Tracleer 125 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli adversreaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Adversreaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRACLEER® 125 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 125 mg bosentan (129,082 mg bosentan monohidrat şeklinde) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Turuncu-beyaz, oval, iki yüzlü dışbükey, bir yüzünde “125“ kabartma yapılmış film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

- Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHAII, III veya IV olan;

- Primer (idiyopatik ve kalıtsal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

- Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlıpulmoner arteriyel hipertansiyon,

- Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişenpulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.

- TRACLEER® ayrıca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülsersayısının azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde TRACLEER® tedavisi 4 hafta boyuncagünde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozunaçıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrar kullanılması durumunda aynı kullanımşekli önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

PAH klinik tablosundaki bozulmanın yönetimi

1

En az 8 haftalık TRACLEER® tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma olması durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedaviöncesi ile kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir.Bununla beraber, 8 haftalık TRACLEER® tedavisine cevap vermeyen bazı hastalarilave 4 ile 8 haftalık ek tedaviye olumlu yanıt verebilmektedir.

TRACLEER® tedavisine rağmen klinik tabloda gecikmiş bozulma olması durumunda (birkaç aylık tedavi sonrasında), tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125mg TRACLEER® tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250mg'a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir.Karaciğer toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir yarar/risk-değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavinin kesilmesi

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda TRACLEER® tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ileilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası reboundetkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 günboyunca dozun yarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hastadaha sıkı bir şekilde takip edilmelidir. TRACLEER^® tedavisinin kesilmesine kararverilmesi halinde alternatif tedaviye başlanırken, TRACLEER^® tedavisine kademeliolarak son verilmelidir.

Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz:

Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.

TRACLEER® tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra tekrarkullanılması durumunda aynı kullanım şekli önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularakyarar/risk değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda TRACLEER® için farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Tabletler oral olarak sabahları ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

2

TRACLEER® orta-ileri düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaherhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon:

Pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun 1 ile 15 yaş arasındaki PAH'lı çocuklarda ortalama olarak yetişkinlerden daha düşük olduğunu veTRACLEER® dozunun 2 mg/kg vücut ağırlığının üzerine çıkarılması ya da dozungünde iki defadan üç defaya çıkarılması ile yükselmediğini göstermektedir. Dozun yada doz sıklığının arttırılmasının ek bir klinikyarar getirmesi olası değildir.

Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, 1 yaş ve üstü PAH'lı çocuklarda kullanıldığında, tavsiye edilen başlangıç ve idame dozu sabah ve akşam 2 mg/kg'dır.

Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoğanlarda (PPHY), bosentanın standart tedavinin parçası olarak faydası gösterilmemiştir. Pozoloji için tavsiyeverilememektedir (bakınız bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırıhassasiyet

- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C),(Bkz. Bölüm 5.2)

- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz başlangıçdeğerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz.Bölüm 4.4)

- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)

- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olmaolasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TRACLEER®'in etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasındatavsiye edilen diğer bir tedaviye (örn:epoprostenol) geçilmesi göz önündebulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentanın yarar/risk dengesi belirlenmemiştir.

3

TRACLEER® tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg'den yüksek olması halinde başlatılmalıdır.

TRACLEER®' in var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu:

Bosentan ile ilişkili karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipikolarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedirancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlarkısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlıolarak gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başkamekanizmaların da karaciğer fonksiyon bozukluğu ile bağlantılı olduğudüşünülmektedir. Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarınaya da immunolojik mekanizmaya varan sitolize neden olacağı hariç tutulmamıştır.Karaciğer fonksiyon bozukluğu riski aynı zamanda bosentanın, rifampisin,glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası inhibitörleri olan ilaçlarlabirlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleriherhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler

Tedavi ve gözlem tavsiyeleri

Sonuç ikinci bir başka karaciğer testi ile doğrulanmalıdır; doğrulanması halinde, TRACLEER^® tedavisineazaltılmış dozda devam edilmesi veya TRACLEER^®uygulamasının durdurulmasına bireysel bazda kararverilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). En az iki haftada biraminotransferaz seviyelerinin ölçülmesine devamedilmelidir. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesideğerlere geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesiya da aşağıda açıklanan şartlar doğrultusundaTRACLEER^® tedavisine yeniden başlamasıdeğerlendirilmelidir.

Sonuç ikinci bir karaciğer testi ile doğrulanmalıdır, doğrulanması halinde tedavi durdurulmalı ve en az ikihaftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir.Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerleregeri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlardoğrultusunda TRACLEER^® tedavisine devam edilipedilmeyeceği değerlendirilmelidir.

4

>8 x ULN Tedavi durudurulmalıdır ve yeniden TRACLEER®

tedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Karaciğer hasarı ile ilgili klinik semptomların oluşması halindetedavi durudurulmalı ve yenidenTRACLEER® tedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Tedaviye yeniden başlanması

TRACLEER® tedavisine yeniden başlanması yalnızca TRACLEER® tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferazseviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir.Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2'de açıklanandetaylar doğrultusunda uygulanmalıdır.

Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarakkaraciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.

ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti

Hemoglobin konsantrasyonu:

Bosentan ile tedavi,hemoglobin konsantrasyonunda doza bağlı düşüşler ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobinkonsantrasyonlarında bosentana bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviyebaşlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bununardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobinkonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunun nedeni ve özel birtedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştırılmalıdır. İlacın pazarlama sonrasıdöneminde kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8).

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı:

TRACLEER^® tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden ve hayvanlardagözlemlenen teratojenik etkilerinden dolayı:

• Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan ve tedavi öncesi gebeliktesti negatif çıkmayan kadınlarda TRACLEER® tedavisi başlatılmamalıdır.

• TRACLEER® ile tedavi süresi boyunca hormonal kontraseptifler tek korunma yöntemi olamaz.

• Hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, TRACLEER®tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6

Pulmoner veno-okluzif hastalık:

5

Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner veno-okluzif olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmonerarteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda TRACLEER® kullanıldığında pulmonerödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak veno-okluzif hastalıkolasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner veno-okluzif hastalık şüphesi olan ve TRACLEER^® ile tedavi edilen hastalarda nadirenpulmoner ödem bildirilmiştir.

Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddikronik kalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1,5yıl boyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). Bu çalışmada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyuncakronik kalp yetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bununmuhtemel nedeni olarak da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması,hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendinigöstermiştir. Bu çalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda veölümlerde TRACLEER® ya da plasebo alan hastalar arasında herhangi bir farkgörülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezliğibulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrolaltında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisinebaşlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvıtutulması bulguları olan hastalarda TRACLEER^® tedavisinden önce başlatılmalıdır.

HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:

Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışmadeneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan velopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentanın plazmakonsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere artışgörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavirtedavisine ihtiyaç duyan hastalarda bosentan tedavisi başlandığında başlangıçsafhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastanınbosentana karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ilebirlikte kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışıgöz ardı edilemez. Bosentanın CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5)sonucu olarak potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliğideğişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon:

Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)'a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ilebosentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış veoksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentankullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir.

6

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:

TRACLEER® 'in siklosporin A ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

TRACLEER® 'in glibenklamid, flukonazol ve rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez. Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.5.

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte TRACLEER® alınmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. Ayrıca

in vitro

veriler CYP2C19'un indüklendiğini gösterir. Buna göre TRACLEER® ilebirlikte kullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazmakonsantrasyonları düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerinetkililiğinin değişme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı,birlikte TRACLEER^® tedavisine başlanması, dozunun değişmesi veya kesilmesindensonra ayarlanmalıdır.

Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketokonazol) artırabilir. CYP2C9inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcutdeğildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır.

Flukonazol ve CYP2C9 ve CYP3A4'ün diğer inhibitörleri:

Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir.Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün(ketokonazol, itrakonazol ya da ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazolgibi) TRACLEER^® ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Siklosporin A:

TRACLEER® ve siklosporin A'nın (kalsinörin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıçkonsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülen konsantrasyondanyaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı durumda, bosentan plazma konsantrasyonları,bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkileşiminmekanizması büyük ölçüde, bosentanın taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositleriniçine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin A kankonsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük ölçüde,CYP3A4'ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir.

Takrolimus, sirolimus:

TRACLEER®'in takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimusveya sirolimusun TRACLEER® ile birlikte kullanımı da, bosentan plazmakonsantrasyonunun artışına sebep olabilir. TRACLEER® ile birlikte kullanım,Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bunedenle bu ilaçların birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan

7

hastalar, TRACLEER® ile ilişkili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonları açısından yakından gözlenmelidir.

Glibenklamid:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullanımı ile glibenklamidplazma konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemiketkisinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazmakonsantrasyonları da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavigören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hemglibenklamid hem bosentan safra tuzu atım pompasını inhibe eder ki buaminotransferaz artışını açıklayabilir.Bubağlamda, bu kombinasyon

kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.

Rifampisin:

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu% 58 azalmıştır ve bu azalma bazı bireylerde %90'a kadar çıkabilir. Sonuç olarakbosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalmasıbeklenmekedir. TRACLEER® ve rifampisinin birlikte kullanılması tavsiyeedilmemektedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,St. John's Wort) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentanasistemik maruz kalmada azalmaya sebep olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etkiazalması göz ardı edilemez.

Lopinavir+ritonavir (ve diğer ritonavir-destekleyici proteaz inhibitörleri):

Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün, günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentanın başlangıçtaki dip plazmakonsantrasyonu bosentanın yalnız başına verilmesinden sonra ölçülenlerden yaklaşık48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentan plazma konsantrasyonu bosentanınyalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir tarafından taşıyıcı proteinaracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CYP3A4'ün inhibisyonu ile bosentanklerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olmaktadır. Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerininbirlikte kullanımı sırasında hastaların TRACLEER®'e karşı toleransı izlenmelidir.

9,5 gün bosentanın birlikte verilmesi, lopinavir ve ritonavirin plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yaklaşık%14 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteazinhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygun birşekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir- destekleyici proteazinhibitörleri ile de benzer etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer antiretroviral ajanlar:

Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentanınkaraciğer toksisitesi ile birlikte karaciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bukombinasyon önerilmez.

Hormonal kontraseptifler:

8

7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan'ın, 1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAAdeğerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalmasırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, TRACLEER® ile beraber kullanıldığında,hormon bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan,enjeksiyon, transdermal ya da implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metodolarak düşünülmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin:

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin(CYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlarınısırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonluhastalarda bosentanın varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR'de(Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinikçalışmalar sonucu ile karşılaştırıldığında) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır.Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarindozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik göstermiştir.Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar içinherhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisinebaşlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiyeedilmektedir.

Simvastatin:

5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte alımı simvastatin plazmakonsantrasyonlarını (CYP3A4 substratı) ve onun aktif P-hidroksi asit metabolitinisırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonlarısimvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesive buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.

Ketokonazol:

6 gün boyunca günde iki kez 62,5 mg bosentan ile birlikte ketokonazol (güçlü birCYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır.TRACLEER® doz ayarı yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar

in vivo

çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğinitrakonazol ya da ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlarında benzer artışlargörülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıfCYP2C9 metabolizörleri olan hastalar daha yüksek büyüklükte olabilecek bosentanplazma konsantrasyonlarında artış riski altında olup, bu durum zararlı advers etkilereneden olmaktadır.

Epoprostenol:

10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356 [BREATHE-3]) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çoklu doz alımınardından, bosentan Cmaksve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun yada olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Sildenafil:

Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafil (kararlı durum) uygulandığında, sildenafil EAA'da %63

9

azalma ve bosentan EAA' da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir.

Tadalafil:

Bosentan (günde iki kez 125 mg), çoklu doz birlikte kullanımının ardından tadalafil (günde bir kez 40 mg) sistemik maruziyetini % 42'ye ve Cmaks'ı% 27'ye kadarazaltmıştır. Tadalafil bosentanın veya metabolitlerinin maruziyetini (EEA ve Cmaks)etkilememiştir.

Digoksin:

7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA,Cmaks ve Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Buetkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinikolarak anlamlı olması düşünülmez.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda TRACLEER® tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodları hakkındatavsiye verilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler,TRACLEER^® 'in olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılanhormonal koruma ajanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal ya da implant formlar)etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatifgüvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yöntemininkullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekoloğa danışılması tavsiye edilir.TRACLEER^® tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıcapulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı,hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, TRACLEER^® tedavisisırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda TRACLEER® kullanımı ileilgili güvenilir veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak, gebelik döneminde uygulandığı takdirde TRACLEER®'in ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

TRACLEER® gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Laktasyon dönemi

Bosentanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TRACLEER® ile tedavi sırasında emzirme tavsiye edilmez.

