellikle antrasiklin (doksorubisin veyaepirubisin) içeren kemoterapinin ardından paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyonhalinde veya tek başına HERCEPTIN tedavisi alan hastalarda gözlenmiştir. Bunlar ortaile ileri düzeyde olabilir ve ölümle ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İlave olarak,artmış kardiyak riski bulunan hastaların (örn. hipertansiyon, tanısı konmuş koroner arterhastalığı, tanısı konmuş, kalp yetmeziği, LVEF< %55, ileri yaş) tedavisi sırasında çokdikkat edilmelidir. 3 HERCEPTIN ile tedavi edilmeye aday hastalar, özellikle önceden antrasikline ve siklofofamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, elektrokardiyogram(EKG), ekokardiyogram ve/veya radyonüklid ventrikülografi (MUGA) taraması veyamanyetik rezonans görüntüleme dahil olmak üzere temel kardiyak incelemelerine tabitutulmalıdır. İzleme, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların belirlenmesineyardımcı olabilir. Başlangıçta yapılan kardiyak değerlendirmeler, tedavi sırasında her 3ayda bir, tedavinin kesilmesinden sonra her 6 ayda bir, son HERCEPTINuygulamasından sonraki 24. aya kadar tekrarlanmalıdır. HERCEPTIN ile tedaviye kararverilmeden önce, dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır. Trastuzumab, tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, HERCEPTIN tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşımda kalabilir(bkz. Bölüm 5.2). HERCEPTIN kesildikten sonra antrasiklin alan hastalar, kardiyakfonksiyon bozukluğu bakımından risk altında olabilirler. Eğer mümkünse, hekimlerHERCEPTIN tedavisi sonlandırıldıktan sonra 7. haftaya kadar antrasiklin bazlıtedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanın kardiyak fonksiyonudikkatle izlenmelidir. Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler sorunların bulunduğu hastalarda kardiyolojik değerlendirme düşünülmelidir. Tedavi boyunca, tüm hastalarda kardiyakfonksiyon izlenmelidir (örn. her 12 haftada bir). Bu izlem, kardiyak fonksiyonbozukluğu gelişen hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyakfonksiyon bozukluğu gelişen hastalarda, daha sık izlem (örn. her 6-8 haftada bir) faydalıolabilir. Eğer hastalarda sol ventriküler fonksiyonda düşüş devam ediyor ancakasemptomatik kalıyorsa ve hastalar HERCEPTIN tedavisinden klinik fayda göremiyorsahekim tarafından tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Kardiyak fonksiyon bozukluğu olanhastalarda HERCEPTIN kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak araştırılmamıştır.Eğer, LVEF için düşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve%50'nin altına düşüyorsa tedaviye ara verilmeli ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yenidenLVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha daazalıyorsa, veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden eldeedeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece HERCEPTIN tedavisinin sona erdirilmesiciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmeküzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir. HERCEPTIN tedavisi sırasında semptomatik kalp yetmezliği gelişirse, kalp yetmezliğine (KY) yönelik standart ilaçlarla tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda,KY veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişen çoğu hasta, anjiyotensindönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ve birbeta-bloker içeren standart KY tedavisiyle iyileşmiştir. Kardiyak semptomları olan veHERCEPTIN tedavisinden klinik fayda sağladığı görülen hastaların çoğu, ilave klinikkardiyak olaylar yaşamaksızın tedaviye devam etmiştir. Metastatik meme kanseri: Metastatik meme kanseri tedavisinde HERCEPTIN ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir. 4 Risk, HERCEPTIN ve antrasiklinlerin eş zamanlı kullanımından daha düşük olsa da, daha önce antrasiklin almış metastatik meme kanserli hastalar da HERCEPTINtedavisiyle kardiyak fonksiyon bozukluğu riski altındadır. Erken evre meme kanseri (EEMK): Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme, başlangıçta yapıldığı şekilde, tedavi boyunca her 3 ayda bir ve tedavinin kesilmesinden sonra, sonHERCEPTIN uygulamasından itibaren 24 aya kadar 6 ayda bir tekrarlanmalıdır.Antrasiklin içeren kemoterapi alan hastalarda ek izleme önerilmektedir; bu izleme sonHERCEPTIN uygulamasından itibaren 5 yıla kadar veya LVEF'de sürekli azalmagözleniyorsa daha uzun bir süre boyunca yılda bir kez olarak gerçekleştirilmelidir. Miyokardi enfarktüsü (Mİ) hikayesi, tıbbi tedavi gerektiren angina pektoris, geçmişte veya halihazırda devam eden KKY hikayesi veya varlığı (NYHA II -IV), LVEF < %55olması, diğer kardiyomiyopati, tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik açıdananlamlı valvüler kalp hastalığı, kontrol altına alınamayan hipertansiyon (standart tıbbitedaviyle kontrol altına alınan hipertansiyon uygundur) ve hemodinamik etkiliperikardiyal efüzyonu olan hastalar, HERCEPTIN ile yürütülen adjuvan ve neoadjuvanerken evre meme kanseri pivot çalışmalarına dahil edilmemiştir ve bu sebeple buhastalarda tedavi önerilmemektedir. Adjuvan tedavi: HERCEPTIN ve antrasiklinler adjuvan tedavide eş zamanlı olarak verilmemelidir. EEMK hastalarında, HERCEPTIN'in (intravenöz formülasyonu), antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile, antrasiklin içermeyen dosetaksel vekarboplatinli rejimle uygulanması karşılaştırıldığında, semptomatik ve asemptomatikkardiyak olayların insidansında bir artış gözlenmiştir. Bu artış, HERCEPTIN(intravenöz formülasyon) taksanlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, taksanlarlaardışık olarak uygulanmasına kıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılan rejimdenbağımsız olarak, semptomatik kardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde görülmüştür.Yapılan 3 pivotal çalışmadan, 5,5 yıllık medyan takip süresinin olduğu çalışmanınbirinde (BCIRG006), antrasiklin tedavisinin ardından taksanla eş zamanlı olarakHERCEPTIN uygulanan hastalarda, iki karşılaştırma kolunda (antrasiklin artısiklofosfamid, ardından taksan ve taksan, karboplatin ve HERCEPTIN) görülen yaklaşık%1'e kıyasla, semptomatik kardiyak veya LVEF olaylarının kümülatif oranında%2,37'ye kadar sürekli artış gözlenmiştir. Dört büyük adjuvan çalışmada tanımlanan kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri arasında ileri yaş (>50 yaş), paklitaksel tedavisinin başlatılmasından önce veya sonrabaşlangıç düzeyinde LVEF azalması (< %55), LVEF'de 10-15 puanlık düşüş veöncesinde veya eş zamanlı antihipertansif tıbbi ilaçların kullanımı yer almaktadır.Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasının ardından HERCEPTIN alan hastalarda,kardiyak fonksiyon bozukluk riski, HERCEPTIN başlatılmasından önce verilen yüksekkümülatif doz antrasiklin ve VKİ (Vücut Kitle İndeksi) >25 kg/m2 ileilişkilendirilmiştir. 5 Neoadjuvan-adjuvan tedavi: Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastalarda, HERCEPTIN antrasiklinlerle eş zamanlı olarak yalnızca daha önce kemoterapi almamış hastalarda ve yalnızca düşükdozlu antrasiklin rejimleriyle (maksimum kümülatif dozlar: 180 mg/m2 doksorubisinveya 360 mg/m2 epirubisin) birlikte kullanılmalıdır. Eğer hastalar neoadjuvan koşulda HERCEPTIN ve tam kür düşük dozlu antrasiklinlerle eş zamanlı olarak tedavi edilmişse, cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapiverilmemelidir. Diğer durumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığınadair karar bireysel faktörlere göre verilir. Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227). Pivotal çalışma MO16432'de, HERCEPTIN, üç siklus doksorubisin içeren neoadjuvan kemoterapiyle eş zamanlı olarak uygulanmıştır (kümülatif doz 180 mg/m2).Semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı HERCEPTIN kolunda %1,7'dir. Pivot çalışma BO22227'de HERCEPTIN, dört siklus epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapiyle eş zamanlı uygulanmıştır; 70 ayı aşan birmedyan takipte, intravenöz HERCEPTIN kolunda kalp yetmezliği/konjestif kalpyetmezliği insidansı %0,3 ve subkutan HERCEPTIN kolunda %0,7 olarakbelirlenmiştir. Düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda (en düşük vücut ağırlığı kartil<59), subkutan HERCEPTIN kolunda kullanılan sabit doz, atmış kardiyak olay riskiveya LVEF'de anlamlı bir düşüş ile ilişkilendirilmemiştir. 65 yaş üzeri hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (İİR'ler) HERCEPTIN SC formülasyonu ile infüzyona bağlı reaksiyonların oluştuğu bilinmektedir. Premedikasyon, İİR'lerin görülme riskini azaltmak üzere kullanılabilir. HERCEPTIN SC formülasyonuyla dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm, taşikardi, azalmış oksijen doygunluğu ve solunum güçlüğü dahil ciddi İİR'ler rapor edilmemesinerağmen, bu reaksiyonlar IV formülasyonuyla ilişkilendirildiğinden dikkatli olunmalıdır.Hastalar İİR'ler açısından ilk enjeksiyondan altı saat sonrasına kadar ve sonrakienjeksiyonlardan iki saat sonrasına kadar gözlenmelidir. Bunlar, meperidin veyaparasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veya difenhidramin gibi bir antihistamin iletedavi edilebilir. HERCEPTIN IV'ye yönelik ciddi reaksiyonlar, oksijen, beta-agonistlerve kortikosteroidler gibi destekleyici tedaviyle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir.Nadir vakalarda, bu reaksiyonlar ölümcül bir sonuca yol açan klinik seyirleilişkilendirilmektedir. İlerlemiş malignite komplikasyonları ve komorbiditeler nedeniyledinlenme halinde dispne yaşayan hastalar, ölümcül İİR'ler açısından yüksek risk altındaolabilir. Bu nedenle, bu hastalar HERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm4.3). Pulmoner olaylar Pazarlama sonrası dönemde IV formülasyonu kullanımıyla birlikte şiddetli pulmoner olaylar rapor edildiğinden, HERCEPTIN SC formülasyonu konusunda dikkatli olunması 6tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylar, zaman zaman ölümcül olmuştur veinfüzyona bağlı reaksiyonun bir parçası olarak veya gecikmiş bir başlangıçla ortayaçıkabilir. Buna ilave olarak; pulmoner infiltratlar, akut solunum güçlüğü sendromu,pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum güçlüğü, akut pulmoner ödem vesolunum yetmezliği dahil olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı vakaları raporedilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkilendirilen risk faktörleri; taksanlar,gemsitabin, vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi ilişkili olduğu bilinen diğer anti-neoplastik tedavilerle önceki veya eş zamanlı tedaviyi içerir. İlerlemiş malignite vekomorbidite komplikasyonları nedeniyle dinlenme halinde dispne yaşayan hastalar,pulmoner olaylar açısından yüksek risk altında olabilir. Bu nedenle, bu hastalarHERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Özellikle taksanlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda pnömonit açısından dikkatli olunmalıdır. Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriResmi ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda HERCEPTIN ile eş zamanlı olarak kullanılan ilaçlarla klinik olarak anlamlı etkileşim gözlemlenmemiştir. Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri: HER2-pozitif MMK (metastatik meme kanseri) olan kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (vebunların ana metabolitleri 6-a hidroksil-paklitaksel, POH, ve doksorubisinol, DOL)maruziyetin trastuzumab varlığında (8 mg/kg veya 4 mg/kg IV yükleme dozu ardındansırasıyla 6 mg/kg 3 haftada bir veya 2 mg/kg haftada bir IV)değişmediğinigöstermektedir. Bununla birlikte, trastuzumab bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) genel maruziyeti artırabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin düzeyindeki artışın klinik etkisi bilinmemektedir.. HER2-pozitif MMK'li Japon kadınlarında trastuzumab (4 mg/kg IV yükleme dozu ve 2 mg/kg IV haftada bir) ve dosetaksel (60 mg/m2 IV) ile yapılmış tek kollu bir çalışmaolan JP16003 çalışma verileri, eş zamanlı trastuzumab uygulanmasının tek dozdosetakselin farmakokinetiğine herhangi bir etkisinin olmadığını ileri sürmektedir.JP19959 çalışması, ileri evre gastrik kanserli Japon kadın ve erkek hastalardakapesitabin ve sisplatinin, beraberinde trastuzumab kullanıldığında veyakullanılmadığında, farmakokinetiklerini incelemek için yapılmış BO18255 (ToGA)'inbir alt çalışmasıdır. Bu alt çalışmanın sonuçları kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine(örn. 5-FU) maruziyetin eş zamanlı olarak sisplatin veya sisplatin ve trastuzumabkullanılmasından etkilenmediğini göstermiştir. Bununla birlikte, trastuzumab ilekombine edildiğinde kapesitabinin kendisi daha yüksek konsantrasyon ve daha uzun biryarılanma ömrü göstermiştir. Bu veriler ayrıca sisplatinin farmakokinetiğinin eş zamanlıkapesitabin veya eş zamanlı kapesitabin ve trastuzumab kullanılmasındanetkilenmediğini ortaya koymaktadır. 7 Metastatik veya lokal ileri, opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalarındaki H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabınkarboplatin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermektedir. Antineoplastik ajanların trastuzumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri: HERCEPTIN monoterapisinden (4 mg/kg yükleme dozu/2 mg/kg haftada bir kez IV) sonra simüle serum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif, MMK Japonkadınlarda gözlemlenen serum konsantrasyonları (JP16003 çalışması)karşılaştırıldığında, eş zamanlı dosetaksel uygulamasının, trastuzumab farmakokinetiğiüzerinde etkisine dair kanıt saptanmamıştır. HER2-pozitif MMK olan kadınlarda, hastaların eş zamanlı olarak HERCEPTIN ve paklitaksel ile tedavi edildiği iki Faz II çalışması (BO15935 ve M77004) ve bir Faz IIIçalışması (H0648g) ile HERCEPTIN'in monoterapi şeklinde uygulandığı iki Faz IIçalışma (W016229 ve MO16982) FK sonuçları karşılaştırıldığında, ayrı ve ortalamaHERCEPTIN serum konsantrasyonu düşüşlerinin çalışma içinde ve çalışmalar arasındadeğişkenlik gösterdiği fakat eş zamanlı paklitaksel uygulanmasının trastuzumabfarmakokinetiğine belirgin etkisinin olmadığı gösterilmiştir. HER2-pozitif metastatikmeme kanserli kadınlarda eş zamanlı HERCEPTIN, paklitaksel ve doksorubisin iletedavi edildiği M77004 çalışmasına ait trastuzumab farmakokinetik verileri ileHERCEPTIN'in monoterapi olarak uygulandığı (H0649g çalışmasına) veya antrasiklinartı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığı H0648gçalışmasına ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması sonucunda doksorubisin vepaklitaksel'in trastuzumab'ın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığıgösterilmiştir. H4613g/GO01305 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler ile, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir. Eş zamanlı anastrozol uygulamasının, trastuzumab farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D 8 Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara HERCEPTIN ile tedavileri boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmaları tavsiye edilmelidir. HERCEPTIN tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar fetüsün zarar görmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer hamile bir kadın HERCEPTIN ile tedavi ediliyorsa,veya HERCEPTIN kullanırken veya HERCEPTIN'in son dozundan sonraki 7 ay içindehamile kalırsa, multidisipliner bir ekip tarafından yakından izlenmesi gerekmektedir. Gebelik dönemiHERCEPTIN, anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde,HERCEPTIN kullanan hamile kadınlarda, oligohidramniyoz ile ilişkili fertal renalbüyüme ve/veya fonksiyon bozukluğu vakaları rapor edilmiştir. Oligohidramniyozvakalarının bazıları fetüsün ölümcül pulmoner hipoplazisi ile ilişkilidir. Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN'in 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında, üremenin veya fetusun zarar gördüğünedair herhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Erken (gebeliğin 20-50'inci günlerinde) ve geç(gebeliğin 120-150'inci günlerinde) fetal gelişim periyodu sırasında, trastuzumabınplasental transferi gözlenmiştir. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki yanıtıöngörmediğinden, anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel risktenfazla olmadığı sürece HERCEPTIN gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiHaftalık insan idame dozu olan 2 mg/kg HERCEPTIN IV formülasyonunun 25 katı dozlarda emziren Sinomolgus maymunlarında yürütülen bir çalışma, trastuzumabın sütegeçtiğini ortaya koymuştur. Yavru maymunların serumundaki trastuzumab varlığı,doğumdan itibaren 1 aylık olana kadar büyüme veya gelişimleri üzerinde herhangi biradvers etkiyle ilişkilendirilmemiştir. Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediğibilinmemektedir. İnsan IgG1 insan sütüne geçtiğinden ve bebek açısından potansiyelzararı bilinmediğinden, kadınlar HERCEPTIN tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 7ay süreyle emzirmemelidir. Üreme yeteneği/FertiliteHERCEPTIN'in üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerHERCEPTIN'in araç ve makine kullanma becerisi üzerine çok küçük bir etkisi olabilir. İnfüzyon kaynaklı belirtiler (bkz. Bölüm 4.4) yaşayan hastalara, bu belirtiler tamamenortadan kalkana kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir. 4.8 İstenmeyen etkilerBugüne kadar HERCEPTIN kullanımına (IV ve SC formülasyonu) yönelik bildirilen en ciddi ve/veya yaygın istenmeyen etkiler arasında, kardiyak fonksiyon bozukluğu,uygulama ile ilgili reaksiyonlar, hematotoksisite (özellikle nötropeni), enfeksiyonlar vepulmoner olaylar yer almaktadır. 10 / 36 HERCEPTIN subkutan formunun temel güvenlilik profili, EEMK (erken evre meme kanseri) hastalarında yapılmış pivotal çalışmada (intravenöz ve subkutan formlarlatedavi edilen sırasıyla 298 ve 297 hastada değerlendirilmiştir) intravenöz formun bilinengüvenlik profiline genelde benzerlik göstermiştir. Ulusal Kanser Enstitüsü Yan Etkiler için Genel Terminoloji Kriterleri'ne göre tanımlanmış ciddi yan etkiler (NCI CTCAE derece>3) versiyon 3.0) iki HERCEPTINformuna eşit şekilde dağılmıştır (intravenöz formda %52,3 ve subkutan formda%53,5 ).Bazı istenmeyen etkiler/reaksiyonlar subkutan form için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir: - Ciddi istenmeyen etkiler (çoğunluğu hastaneye yatırılma veya yatış süresininuzaması nedeniyle saptanmıştır): intravenöz form için %14,1, buna karşısubkutan form için %21,5. Formlar arasında ciddi istenmeyen etki oranlarındakifark temelde nötropeni ile birlikte olan veya olmayan enfeksiyonlara (%4,4'ekarşı %8,1) ve kardiyak bozukluklara (%0,7'ye karşı %1,7) bağlıdır; - Operasyon sonrası yara enfeksiyonları (şiddetli ve/veya ciddi): intravenöz formiçin %1,7, buna karşı subkutan form için %3,0'dür; - Uygulamayla ilişkili reaksiyonlar: sırasıyla intravenöz forma karşı subkutanform için %37,2'ye karşı %47,8'dir; - Hipertansiyon: intravenöz forma karşı subkutan form için sırasıyla %4,7'ye karşı%9,8'dir. Advers reaksiyonların listesi Bu bölümde, aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila<1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet düzeyine göresunulmalıdır. Tablo 1'de verilen istenmeyen etkiler, pivotal klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde kemoterapiyle kombinasyon halinde veya tek başına HERCEPTIN IVkullanımıyla ilişkili olarak rapor edilmiş istenmeyen etkilerdir. Dahil edilen tüm terimler, pivotal klinik çalışmalarda görülen en yüksek yüzdeyi temel almaktadır. Tablo 1: Pivotal klinik çalışmalarda (N=8386) ve pazarlama sonrası dönemde kemoterapiyle kombinasyon halinde veya tek başına IV HERCEPTINkullanımıyla ilişkili olarak elde edilen istenmeyen etkiler
11 / 36
12 / 36
13 / 36
14 / 36
1 Büyük oranda infüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilişkili olarak rapor edilen istenmeyen etkileri belirtir. Bunlar için spesifik yüzdeler mevcut değildir. * Taksanlarla kombine edilen ve antrasiklinleri izleyen kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir. Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımlanması:Kardiyak fonksiyon bozukluğu Konjestif kalp yetmezliği (New York Heart Association [NYHA] sınıf II-IV) HERCEPTIN'in yaygın görülen bir yan etkisidir. Ölümle sonuçlanabilir. HERCEPTINile tedavi edilen hastalarda dispne, nefes darlığı, öksürükte artış, pulmoner ödem, S3gallop veya azalmış ventriküler ejeksiyon fraksiyonu gibi kardiyak fonksiyon bozukluğubelirti ve semptomları gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Adjuvan intravenöz HERCEPTIN'in kemoterapiyle kombine olarak verildiği 3 pivotal EEMK klinik çalışmasında, derece 3/4 kardiyak fonksiyon bozukluğu (özelliklesemptomatik konjestif kalp yetmezliği) insidansı sadece kemoterapi verilen (örn.HERCEPTIN almayan) hastalardaki ve HERCEPTIN ile dönüşümlü taksan verilenhastalardaki ile benzer orandaydı (%0,3-0,4). Bu oran HERCEPTIN'in bir taksan ile eşzamanlı uygulandığı hastalarda en yüksekti (%2,0). Neoadjuvan uygulamada,HERCEPTIN ile eş zamanlı düşük doz antrasiklin rejiminin uygulanması ile ilgilideneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4). HERCEPTIN adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0,6'sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA Sınıf III-IV kalpyetmezliği gözlenmiştir. 8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllık HERCEPTIN tedavisikolundaki BO16348 çalışmasında şiddetli konjestif kalp yetmezliği (KKY) (NYHASınıf III ve IV) insidansı %0,8 olmuş, hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonu oranı %4,6 olarak belirlenmiştir. 15 / 36 HERCEPTIN uygulanan hastaların %71,4'inde, şiddetli KKY'nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin >%50 olması şeklindetanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %79,5'inde gösterilmiştir.Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık % 17'si HERCEPTINtedavisinin tamamlanması ardından oluşmuştur. İntravenöz HERCEPTIN ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı, paklitaksel ile kombine edildiğinde %9 ile %12 arasındadeğişirken tek başına paklitaksel ile %1-4 olmuştur. Monoterapi için bu oran %6-9'dur.En yüksek kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı, antrasiklin/siklofosfamid ile eş zamanlıolarak HERCEPTIN alan hastalarda görülmüştür (%27), bu oran tek başınaantrasiklin/siklofosfamid alanlardakinden anlamlı düzeyde yüksektir (%7- %10). Dahasonra yapılmış, kalp işlevlerinin izlendiği ileriye dönük bir çalışmada semptomatikKKY insidansı, HERCEPTIN ve dosetaksel alan hastalarda %2,2 iken sadece dosetakselalan hastalarda %0'dır. Bu çalışmalarda kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişenhastaların çoğunluğunda (%79) KKY için standart tedavi uygulanmasının ardındaiyileşme görülmüştür. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR'ler)/aşırı duyarlılık HERCEPTIN klinik çalışmalarında, ürperme ve/veya ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm, taşikardi, azalmış oksijen satürasyonu, solunum güçlüğü, döküntü, midebulantısı, kusma ve baş ağrısı gibi ÜR'ler/aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür(bkz. Bölüm 4.4). Tüm derecelerdeki ÜR'lerin oranı, endikasyona ve trastuzumabınkemoterapiyle eş zamanlı olarak veya monoterapi olarak verilmesine ve veri toplamametodolojisine bağlı olarak çalışmalar arasında değişiklik göstermiştir. İzole vakalarda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir. Hematotoksisite Febril nötropeni, anemi, lökopeni, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombineminin meydana gelme sıklığı bilinmemektedir.Trastuzumab, antrasiklin tedavisini takiben dosetaksel ile birlikte uygulandığında,nötropeni riski hafif şekilde artabilmektedir. Pulmoner olaylar HERCEPTIN kullanımıyla ilişkili olarak şiddetli pulmoner istenmeyen etkiler görülmektedir ve ölümcül sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğerinfiltratlar, akut solunum güçlüğü sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon,solunum güçlüğü, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir fakat bunlarlasınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4). Subkutan formda görülen seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımlanması:İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) Pivotal çalışmada her derecedeki İİR'nin oranı HERCEPTIN'in intravenöz formu için %37,2 ve HERCEPTIN'in subkutan formu için %47,8'dir; ciddi, derece 3 reaksiyonlarsırasıyla hastaların %2,0 ve %1,7'sinde bildirilmiştir. Ciddi, derece 4 veya 5reaksiyonlar gözlenmemiştir. HERCEPTIN'in subkutan formuyla olan tüm ciddi İİR'ler 16 / 36 kemoterapiyle eş zamanlı uygulama sırasında olmuştur. En sık görülen ciddi reaksiyon ilaca aşırı duyarlılıktır. Sistemik reaksiyonlar aşırı duyarlılık, hipotansiyon, taşikardi, öksürük ve dispnedir. Lokal reaksiyonlar eritem, kaşıntı, ödem, döküntü ve enjeksiyon yerinde ağrıdır. Enfeksiyonlar Ciddi reaksiyonların oranı (NCI CTCAE derece >3) HERCEPTIN intravenöz formülasyon kolunda ve HERCEPTIN subkutan formülasyon kolunda sırasıyla %5,0'ekarşı %7,1'dir. Ciddi enfeksiyonların oranı (çoğunluğu hastaneye yatırılma veya yatış süresinin uzaması nedeniyle belirlenmiştir) HERCEPTIN intravenöz formülasyon kolunda %4,4 veHERCEPTIN subkutan formülasyonkolunda %8,1'dir. Formlar arasındaki fark ağırlıklaadjuvan tedavi fazında (monoterapi) gözlenmiş ve çoğunlukla operasyon sonrası yaraenfeksiyonlarına bağlı olmak üzere aynı zamanda solunum yolu enfeksiyonları, akutpiyelonefrit ve sepsise bağlıdır. Enfeksiyonlar HERCEPTIN intravenöz tedavi grubundaortalama 13 günde ve HERCEPTIN subkutan tedavi grubunda ortalama 17 gündeortadan kaybolmuştur. Hipertansif olaylar Pivotal çalışma BO22227'da, HERCEPTIN subkutan formülasyonla, her derecede hipertansiyon bildiren iki kattan fazla hasta vardı (intravenöz ve subkutan formlarlasırasıyla %4,7'ye karşı %9,8) ve daha yüksek oranda ciddi istenmeyen etki yaşayan(NCI CTCAE derece >3) hastalar intravenöz ve subkutan formlarla sırasıyla % <1'ekarşı %2,0'dir. Biri hariç hastaların tamamında çalışmaya katılmadan öncehipertansiyon öyküsü vardır. Ciddi olayların bir kısmı enjeksiyon günü ortaya çıkmıştır. İmmunojenesite Erken evre meme kanseri neoadjuvan-adjuvan çalışmasında (BO22227), 70 ayı geçen ortalama takip süresinde, HERCEPTIN intravenöz formla tedavi edilen hastaların%10,1'i (30/296) ve HERCEPTIN subkutan formla tedavi edilen hastaların %15,9'u(47/295) trastuzumaba karşı antikor oluşturmuştur. Nötrleştirici antitrastuzumabantikorları, başlangıç numunesinden sonraki numunelerde, HERCEPTIN intravenözkolunda 30 hastadan 2'sinde ve HERCEPTIN subkutan kolunda 47 hastadan 3'ündetespit edilmiştir. HERCEPTIN subkutan form ile tedavi edilen hastaların %21,0'ıyardımcı madde olan hyalüronidaza karşı (rHuPH20) antikor oluşturmuştur. Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Anti-trastuzumab antikorlarının varlığı, HERCEPTIN intravenöz form ve HERCEPTIN subkutan formun uygulanmasına ilişkinreaksiyonların meydana gelmesi ile belirlenen farmakokinetik, etkililik (patolojik TamYanıt (pTY) ve olaysız sağkalım ile belirlenen) ve güvenlilik üzerinde bir etkiye sahipdeğildir. HERCEPTIN inravenöz formülasyonu ile subkutan formülasyonu arasında tedavi geçişi ve tersi MO22982 çalışmasında, birincil amaç olarak trastuzumab uygulamasında intravenöz ya da subkutan olarak hastanın tercihini değerlendirmek üzere, HERCEPTIN intravenöz ve 17 / 36 HERCEPTIN subkutan arasındaki tedavi geçişi araştırılmıştır. Bu çalışmada, 488 hastanın, iki farklı 3 haftalık HERCEPTIN tedavi sekansından (IV [1-4 siklus] ^ SC[5-8 siklus] veya SC [1-4] siklus ^ IV [5-8 siklus]) birine randomize edildiği 2 kollu,çapraz geçişli, 2 kohort (biri subkutan formülasyonu flakonda, diğeri subkutanformülasyonu uygulama yolu ile kullandı) değerlendirilmiştir. Hastalar, HERCEPTINIV tedavisi daha önce hiç almamış (% 20,3) ya da HERCEPTIN IV'ye önceden (% 79,7)maruz kalmıştır. IV^-SC sekansında (SC flakon ve uygulama yolundan SCformülasyon kohort kombinasyonu), geçiş öncesi ve geçiş sonrası belirlenen istenmeyenetki oranları (tüm derecelerde) sırasıyla %53,8'e karşı %56,4'tü. SC^-IV sekansında(SC flakon ve uygulama yolundan SC formülasyonu kohort kombinasyonu), geçişöncesi ve geçiş sonrası belirlenen istenmeyen etki oranları (tüm derecelerde) sırasıyla%65,4'e karşı %48,7'idi. Ciddi istenmeyen etkiler, derece 3 istenmeyen etkiler veistenmeyen etkiye bağlı tedavi sonlandırmaları için geçiş öncesi oranlar (1-4 siklus)düşük (< %5) ve geçiş sonrası oranlarla (5-8 siklus) benzerdi. Derece 4 ve 5 istenmeyenetki bildirilmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ([email protected] Doz aşımı ve tedavisi960 mg'a kadar HERCEPTIN SC formülasyonu tek dozun uygulanmasıyla herhangi bir istenmeyen etki rapor edilmemiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FD01 Trastuzumabın subkutan formu, birden fazla ilaç subkutan uygulandığında dağılımlarını ve emilimlerini artırmak için kullanılan bir enzim olan rekombinant insanhiyalüronidazı (rHuPH20) içerir. Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2'ye (HER2) karşı olan bir rekombinant hümanize IgG1 monoklonal antikorudur. Primer meme kanserlerinin %20-%30'unda HER2 aşırı ekspresyonu gözlenmektedir. Yapılan çalışmalar, tümörleriHER2'yi aşırı eksprese eden meme kanseri hastalarında, tümörleri HER2'yi aşırıeksprese etmeyen hastalara kıyasla daha kısa hastalıksız sağkalım gözlendiğini 18 / 36 göstermektedir. Reseptörün ekstrasellüler kısmı (ECD, p105) kan dolaşımına geçebilir ve serum numunelerinde ölçülebilir. Etki mekanizmasıTrastuzumab, HER2'nin ekstrasellüler kısmındajuksta-membran bölgesi olan alt-alan IV'e yüksek afinite ve özgünlükle bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması,liganddan bağımsız HER2 sinyalini inhibe eder ve bir HER2 aktivasyon mekanizmasıolan ekstrasellüler kısmın proteolitik bölünmesini engeller. Bunun sonucunda, in vitrodeneylerde ve hayvanlarda, trastuzumabın HER2'yi aşırı eksprese eden insan tümörhücrelerinin çoğalmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. Ayrıca trastuzumab, antikor-bağımlı hücre aracılı sitotoksisitenin (ADCC) güçlü bir aracısıdır. İn vitro olarak,trastuzumabın aracılık ettiği ADCC'nin, HER2'yi aşırı eksprese etmeyen kanserhücrelerine kıyasla seçici olarak HER2'yi aşırı eksprese eden kanser hücrelerindegörüldüğü gösterilmiştir.HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti Meme kanserinde HER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespitiHERCEPTIN yalnızca tümörlerinde, doğru ve valide edilmiş bir test ile belirlenmişHER2 aşırı ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu olan hastalarda kullanılmalıdır.HER2 aşırı ekspresyonu, fikse edilmiş tümör bloklarının immünohistokimya (İHK)bazlı değerlendirmesiyle saptanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). HER2 gen amplifikasyonu,fikse edilmiş tümör bloklarının floresans in situ hibridizasyonu (FISH) veya kromojenikin situ hibridizasyonu (CISH) ile saptanmalıdır. Hastalar İHK ile +3 skoru veya pozitifFISH veya CISH sonucu ile açıklanan güçlü HER2 aşırı ekspresyonu gösteriyorsaHERCEPTIN tedavisi için uygundurlar.Doğru ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için, testler, test prosedürlerinin valide edilmesinin mümkün olduğu, özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir. İHK boyama modellerinin değerlendirilmesi için önerilen skorlama sistemi Tablo 2'de belirtilmiştir:
19 / 36 Genel olarak, her tümör hücresi için HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'ye eşit veya daha büyükse ya da kromozom 17 kontrolükullanılmadığında her tümör hücresi için 4'ten fazla HER2 gen kopyası varsa FISHpozitif olarak kabul edilir. Genel olarak, tümör hücrelerinin %50'den fazlasında çekirdek başına 5'ten fazla HER2 gen kopyası varsa CISH pozitif olarak kabul edilir. Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için doğrulanmış FISH ve CISH analizlerinin prospektüslerine başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmiöneriler de uygulanabilir. HER2 proteini veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca doğrulanmış metotlara dair uygun ve en gelişmiş,performansı sağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu yöntemler, yüksekdüzeyde HER2 ekspresyonunu göstermek için yeterli kesinlik ve doğrulukta olmalı veorta düzey (2+ ile uyumlu) ve güçlü (3+ ile uyumlu) yüksek düzey HER2 ekspresyonunuayırt edebilmelidir. Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları:Metastatik Meme Kanseriİntravenöz FormülasyonHERCEPTIN, klinik çalışmalarda HER2'yi aşırı eksprese eden tümörleri olan ve metastatik hastalıkları için bir veya daha fazla kemoterapi rejiminde başarısız olmuşmetastatik meme kanserli hastalarda monoterapi olarak kullanılmıştır (tek başınaHERCEPTIN). HERCEPTIN, ayrıca, metastatik hastalıkları için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosetaksel ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. Dahaönce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almış olan hastalar, HERCEPTIN ile birlikteveya HERCEPTIN olmadan paklitaksel (3 saatlik infüzyonla verilen 175 mg/m2) iletedavi edilmiştir. Dosetakselin, HERCEPTIN ile birlikte veya HERCEPTIN olmadan (1saatlik infüzyonla verilen 100 mg/m2) kullanıldığı pivotal çalışmada, hastaların %60'ıdaha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almışlardır. Hastalar, hastalıkprogresyonuna kadar HERCEPTIN ile tedavi edilmiştir. Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, paklitaksel ile kombinasyon halinde HERCEPTIN'in etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, HERCEPTIN artıdosetaksel tedavisi, daha önceki adjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarakhastalarda etkili olmuştur. Pivotal HERCEPTIN monoterapisi ve HERCEPTIN artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemek için kullanılan HER2 aşırıekspresyonu test yönteminde, fare monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak,meme tümörlerinden fikse edilmiş materyalin HER2'si için immünohistokimyasalboyama kullanılmıştır. Bu dokular formalin veya Bouin sabitleyicisinde fikse edilmiştir.Merkezi bir laboratuvarda yapılan bu araştırma amaçlı klinik çalışma analizinde 0 ile 3+ 20 / 36 aralığında bir ölçek kullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar çalışmaya dahil edilmiş, 0 veya 1+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar ise çalışmadışı bırakılmıştır. Kaydedilen hastaların %70'inden fazlası 3+ aşırı ekspresyongöstermiştir. Veriler, HER2 aşırı ekspresyonu daha yüksek düzeyde (3+) olan hastalardafaydalı etkilerin daha fazla olduğunu göstermektedir. Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, HERCEPTIN ile birlikte veya HERCEPTIN olmadan HER2 pozitifliğini belirlemek için kullanılan ana test yöntemiimmünohistokimya olmuştur. Hastaların küçük bir bölümü, floresans in situhibridizasyon (FISH) _ kullanılarak test edilmiştir. Bu çalışmada, çalışmaya girenhastaların %87'sinde IHK3+ hastalık varken, çalışmaya giren hastaların %95'i IHK3+ve/veya FISH pozitif hastalık mevcuttur. Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulaması Monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 3'te özetlenmektedir:
henüz HERCEPTIN ve anastrozol ile kombinasyon tedavisi HERCEPTIN, HER2 aşırı ekspresyonu olan ve hormon reseptörü (östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) pozitif olan menopoz sonrası dönemdekihastalarda metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisi için anastrozol ilekombinasyon halinde incelenmiştir. Progresyonsuz sağkalım, anastrozol koluna kıyaslaHERCEPTIN artı anastrozol kolunda iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8 ay).Kombinasyonlu tedavi ile iyileşme görülen diğer parametreler; genel yanıt (%6,7'yekarşı %16,5), klinik fayda oranı (%27,9'a karşı %42,7) ve progresyona kadar geçensüredir (2,4 aya karşı 4,8 ay). Yanıta kadar geçen süre ve yanıt süresi açısından kollararasında herhangi bir fark kaydedilmemiştir. Kombinasyon kolundaki hastalar içinmedyan genel sağkalım 4,6 ay uzamıştır. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir 21 / 36 ancak tek başına anastrozol kolundaki hastaların yarısından fazlası, hastalık progresyonundan sonra HERCEPTIN içeren rejime çapraz geçiş yapmışlardır. Metastatik meme kanserinde üç haftalık doz uygulaması Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 4'te özetlenmektedir: Tablo 4: Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisi çalışmalarından elde edilen etkililik sonuçları
Progresyon bölgeleri Karaciğerde progresyon sıklığı, tek başına paklitaksele kıyasla HERCEPTIN ve paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anlamlı ölçüde azalmıştır(%45,7'ye karşı %21,8, p=0,004). Tek başına paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla,HERCEPTIN ve paklitaksel ile tedavi edilen daha fazla hastada merkezi sinirsisteminde progresyon görülmüştür (%6,5'e karşı %12,6; p=0,377). Erken Evre Meme Kanseri (adjuvan tedavi)İntravenöz Formülasyon Erken evre meme kanseri, metastatik olmayan primer invazif meme karsinomu olarak tanımlanmaktadır. Adjuvan tedavide, HERCEPTIN 4 büyük, çok merkezli, randomize çalışmada incelenmiştir. - BO16348 çalışması, HER2 pozitif erken evre meme kanserli hastalarda, cerrahi, standart kemoterapi ve radyoterapi (uygulanabilirse) sonrasında bir ve iki yıl süreyle üç haftalık HERCEPTIN tedavisini karşılaştırmak için tasarlanmıştır. 22 / 36 Ayrıca, HERCEPTIN tedavisinin 2 yıl uygulanması ile 1 yıl uygulanması karşılaştırmıştır. HERCEPTIN almak üzere atanan hastalara, 8 mg/kg ilkyükleme dozu ve ardından bir yıl boyunca üç haftada bir 6 mg/kg verilmiştir. - Birleşik analizi oluşturan NCCTG N9831 ve NSABP B-31 çalışmaları, ACkemoterapisinin ardından HERCEPTIN tedavisinin paklitaksel ile kombineedilmesinin klinik faydasını araştırmak üzere tasarlanmıştır; ayrıca NCCTGN9831 çalışmasında, HER2 pozitif erken evre meme kanserli hastalardacerrahiden sonra AC^-P kemoterapisine ardışık olarak tedaviye HERCEPTINeklenmesi incelenmiştir. - BCIRG 006 çalışması, HER2 pozitif erken evre meme kanserli hastalardacerrahiden sonra, AC kemoterapisinin ardından veya dosetaksel ve karboplatin ilekombinasyon halinde olacak şekilde HERCEPTIN tedavisinin dosetaksel ilekombine edilmesini araştırmak üzere tasarlanmıştır. BO16348 çalışmasındaki erken evre meme kanseri, tümörlerin çapı en az 1 cm ise aksiller nod negatif veya aksiller nod pozitif olan, ameliyat edilebilir, primer, invazifmeme adenokarsinomu ile sınırlandırılmıştır. NCCTG N9831 ve NSABP B-31 çalışmalarının birleşik analizinde, erken evre meme kanseri, yüksek risk özellikleriyle (>1 cm tümör boyutu ve ER negatif veya hormonaldurumdan bağımsız olarak >2 cm tümör boyutu) birlikte HER2 pozitif ve lenf nodunegatif veya HER2 pozitif ve aksiller lenf nodu pozitif olarak tanımlanan, yüksek riskliameliyat edilebilir meme kanseri olan kadınlarla sınırlandırılmıştır. BCIRG 006 çalışmasında HER2 pozitif erken evre meme kanseri, lenf nodu pozitif veya lenf nodu tutulumu olmayan (pN0) ve aşağıdaki faktörlerden en az birinin bulunduğuyüksek riskli nod negatif olarak tanımlanmıştır: tümör boyutu 2 cm'den büyük, östrojenreseptörü ve progesteron reseptörü negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya<35 yaş. BO16348 çalışmasından elde edilen 12 aylık* ve 8 yıllık** medyan takip sonrası etkililik sonuçları Tablo 5'te özetlenmiştir: 23 / 36