10

Üreme Yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları testiküler etkiler göstermiştir (bakınız bölüm 5.3). Erkek PAH hastalarında bosentanın testiküler fonksiyon üzerindeki etkilerini araştıran bir klinikçalışmada, bosentan ile tedavi başlangıcından 6 ay sonrasında 24 hastanın 6'sında(%25) sperm konsantrasyonunda en az %50 azalma gösterilmiştir. Bu bulgulara vepreklinik verilere dayanarak, bosentanın erkeklerde spermatogenez üzerinde zararlıetkileri olabileceği göz önüne alınmalıdır. Erkek çocuklarda, bosentan tedavisininfertilite üzerindeki uzun-dönem etkileri gözardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRACLEER®'in araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki doğrudan etkileri hakkında herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. TRACLEER®, hipotansiyonabağlı baş dönmesine, bulanık görmeye ya da senkoba neden olabileceğinden bu durumaraç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Terapötik endikasyon açısından çeşitlilik gösteren 20 plasebo kontrollü çalışmada, toplam 2486 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan iletedavi edilirken, 1838 hasta da plasebo almıştır. Ortalama tedavi süresi 45 haftadır.Advers reaksiyonlar bosentan hastalarının en az %1'inde ve plasebo hastalarında en az%0,5'ten fazla sıklıkla görülen olaylar olarak tanımlanmaktadır. En yaygın görülenadvers reaksiyonlar baş ağrısı (%11,5), ödem/sıvı tutulumu (%13,2), anormal karaciğerfonksiyon testi (%10,9) ve anemi/hemoglobin düzeyi azalmasıdır (%9,9).

Bosentan tedavisi doza bağlı olarak karaciğer aminotransferazında artma ve hemoglobin konsantrasyonunda azalma ile ilişkilendirilmiştir (Bkz Bölüm 4.4, Özelkullanım uyarıları ve önlemleri

)

.

Bosentan ile yapılan 20 plasebo kontrollü çalışmada gözlenen advers reaksiyonlar ve bosentan ile pazarlama sonrası deneyim görülme sıklığına göre aşağıdaki gibisıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Tüm havuzun içinde ve onaylı endikasyonlar arasında advers reaksiyonlarda klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. _

Sistem organ snıfları Görülme sıklığı Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Anemi, hemoglobin düzeyi azalması (Bkzbölüm 4.4) Yaygın olmayan Trombositopeni1 Nötropeni, lökopeni1 Bilinmiyor Kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren

11

anemi veya hemoglobin düşüşü1 Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın Aşırı duyarlılık reaksiyonları2(dermatit,kaşıntı ve kızarıklık gibi) Seyrek Anaflaksi ve/veya anjiyoödem1 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı3 Yaygın Senkop1,4 Göz hastalıkları Bilinmiyor Bulanık görme1 Kardiyak hastalıklar Yaygın Kalp çarpıntısı1,4 Vasküler hastalıklar Yaygın Yüzde kızarma Yaygın Hipotansiyon1,4 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın Nazal konjesyon Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Gastroözofajeal reflü hastalığı Diyare Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (bkzbölüm 4.4) Yaygın olmayan Hepatit(hepatitin altında yatan olası alevlenmedahil) ve/veya sarılığabağlı aminotransferazyükselmesi1 (bkz bölüm4.4) Seyrek Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliği1 Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın Eritem Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Ödem, sıvı tutulumu5

'Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, sıklıklar plasebo-kontrollü klinik çalışma verilerinin istatistiksel modellemesine dayanmaktadır

²Aşırı duyarlılık reaksiyonları bosentan alan hastaların %9,9'unda, plasebo alanların %9,1'inde görülmüştür

³Baş ağrısı, bosentan alan hastaların %11,5'inde ve plasebo alanların %9,8'inde görülmüştür. ⁴Bu tip reaksiyonlar altta yatan hastalıkla da ilgili olabilir.

⁵Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %13,2'sinde ve plasebo alanların %10,9'unda görülmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde çoklu morbiditenin eşlik ettiği ve farklı ilaç tedavileri gören hastalarda, uzun dönem TRACLEER® tedavisi sonrası açıklanamayan hepatiksiroz vakaları seyrek olarak görülmüştür. Ayrıca seyrek olarak karaciğer yetmezliği derapor edilmiştir. Bu vakalar TRACLEER® tedavisi süresince karaciğer fonksiyonununaylık programlarla izlenmesinin önemini desteklemektedir (Bkz bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda kontrolsüz klinik çalışmalar:

12

Pediyatrik hastalarda yapılan ilk kontrolsüz çalışmada gözlenen güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmalarla benzerlik göstermektedir(BREATHE-3: n=19, medyan yaş 10 [3-15 yaş], açık-etiketli günde 2 defa 2 mg/kg;tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasında sıklıkla gözlenen adversreaksiyonlar yüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal karaciğer fonksiyontestidir (%16).

Toplam 100 PAH'lı çocuk hastanın günde 2 kez 2 mg/kg (n=33), günde 3 kez 2 mg/kg (n=31) veya günde 2 kez 4 mg/kg (n=36) bosentan ile tedavi edildiği kontrolsüzpediyatrik çalışmaların (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Uzatma) dahil edildiği birleştirilmişbir analiz yapılmıştır. Kayıt sırasında, 3 ay ve 1 yaş arasında 6, 1 yaş ve 2 yaş altıarasında 15, 2 yaş ve 12 yaş arasında 79 çocuk hasta bulunmakta idi. Medyan tedavisüresi 71,8 hafta idi (0,4-258 hafta).

Kontrolsüz pediyatrik çalışmaların birleştirilmiş analizinin güvenlilik profili, yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmaları ile, yetişkinlerden daha sık raporlananenfeksiyon haricinde (%69'a %41,3) benzerlik göstermektedir. Enfeksiyon sıklığındakibu fark kısmen, yetişkin hastalara kıyasla (medyan 17,4 hafta) pediyatrik hastalardamedyan tedavi maruziyetinin daha uzun olmasından (medyan 71,8 hafta) kaynaklanıyorolabilir. En sık görülen advers olaylar üst solunum yolu enfeksiyonları (%25), pulmoner(arteriyel) hipertansiyon (%20), nazofarenjit (%17), ateş (%15), kusma (%13), bronşit(%10), karın ağrısı (%10) ve diyaredir (%10). 2 yaş altı ve üstü hastalarda advers olaysıklıklarında anlamlı bir fark olmamakla beraber bu bulgu, 6'sı 3 ay ile 1 yaş arasındaolmak üzere, 2 yaş altı olan toplam 21 hastaya dayanmaktadır. Karaciğer anormalliklerive anemi/hemoglobin düzeyi düşüşü sırasıyla %9 ve %5 hastada görülmüştür.

Randomize plasebo-kontrollü bir çalışmada (FUTURE-4), toplam 13 yenidoğan PPHY hastası günde 2 kez 2 mg/kg dozunda bosentan ile tedavi edilmiştir (8 hasta plaseboalmaktaydı). Medyan bosentan ve plasebo tedavi süresi sırasıyla 4,5 gün (0,5-10 gün)ve 4 gündür (2,5-6,5 gün). Bosentan ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda en sıkgörülen advers olaylar sırasıyla anemi ya da hemoglobin düzeyi düşüşü (7 ve 2 hasta),yaygın ödem (3 ve 0 hasta) ve kusmadır (2 ve 0 hasta).

Laboratuar anormallikleri:

Karaciğer testi anormallikleri:

Klinik çalışmalarda, karaciğer aminotransferazlarında doza bağlı artışlar genel olarak tedavinin ilk 26 haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup,asemptomatik özellik taşımaktadır. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğersirozu ve karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.

Bu yan etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler TRACLEER® idame dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonrakendiliğinden düzelebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir(Bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilmiş 20 plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlarında >3 xULN yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların %11,2'sinde görülürken,plasebo alanlarda bu oran %2,4'tür. > 8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile

13

tedavi edilen hastaların %3,6'sında, plasebo alan hastaların ise %0,4'ünde görülmüştür. Safra kanalı tıkanıklığı belirtisi olmaksızın aminotransferaz artışları, bosentan alanhastaların %0,2 (5 hasta) ve plasebo alan hastaların %0,3'ünde (6 hasta) bilirubin artışı(>2xULN) ile ilişkilendirilmiştir.

100 çocuk PAH hastasının FUTURE 1/2 ve FUTURE 3/uzatma kontrolsuz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizde, karaciğer aminotransferazların > 3x ULN yükseldiği hasta oranı %2 olarak gözlenmiştir.

FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile günde 2 defa 2 mg/kg dozda 10 günden az (0,510 gün) süreyle tedavi edilen PPHY'li 13 yenidoğanda tedavi sırasında karaciğer aminotransferazların >3xULN yükseldiği vaka olmamakla birlikte, bosentantedavisinin bitiminde 3 gün sonra hepatitin görüldüğü bir vaka olmuştur .

Hemoglobin:

Plasebo-kontrollü yetişkin çalışmalarında hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dL'nin altına düştüğü hasta oranı, bosentan tedavisi görenlerde %8 iken plasebo alan hastalarda%3,9 olarak bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

100 çocuk PAH hastasının FUTURE 1/2 ve FUTURE 3/uzatma kontrolsuz pediyatrik çalışmalarından elde edilen birleştirilmiş analizinde, hemoglobin konsantrasyonunun10 g/dL'nin altına düştüğü hasta oranı %10 olarak bildirilmiştir. 8 g/dL'nin altına düşüşolmamıştır.

FUTURE-4 çalışmasında, bosentan ile tedavi edilen 13 PPHY'li yenidoğanın 6'sında, hemoglobinde tedavi sırasında referans aralık içerisinden normalin alt limitinin altınadüşme deneyimlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks; 0 312 21835 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg'a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000mg'a kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen advers reaksiyon hafiften orta şiddetekadar olan baş ağrısı olmuştur.

Yoğun doz aşımı kardiyovasküler destekgerektiren hipotansiyonla

sonuçlanabilmektedir. Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg'lık TRACLEER® doz aşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma,hipotansiyon, baş dönmesi, terleme ve bulanık görme gözlenmiş, 24 saat içinde kanbasıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir. Bosentan diyalizle temizlenmemiştir.

14

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon için

antihipertansifler

ATC kodu: C02KX01

Etki mekanizması:

Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B

(ETAETB)

reseptörlerine bağlanır ve bosentan kalp hızını artırmaksızın hem pulmoner hemsistemik vasküler direnci azaltır.

Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden biri olup aynı zamanda fibrozis, hücre proliferasyonu, kalp hipertrofisi ve yeniden biçimlenmeyiilerletir ve proinflamatuvardır. Bu etkileri endotelyum ve vasküler düz kas hücrelerindebulunan

ETAETB

reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Doku veplazmadaki ET-1 konsantrasyonları PAH, skleroderma, kalp yetmezliği, miyokardiyaliskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çokkardiyovasküler ve bağ dokusu hastalıklarında artar ve bu ET-1'in bu hastalıklardakipatojenik rolüne işaret eder. PAH ve kalp yetmezliğinde, endotelin reseptörantagonizmasının bulunmaması durumunda yükselen ET-1 konsantrasyonlarıhastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.

Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidler ile

ETAETBETA

reseptörlerine karşı (Ki=4,1-43 nanomolar) ETB'ye kıyasla (Ki=38-730nanomolar) daha fazla afiniteye sahiptir. Bosentan seçici olarak ET reseptörleriniantagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz.

Etkililik:

Hayvan modelleri

PAH hayvan modellerinde, bosentan alımı PVD'yi azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofiyi tersine çevirir. Pulmoner fibrozis modellerinde, bosentanakciğerlerde kollajen birikimini azaltır.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma (AC-052-351) ve AC-

052-352 [BREATHE-1]) WHO fonksiyonel sınıf (FS) III-IV PAH bulunan (primer

pulmoner hipertansiyon (PPH) veya sklerodermaya bağlı pulmoner hipertansiyon (SSc-

PAH)) 32 ve 213 yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Bosentan ilk 4 hafta 2x62,5

mg sonrasında AC-052-351'de günde 2x125 mg ve AC-052-352'de günde 2x250 mg

kullanılmıştır.

Bosentan ya da plasebo, hastaların mevcut antikoagülan, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretik, oksijen ve digoksin tedavilerine (epoprostenol içermeyen)eklenmiştir. Kontrol, plasebo artı mevcut tedaviydi.

Primer sonlanım ilk çalışma için 12, ikinci çalışma için 16 haftadaki 6 dakika yürüme mesafesi (6DYM) değişikliğidir. İki çalışmada da, bosentan ile egzersiz kapasitesinde

15

anlamlı artış görülmüş, plasebo ile doğrulanan 6DYM tedavi öncesine göre sırasıyla 76 metre (p=0,02) ve 44 metre (p=0,0002) artmıştır. 2x125 mg ve 2x250 mg alan iki gruparasında istatistiksel anlamlı fark yoktur ancak 2x250 mg grubunda egzersizkapasitesinde artış eğilimi görülmüştür.

6DYM'deki gelişme 4 haftadan itibaren belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve bir alt gruptaki çift-kör tedavinin 28. haftasına kadar da devametmiştir.