**Final analiz (gözlem kolundan HERCEPTIN koluna geçen %52 oranındaki çapraz geçişi içeren) ***12 aylık medyan takip analizi için veri kesim tarihinden sonra randomize edilen hasta sayısının az olmasından dolayı tüm örnek boyutunda bir uyumsuzluk vardır, Ara etkililik analizinden elde edilen etkililik bulguları, gözleme karşı 1 yıllık HERCEPTIN değerlendirilmesinde, protokolde önceden belirlenmiş istatistiksel sınırıgeçmiştir. 12 aylık medyan takip sonrasında hastalıksız sağkalım (HS) için risk oranı(RO) 0,54 (%95 GA 0,44, 0,67) olup, 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısındanHERCEPTIN kolu lehine 7,6 yüzde puanlık (%78,2'ye karşı %85,8) mutlak bir faydaanlamına gelmektedir. 8 yıllık medyan takip sonrasında bir final analiz yapılmıştır ve bu analiz 1 yıllık HERCEPTIN tedavisinin sadece gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu 24 / 36 göstermiştir (RO=0,76, %95 GA 0,67, 0,86). Bu, 8 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından 1 yıllık HERCEPTIN tedavisi lehine yüzde 6,4 puanlık bir mutlak faydaanlamına gelmektedir. Bu final analizde, HERCEPTIN tedavisinin iki yıla uzatılması 1 yıllık tedaviye karşı ilave fayda göstermemiştir [1 yıla karşı 2 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda HSRO=0,99 (%95 GA: 0,87, 1,13), p-değeri=0,90 ve Genel Sağkalım (GS) RO=0,98 (0,83,1,15); p-değeri=0,78]. Asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı 2 yıllık tedavikolunda artmıştır (1 yıllık tedavi kolunda %4,6'ya karşı %8,1). 1 yıllık tedavi koluna(%16,3) kıyasla 2 yıllık tedavi kolunda (%20,4) daha fazla hasta en az bir derece 3 veya4 istenmeyen etki yaşamıştır. NCCTG N9831 ve NSABP B-31 çalışmalarında HERCEPTIN, AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulanmıştır. Doksorubisin ve siklofosfamid eş zamanlı olarak aşağıdaki gibi uygulanmıştır: - 4 siklus boyunca 3 haftada bir 60 mg/m2 dozunda verilen intravenözdoksorubisin. - 4 siklus boyunca 3 haftada bir 30 dakikada 600 mg/m2 dozunda verilenintravenöz siklofosfamid. HERCEPTIN ile kombinasyon halinde paklitaksel aşağıdaki gibi uygulanmıştır: - intravenöz paklitaksel - 12 hafta boyunca haftada bir verilen kesintisiz i.v.infüzyon şeklinde 80 mg/m2. veya - intravenöz paklitaksel - 4 siklus boyunca 3 haftada bir verilen (her siklusun 1. gününde) kesintisiz i.v. infüzyon şeklinde 175 mg/m2. HS* tanımlayıcı analizi sırasında NCCTG 9831 ve NSABP B-31 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen sonuçlar Tablo 6'da özetlenmektedir. Medyantakip süresi, AC^-P kolundaki hastalar için 1,8 yıl ve AC^-PH kolundakihastalar için 2,0 yıldır. 25 / 36 Tablo 6: HS tanımlayıcı analizi sırasında NCCTG 9831 ve NSABP B-31 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik sonuçlarının özeti*
A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab *AC^P kolundaki hastalar için 1,8 yıl ve AC^-PH kolundaki hastalar için 2,0 yıla varan medyan takip süresinde **GS için p değeri AC^-P'ye karşı AC^-PH karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmemiştir. Primer sonlanım noktası olan HS için, paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN eklenmesi, hastalık nüksü riskinde %52'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Risk oranı, 3yıllık hastalıksız sağkalım oranı tahminleri açısından AC^-PH (HERCEPTIN) kolulehine %11,8 puanlık farkla (%87,2'ye karşı %75,4) bir mutlak fayda anlamınagelmektedir. Medyan 3,5-3,8 yıllık takipten sonra güvenlilik güncellemesi sırasında yapılan HS analizi, HS tanımlayıcı analizinde gösterilen faydanın büyüklüğünü yenidendoğrulamaktadır. Kontrol kolunda HERCEPTIN'e çapraz geçiş yapılmasına rağmen,paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN eklenmesi, hastalık nüksü riskinde %52'lik birazalmayla sonuçlanmıştır. Paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN eklenmesi, ölümriskinde %37'lik bir azalmayla da sonuçlanmıştır. NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen önceden planlanmış nihai GS analizi, 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirilmiştir(AC^-PH grubunda medyan takip 8,3 yıl). AC^-PH ile tedavi AC^-P'ye kıyasla GS'deistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (sınıflandırılmış RO=0,64; %95 GA[0,55, 0,74]; log-sıra p-değeri < 0,0001). 8. yılda, sağkalım oranının AC^-PH kolunda%86,9 ve AC^-P kolunda %79,4 olduğu hesaplanmış olup, mutlak fayda %7,4'tür (%95GA %4,9, %10,0). NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai GS bulguları aşağıda Tablo 7'de özetlenmektedir. 26 / 36 Tablo 7: NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai Genel Sağkalım Analizi
HS analizi, NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai GS analizinde yapılmıştır. Güncellenmiş HS analizi bulguları(sınıflandırılmış RO = 0,61; %95 GA [0,54, 0,69]), HERCEPTIN'e çapraz geçiş yapmışAC^-P kolundaki %24,8 hastaya rağmen tanımlayıcı birincil HS analizine kıyaslabenzer HS faydası göstermiştir. 8 yılda, hastalıksız sağkalım oranı, AC^-PH kolunda%77,2 (GA %95: 75,4, 79,1) olarak hesaplanmış olup AC^-P koluna kıyasla mutlakfayda % 11,8'dir BCIRG 006 çalışmasında HERCEPTIN, AC kemoterapisini takiben dosetaksel ile kombinasyon halinde (AC^-DH) veya dosetaksel ve karboplatin ile kombinasyonhalinde (DCarbH) uygulanmıştır. Dosetaksel aşağıdaki gibi uygulanmıştır: - intravenöz dosetaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen (ilk dosetakselsiklusunun 2. gününde, ardından sonraki her siklusun 1. gününde) 1 saatlik i.v.infüzyon şeklinde 100 mg/m2 veya - intravenöz dosetaksel - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen (1. siklusun 2.gününde, ardından sonraki her siklusun 1. gününde) 1 saatlik i.v. infüzyonşeklinde 75 mg/m2 ardından: - karboplatin - hedef EAA'da = toplam 6 siklus boyunca her 3 haftada birtekrarlanan 30-60 dakikalık i.v infüzyonla uygulanan 6 mg/mL/dak HERCEPTIN, kemoterapiyle birlikte haftada bir ve ardından toplam 52 hafta boyunca 3 haftada bir uygulanmıştır. BCIRG 006 çalışmasının etkililik sonuçları Tablo 8 ve 9'da özetlenmektedir. Medyan takip süresi, AC^-D kolunda 2,9 yıl ve AC^-DH ve DCarbH kollarının her birinde 3,0yıldır. 27 / 36 Tablo 8: Etkililik Analizlerine Genel Bakış BCIRG 006 - AC^D'ye karşı AC^DH
Tablo 9: Etkililik Analizlerine Genel Bakış BCIRG 006 - AC^D'ye karşı DCarbH
BCIRG 006 çalışmasında primer sonlanım noktası olan HS için risk oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı tahminleri açısından, AC^D kolu ile karşılaştırıldığında,AC^DH (HERCEPTIN) kolu lehine % 5,8 puanlık (%86,7'ye karşı %80,9'a ) veDCarbH (HERCEPTIN) kolu lehine yüzde 4,6 puanlık (%85,5'e karşılık %80,9) mutlakbir fayda anlamına gelmektedir. BCIRG 006 çalışmasında, DCarbH (TCH) kolunda 213/1075 hasta, AC^DH (AC^-TH) kolunda 221/1074 hasta ve AC^D (AC^-T) kolunda 217/1073 hastanın 28 / 36 Karnofsky performans durumu <90'dır (ya 80 veya 90). Bu hasta alt grubunda hastalıksız sağkalım faydası görülmemiştir (AC^-D'ye (AC^-T) karşı DCarbH (TCH)için risk oranı = 1,16, %95 GA [0,73, 1,83]; AC^-D'ye karşı AC^-DH (AC^-TH) içinrisk oranı 0,97, %95 GA [0,60, 1,55]). Ayrıca, NSABP B-31/NCCTG N9831* ve BCIRG006 klinik çalışmaları birleşik analizinden elde edilen veri setinde, HS olayları ile semptomatik kardiyak olaylarbirleştirilerek post-hoc açıklayıcı analiz yapılmış ve Tablo 10'da özetlenmiştir: Tablo 10: NSABP B-31/NCCTG N9831* ve BCIRG006 klinik çalışmaları birleşik analizinden HS olayları ile semptomatik kardiyak olaylar birleştirilerek elde edilenpost-hoc açıklayıcı analiz sonuçları