6DYM, WHO FS ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif analizde, plasebo kontrollü çalışmalardan 95 hasta 2x125 mg bosentana randomize edilmiştir. 8. haftada66'sında iyileşme, 22'sinin stabil olduğu ve 7'sinin kötüleştiği görülmüştür. Stabil olan22 hastanın 6'sı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4'ü tedavi öncesine göre kötüleşmiştir.8.haftada kötüleşen 7 hastadan 3'ü 12/16. haftalarda iyileşmiş, 4'ü ilk zamanlara görekötüleşmiştir.

Hemodinamik parametreler ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan kardiyak indekste belirgin artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, PVD veortalama sağ atriyum basıncında belirgin azalma görülmüştür.

Bosentan tedavisinde PAH semptomlarında azalma gözlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan alan hastalarda iyileşme göstermiştir. AC-052-352çalışmasında 213 hastanın %92'si tedavi öncesinde WHO FS III ve %8'i FS IV'tür.Bosentan, hastaların %42,4'ünde FS'de iyileşme sağlamıştır (plasebo %30,4). Her ikiçalışmada da, plaseboya kıyasla, bosentan kolunda WHO FS'de genel değişiklik çokdaha iyi olmuştur. Bosentan 28 haftada plaseboya kıyasla klinik kötüleşme oranındabelirgin bir azalma sağlamıştır ( %37,1 vs %10,7; p=0,0015).

Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 [EARLY]) tedavi öncesi WHO FS II, ortalama 6DYM 435 m olan 185 PAH hastası,ilk 4 hafta 2x62,5 mg ve sonrasında 6 ay boyunca 2x125 mg bosentan (n=93) tedavisiveya plasebo (n=92) almıştır. Hastalar daha önce PAH tedavisi görmemiştir (n=156)veya sabit dozda sildenafil almışlardır (n=29). Primer sonlanımı plaseboya kıyasla vetedavi öncesine göre PVD ve 6DYM'deki 6. aydaki değişimdir. Aşağıdaki tablo dahaönceden belirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;

	PVD (dyn.sn/cm5)		6 dakika yürüme mesafesi(m)
	Plasebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Plasebo (n=91)	Bosentan (n=86)
Başlangıç; ortalama	802 (365)	851(535)	431 (92)	443 (83)
Başlangıçtan beri değişim; ortalama	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Tedavi etkisi	% -22,6		19
%95 CI	-34, -10		-4,42
p değeri	<0,0001		0,0758

Bosentan, plaseboya kıyasla, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşme oranında azalma sağlar (oransal risk azalması %77,%95 güven aralığı (GA) %20-%94, p=0,0114). Tedavi etkisi, semptomatik iyileşmeden

16

kaynaklanmaktadır. PAH kötüleşmesine bağlı, bosentan alan 1, plasebo alan 3 hasta hastaneye yatırılmıştır. 6 ayda her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bunedenle sağkalım üzerine bir sonuç çıkarılmamaktadır.

Uzun dönem veriler, EARLY çalışmasının kontrollü fazında bosentan alan ve/veya açık-etiketli uzatma (AEU) fazında bosentana değiştirilen toplam 173 hastadan eldeedilmiştir. Hastaların %73'ü >3 yıl ve %62'si >4 yıl bosentan almış olup, tedaviyeortalama maruz kalma süresi 3,6 ± 1,8 yıldır (6,1 yıla kadar). Hastalar AEU fazındagerektiğinde ek PAH tedavisi alabilmekteydi. Hastaların çoğuna idiyopatik veyakalıtsal PAH (%61) tanısı konmuştu. Toplamda, hastaların %78'i WHO FS Il'de kaldı.Kaplan-Meier sağkalım tahminleri tedavi başlangıcından sonra 3. ve 4. yılda sırasıyla%90 ve %85 idi. Aynı dönemlerde, hastaların %88 ve %79'unda PAH'ta kötüleşme(bütün nedenlere bağlı ölüm, akciğer transplantasyonu, atriyal septostomi veya iv ya dasc prostanoid tedavisi başlanması) görülmedi. Çift-kör fazdaki plasebo ve AEU'dasüresince başlanan diğer tedavilere ait etkiler bilinmemektedir.

Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan (AC-052-405 [BREATHE-5])'te, WHO FS III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar (KKH-PAH)ilk 4 hafta 2x62,5mg sonra 12 hafta boyunca 2x125 mg bosentan (n=37, 31'inin ağırlıklıolarak sağdan sola olan iki yönlü şantı vardı) tedavisi görmüştür. Primer sonlanım,bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermekti. Plaseboya kıyasla (n=17hasta), 16 hafta sonra ortalama oksijen saturasyonu bosentan grubunda %1 (%95 GA-0,7; %2,8) artmıştır, bu da bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermektedir.Ortalama PVD bosentan grubunda anlamlı derecede düşmüştür (çift yönlüintrakardiyak şantı olan hasta alt grubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plaseboyagöre, 6DYM'de 53 m (p=0,0079) artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesininarttığını gösterir. BREATHE-5 çalışmasının AEU fazında (AC-052-409) sonraki 24hafta boyunca (ortalama 24,4 ± 2 hafta) genelde korunan etkililik ile 26 hasta bosentanalmaya devam etmiştir.

WHO FS III olan 16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362[BREATHE-4]) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta2x62.5 mg sonraki 12 hafta 2x125 mg bosentan almıştır. 16 haftalık tedavi ardındanegzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı artış gözlenmiştir: 6DYM'de ortalamaartış: 91,4 metredir (başlangıç 332.6 metre; p<0,001). Bosentanın antiretroviral ilaçlarınetkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin bir sonuca varılamamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

TRACLEER®'in sağkalım üzerine etkisini araştıran bir çalışma yoktur. Ancak, iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya bunların AEUfazlarında bosentan alan toplam 235 hastanın sağkalım verileri kaydedilmiştir.Ortalama maruziyet süresi 1,9±0,7 yıldır (0,1-3,3 yıl) ve hastalar ortalama 2±0,6 yılboyunca izlenmiştir. Hastaların çoğu PPH (%72) ve WHO FS IlI'tür (%84). Bosentanalan bu popülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, 1. ve 2. yıl için sırasıyla%93 ve %84'tür. Hesaplanan sağkalım SSc-PAH hastalarında daha düşük bulunmuştur.Bu hesaplamalar 235 hastanın 43'ünde epoprostenol tedavisinin başlatılmasındanetkilenmiş olabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar

17

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan, yaşları 3 ile 15 arasında olan 19 pediyatrik PAH hastasında açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışma öncelikle farmakokinetik birçalışma olarak tasarlanmıştır (bakınız bölüm 5.2). Hastalar primer PAH'lı (10 hasta)veya KKH-PAH'lı (9 hasta) ve tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf II (n=15 hasta,%79) veya sınıf III (n=4 hasta %21) idi.). Hastalar vücut ağırlıklarına göre 3 grubaayrılmış ve ilk 12 hafta günde 2 kez yaklaşık olarak 2 mg/kg bosentan alacak şekildedoz ayarlanmıştır. Her gruptaki hastaların yarısı daha önce iv. epoprostenol tedavisigörmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresince sabit tutulmuştur.

17 hastada hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste ortalama artış 0.5 L/dak/m², ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki düşüş 8 mmHg ve PVD'deki ortalamadüşüş 389 dyn*sn*cm^-5 dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik gelişmelerepoprostenolden bağımsız olarak ortaya çıkmıştır. 12. haftada egzersiz testindekideğişiklikler tedavi öncesine göre oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgindeğildir.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1, 2 ile 11 yaş arasında 36 hastaya günde 2 kez 4 mg/kg idame dozunda bosentanın verildiği açık-etiket, kontrolsüz bir çalışmaydı. Bu çalışma önceliklefarmakokinetik bir çalışma olarak tasarlanmıştı (bakınız bölüm 5.2). Başlangıçtahastalar idiyopatik (31 hasta [%86]) veya ailesel (5 hasta [%14]) PAH ve WHOfonksiyonel sınıf II (n=23 hasta, %64) ya da sınıf III (n=13 hasta, %36) idi. FUTURE

1 çalışmasında tedaviye ortalama maruziyet 13,1 haftaydı (aralık: 8,4 ile 21,1 yıl). Buhastaların 33'üne günde iki kez 4 mg / kg dozda bosentan dağılabilir tabletlerleFUTURE 2 kontrolsüz uzatma fazında 2,3 yıllık medyan tedavi süresinde (aralık: 0,2ila 5 yıl) tedaviye devam edildi. Başlangıçta FUTURE 1'de, 9 hasta epoprostenolalmaktaydı. 9 hasta tedavi sırasında PAH-spesifik tedavi almaya yeni başlamıştı.PAH'ın kötüleşmesine dair (ölüm, akciğer nakli veya PAH kötüleşmesi sebebiylehastanede yatış) olay yaşanmayan hasta oranı 2 yılda %78,9 idi. Toplamda 2 yıldaKaplan Meier sağkalım tahmini %91,2 idi.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Bosentan (32 mg dağılabilir tablet formülasyonu) ile yapılan bu açık-etiketli randomize çalışmada, 3 ile 11 yaş arasında stabil PAH'lı 64 çocuk, 24 hafta boyunca, günde 2 kez

2 mg/kg (n=33) ya da günde 3 kez 2 mg/kg (n=31) dozunda bosentan tedavisinerandomize edilmiştir. 43'ü (%67,2) > 2 ile 11 yaş, 15'i (%23,4) 1 ile 2 yaş arasında ve6'sı da (%9,4) 3 ay ile 1 yaş arasında idi. Çalışma öncelikle farmakokinetik çalışmaolarak tasarlanmıştı (bakınız bölüm 5.2) ve etkililik sonlanım noktaları sadece araştırmaamaçlıydı. Dana Point sınıflamasına göre, PAH etiyolojisi idiyopatik PAH (%46),kalıtsal PAH (%3), düzeltici kardiyak ameliyat sonrası PAH (%38) ve Eisenmengersendromu dahil sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen KKH-PAH (%13) şeklinde idi.Hastalar çalışmanın başında WHO fonksiyonel sınıf I (n=19 hasta, %29), sınıf II (n=27hasta, %42) ya da sınıf III (n=18 hasta, %28) idi. Çalışmanın başında hastalar PAHilaçları ile tedavi almaktaydılar (en sık tek başına PDE-5 inhibitörü [sildenafil] [%35,9],tek başına bosentan [%10,9], hastaların %10,9'unda bosentan, iloprost ve sildenafilkombinasyonu) ve çalışma boyunca PAH tedavisine devam ettiler.

Çalışmanın başında, çalışmaya dahil edilen hastaların yarısından daha azı (%45,3 = 29/64) diğer PAH-tedavilerini almayıp, tek başına bosentan tedavisi almışlardır. %40,6

18

PAH kötüleşmesi deneyimlemeksizin 24 hafta boyunca bosentan monoterapisi almaya devam etmiştir. Tüm popülasyonun (64 hasta) dahil edildiği analiz, tedavi süresincepediyatrik spesifik olmayan WHO fonksiyonel sınıf değerlendirmesi (%97 günde 2 kez,%100 günde 3 kez) ve hekimlerin global klinik izlenimlerine (%94 günde 2 kez, %93günde 3 kez) dayanarak, hastaların büyük çoğunluğunun en azından stabil kaldığınıgöstermiştir (örn. kötüleşme olmadan). 24. haftada PAH'ın kötüleşmesine (ölüm,akciğer nakli veya PAH kötüleşmesi sebebiyle hastanede yatış) dair olay yaşanmayanhasta oranı, günde 2 kez ve günde 3 kez tedavi alan gruplar için sırasıyla %96,9 ve%96,7 idi.

Günde 3 kez 2 mg/kg doz ayarlaması günde 2 kez 2 mg/kg ile kıyaslandığında herhangi bir klinik fayda olduğuna dair kanıt mevcut değildi.

Persistan pulmoner hipertansiyonu yenidoğanlarda (PPHY) yapılan çalışma

FUTURE 4 (AC-052-391)

PPHY'li erken ya da miyadında yenidoğanlar (gestasyonel yaş 36-42 haftalar) çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize bir çalışmada değerlendirildi. En az 4 saatlik sürekliinhale nitrik oksit (iNO) tedavisine yetersiz yanıt veren hastalar günde 2 kez 2 mg/kgbosentan (N=13) ya da plasebo (N=8) ile nazogastrik tüp aracılığıyla ek tedavialmışlardır. Hastalar iNO'dan tamamen ayrılana ya da tedavi başarısız olana kadar(extra-korporel membran oksijenasyonu [ECMO] ya da alternatif pulmonervazodilatöre başlanması) en fazla 14 gün için tedavi edilmişlerdir.

Bosentan grubunda çalışma tedavisine medyan maruziyet 4,5 (0,5-10) gün ve plasebo grubunda ise 4 (2,5-6,5) gündü.