A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; D: dosetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab GA = güven aralığı *Tanımlayıcı HS analizi zamanında. Medyan takip süresi AC^-P kolunda 1,8 yıl ve AC^-PH kolunda 2,0 yıldır. **Birleşik analiz klinik çalışmaları için uzun süreli medyan takip süresi AC^-PH kolu için 8,3 yıl (aralık: 0,1 ila 12,1) ve AC^-P kolu için 7,9 yıldır (aralık: 0,0 ila 12,2);BCIRG 006 çalışması için uzun süreli medyan takip süresi hem AC^-D kolunda (aralık:0,0 ila 12,6) hem de DCarbH kolunda (aralık: 0,0 ila 13,1) 10,3 yıl ve AC^-DH kolunda10,4 yıldır (aralık: 0,0 ila 12,7). 29 / 36 Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan tedavi)İntravenöz Formülasyon Şu ana kadar adjuvan tedavide kemoterapiyle birlikte uygulanan HERCEPTIN'in etkililiğini neoadjuvan/adjuvan tedavide elde edilen etkililikle karşılaştıran sonuçlarmevcut değidir. Neoadjuvan/adjuvan koşulda yapılmış çok merkezli ve randomize bir çalışma olan MO16432 çalışması, 1 yıllık toplam tedavi süresi boyunca HERCEPTIN'in birantrasiklin ve taksan içeren neoadjuvan kemoterapiyle eş zamanlı uygulanması veardından adjuvan HERCEPTIN uygulanmasının klinik etkililiğini incelemek üzeretasarlanmıştır. Yeni tanı konmuş lokal ileri (III. Evre) veya enflamatuvar erken evrememe kanserli hastalar çalışmaya alınmıştır. HER2+ tümörleri olan hastalar,neoadjuvan-adjuvan HERCEPTIN ile eş zamanlı olarak neoadjuvan kemoterapi veyatek başına neoadjuvan kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir. MO16432 çalışmasında, HERCEPTIN (8 mg/kg yükleme dozu, ardından 3 haftada bir 6 mg/kg idame) 10 siklus neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak aşağıdaki gibiuygulanmıştır: - 3 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan 60 mg/m2 doksorubisin ve 150 mg/m2paklitaksel, ardından - 4 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan 175 mg/m2 paklitaksel,ardından - 3 siklus boyunca 4 hafta bir 1. ve 8. günde CMFardından cerrahiden sonra: - ek adjuvan HERCEPTIN siklusları (1 yıllık tedaviyi tamamlamak için) MO16432 çalışmasının etkililik sonuçları Tablo 11'de özetlenmektedir. HERCEPTIN kolunda medyan takip süresi 3,8 yıldır. Tablo 11: MO16432 çalışmasının etkililik sonuçları
30 / 36 * memede ve aksiller nodlarda invazif kanser yokluğu olarak tanımlanmaktadır 3 yıllık olaysız sağkalım oranı açısından, HERCEPTIN kolu lehine %13 puanlık mutlak fayda hesaplanmıştır (%65'e karşı %52). Subkutan Formülasyonu BO22227 Çalışması, ortak birincil FK ve etkililik sonlanım noktaları temelinde HERCEPTIN IV formülasyonuna karşı HERCEPTIN SC formülasyonunun eşit olduğunugöstermek amacıyla gerçekleştirilmiştir (Doz öncesi 8 siklus trastuzumab Cçukur, ve nihaiameliyatta tam patolojik tam yanıt oranı pTY). Toplam 595 HER2-pozitif, opere edilebilirveya enflamatuvar meme kanseri de dahil lokal ileri evre meme kanseri (LİMK) olanhasta kemoterapiyle (4 siklus dosetaksel, 75 mg/m2 intravenöz infüzyon, ardından 4siklus FES ([5-Fluorourasil, 500 mg/m2, epirubisin, 75 mg/m2, siklofosfamid, 500mg/m2 hepsi intravenöz bolus veya infüzyon]) eş zamanlı olarak sekiz siklusHERCEPTIN intravenöz form veya HERCEPTIN subkutan form almış, ardından cerrahiuygulanmış, ve tedaviye ilk randomize edildiği şekilde HERCEPTIN intravenöz formveya HERCEPTIN subkutan form ile 10 siklus daha devam edilmiş, toplam tedavi biryıl sürmüştür. Memede invazif neoplastik hücre yokluğu olarak tanımlanan etkililik bileşik primer sonlanım noktası pTY'nin analizi, HERCEPTIN IV kolunda %40,7 (%95 GA: 34,7, 46,9)ve HERCEPTIN SC kolunda %45,4 (%95 GA: %39,2, %51,7) oranlarıyla sonuçlanmış veHERCEPTIN SC kolu lehine %4,7'lik bir farkı ortaya koymuştur. pTY oranlarındaki farkiçin tek taraflı %97,5 güven aralığının alt sınırı - 4.0'tü ve bileşik primer sonlanım noktasıiçin HERCEPTIN SC formülasyonunun eşit olduğu göstermiştir. Tablo 12: Patolojik Tam Yanıtın özeti (pTY)
Ortalama sürenin 40 ayı aşan daha uzun süreli takibi ile yapılan analizler HERCEPTIN subkutanın HERCEPTIN intravenöze karşı, benzer GS ve (olaysız sağkalım sonuçlarıile eşit etkililik gösterdiğini desteklemektedir (3 yıllık olaysız sağkalım oranı 31 / 36 HERCEPTIN intravenöz kolunda %73, subkutan kolunda %76 dır; 3 yıllık GS oranı HERCEPTIN intravenöz kolunda %90 ve subkutan kolunda %92dir.).FK bileşik primer sonlanım noktası eşitliği için, 7 siklus tedavi sonundaki kararlı trastuzumab Cçukur değeri için 5.2 Farmakokinetik özellikler bölümüne bakabilirsiniz.Karşılaştırmalı güvenlilik profili için bkz. Bölüm 4.8. Ortalama takip süresinin 70 aydan daha uzun sürdüğü final analizde, HERCEPTIN IV kullanan hastalar ile HERCEPTIN SC kullanan hastalardaki olaysız sağkalım ve GSdeğerlerinin benzer olduğu görülmüştür. 6 yıllık olaysız sağkalım oranı her iki kolda da%65'dir (ITT popülasyonu: RO=0,98 [GA %95: 0,74; 1,29] ) ve GS oranı her iki koldada %84'tür (ITT popülasyonu: RO=0,94 [GA %95: 0,61; 1,45] ). HER2 pozitif erken evre meme kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde, hastaların HERCEPTIN subkutanı flakon olarak alan kohort (n=1868 hasta, neoadjuvan tedavialan 20 hasta dahil) ya da HERCEPTIN subkutanı uygulama yolu ile alan kohorta(n=710 hasta, neoadjuvan tedavi alan 21 hasta dahil) dahil edilmesi ile yapılan veHERCEPTIN subkutanın güvenlilik ve tolerabilitesini araştıran MO28048 çalışmasındayeni bir güvenlilik bildirimi kaydedilmemiştir. Sonuçlar, HERCEPTIN intravenözformülasyonu ve HERCEPTIN subkutan formülasyonu için bilinen güvenlilik profili iletutarlıdır. Buna ilave olarak, erken evre meme kanseri adjuvan tedavide, HERCEPTINsubkutan sabit doz ile tedavi edilen düşük kilolu hastalar, aşırı kilolu hastalar ilekarşılaştırıldığında artmış güvenlilik riski, istenmeyen etki ve ciddi istenmeyen etki ileilişkilendirilmemiştir. BO22227 çalışmasında 70 aydan daha uzun süren ortalama takipsüresine ait final sonuçları, HERCEPTIN intravenöz formülasyonu ve HERCEPTINsubkutan formülasyonu için bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır, ve yeni güvenliliksinyalleri gözlenmemiştir. Pediyatrik popülasyonPediyatrik kullanımla ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerÜç haftada bir subkutan uygulanan 600 mg trastuzumab farmakokinetiği intravenöz uygulama ile (8 mg/kg yükleme dozu, 6 mg/kg idame üç haftada bir) BO22227 faz IIIçalışmasında karşılaştırılmıştır. Bileşik primer sonlanım noktası olan 8. Siklus dozuöncesi Cçukur için farmakokinetik sonuçlar, vücut ağırlığına göre ayarlanmışHERCEPTIN intravenöz doz ile karşılaştırıldığında HERCEPTIN subkutanın eşitetkililikte olduğunu göstermiştir. Emilim:Neoadjuvan tedavi fazında, 8. Siklus dozu öncesi zaman noktasında, ortalama Cçukur, HERCEPTIN subkutan grubunda (78,7 mikrog/mL), HERCEPTIN intravenözgrubundan (57,8 mikrog/mL) daha yüksektir. Tedavinin adjuvan fazında, 13. Siklusdozu öncesi zaman noktasında, ortalama Cçukur değerleri sırasıyla 90,4 mikrog/mL ve 62,1 mikrog/mL'dir. BO22227 çalışmasında gözlemlenen verilere dayanarak, intravenöz 32 / 36 form ile sabit düzeye 8. Siklusta ulaşılmıştır. HERCEPTIN subkutan uygulamayla, konsantrasyonlar, 13. Siklusa kadar konsantrasyonda (< %15) küçük artışlarla yaklaşık7. Siklus dozunun ardından (8. Siklus doz öncesi) sabit düzeye ulaşmıştır. Subkutan18.Siklus doz öncesi ortalama Cçukur 90,7 mikrog/mL'dir ve 13. Siklustakine yakındır,bu da 13. Siklustan sonra daha fazla yükselme olmadığını düşündürmektedir. Subkutan uygulamayı takiben ortalama Tmaks yaklaşık 3 gündür, fakat kişiye göre çok değişkenlik gösterir (aralık 1-14 gün). Trastuzumab subkutan form ile beklenenortalama Cmaks (149 mikrog/mL) intravenöz gruba göre daha düşüktür (infüzyon sonudeğer: 221 mikrog/mL). 