Bu popülasyonda sonuçlar bosentanın ek bir yarar sağladığını göstermemektedir:

• iNO'dan tamamen ayrılana kadar geçen süre bosentanda medyan 3,7 gün (95%güven aralığı 1,17, 6,95), plaseboda 2,9 gündü (95% güven aralığı 1,26, 4,23)(p=0,34)

• Mekanik ventilasyon desteğinden tamamen ayrılana kadar geçen sürebosentanda 10,8 gün (95% güven aralığı 3.21, 12,21), plaseboda 8,6 gündü(95% güven aralığı 3,71, 9,66) (p=0,24)

• Bosentan grubunda, çalışma ilacı ilk dozundan sonra 8 saat içerisindeOksijenasyon Index değerlerinin artmasına dayandırılarak 1 hastada tedavibaşarısızlığı bildirilmiştir (protokol tanımına göre ECMO ihtiyacı doğmuştur).Bu hasta 60 günlük takip döneminde iyileşmiştir.

Epoprostenol ile kombinasyon

Bosentan ve epoprostenol kombinasyonu iki çalışmada araştırılmıştır: AC-052-355 (BREATHE-2) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup çalışmasıdır veepoprostenol alan ciddi PAH'lı 33 hastada plaseboya karşılık bosentan denemesidir.AC-052-356 (BREATHE-3), 12 haftalık açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmadır; 19pediyatrik hastadan 10'u aynı anda hem bosentan hem epoprostenol tedavisi almıştır.Kombinasyonun güvenlilik profili her bir komponent için beklenenle aynıdır vekombinasyon tedavisi çocuklar ve yetişkinlerde iyi tolere edilmiştir. Kombinasyonunklinik faydaları gösterilmemiştir.

Dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında

19

İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma sistemik skleroz ve dijital ülseri (DÜ) bulunan (aktif DÜ ya da DÜ öyküsü bulunan), 122 (AC-052-401[RAPIDS-1]) ve 190(AC-052-331 [RAPIDS-2]) yetişkin hasta üzerinde

gerçekleştirilmiştir. AC-052-331'de, hastalarda erken başlayan en az bir DÜ olması gerekliydi ve iki çalışmadaki hastaların %85'inin devam eden DÜ'leri vardı. 2x62,5mg bosentan alınan 4 haftadan sonra, iki çalışmada da idame dozu olarak 2x125 mgkullanılmıştır. Bu çift-kör tedavinin süresi AC-052-401'de 16 hafta, AC-052-331'de 24hafta idi.

Çalışmadan 1 ay öncesi ve çift-kör çalışma süresince tedavilerin sabit kalması şartıyla, önceki SSc ve DÜ tedavilerine izin verilmiştir.

Çalışmaların primer sonlanımı başlangıçtan sonuna kadar yeni DÜ sayısıdır. Plaseboya kıyasla, bosentan tedavisi, daha az yeni DÜ ile sonuçlanmıştır. AC-052-401'de, 16haftalık tedavi süresince, bosentan grubunda ortalama 1,4, plasebo grubunda ortalama2,7 yeni DÜ oluşmuştur (p=0,0042). AC-052-331'de, 24 hafta boyunca, ilgili değerlersırasıyla 1,9'a karşı 2,7 yeni DÜ'dür (p=0,0351). Her iki çalışmada da, bosentankolunda çoklu yeni DÜ oluşma olasılığı daha azdı ve plaseboya göre yeni DÜ oluşumudaha uzun sürdü. Bosentanın yeni DÜ sayısını azaltmadaki etkisi çoklu DÜ olanlardadaha belirgindi.

İki çalışmada da bosentanın DÜ'lerin iyileşme zamanı üzerine etkisi görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındabosentana maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazlaolduğunu göstermiştir.

Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdankullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg'a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksekdozlarda Cmaks ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim :

Sağlıklı deneklerde bosentanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saatiçerisinde ulaşmaktadır.

Dağılım :

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.

Dağılım hacmi intravenöz verilen 250 mg dozun ardından yaklaşık 18 litre olarak belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

20

Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonları kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65'ine azalır. Bu düşüş muhtemelenmetobolize eden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlıduruma 3-5 gün içinde ulaşılır.

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktifmetabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestazbulgusu olan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.

Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler.

In vitro

ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasınıinhibe etmektedir.

In vitro

veriler bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığınıgöstermektedir. Sonuç olarak, bosentanın bu izoenzimler tarafından metabolize edilenilaçların plazma konsantrasyonlarını artırması beklenmez.

Eliminasyon:

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8,2 L/saattir. Son eliminasyon yarı ömrü (t1/2) ise 5,4 saattir.

Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3'ünden daha azı idrar ile atılır.

Özel popülasyonlarda farmakokinetik :

Her bir değişken incelendiğinde, bosentanın farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez.Film kaplı tabletlerde 2 yaşın altındaki çocuklarla ilgili olarak farmakokinetik veribulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çalışma AC-052-356 (BREATHE-3) bosentanın film kaplı tablet formülasyonunun tekli ve çoklu oral dozlarının farmakokinetik özelliklerini pulmoner arteriyelhipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre günde 2 kez 2 mg/kg doz ayarlamasıyapılan 3 ile 15 yaş arasındaki 19 çocuk üzerinde değerlendirmiştir. Bu çalışmadabosentana maruz kalma zaman içerisinde bosentanın bilinen oto indüksiyonözelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa 31,25, 62,5 veya 125 mg iletedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentanın ortalama EAA (%CV) değerleri sırasıyla3,496 (49), 5,428 (79), 6,124 (27) ng*saat/mL olmuş ve günde 2 kez 125 mg alanyetişkin PAH hastalarında gözlemlenen 8,149 (47) ng*saat/ml değerinden daha düşükkalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındaki pediyatrikhastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanın sırasıyla %43,%67 ve %75'ine karşılık gelmiştir.

İkinci bir farmakokinetik çalışmada (AC-052-365 [FUTURE-1]), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedaviedilmişlerdir. Doz oransallığı gözlenmemiştir. Bosentanın kararlı plazma

21

konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral dozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng*saat/ml ve günde iki defa 4 mg/kg için ise 3,371 ng*saat/ml'dir.Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idamedozunda yetişkin hastaların yarısı kadardır, ancak yetişkinlerde maruziyet ile büyükbenzerlikler göstermiştir.

AC-052-373 (FUTURE 3) çalışmasında, dağılabilir tabletler kullanılarak, günde iki kez 2 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda bosentana maruziyet, FUTURE 1 çalışmasındakinebenzer olmuştur. Toplam popülasyonda (n = 31), günde iki kez 2 mg/kg, günlük 8,535ng*saat/mL maruziyet ile sonuçlanmıştır; EAAt 4,268 ng*saat/mL (CV:% 61) idi. 3 ayile 2 yaş arasındaki hastalarda günlük maruziyet 7,879 ng*saat/ mL; EAAt 3,939ng*saat/ mL (CV:% 72) idi. 3 ay ile 1 yaş arasındaki hastalarda (n = 2) EAAt 5,914ng*saat/mL (CV:% 85) idi ve 1 ile 2 yaş arasındaki hastalarda (n = 7) EAAt 3,507ng*saat/ mL idi ( CV:% 70). 2 yaşın üzerindeki hastalarda (n = 22), günlük maruziyet8,820 ng*saat/mL idi; EAAt 4,410 ng*saat/ mL idi (CV:% 58). Günde üç kez verilenbosentan 2 mg/kg dozu, maruz kalmayı arttırmadı; günlük maruziyet 7,275 ng*saat/ mL(CV:% 83, n = 27) idi.

BREATHE-3 ve FUTURE 1 ve FUTURE 3 çalışmalarının bulgularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato seviyesineulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar (günde iki kez 4 mg/kgya da günde üç kez 2 mg/kg) pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruzkalma ile sonuçlanmaz.

Yeni doğanlarda yürütülen AC-052-391 (FUTURE 4) çalışmasında, bosentan konsantrasyonları ilk doz aralığının üzerinde yavaş ve sürekli olarak artmış ve düşükmaruziyete neden olmuştur (tam kanda EAA0-12: 164 ng*saat/ mL, n = 11). Kararlıdurumda, EAAt 6,165 ng*saat/ mL (CV: 133 %, n=7) idi ve bu 0,6 kan/ plazma dağılımoranını dikkate alındığında günde iki kez 125 mg alan erişkin PAH hastalarındagözlemlenen maruziyete benzerdir.

Bu bulgulara ait sonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri altından epoprostenol alımının bosentanın farmakokinetiği üzerindeanlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakokinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklıdeneklere göre hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kararlıdurumdaki bosentanın EAA değeri %9 daha yüksek ve aktif metabolit olan Ro 48-5033'ün EAA değeri ise %33 daha yüksektir.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğunun (Child-Pugh sınıf B) bosentan ve onun primer metaboliti Ro 48-5033'ün farmakokinetiğine etkisi Child-Pugh sınıf Bkaraciğer fonksiyon bozukluğu olan, portal hipertansiyona bağlı pulmonerhipertansiyonlu 5 hasta ve karaciğer fonksiyonu normal, diğer sebeplere bağlı pulmonerarteriyel hipertansiyonu olan 3 hastanın dahil edildiği bir çalışma ile araştırılmıştır.Child-Pugh sınıf B karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kararlı-durumdakibosentanın ortalama (%95 GA) EAA değeri 360 (212-613) ng.saat/mL, (normalkaraciğer fonksiyonu olanlarda, ortalama [%95 GA] EAA : 76,1 [9,07-638] ng.h/mL'ye

22

göre 4,7 kat daha yüksek) ve aktif metabolit Ro 48-5033'ün ortalama (%95 GA) EAA değeri 106 (58,4-192) ng.saat/mL idi (normal karaciğer fonksiyonu olanlarda ortalama[%95 CI] EAA 8,57 [1,28-57,2] ng.saat/mL'ye göre 12,4 kat daha yüksek). Dahil edilenhastaların sınırlı sayıda olması ve yüksek değişkenlik göstermesine rağmen, bu verilerorta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalardabosentan ve primer metaboliti olan Ro 48-5033'e maruziyetin belirgin olarak arttığınıgöstermiştir.

Bosentanın farmakokinetiği Child-Pugh sınıf C karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir. TRACLEER® orta dereceden şiddetliye karaciğerfonksiyon bozukluğu olan, (örn.Child-Pugh sınıf B ya da C) hastalarda kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 mL/dak), bosentan plazma konsantrasyonları yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalardabosentan metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonuna sahipdeneklerle karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalariçin özel bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarakherhangi bir klinik deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecedeproteine bağlanma özelliği göz önüne alındığında, bosentanın dolaşımdan önemlioranda diyaliz yoluyla atılması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katı plazmakonsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artışolduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde(dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 914 katı plazma konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsinomundaküçük ama belirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuçvermiştir. Sıçanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlikbulgularına rastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentanın insanlarda tiroid fonksiyonunu(tiroksin, TSH) etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Bosentanın mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1,5 kat daha fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve anadamarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarakortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptörantagonistleri ile ve ET geni silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıfetkisi olduğunu işaret eder. Hamile kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemleralınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.6).

Kemirgenlerde testiküler tübüler atrofi ve fertilitenin bozulması endotelin reseptör antagonistlerinin kronik kullanımıyla bağlantılıdır.

23

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, motilitesi veyaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği gibi, önimplantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir adversetkiye rastlanmamıştır.

Ağızdan 2 yıl 125 mg/kg/gün (insanlarda tavsiye edilen maksimum dozun (İTMD) yaklaşık 4 katı ve test edilen en düşük dozlar) kadar düşük dozlarda bosentan verilensıçanlarda testiküler tübüler atrofi insidansının hafif arttığı gözlemlenirken 6 ay için1500 mg/kg/gün (İTMD'nin yaklaşık 50 katı) kadar yüksek dozlarda bu bulguyarastlanmamıştır. Sıçanların doğum sonrası 4. günden erişkinliğe kadar tedavi edildikleriergenlik sıçan toksisite çalışmasında testis ve epididimis mutlak ağırlığında azalma veepididimis sperm sayısında düşme gözlemlenmiştir. NOAEL insan terapötikmaruziyetinin sırasıyla 21 (doğum donrası 21. günde) ve 2,3 katlarında (doğum sonrası69. günde) idi.

Ancak doğum sonrası 21. günde insan terapötik maruziyetinin 7 (erkek) ve 19 (kadın) katında genel gelişim, büyüme, duyusal, kognitif fonksiyon ve üreme performansındahiçbir etki gözlemlenmemiştir. Yetişkin yaşta (doğum sonrası 69. gün) PAH'lıçocuklarda terapötik mazuriyetin 1,3 (erkek) ve 2,6 (kadın) katlarında bosentanın etkisisaptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Pre-jelatinize nişastaSodyum nişasta glikolatPovidon

Gliserol dibehenat Magnezyum stearat

Film kaplama maddeleri:

Hipromelloz Gliserol triasetatTalk

Titan dioksit (E 171)

Sarı demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Etilselüloz

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değil.

6.3. Raf ömrü

48 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altında oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

24

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İç ambalaj: PVC/PE/PVDC/Alüminyum blister ambalajda 1 Blisterde 14 film tablet içeren 56 veya 112 film tabletlik karton kutu

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810 Kavacık/Beykoz/İstanbul Tel: 0216 538 20 00Faks: 0216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

117/59

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 03.05.2005 Ruhsat yenileme tarihi : 04.04.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25