7. Siklus dozunu takiben ortalama EAA0-21gün HERCEPTIN subkutan form ile HERCEPTIN intravenöz forma göre yaklaşık %10 daha yüksektir, ortalama EAAdeğerleri sırasıyla 2268 mikrog/mL*gün ve 2056 mikrog/mL*gündür. 12. Siklus dozunutakiben HERCEPTIN subkutan form ile HERCEPTIN intravenöz forma göre yaklaşık%20 daha yüksektir ve ortalama EAA değerleri sırasıyla 2610 mikrog/mL*gün ve2179 mikrog/mL*gündür. Vücut ağırlığının trastuzumab klerensi üzerindeki belirginetkisi ve subkutan uygulama için sabit doz kullanılması nedeniyle, subkutan veintravenöz uygulamalara maruziyetler arasındaki fark vücut ağırlığına bağlıdır: vücutağırlığı < 51 kg olan hastalarda trastuzumab için ortalama sabit düzey EAA intravenöztedaviye göre subkutan uygulamadan sonra %80 daha yüksekken, bu değer en yüksekVA grubunda (> 90 kg) EAA subkutan uygulamadan sonra intravenöz uygulamaya göre%20 daha düşüktür. Erken evre meme kanseri hastalarında, intravenöz ve subkutan trastuzumab uygulamayı takiben gözlemlenen farmakokinetik konsantrasyon verilerini tanımlamak için, faz IIIçalışma BO22227'den elde edilen HERCEPTIN SC ve HERCEPTIN IV'nin toplufarmakokinetik verileri kullanılarak, santral kompartmandan elde edilen paralel doğrusalve doğrusal olmayan eliminasyon ile bir popülasyon farmakokinetik modelioluşturulmuştur. Subkutan formülasyonun biyoyararlanımı %77,1 ve birinci derecedenemilim oranı sabiti 0,4 gün-1 olarak hesaplanmıştır. Lineer klerensi (CL) 0,111 L/gün vesantral kompartman hacmi (Vc) 2,91 L olarak hesaplanmıştır. Michaelis-Mentenparametre değerleri, Vmaks ve Km için sırasıyla 11,9 mg/gün ve 33,9 mcg/mL dir. Vücutağırlığı ve serum alanin aminotransferaz (SGPT / ALT), PK üzerinde istatistiksel olarakanlamlı bir etki göstermekle birlikte, simülasyonlar, erken evre meme kanserihastalarında doz ayarlaması gerekmediğini göstermiştir. EEMK hastalarındaHERCEPTIN SC doz rejimleri için popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyetparametre değerleri (5. - 95. Persantiller ile medyan) Tablo 13'te gösterilmektedir. Tablo 13: Erken evre meme kanseri hastalarında HERCEPTIN SC 600 mg 3 haftalık doz rejimine ait popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyet parametredeğerleri (5. - 95. Persantiller ile medyan)
33 / 36
Dağılım:Tipik bir hastada santral (Vc) ve periferik (Vp) kompartmanlardaki hacim dağılımı sırasıyla 3,02 L ve 2,68 L'dir. Hasta özelliklerinin (yaş ve serum kreatinin gibi)trastuzumab dağılımına etkisi araştırılmıştır ve veriler trastuzumab dağılımının bu hastagruplarının hiçbirinde değişmediğini göstermiştir. Biyotransformasyon:Geçerli değil. Eliminasyon:Trastuzumab atılım periyodu subkutan uygulamayı takiben popülasyon farmakokinetik modeli ile değerlendirilmiştir. Bu simülasyonların sonuçları hastaların en az %95'ininyedinci aya kadar <1 mikrog/mL (popülasyona bağlı Cmin,ss'nin yaklaşık %3'ü veyaatılımın yaklaşık %97'si) konsantrasyonlarına ulaşacağını göstermektedir. Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:Geçerli değil. Hastalardaki karakteristik özellikler:Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın trastuzumab dağılımını etkilemediği gösterilmiştir. Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriİntravenöz Formülasyon 6 aya kadar çalışmalarda akut veya çoklu dozla ilgili toksisite kanıtı veya teratoloji, kadın doğurganlığı veya geç gebelik toksisitesi/plasental geçiş çalışmalarında üremetoksisitesi kanıtı bulunmamıştır. HERCEPTIN genotoksik değildir. Formülasyondaönemli bir yardımcı madde olan trehalozla yapılan bir çalışmada herhangi bir toksisitegözlenmemiştir. HERCEPTIN'in karsinojenik potansiyelini belirlemek veya erkeklerde üreme üzerinde etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışması yapılmamıştır. 34 / 36 Subkutan Formülasyonu Tavşanlarda bir tek doz çalışması ve Sinomolgus maymunlarında 13 haftalık bir tekrarlı doz toksisite çalışması yürütülmüştür. Tavşan çalışması özellikle lokal toleransözelliklerini incelemek için yapılmıştır. 13 haftalık çalışma, uygulama yoludeğişikliğinin ve yeni yardımcı madde rekombinant insan hiyalüronidazının (rHuPH20)kullanılmasının, HERCEPTIN'in güvenlilik özelliklerini etkilemediğini doğrulamakamacıyla yürütülmüştür. HERCEPTIN SC formülasyonu, lokal ve sistemik olarak iyitolere edilmiştir. Hiyalüronidaz insan vücudunun çoğu dokularında mevcuttur. Rekombinant insan hiyalüronidazı için klinik dışı veriler, güvenlik farmakoloji sonlanım noktalarını dakapsayan konvansiyonel tekrarlayan doz toksisite araştırmalarına dayanarak, insanlariçin tehlikeli olmadığını bildirmektedir. rHuPH20 ile üreme toksikolojisi araştırmalarıyüksek sistemik maruziyette farelerde embriyofötal toksisite göstermiş, teratojenikpotansiyel göstermemiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiRekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20) L-histidin L-histidin hidroklorür monohidrat a,a-trehaloz dihidratL-metioninPolisorbat 20Enjeksiyonluk Su 6.2 GeçimsizliklerHERCEPTIN SC formülasyonu, diğer ürünlerle karıştırılmaması veya seyreltilmemesi gereken, kullanıma hazır bir çözeltidir. 6.3 Raf ömrü18 ay. Flakondan şırıngaya alındıktan sonra tıbbi ürün fiziksel ve kimyasal olarak 48 saat boyunca 2 °C - 8°C'de ve oda ısısında (maks.30°C) gün ışığında 6 saat bozulmadankalabilir. HERCEPTIN antimikrobiyal koruyucu içermediğinden, mikrobiyolojik açıdanderhal kullanılmalıdır. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler2°-8°C'de buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu karton kutusunda saklayınız. Buzdolabından çıkarıldıktan sonra HERCEPTIN 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalı ve 6 saat içinde uygulanmalıdır. 35 / 36 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği5 mL çözelti içeren (600 mg trastuzumab), floro reçine film kaplı butil kauçuk tıpalı, 6 mL'lik şeffaf tip I cam flakon. Her kutu 1 adet flakon içermektedir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerHERCEPTIN, uygulanmadan önce partikül madde ve renk değişimi açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. HERCEPTIN tek kullanımlıktır. HERCEPTIN antimikrobiyal koruyucu içermediğinden, mikrobiyolojik açıdan derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, hazırlık, kontrollü ve onaylanmış aseptikkoşullarda yapılmalıdır. İğnedeki çözeltinin kurumasını önlemek ve ürün kalitesindenödün vermemek için çözelti şırıngaya alındıktan sonra iğnenin şırınga kapağı ilekapatılması önerilmektedir. Uygulamadan hemen önce hipodermik enjeksiyon iğnesişırıngaya takılmalı ve hacim 5 mL'ye ayarlanmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imhaedilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİRoche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Uniq İstanbul Ayazağa Cad. No:4D/101 Maslak 34396Sarıyer- İstanbulTel: (0212) 366 9000Faks: (0212) 285 2200 8. RUHSAT NUMARASI2022/63 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 23.02.2022 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ36 / 36 / 36 / 36 / 36 / 36 / 36 / 36 / 36 / 36 |
İlaç BilgileriHerceptin 600 Mg/5 Ml S.c. Enjeksiyonluk ÇözeltiEtken Maddesi: Trastuzumab Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.